JPH07501343A - 経口用１α−ヒドロキシプレビタミンＤ - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 経口用１α−ヒドロキシプレビタミンＤ技　術　分　野 本発明は、遅延かつ徐放性の経口医薬品に関し、更に具体的には遅延かつ徐放性 の活性化ビタミンＤの経口医薬品に関する。

発明の背景 ビタミンＤは、動物およびヒトのカルシウム代謝の調節に重要であることが知ら れている。Ｈａｒｒｉｓｏｎ’５Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｓ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｒｎａ ｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：　Ｐａｒｔ　Ｅｌｅｖｅｎ。

”Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ　ｏｆ　Ｂｏｎｅ　ａｎｄ　Ｍｉｎｅｒａｌ　Ｍｅｔａｂ ｏ口Ｓｌ”Ｃｈａｐｔｅｒ　３３５．　Ｅ、　Ｂｒａｕｎｖａｌｄ　ｅｔ　ａｌ 、　（ｅｄｓ、）、　ＭｃＧｒａｖ−Ｈｌｌｌ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９８ ７）、　ｐｐ、１８Ｂｏ−１８８５を参照された０゜ビタミンＤ３は、動物およ びヒトの皮膚で７−ジヒドロコレステロールから紫外線が介在する光化学反応で ７−ジヒドロコレステロールのＢ環を炭素−４と炭素−９との間で開裂させてプ レビタミンｐ３を形成すること１こよって内因的に合成される。トリエンである プレビタミンＤ３は不安定であり、経時的に熱によりビタミンＤ３へと転換され る。正常な体温では、プレビタミンＤ３とビタミンｐ３との間には、下記に示さ れるような平衡力（存在する。

ビタミンＤ３はイン・ビボでは更に代謝されるので、平衡はビタミンＤ　の形成 に移行する。ビタミンＤ３が活性化されるには、すなわちそれが生物学的反応を 行うには、炭素−１および炭素−２５がヒドロキシル化されなければならないこ とが知られておる。他の形態のビタミンＤ１例えばビタミンＤ　およびビタミン Ｄ４の活性化でも、同様な代謝が必要とされるものと思われる。一般的に理解さ れかつ本明細書で用いられるように、「ビタミンＤ」という用語はビタミンＤＤ 　およびＤ４３ゝ　２ を包含するものとする。本明細書で用いられる「活性化ビタミンＤ」という用語 は、Ａ環の少なくとも炭素−１がヒドロキシル化されているビタミンＤ１例えば １α−ヒドロキシビタミンＤ３を表わすものとする。

機能上では、ビタミンＤはビタミンと考えるよりはホルモンと考えた方が適当で ある。ビタミンＤは、活性化されると、ビタミンＤレセプタータンパク質と相互 作用を行い、この相互作用によって最終的に幾つかの形態の生物学的反応を生じ る。例えば、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は腸からのカルシウム吸収 の強力な促進剤であることがしられており、このような吸収は１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ３分子と腸を被覆している上皮細胞（腸細胞）に 存在するビタミンＤレセプタータンパク質との相互作用によって媒介される。

近年、ビタミンＤレセプタータンパク質は、動物およヒトの体内に広く分布して いることが明らかになってきた。従って、活性化ビタミンＤは、カルシウムのホ メオスターシスを左右することの外に、骨形成、免疫反応の調節、膵臓のＢ細胞 によるインシュリンの分泌過程の調節、筋肉細胞機能、および表皮および造血組 織の分化および成長に関与していることは予想外のことではない。

このような広範囲の生物学的作用を有することから、活性化された形態のビタミ ンＤは代謝性の骨疾患、骨粗義症、ポローシス、乾量、就縛性関節炎、結腸癌、 前立腺癌および乳癌、およびＨＩＶ感染症のような広汎な疾患の治療薬として重 要であることが示唆されている。不運なことには、これらの薬剤を経口投与する と、カルシウム吸収が活性化ビタミンＤによって著しく促進されることにより、 所望な治療効果が得られる前に危険性の高い高カルシウム血症を起こしやすい。

このため、活性化ビタミンＤ化合物は、一般的には治療対毒性比が低いまたは治 療指数が低いと考えられている。また、現在知られている経口処方物を投与する と、カルシウムおよび活性化ビタミンＤホルモンの血中濃度がいずれも非生理学 的に急速に増加した後、活性化ビタミンＤホルモンの血中濃度が急速に減少する 。このような血中カルシウムや活性化ビタミンＤホルモンの急激な増減は、望ま しいことではなく、有害である。

治療薬としての活性化ビタミンＤがこのような大きな潜在的能力を有することが 認められていることがら、一層高い血中濃度を維持することができしかも経口投 与形態でみられたような毒性の問題を引き起こすことがない別の投与経路が模索 されてきた。このために、１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ３がＡｂｂｏｔｔ　ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅＳに よって開発され、慢性の腎透析を受けている患者の低カルシウム血症の治療用に Ｃａ１ｃｉｊｅｘという商品名で発売されている。この薬剤の代表的な経皮形態 も、ｔｌｏｌｉｃｋの米国特許第４，２３０，７０１号明細書に示唆されている 。

しかしながら、これらの別の投与経路では、経口投与の便利さや信頼性に欠けて おり、治療薬としての活性化ビタミンＤ化合物の実用性や魅力が少なくなってい る。

活性化ビタミンＤの血中濃度を生理学的に一層高く維持し、しかもこれまでに知 られている活性化ビタミンＤの経口処方物で現状で可能な治療指数よりも一層良 好な治療指数を有する経口投与形態がめられているのである。

発明の概要 本発明は、具体的には、長期間に亙って必要が感じられていながら当該技術分野 ではこれまでに得られていないものに応じるものであり、取り分は現在知られて いる経口用ビタミンＤ処方物が本来持っている不都合さを解決することを目的と する。本発明は、遅延および徐放性の活性化ビタミンＤの経口医薬品を提供する 。

一つの態様では、本発明は、下記に定義される式（１）または（ｎ）を有する化 合物を経口投与することによって活性化ビタミンＤの血中濃度を増加させる医薬 組成物および方法を提供する。式（Ｉ）および（ｎ）の化合物としては、１α− ヒドロキシプレビタミンＤおよび１α。

２５−ジヒドロキシプレビタミンＤが挙げられる。

本発明のこの態様により、１α、２５−ジヒドロキシプレビタミンＤを経口投与 すると、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤの血中濃度が持続的に増加しかっ １α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤを経口投与する場合よりも高い治療指数が得られ ることが意外にも見出された。

活性化ビタミンＤの血中濃度が増加しても、高カルシウム血症は、１α、２５− ジヒドロキシビタミンＤを経口投与することによって起きる場合よりも著しく少 ない。

本発明のこの態様は、１α−ヒドロキシプレビタミンＤを製造し、１α−ヒドロ キシプレビタミンＤの形態が室温で比較的安定なままになるようにする。次に、 １α−ヒドロキシプレビタミンＤを、経口投与用処方物として動物またはヒトに 投与する。１α−ヒドロキシプレビタミンＤが経口投与処方物から放出されるに 従い、これは腸から血中に吸収される。コ、α−ヒドロキシプレビタミンＤの形 態では、この化合物は不活性であり（すなわち、ビタミンＤレセプタータンパク 質に結合しない）、腸からのカルシウム吸収が促進されない。１α−ヒドロキシ プレビタミンＤが動物またはヒトの体内温度によって加温されると、これは熱に よって対応する活性化ビタミンＤに転換される。活性型への熱転換には、十分長 時間がかかり、この転換のほとんどが１α−ヒドロキシプレビタミンＤが動物ま たはヒトの血流中に吸収されてしまった後に起こる。従って、１α−ヒドロキシ プレビタミンＤの経口投与処方物では、対応する活性化ビタミンＤの持続的な血 中濃度が高くなり、腸からのカルシウム吸収は、対応する活性化ビタミンＤ自体 を経口投与することによって得られるよりも著しく促進されない。

本発明のもう一つの態様では、活性化ビタミンＤを、経口投与に安定な徐放性処 方物に配合する。理想的には、この処方物は胃液中で崩壊しないように腸溶性コ ーティングを施している。腸溶性コーティングは、活性形態のビタミンＤに結合 しているマトリックスを被覆しており、腸溶性コーティングが溶解してしまえば ビタミンＤが徐々に放出される。腸溶性コーティングは、胃および小腸の近位（ ｐｒｏｘｉｍａｌ　ｐａｒｔ　）でみられるｐＨよりも高いｐｕ値で溶解するよ うに設計されている。

本発明のこの態様によれば、腸溶性コーティングを施した活性化ビタミンＤの徐 放性処方物を動物またはヒトに経口投与すると、活性化ビタミンＤの血中濃度が 増加して持続するようになり、治療指数がこれまでに知られている活性化ビタミ ンＤの経口処方物よりも高くなることを見出した。

本発明は、活性化ビタミンＤ製剤をマトリックスに結合させて、これが腸の内容 物に暴露されると持続的に放出されるように配合することによって行われる。次 に、活性化ビタミンＤを含むマトリックスを、胃液中で崩壊しない腸溶性コーテ ィングで被覆する。次いで、腸溶性コーティングを施した活性化ビタミンＤ徐放 性処方物（以後、ｒＤＳＲ活性化Ｄ」と表わす）を、動物またはヒトに経口投与 する。本発明のＤＳＲ活性化りが小腸の近位を通過するに従い、腸溶性コーティ ングが溶解する。

活性化ビタミンＤを含むマトリックスが腸液に暴露されて、活性化ビタミンＤが 持続した時間をかけて徐々に放出され、血流中に吸収される。活性化ビタミンＤ の大部分は小腸の近位を通過した時点で吸収されるので、腸からのカルシウム吸 収の促進は余り起きない。これにより、高カルシウム血症および高カルシウム尿 症の危険性が少なくなり、治療範囲が拡がる。薬剤が徐々に放出されるので、血 清中の活性化ビタミンＤ化合物の濃度も更に持続されるようになる。

本発明の第三の態様では、第一および第二の態様を組み合わせて、活性化プレビ タミンＤの遅延かつ徐放性の経口医薬品（以後、ｒＤＳＲ活性化ブレＤ」と表わ す）または活性化プレビタミンＤと活性化ビタミンＤとの組み合わせ（以後、ｒ ＤＳＲ活性化ブレＤおよびＤ」と表わす）の遅延かつ徐放性の経口医薬品を提供 する。本発明のこの態様は、経口投与に好適な腸溶性コーティングを施した徐放 性処方物に含まれる式（１）、（ＩＩ）、（ｍ）および／または（１ｖ）の化合 物を１種類以上含んでなる。

本発明の上記および他の利点は、本発明の一つの観点によれば、１α−ヒドロキ シプレビタミンＤの有効量、または本発明のＤＳＲ活性化り処方物に含まれる活 性化ビタミンＤの有効量またはそれらの組み合わせを経口投与することによって 動物またはヒトの活性化ビタミンＤの血中濃度を増加させる方法で実現される。

１α−ヒドロキシプレビタミンＤの好ましい態様は、１α、２５−ジヒドロキシ プレビタミンＤ３であり、活性化ビタミンＤの好ましい態様は１α、２５−ジヒ ドロキシビタミンＤ３である。

もう一つの観点によれば、本発明は、持続した時間、典型的には４時間より長時 間の活性化ビタミンＤの血中濃度を増加させる方法である。

更にもう一つの観点によれば、本発明は、１α−ヒドロキシプレビタミンＤの有 効量、またはＤＳＲ活性化り処方物に含まれる活性化ビタミンＤの有効量または それらの組み合わせを経口投与することによって、骨粗膣症を治療する方法であ る。

もう一つの観点によれば、本発明は、１α−ヒドロキシプレビタミンＤの有効量 、またはＤＳＲ活性化り処方物に含まれる活性化ビタミンＤの有効量またはそれ らの組み合わせを経口投与することによって、乾量を治療する方法である。

式（１）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）の化合物は、薬学上許 容可能な賦形剤と組み合わせた医薬組成物として提供される。これらの組成物は 、本発明のもう一つの態様を構成する。好ましい組成物としては、１α、２５− ジヒドロキシビタミンＤ　１α、２５−ジ３ゝ ヒドロキシプレビタミンＤ２および１α、２５−ジヒドロキシプレビタミンＤ４ のような式（ｎ）の化合物、および１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ　１α 、２３ゝ ５−ジヒドロキシビタミンＤ２および１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ４の ような式（ＩＶ）の化合物が挙げられる。

本発明の他の利点および具体的な適用、組成の変更および化学的および物理的特 性は、詳細な説明および請求の範囲を検討することによって更に完全に理解され るであろう。

発明の詳細な説明 本発明の好ましい態様は、特定の医療上の症状を活性型ビタミンＤの血中濃度を 高めることによって改善する医療法に関し、詳細には、下記の配合物を経口投与 することによってその濃度を長期間にわたって高めると共に、これによって起こ る高カルシウム血症および高カルシウム尿症を有意に減少させることに広く関す る。

第一の態様 本発明の第一の態様によれば、実質的に純粋な１α−ヒドロキシプレビタミンＤ を経口投与すると、血中の活性化ビタミンＤの濃度を著しく持続的に向上させ、 同量の化性型ビタミンＤを既知の配合物中で経口投与するよりも高カルシウム血 症および高カルシウム尿症を有意に減少させることが見い出された。本明細書中 で用いる「実質的に純粋な」という用語は、少なくとも８５％純粋な１α−ヒド ロキシプレビタミンＤを意味する。「持続的」という用語を本明細書中で用いる 場合には、規定の期間を越えて血中濃度が比較的一定に保たれていること（すな わち、±１０ｐｇ／ｍｇまたは平均値の±１０％）を意味する。

本発明の本態様のｌα−ヒドロキシプレビタミンＤは、一般式（■）： （式中、Ｒｏは、少なくとも７個の炭素原子を有する側鎖であって分枝または分 枝せず、飽和または不飽和であり、ヘテロ−置換またはへテロ−置換せず、環状 または非環状であることができる）、および前記式の１α−ヒドロキシプレビタ ミンＤの熱異性体（またはビタミン形態）は、ビタミンＤの分野の生化学者が用 いる標準の技術による測定で、ビタミンＤ欠乏ラットの血清カルシウムを増加さ せる。

本発明の本態様の、特に好ましい１α−ヒドロキシプレビタミンＤは、式（Ｉ　 Ｉ） （式中、ＢおよびＣは、水素またはＣおよび０２３の間に二重結合を形成する炭 素−炭素間の結合であり、ＲＲＲおよびＲ５は、それぞれ独立に水素、１ゝ　３ ゝ　４ ヒドロキシ、低級アルキル、〇−低級アルキル、〇−低級アシル、〇−芳香族ア シルまたはフルオロ基であり、およびＲ１は、水素または低級アルキルである） を有するものである。式（Ｉ　Ｉ）の化合物の中で最も好ましいもの、すなわち 最も好ましい１α−ヒドロキシプレビタミンＤ化合物は、 １α、２５−ジヒドロキシ−プレコレカルシフェロール［１α、２５−　（ＯＨ ）　プレＤ３］、１α、２４．２５−トリヒドロキシーブｌノコレカルシフエロ ール［１α、２４．２５−　（ＯＨ）　３ブレＤ３］１α、−ヒドロキシ−ブレ コレカルシフェロール［１α、−（ＯＨ）プレＤ３］、 １ａ、２４−ジヒドロキシ−ブレコレカルシフェロール［１ａ、２４−　（ＯＨ ）２ブＬ／Ｄ、３］、１α、２４−ジヒドロキシ−２５−フルオロ−ブレコレカ ルシフェロール［１（２，２４−（ＯＨ）　２５ＦプレＤ３コ、 １α、２５−ジヒドロキシープレエルゴヵルシフエｏ−ル［１ａ、２５　（ＯＨ ）　２プレＤ２］、１α、２４．２５−トリヒドロキシ−プレエルゴカルシフェ ロール［１α、２４．２５　（ＯＨ）３ブレＤ２］・ １α、−ヒドロキシ−プレエルゴカルシフェロール［１α−（ＯＨ）プレＤ２］ 、 １α、２４−ジヒドロキシ−プレエルゴカルシフェロール［１α、２４−　（Ｏ Ｈ）　２プレＤ２］、１α、２４−ジヒドロキシ−２５−フルオローブレエルゴ 力ルシフエｏ−ル［１α、２４　（ＯＨ）　２　ＦプレＤ２］、 １α、２５−ジヒドロキシ−プレビタミンＤ４［１α、２５−　（ＯＨ）　２ブ レＤ４］、１α、２４．２５−１−リヒドロキシープレビタミンＤ４［１α、２ ４．２５−　（ＯＨ）　３ブレＤ４］、１α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ４［ １α−（０旧プレＤ４コ、 １α、２４−ジヒドロキシ−プレビタミンＤ４［１α、２４−　（ＯＨ）　プレ Ｄ４］、および１α、２４−ジヒドロキシ−２５−フルオロープレビタミンＤ　 ［１α、２４−　（ＯＨ）　２５ＦブレＤ４］である。

本明細書および請求の範囲に示す式において、置換基Ｘへの波線は、この置換基 が立体異性体的な変形であることができることを示す。本明細書および特許請求 の範囲にある「低級」という即語は総て、アルキルまたはアシルの変性として用 い、約１〜４好ましくほの炭素原子を有する直鎖または分鎖のいずれかの形状の 炭化水素鎖を規定することを意図している。このような炭化水素鎖の態様として は、メチル、エチル、プロピル、ブチル・イソブチルまたはｔ−ブチル、および ホルムイル、アセチル、プロピル、またはブチリルが挙げられる。本明細書およ び特許請求の範囲で用いる「芳香族アシル」という用語は、ベンゾイル基または 置換されたベンゾイル基・例えばニトロベンゾイルまたはジニトロベンゾイルを 同定することを意図している。

好ましい態様において、式（１）または（ＩＩ）の化合物は、結晶の形態で提供 される。結晶の形態での１α−ヒドロキシプレビタミンＤは、室温で極めて安定 てあり・　１α−ヒドロキシビタミンＤの形態への中云イヒカ（最ｌ」＼である 。式（１）または（ＩＩ）の化合物、すなわち１α−ヒドロキシビタミンＤは、 Ｖａｎｄｅｗａｌｌｅのた米国特許第４，５３９，１５３号明細書に記載の先行 技術にしたがって容易に結晶の形態で製造することができる。

この態様による薬学的に活性な化合物は、患者、例えばヒトを含む哺乳類、に投 与される医薬の製造のための従来の製薬方法によって製造することができる。例 えば、式（１）または（ＩＩ）の化合物と従来の担体とからなる投与形態には、 経口投与に適した混合物が含まれる。１α−ヒドロキシプレブタミンＤの投与形 態は、非毒性の製薬上許容される担体（例えば、コーンスターチ、ラクトース、 シュクロース）であって活性化合物と有害な反応を生じないものと混合したもの であってよい。処方物は錠剤、カプセル、粉末、トローチおよびロゼンジ剤とさ れてよい。処方の方法によっては、１α−ヒドロキシプレビタミンＤが１α−ヒ ドロキシビタミンＤの形態に転換されてしまうような溶剤または熱にさらされな いように注意が払われなければならない。熱および溶解が好ましくは避けられる ということから、錠剤化の好ましい方法としては乾燥粒状化として知られた方法 がある。

１α−ヒドロキシプレビタミンＤは動物またはヒトに経口投与用処方剤として投 与される。１α−ヒドロキシプレビタミンＤは経口投与用処方剤から放出され・ 腸から血中に吸収される。１α−ヒドロキシプレビタミンｂは腸屡胞のビタミン Ｄレセプター蛋白質には作用せず、それゆえ腸性のカルシウム吸収を刺激しない 。

活性化ビタミンＤと腸嚢胞のビタミンＤレセプター蛋白質との結合は、腸中に存 在する結合していない活性化ビタミンＤの大部分を分解してしまう酵素の放出を 引き起こすことがよく知られている。その分解は血流中へ吸ヒドロキシプレビタ ミンＤはビタミンＤレセプター蛋白質に結合しないことから、上記酵素は誘導さ れない。従って、対応する活性化ビタミンＤの場合よりも、腸中での分解が少な く、そして血流中へ吸収され得る量が大きくなる。

１α−ヒドロキシプレビタミンＤは動物またはヒトの体内温度で暖められると、 対応する活性化ビタミンＤに熱的に転換する。活性化体への熱転換に要する時間 は十分に長く、１α−ヒドロキシプレビタミンＤが血流中に吸収された後にほど んどの転換が起こる。従って、１α−ヒドロキシプレビタミンＤの経口投与処方 物は、活性化ビタミンＤそのものを経口投与した場合と比較して、高く維持され た対応活性化ビタミンＤの血中レベルが、非常に小さな腸カルシウム吸収の刺激 とともに得ること本発明の第２の態様においては、１またはそれ以上の活性化ビ タミンＤ化合物が、腸溶性コーティングされた徐放処方に含まれる。驚くべきこ とには、本発明のＤＳＲ活性化り処方が活性化ビタミンＤ化合物の治療範囲を著 しく増大させることが見出された。すなわち、高カルシウム血症および高カルシ ウム尿症の危険性が著しく減少し、そして治療効果が著しく増大する。これは、 同量の活性化ビタミンＤを従来公知の経口処方で経口投与した場合と比較して、 ＤＳＲ処方で経口投与した場合の活性化ビタミンＤに起因する効果が大きいこと によるものである。さらにまた、ＤＳＲ活性化り処方は、活性化ビタミンＤ化合 物の従来知られていた処方によって可能になるレベルよりも、さらに高い活性化 ビタミンＤの血中保持レベルを可能にする。

本発明の本態様における１α−ヒドロキシビタミンＤここで、Ｒａは、少なくと も７個の炭素原子を有する側鎖であって、枝分れしたもしくは枝分れしていない 、飽和もしくは不飽和の、ヘテロ置換もしくは非ヘテロ置換された、環式もしく は非環式またはいかなるビタミンＤ化合物もしくはビタミンＤレセプター蛋白質 と結合する同族化合物であることができる。

本発明の本態様における好ましい１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物は下記の式 （ＩＶ）で表されるものである。

ここで、ＢおよびＣは、水素またはＣ２２とＣ２３との間で二重結合を形成する 炭素結合する炭素のいずれかであり、ＲＲＲおよびＲ５は、夫々、独立し１　ゝ 　３ゝ　４ て、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、〇−低級アルキル、〇−低級アシル、〇 −芳香族アシルもしくはフルオロ基であり、そしてＲ２は水素または低級アルキ ルである。式（ＩＩ）の化合物の内で最も好ましいもの、すなわち、最も好まし い１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物は：１α、２５−ジヒドロキシーコレカル シフェロール［１α　、　２５−　（Ｏ旧　２　Ｄ　３　コ　；１α、２４．２ ５−トリヒドロキシ−コレカルシフェロール［１α、２４．２５　（ＯＨ）３Ｄ ３］　；１α−ヒドロキシ−コレカルシフェロール［１α−（ＯＨ）Ｄ３］　； １α−ヒドロキシ−２５−フルオローコレ力ルシフエ１α、２４−ジヒドロキシ −コレカルシフェロール［１α、２４　（ＯＨ）２Ｄ３］　； １α、２４−ジヒドロキシ−２５−フルオロ−コレカルシフェロール［１α、２ ４−　（ＯＨ）　２５ＦＤ３］　；１α、２５−ジヒドロキシ−エルゴカルシフ ェロール［１α、２５−　（ＯＨ）　２Ｄ２］　；１α、２４．２５−トリヒド ロキシーエルゴカルシフ二ロール［１α、２４．２５−　（ＯＨ）　３Ｄ２］　 ；１α−ヒドロキシ−エルゴカルシフェロール［１α−（ＯＨ）Ｄ２］　； １α−ヒドロキシ−２５−フルオロ−エルゴカルシフェロール［１α−（ＯＨ） ２５ＦＤ２］　；１α、２４−ジヒドロキシ−エルゴカルシフェロール［１α、 ２４−　（ＯＨ）　２Ｄ２］　；１α、２４−ジヒドロキシ−２５−フルオロー エルゴ１α、２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ４　［１α。

２５−（ＯＨ）　Ｄ　］；　］１α、２４．２５−トリヒ　４ ドロキシ−ビタミンＤ４［］α、２４．２５−（０Ｈ）３Ｄ４］　； １α−ヒドロキシ−ビタミンＤ４　［１α−（ＯＨ）Ｄ４］　； １α−ヒドロキシ−２５−フルオロビタミンＤ４　［１α−（ＯＨ）２５ＦＤ４ ］　； １α、２４−ジヒドロキシ−ビタミンＤ４　［１α、２４−（ＯＨ）　２Ｄ４］ 　；および １α、２４−ジヒドロキシ−２５−フルオロ−ビタミンＤ４　［１α、２４−　 （ＯＨ）　２２５ＦＤ４］　である。

本明細書および請求の範囲に示す式中、置換基Ｘへの波形の線は、その置換基が 立体異性体形をとり得ることを示している。本明細書および請求項において、ア ルキルまたはアシルの修飾語として「低級」の用語を使用する場合、それは、直 鎖または分枝鎖構造を有する、約１〜４個の炭素原子を有する炭化水素鎖を示す ものとする。

その様な炭化水素鎖の例は、メチル、エチル、プロピル・ブチル、イソブチルま たはｔ−ブチル、およびホルミル、アセチル、プロピオニル、またはブチリルで ある。本明細書および請求の範囲で使用する用語「芳香族アシルｊは、ニトロベ ンゾイルまたはジニトロベンゾイルの様なベンゾイル基はたは置換されたベンゾ イル基を示す。

本実施態様の薬理学的に活性な化合物は、通常の薬学的方法により処理し、患者 、例えば人間を含む哺乳動物に対する遅延および除放性薬剤（以下に、より詳細 に説明する）を製造することができる。例えば、通常の賦形剤を含む式（ｍ）お よび（ＩＶ）の化合物の投与形態には、経口投与に好適な混合物がある。１α− ヒドロキシビタミンＤの投薬形態は、活性化合物と有害な反応を起こさない、コ ーンスターチ、ラクトース、またはスクロースの様な無毒性の、製薬に使用でき る担体と組み合わせるコトカテキル。ＤＳＲ処方は、錠剤またはカプセルの形態 に製造できる。

この実施態様の好ましい処方は、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を使用 可能な製薬用賦形材と共に結合し、１．２５−ヒドロキシビタミンＤ３を４〜８ 時間にわたって徐々に、比較的一定して放出することができるマトリックスであ る。この処方はさらに、約６．０〜７．０のｐＨで溶解する腸溶コーティングを 有する。

活性成分を持続して（すなわち制御しながら）放出させる手段は、ワックスマト リックス機構、およびＥｕｄ　ｒａｇｉｔ　Ｒ８／ＲＬ機構（Ｒｏｈｍ　Ｐｈａ ｒｍａ、ＧｍｂＨ，Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ、独国）を始めとする、活性成分の 放出を約４時間以上にわたって制御する、公知の除法投薬機構から選択すること ができる。

ワックスマトリックスは、活性成分をワックス結合剤中に分散させ、ワックス結 合剤が体液中に徐々に溶解して活性成分を徐々に放出する。

好ましい徐放性経口投薬機構はＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｒ８／ＲＬ機構であるが、そ こでは活性成分、つまり活性りが２５／３０メツシユの寸法を有する顆粒に成形 する。次いで、これらの顆粒を、水には不溶であるが、徐々に水を透過させる重 合体性ラッカーで薄く、一様に被覆する。被覆された顆粒は、酸化防止剤、安定 剤、結合剤、潤滑剤、処理助剤、等の、所望により使用する添加剤と混合するこ とができる。この混合物を、使用前は固く、乾燥した錠剤に圧縮するか・ある（ ＼はカプセル中（こ入れること力（できる。この錠剤またはカプセルは、飲み込 んだ後、水性の腸液と接触すると、薄いラッカーが膨潤し始め、腸液を徐々に浸 透させる。腸液がラッカーコーティングに徐々に浸透するにつれて、活性成分が ゆっくり放出される。

錠剤が腸管を通過する約４時間の間に、活性成分は徐々にてはあるが、完全に放 出される。したがって、摂取された錠剤は活性りの流れ、並びに他の活性成分を すべて放出する。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ機構は、高浸透性う・ツカ−（ＲＬ）および低浸透性ラッカー （Ｒ３）を含む。コーティングの浸透性・したがって薬剤放出の時間は、Ｒ３対 ＲＬコーティング材料の比率を変えることにより調整することができる０Ｅｕｄ ｒａｇｉｔ　ＲＬ／Ｒ３機構の詳細については、Ｒｏｈｍ　Ｔｅｃｈ、Ｉｎｃ、 １９５　Ｃａｎａｌ　５ｔｒｅｅｔ、　Ｍａｉｄｅｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔ ｔｓ、０２１４Ｂから入手できる技術文献を参照するとよい。また、Ｋ、Ｌｅｈ ｓａｎ１＋［）、　Ｄｒｅｈｅｒ、　ｒ流動床技術による錠剤および小粒子のア クリル樹脂被覆Ｊ　、Ｉｎｔｌ、Ｐｈａｒｍ、Ｔｅｃｈ、＆Ｐｒｏｄ、Ｍｆｒ、 ２（ｒ）、３ｌ−４３（１９８１）も参照するとよい。

被覆した顆粒を錠剤またはカプセルに成形した後、錠剤またはカプセルは、ｐＨ ６，０〜７．０で溶解する腸溶コーティング材料で被覆する。その様なｐＨに依 存する腸溶コーティング材料の一つは、腸液には溶解するが胃液には溶解しない Ｅｕｄｒａｇｌｔ　Ｌ／Ｓである。胃液には溶解し難いが、腸のエステラーゼの 加水分解作用により容易に崩壊する酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）の様な他 の腸溶コーティング材料も使用できる。

持続または制御放出が４〜８時間にわたって行われ、ＤＳＲ処方物が腸に到達す るまで放出が遅延される限り、どの腸溶コーティング材料および持続または制御 放出コーティング材料を選択するかは重要ではない。本発明にとって不可欠では ないが、ＤＳＲ処方物が小腸付近の部分を超えるまで放出が遅延するのが好まし い。

本発明は、腸溶コーティング材料を省略（７、徐放性の活性ビタミンｌ）経口処 方（“ＳＲ活性Ｄ“）のみを使用して実行することもできる。ＤＳＲ活性り処方 より望ましくはないが、ＳＲ活性り処方は、これまで知られている活性りの経口 処方のどれよりも広い治療係数を与えることが分かっている。熱論、ＳＲ活性り 処方は、ここに記載し、特許請求する本発明の範囲内に入る。

第三の実施態様 本発明の第三の実施態様は、第一および第二実施態様の開示を組み合わせている 。すなわち、第一実施態様の式（１）または（Ｉｆ）の１α−プレビタミンＤの １種以上の有効量を、第二実施態様の処方と類似した遅延および除放性処方中に 含むことができる。あるいは、式（１）または（ＩＩ）の１α−プレビタミンＤ の１種以上を、遅延および除放性処方中の式（ｍ）または（ｒＶ）の化合物の１ 種以上と組み合わせることができる。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ｍ）または（ＩＶ）の化合物は、上記の実施態様の製薬 組成物中の活性化合物として有用である。その様な組成物は、生理学的に受け入 れられる賦形剤または無効成分を含むことができる。これらの製薬組成物は本発 明のもう一つの特徴を構成する。

投薬形態は、保存または安定化助剤の様な助剤をも含むことができる。また、他 の治療上貴重な物質を含むこともできるし、あるいは本明細書および請求の範囲 で規定する化合物の２種類以上を混合物として含むこともできる。

式（Ｉ）、（ＴＩ）、（ｍ）または（ＩＶ）の化合物、またはそれらの化合物と 他の治療薬剤の組合せを、上記の実施態様にしたがって、０．１〜１００マ・ｒ クログラム／日の投与量で経口投与するのが有利である。骨粗髭症に関しては、 約０．５〜約２５マイクログラム／日の投与量が一般的に有効である。本発明の 化合物を他の治療薬剤との組合せで投与する場合で、その組合せ中の各化合物の 比率は、対象とする特定の疾病状態により異なる。

例えば、骨粗髭症の場合、活性ビタミンＤのプレビタミン形態または活性化ビタ ミンＤ化合物を、エストロゲン化合物、カルジトリオール、カルシトニンまたは ビスホスホン酸塩と共に投与することができる。実際には、疾病状態の治療が目 的の場合には化合物の投与量を高くし、予防目的には投与量を低くするのが一般 的であるが、熱論、特定の場合に投与する量は、当業者には良く知られている様 に、投与する特定の化合物、治療すべき疾病、患者の状態、薬剤の活性を変える ことがある他の関連する医学的事実、あるいは患者の応答によって調整する。

好ましい実施態様を上に記載したが、熱論、本発明で使用する活性ビタミンＤ化 合物の種類に対する唯一の制限は、ビタミンＤ化合物がビタミンＤ受容体タンパ ク質と結合することである。

以下、本発明の実施態様を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれ らの実施例に限定されない。

以下の実施例において、ゾルパックスジル（ＺｏｒｂａＸ　Ｓ　ｉ　１）ＯＤＳ カラムを用いたウオターズψインストルメント　（Ｗａｔｅｒｓ　Ｉｎｓｔｒｕ ｍｅｎｔ）　により高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行った。

実施例１工１α−ヒドロキシプレビタミンシＤがら１α−ヒドロキシビタミンＤ への転化の経時変化 １α−ヒドロキシビタミンＤ２１．５μｇを、エタノール２．００１に溶解した 。次に、この溶液を、６０℃の水浴に２４時間保持した。この処理試料から、１ α−ヒドロキシプレビタミンＤ２　［１α−０Ｈ−ｐｒｅ−Ｄ２］の両分が、は ぼ理論】で採取された。これらのプレビタミン画分を単一の試験管に集め、氷上 で窒素下乾燥し、最後にエタノール１．００１に再溶解した。集めたプレビタミ ン画分をＨＰＬＣ分析したところ、ｔ−Ｑで９６％がプレビタミンであった。

次に、プレビタミンを集めた試験管を３７℃の水浴に入れた。５０μｍアリコツ トを取り出し、周囲に冷水ジャケットを備えたＬＶＩ管内に配置した。試料をク ロマト分析して、各試料に存在する１α−ヒドロキシプレビタミンＤ　及び１α −０Ｈ−Ｄ２の量を測定した。試料採取時間は、０．０．５．１．０，１．５． ２，０．２．５．３．０．３．５．４．０．６，０及び８，０時間であった。結 果を、表１及び表２に示す。

表１ 原料　０．００　９９ ６０℃で２４時間保持後　８　９２ プールした画分　９６　４ 表２ 試料　１α−０Ｈ−ｐｒｅ−Ｄ２’３．ａ−ＯＨ−Ｄ２（Ｔ一時間）　（％）　 （％） Ｔ−０，０９６４ Ｔ−０，５９３７ Ｔ−１，０９０１０ Ｔ−１，５８６１３ Ｔ−２，０８３１，７ Ｔ−２，５７９２１ Ｔ−４，０７１２９ Ｔ−６，０６１３９ Ｔ−８，０５２４８ これらの結果から、通常の体温で、試験管内で１α−ヒドロキシプレビタミンＤ ２の５０％が１α−ヒドロキシビタミンＤ２に転化するには、約８時間を要する ことが分かる。体内において、同様な転化速度であると推測される。これらのデ ータは、通常の体温での熱転化が十分遅いので、１α−ヒドロキシプレビタミン Ｄ化合物のほとんどがプレビタミンの形態で血流に吸収され、対応の活性化ビタ ミンＤへの転化は、主に腸からの吸収後に生じることを示している。これにより 、活性化ビタミンＤの血中レベルがより高く維持され、対応の活性化ビタミンＤ 化合物を経口投与した時に見られるよりも腸内カルシウム吸収の刺激が少なくな る。

実施例２　：　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ生物活性１α、２５−ジヒドロキシプレビタミ ンＤ３又は１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ３をビタミンＤ受容タンパク質及びトレーサー量 のＩＨ−１α、２５−　（ＯＨ）２Ｄ３とともに、競争結合アッセイの標準条件 下でインキュベーションした。１α、２５−ジヒドロキシプレビタミンＤ　及び １α、２５−ジヒドロキシＤ３競合物質の量を、それぞれ７．８〜１１０００ｐ 又は１．０〜２５ｐｇの範囲内で変化させた。

結合インキュベーションと同時に、−管の１α、２５−ジヒドロキシプレビタミ ンＤ３を、同温度で同時間インキュベーションして、ビタミン形態と平衡となっ た１α、２５−ジヒドロキシプレビタミンＤ３の量をアッセイした。ＨＰＬＣ分 析したところ、インキュベーション期間の終わりに、約２％の１α、２５−ジヒ ドロキシプレビタミンＤ３がビタミン形態と平衡となった。１α。

２５−ジヒドロキシプレビタミンＤ３がビタミン形態と平衡となった。１α、２ ５−ジヒドロキシプレビタミンＤ３形態の結合レベルを、アッセイ操作中に発生 したビタミン形態の量について補正した。

表３ 試験管内におけるビタミンＤに対する１α、２５−ヒドロキシプレビタミンＤ３ の結合 １．２５−ブレＤ　総検出結合量　補正後の結合量の量　（ｐ　ｇ／管）　（ｐ 　ｇ／管）１０００　２０、　５　０．　５ 未満の親和性を有し、したがって、ｌα、２５−ジヒドロキシ３に示したデータ から、１α、２５−ジヒドロキシプレビタミンＤ３は、１α、２５−ジヒドロキ シビタミンＤ３形態の親和性よりも受容体に対して０．０１０キシプレビタミン Ｄ３は、生物学的に活性となる前に１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と平 衡とじなげればならないことが分かる。

実施例３：急性高カルシウム血症試験 雄の離乳したばかりのう・ットに、通常レベルのＣａ（０，４７％）及びＰ　（ ０，３％）を含有するビタミン欠乏食を与えた。この食事を与えてから４〜６週 間後、ラットを５つの群にわけ、３日間、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ ３　（０，０６又は０．１２μｇ　／　ｋ　ｇ／日）又は１α、２５−ジヒドロ キンプレビタミンＤ３（０，０６３０，１２μｇ／ｋ　ｇ／日）をラクトース等 の賦形剤に含有させて経口投与するか、賦形剤のみ（対照）を経口投与した。最 後の投与を行ってから２４時間後、全てのラットの全採血を行い、血中の血清カ ルシウム及び血清リンを分析した。結果から、１α、２５−ジヒドロキンビタミ ンＤ　を投与すると、１α、２５−ジヒドロキシプレビタミンＤ３を同様に投与 するよりも、血清カルシウム及び血清リンレベルが大きく上昇することが明らか である。

実施例４：バイオアベイラビリティー試験雄の離乳したばかりのラットに、ビタ ミンＤが欠乏するとともに通常のカルシウムレベル（０，４７％）を有する餌を 与えた。４週間経過後、ラットを２つの群に分け、１α、２５−ジヒドロキシプ レビタミンＤ３（０，２５μｇ／ｋｇ）をラクトース等の賦形剤に含有させて経 口投与するか、賦形剤のみ（対照）を経口投与した０投与を行ってから４時間後 、ラットを死亡させ、血中１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３レベルを標準 法により測定した。

この操作により、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を投与したラットにお ける血中１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３レベルが、対照ラットに対して 顕著に上昇することが明らかとなった。

実施例５　：　Ｉｎ　ｖｉｖｏ生物活生物活性試験孔したばかりのラットに、通 常レベルのＣａ（０，４７％）及びＰ　（０，３％）を含有するビタミンＤ欠乏 食を与えた。この食事を与えてから３週間後、ラットを４つの群にわけ、１４日 間、不活賦形剤に１α。

２５−ジヒドロキシプレビタミンＤ３を０．０４２．０．２５０又は１．５０μ ｇ／ｋｇ含有させたものを経口投与するか不活賦形剤のみ（対照）を経口投与し た。

最後の投与を行ってから２４時間後、ラットを死亡させ、血中カルシウムレベル 及び血中１α、２５−ジヒドロキンビタミンＤ３レベルを測定した。下記の表に 示した血中カルシウムレベルから、１α、２５−ジヒドロキシプレビタミンＤ３ を投与したラットの血中カルシウムレベルが、対照ラットよりも高いことが明ら かであり、１α。

２５−ジヒドロキシプレビタミンＤ３が生物活性を有していることを示している 。

表４ １α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３投与後の血清カルシウムの増加化合物　 投与量　血清カルシウム （μｇ／ｋｇ／ｄ）　（ｍｇ／ｄＬ±ＳＤ）賦形剤　６．０±０．４７ １．２５−プレＤ３　０．０４２　７．８±１．０２０．２５０　９．６±１． ４８ １．５００　１１．４±０，６１ また、この操作から、血清１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３レベルが、対 照ラットよりも１α、２５−ジヒドロキシプレビタミンＤ３投与ラットにおいて 高いことも明らかである。

実施例６：薬動力学試験 雄の離乳したばかりのラットに、通常レベルＣａ（０，４７％）及びＰ　（０， ３％）を含有するビタミン・　Ｄ欠乏食を与えた。この食事を与えてから４週間 後、ラットを１７の群にわけ、ラクトース等の賦形剤に１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ３又は１α、２５−ジヒドロキシプレビタミンＤ ３を含有させたものを経口投与するか賦形剤のみ（対照）を経口投与した。賦形 剤を投与してから８時間後、一つの群のラットを死亡させた。

８群には、１α、２５−ジヒドロキシプレビタミンＤ３か１α、２５−ジヒドロ キシビタミンＤ３を一回投与し、投与してから２時間後、４時間後、６時間後、 ９時間後、１２時間後、１８時間後、２４時間後及び４８時間後にラットを死亡 させた。採血し、分析により１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３レベルをめ た。

結果から、１α、２５−ジヒドロキシプレビタミンＤ３を投与すると、１ａ、２ ５−ジヒドロキシビタミンＤ３血清レベルが増加することが明らかである。さら に、結果から、血清１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の増加が、１α、２ ５−ジヒドロキシビタミンＤ３を投与後観察される１α、２５−ジヒドロキシビ タミンＤ３薬動力学よりもゆるやか且つ持続期間が長いことが明らかである。

実施例７：骨粗髭症の治療 年令５５〜７５歳の閉経後の骨粗髭症の外来患者について臨床試験を行う。この 試験は、１２０人を上限とした患者を３つの治療群に無作為に分けて、２４ケ月 間継続する。２つの治療群には、一定の用量の１α、２５−ジヒドロキシプレビ タミンＤ３を経口投与によって投与しくｕ、ｉ、ｄ、：　１日につき０．５μｇ を越える２種類の用量）、もう１つの群には相当するプラセボを投与する。

全患者は、食餌からのカルシウムの正常な摂取を維持しく１日につき５００〜６ ００ｍｇ）　、カルシウム濃度る供給を抑制する。効力については、患者群の（ ａ）全身、上腕部、大腿部、および／またはを柱の骨の無機質の密度の、Ｘ線吸 収測定による測定値（ＤＥＸＡ）、（ｂ）腸骨稜の骨の生体組織検査、および（ Ｃ）血清オステオカルシンの測定、などについて投与前および投与後の比較によ って評価する。安全性については、尿へのヒドロキシプロリンの排出、血清およ び尿中のカルシウム濃度、クリアチニンクリアランス、血中尿素二トロゲン、お よびその他の一般的な測定を比較して評価する。

本試験は、１α、２５−ジヒドロキシプレビタミンＤ３の経口投与による治療を 受けた患者の全身、上腕部、大腿部、および／またはを柱の骨の無機質の密度が 、ブラセボを投与した患者と比較して有意に高いことを証明する。またこの治療 を受けた患者の血清オステオカルシンも有意に上昇する。治療を受けた患者の骨 の生体組織検査では、１α、２５−ジヒドロキシプレビタミンＤ３が、正常な骨 の形成を促進することを示す。観察された安全性のパラメーターによれば、高カ ルシウム血症および高カルシウム尿症、あるいはその他の１α、２５−ジヒドロ キシプレビタミンＤ３による代謝障害などの症状に有意性が認められないことが 確認できる。

実施例８：骨粗に症の予防 年令５５〜６０歳の閉経後の健康な女性について臨床試験を行う。この試験は、 ８０人を上限とした患者を２つの治療群に無作為に分けて、１２〜２４ケ月間継 続する。１つの治療群には、一定の用量の１α、２５−・ジヒドロキシプレビタ ミンＤ　を経口投与によって投与し（ｕ、ｉ、ｄ、；　１日につき０．５μｇを 越える用量）、もう１つの群には相当するプラセボを投与する。この試験は、前 記の実施例６に記載の通り行う。

本試験は、１α、２５−ジヒドロキシプレビタミンＤ３の経口投与による治療を 受けた患者の全身、上腕部、大腿部、および／またはを柱の骨の無機質の密度の 低下が、ベースライン値と比較して少ないことを証明する。

これに対し、ブラセボ投与した患者では、これらのパラメーターにおいて、ベー スライン値と比較して有意に低下したことを示す。観察された安全性のパラメー ターがら、この用量で投与する１α、２５−ジヒドロキシプレビタミンＤ３の長 期にわたる安全性が確認できる。

実施例９：腎臓透析患者における高カルシウム血症および骨損失の予防 １２ケ月間の二重盲検ブラセボコントロール臨床試験を、長期の血液透析を受け ている３０人の男性および／または女性について行う。全患者は、８週間のコン トロール期間に入り、この間に維持用量のビタミンＤ３（１日１：ツキ４００１ 　Ｕ）の投与を受ける。このコントロール期間の後に患者は２つの治療群に無作 為に分けられ、１つの群には一定量の１α、２５−ジヒドロキシプレビタミンＤ ３（υ、１．ｄ、、１日につき０．５μｇを越える用量）を投与し、もう一方の 群には相当するブラセボを投与する。両治療群は、維持量のビタミンＤ３の投与 を受け、食餌からのカルシウムの正常な摂取を維持し、カルシウム補助剤の使用 を抑制する。効力については、下記に関する投与前および投与後の前記２つの患 者群の比較を行って評価し、これは （ａ）腸管のカルシウム吸収の直接測定、（ｂ）全身、上腕部、大腿部、および ／またはを柱の骨の無機質の密度、および（Ｃ）血清オステオカルシンの測定に ついてである。安全性は、血清カルシウムの定期的な観察によって評価する。

臨床データの分析では、１α、２５−ジヒドロキシプレビタミンＤ４は、シング ル−、ダブル−アイソトープ法を用いた測定によれば、血清オステオカルシン濃 度および腸管カルシウム吸収を有意に増加させる。この化合物を投与した患者の 血清カルシウム濃度は正常値となり、全身、上腕部、大腿部、および／またはを 柱の骨の無機質の密度は、ベースラインと比較して安定した値を示す。

これに対し、ブラセボ投与した患者には頻繁に高カルシウム血症が見られ、全身 、上腕部、大腿部、および／またはを柱の骨の無機質の密度は、著しく低下する 。治療群には、有意な高カルシウム血症の症状は見られない。

実施例１０：乾量の治療 １α、２４−ジヒドロキシプレビタミンＤ２を含む経口投与配合物の、皮膚炎（ 接触性および異所性）の治療における治療効果について、二重盲検試験で評価を 行う。

評価を行う配合物は、１α、２４−ジヒドロキシプレビタミンＤ２を１．０〜２ ．０μｇ含む。このコントロール配合物は、１α、２４−ジヒドロキシプレビタ ミンＤ２を含まないことを除いて同じものである。患者は外来病院で治療を受け 、試験母体およびコントロール母体に分ける。患者は薬剤を１日１回朝、朝食前 に服用するよう指示を受ける。

各患者（試験およびコントロール）において、病巣を含む皮膚面を選択するが、 そこは通常衣類で覆われており、患者は試験用に選択されたこの皮膚面を態様光 線にさらさないように指示を受ける。病巣の面積を見積もり、記録し、（複数の ）病巣を写真に撮る。この写真撮影の詳細（距離、撮影窓、角度、背景等）を適 宜記録し、この病巣を次に写真撮影する時に再現する。

紅斑、剥離および厚みの評価を担当医が隔週に行う。

通常、最終の評価は、４〜６週間の治療の最後に行う。

この試験の結果は、１α、２４−ジヒドロキシプレビタミンＤ２を毎日経口投与 することにより、コントロール群の患者と比較して紅斑、剥離および厚みの程度 が有意に減少する。

実施例１１：等部のＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｌｌｏｏおよび５１００を含む配合物 適量の活性型ビタミンＤをエタノールに溶解し、第５表に示すマトリックス成分 と混合して、２５／３０メツシユのノンパリエルビーズ８５０ｇに噴霧する。乾 燥させた後、このビーズを第５表に挙げた腸溶性コートをコーティングした。

第５表 配合した後、ビーズ（５００ｍｇ／カプセル）を０号ゼラチンカプセルに充填し てイヌに投与する。

イヌ（ビーグル、雄および雌、それぞれ１３ｋｇおよび９ｋｇ）に、配合物を５ 力プセル／日を投与した。投与の２４時間後、次の投与の前に血液を採取して、 ベースラインを定量し、血清カルシウムを定量した。薬剤の投与は、血清カルシ ウム濃度が正常値を有意に上回った２日後に終了した。

前記の配合物（ＤＳＲ−００５）５力プセル／日を、雌のイヌに７日間投与した 。酸イヌの正常な血清カルシウムは、１０．０〜１２．４ｍｇ／ｄ　ｌの間であ り、平均１１．２ｍｇ／ｄｉである。本試験のベースラインにおけるこの血清カ ルシウムは、１１．７ｍｇ／ｄ　ｌであり、翌日からの値は下記の通りである： １２．１．１２．３．１２，７．１３．１．１３，５、および１５．１ｍｇ／ｄ ｉ０ これらの結果は、この配合物中の薬剤の生物活性が持続的な期間にわたって明ら かであることを示す。

実施例１２ 活性化ビタミンＤの適量をエタノールに溶解し、第６表に記載のマトリックス化 合物と組み合わせて、８５０ｇの２５／３０メツシユのノンバリエル（ｎｏｎｐ ａｒｉｅｌ）ビーズに噴霧した。乾燥後、ビーズに第６表に挙げた腸溶性コート をコーティングした。

第６表 配合した後、ビーズ（５００ｏ＋ｇ／カプセル）を０号ゼラチンカプセルに充填 して、イヌに投与する。

イヌ（実施例１１と同じ）に処方物５力プセル／日を投与した。投与から２４時 間後であって次の投与を行う前に、血液を採取してベースラインを決定し、血清 中カルシウムをＩＩ定した。薬剤の投与は、血清カルシウム濃度が有意に正常値 を超えた２日後に中止した。

前記処方物（ＤＳＲ−０１０）５力プセル／日を雌イヌに２日間投与した。雌イ ヌの正常な血清カルシウム範囲は、１０．０〜１２．４−ｇ／旧であり、平均値 は１１．２ｍｇ／旧である。ベースラインにおける血清カルシウムは１０．９で あり、その後の連続した日数での値は１３．８および１６．１１ｇ／旧となった 。

これらの値は、これらの遅延放出処方物中の薬剤が容易に生物学的に利用される ことを示している。

実施例１３ 活性化ビタミンＤの適量をエタノールに溶解し、第６表に記載のマトリックス化 合物と組み合わせて、８５０ｇの２５／３０メツシニのノンバリエル（ｎｏｎｐ ａｒｉｅｌ）ビーズに噴霧した。乾燥後、ビーズに第７表に挙げた腸溶性コート をコーティングした。

第７表 配合した後、ビーズ（５００ｍｇ／カプセル）を０号ゼラチンカプセルに充填し て、イヌに投与する。

イヌ（実施例１１−と同じ）に処方物５力プセル／日を投与した。投与から２４ 時間後であって次の投与を行う前に、血液を採取してベースラインを決定し、血 清中カルシウムを測定した。薬剤の投与は、血清カルシウム濃度が有意に正常値 を超えた２日後に中止した。

前記処方物（ＤＳＲ−０１２）５力プセル／日を雄イヌに２日間投与した。この 場合の雄イヌの正常な血清カルシウム範囲は、１０．６〜１２．Ｃ１ｍｇ／ｄｌ であり、平均値はＩＬ３ｉ＋ｇ／旧である。ベースラ・インにおりる血清カルシ ウムは１１．４であり、その後の連続した日数での値は１４．２および１５．５ ｍｇ／旧となった。

これらの値は、これらの遅延放出処方物中の薬剤がこの遅延放出処方物で容易に 生物学的に利用され得ることを示している。

実施例１４；薬物動力学試験 イヌに、本発明で示されるように処方された１α、２５−ジヒドロキシビタミン Ｄ３処方物の１カプセル（ＤＳＲ）を投与する。別のイヌに、分画されたやし油 中の同様な量の１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を投与する。投与から０ ．０．５．１．１．５．２．３．４．５．６．９．１５１．２４．３６および７ ２時間後に血液を採取する。血液の活性ビタミンＤレベルを分析する。

カプセル処方物中の薬剤を投与された動物では、両分されたヤシ油（ＦＣＯ）中 の薬剤を投与した動物に比べて、より緩やかな血中活性ビタミンＤ濃度上昇、よ り低い血中活性ビタミンＤの最高濃度および延長された血中活性ビタミンＤレベ ル上昇が認められる。

下記のグラフは上記実施例からの活性ビタミンＤの血中レベルを図示している。

これらは、本発明で説明された処方物を動物に投与すると、分画されたヤシ油中 の１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を投与した後に観察される１α、２５ −ジヒドロキシビタミンＤ３の薬物動力学よりも、より遅０上昇およびより長い 持続期間の１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３血清レベルがもたらされるこ とを示している。

実施例１５：遅延および持続する血清中の活性ビタミンレベル 本発明で説明されたように処方される２μｇのカルジトリオールを患者に投与す る。投与から０．２．６．８および１２時間後に採取される血液サンプルのカル ジトリオールレベルを分析する。この結果は、２．６および８時間におけるカル ジトリオールレベルは０時間におけるレベル以上に増加するが、高カルシウム血 症と考えられるレベルより低いことを示す。この結果はカルジトリオールの遅延 しかつ持続した放出を示している。

実施例１６：活性ビタミン処方物の毒性応答の低さ本発明で説明されたように処 方される２、０μｇのカルジトリオールを７日間毎日一度投与する。最後の投与 後オーバーナイトの採取尿および最後の投与から２４時間後に採取される血液の カルシウム含量を分析する。高カルシウム血症もしくは高カルシウム尿症は観察 されず、低毒性を示している。

実施例１７：骨粗しよう症の治療 本発明で説明されたように処方される１、０μｇのカルジトリオールを２年間毎 日一度または偽薬を閉経後の骨粗しよう症の女性（複数）に投与する。この薬剤 は女性に良好な耐性があり、２年終了時点において、薬剤を投与した女性の骨の ミネラル濃度は著しく増大し、薬剤を投与した女性の骨折の割合は偽薬を投与し た女性のものと比べて低下した。

実施例１８．乾量の治療 本発明において記載されたようなカルジトリオールの処方剤は、皮膚炎（接触お よびエクトピック（ｅｃｔｏｐｉｃ））の治療におけるこの処方剤の治療効果に 関し、ダブルブラインド（ｄｏｕｂｌｅ　ｂｌｉｎｄ）試験によって評価される 。評価した処方剤は、０．５〜２．０μｇのカルジトリオールを含む。コントロ ールの処方剤はカルジトリオールを含まない以外は評価した処方剤と同一である 。患者は、外来患者の診療所で治療され、実験群およびコントロール群に分けら れる。患者は、−日一回薬物をとるように指示される。

各々の患者（実験群およびコントロール群）において、普通は衣服によって覆わ れているような損傷部を含んだ皮膚の領域かえらば、患者は試験のためその選ば れた領域の皮膚を日光に曝さないように指示される。その損傷は概算および記録 され、その損傷を写真に撮る。写真撮影の方法の関連した詳細事項については、 損傷が次回に撮影される場合に再現されるように記録される（距離、間隔、角度 、背景等）。

紅斑、大きさおよび濃度の評価は、−週間間隔で医者から指示される。最終評価 は、４週間〜６週間の治療の終わりに普通なされる。試験の結果は、この処方剤 においてカルジトリオールを毎日投与されることによって、臨床上高カルシウム 血症または高カルシウム尿症が有意に生じず、コントロールの患者に対して紅斑 、太きさおよび濃度が有意に減少する、ということを示す。

要約すると、本発明は活性ビタミンＤの血中レベルを改善することによって治療 症状を改善する方法を提供するものである。この改善された血中レベルは、１α −ヒドロキシプレビタミンＤもしくはＤＳＲ活性ビタミンＤまたはこれらの組み 合わせの経口処方剤の投与により達成される。本発明による処方剤は、これまで 知られている活性ビタミンＤ処方剤と関連した高カルシウム血症および高カルシ ウム尿症の危険性を有意に減少させる。更に、本発明による処方剤は、これまで 知られている活性ビタミンＤの経口処方剤で得られるよりも、単位投与時間あた り長い保持時間で高レベルの活性ビタミンＤを生じさせることができる。

本発明はある具体例によって記載され例示されているが、当業者であれば変形、 追加および省略を含む種々の改変が記載された範囲内で行われることを理解する であろう。従って、これらの改変は本発明に含まれ、本発明の範囲は請求の範囲 を合法的に取り入れることができる最も広い解釈によってのみ限定されることが 意図される。

手　続　補　正　書　（方式） 平成　６　年　９　月２７５ フロントページの続き （７２）発明者　ビショップ、チャールズ　ダブリュ。

アメリカ合衆国ライスコンシン州、ベローナ、才力ノーガン、コート、３６４１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記の一般式（Ｉ）で表される化合物を含んでなる、医薬組成物。 ▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｉ）（ここで、 Ｒａは分岐または分岐していない、飽和または不飽和の、置換されていないまた は置換されている、環状または非環状の、少なくとも７以上の炭素数を有する側 鎖を表し、上記化合物の熱異性体は、ビタミンＤ欠乏症における血中カルシウム を増加させるものである）２．動物またはヒトにおける活性化ビタミンＤの血中 レベルを上げる方法であって、有効量の１α−ヒドロキシプレビタミンＤの有効 量を動物またはヒトに経口投与することを含んでなる、方法。 ３．活性化ビタミンＤの血中レベルを所定の時間維持することを更に含んでなる 、請求項２記載の方法。 ４．前記所定の時間が４時間を越えるものである、請求項３記載の方法。 ５．前記１α−ヒドロキシプレビタミンＤが１α，２５−ジヒドロキシプレビタ ミンＤ３である、請求項２記載の方法。 ６．前記１α−ヒドロキシプレビタミンＤが１α，２５−ジヒドロキシプレビタ ミンＤ３である、請求項４記載の方法。 ７．前記１α−ヒドロキシプレビタミンＤが１α，２５−ジヒドロキシプレビタ ミンＤ２である、請求項２記載の方法。 ８．前記１α−ヒドロキシプレビタミンＤが１α，２５−ジヒドロキシプレビタ ミンＤ２である、請求項４記載の方法。 ９．前記１α−ヒドロキシプレビタミンＤが１α，２５−ジヒドロキシプレビタ ミンＤ４である、請求項２記載の方法。 １０．前記１α−ヒドロキシプレビタミンＤが１α，２５−ジヒドロキシプレビ タミンＤ４である、請求項４記載の方法。 １１．前記１α−ヒドロキシプレビタミンＤの投与量が約０．１μｇ／日〜約１ ００μｇ／日である、請求項２記載の方法。 １２．ヒトの骨粗鬆症の治療法であって、１α−ヒドロキシプレビタミンＤの有 効量を経口投与することを含んでなる、方法。 １３．前記１α−ヒドロキシプレビタミンＤが１α，２５−ジヒドロキシプレビ タミンＤ３である、請求項１２記載の方法。 １４．ヒトの乾癬の治療法であって、１α−ヒドロキシプレビタミンＤの有効量 を経口投与することを含んでなる、方法。 １５．前記１α−ヒドロキシプレビタミンＤが１α，２４−ジヒドロキシプレビ タミンＤ２である、請求項１４記載の方法。 １６．下記の一般式（ＩＩ）で表される化合物と、薬学上許容される担体とを含 んでなる、医薬組成物。 発明の詳細な説明（ＩＩ） （ここで、 ＢおよびＣはそれぞれ水素原子またはＣ２２とＣ２３との間の二重結合を形成す る炭素−炭素結合を表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水 素、水酸基、低級アルキル、Ｏ−低級アルキル、Ｏ−低級アシル、Ｏ−芳香アシ ルまたはフッ素原子を表し、そして Ｒ２は水素原子または低級アルキルを表す。）１７．化合物が、１α，２５−ジ ヒドロキシプレビタミンＤ３、１α，２５−ジヒドロキシプレビタミンＤ２およ び１α，２５−ジヒドロキシプレビタミンＤ４からなる群から選択される、請求 項１６記載の医薬組成物。 １８．化合物が熱安定形である、請求項１６記載の医薬組成物。 １９．前記熱安定形が結晶形態である、請求項１８記載の医薬組成物。 ２０．骨粗鬆症の治療法であって、下記の一段式（ＩＩ）で表される化合物： ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩ）（ここで、 ＢおよびＣはそれぞれ水素原子またはＣ２２とＣ２３との間の二重結合を形成す る炭素−炭素結合を表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水 素、水酸基、低級アルキル、Ｏ−低級アルキル、Ｏ−低級アシル、Ｏ−芳香アシ ルまたはフッ素原子を表し、そして Ｒ２は水素原子または低級アルキルを表す。）の、血中の活性ビタミンのレベル を上昇させるのに有効な量を患者に経口投与し、そして 前記投与工程を、骨の重量が増加し、患者のカルシウムバランスが陽性となりか つ骨格中のミネラル蓄積を示すまで継続することを含んでなる、方法：２１．熱 安定な結晶形の前記化合物を投与する、請求項２０記載の方法。 ２２．胃または陽を有するヒトに用いられる経口用医薬であって、前記経口用医 薬は単位投与量のビタミンＤ化合物を含んだマトリックスを含んでなり、このマ トリックスは前記活性ビタミンＤを放出可能なように結び付ける手段を有し、か つ、このマトリックスは所定時間にわたって活性化ビタミンＤの制御された放出 を行う手段を有するものであり、前記ビタミンＤ化合物は活性化ビタミンＤおよ び１α−ヒドロキシプレビタミンＤから選択されるものである、経口用医薬。 ２３．前記マトリックスを包みかつ前記活性化ビタミンＤの放出を防止する腸溶 コーティングを含んでなり、前記マトリックスが胃中での溶解には抵抗するが、 腸中の環境では溶解性を示し、それによって前記医薬が腸中にあるまで前記活性 化ビタミンＤをマトリックスから放出しないようにされた、請求項２２記載の経 口用医薬。 ２４．胃および小腸を含む消化管を有するヒトに用いられる経口用医薬であって 、前記小腸は近位、中位および遠位部位を有し、前記経口用医薬は腸溶コーティ ングと単位投与量のビタミンＤ化合物を含んだマトリックスとを含んでなり、こ のマトリックスは前記ビタミンＤ化合物を放出可能なように結び付けかつ消化管 の環境に晒されたとき所定時間にわたって前記ビタミンＤ化合物の制御された放 出を行う手段を有するものであり、前記腸溶コーティングは前記マトリックスを 包み、前記マトリックスからの前記ビタミンＤ化合物の放出を防止するものであ り、前記腸溶コーティングは胃中での溶解には抵抗するが、腸中の環境では溶解 性を示し、それによって前記医薬が腸中にあるまで前記活性化ビタミンＤをマト リックスから放出しないようにされ、前記ビタミンＤ化合物は活性化ビタミンＤ および１α−ヒドロキシプレビタミンＤから選択されるものである、経口用医薬 。 ２５．前記腸溶コーティングが、さらに小腸の近位部位中での溶解には抵抗する が、小腸の中位および遠位部位中の環境では溶解性を示し、それによって前記医 薬が小腸中の中位および遠位部位に達するまで前記ビタミンＤ化合物をマトリッ クスから放出しないようにされてなる、経口用医薬。 ２６．前記腸溶コーティングが、ｐＨ６未満の環境において溶解に抵抗性を有す るものである、請求項２３または２４記載の経口用医薬。 ２７．前記腸溶コーティングが、セルロースアセテート様ポリマーである、請求 項２３または２４記載の経口用医薬。 ２８．前記ビタミンＤ化合物が１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、 請求項２２、２３または２４記載の経口用医薬。 ２９．胃または小腸を有するヒトに用いられる経口用医薬であって、前記小腸は 近位、中位および遠位部位を有し、前記ヒトが骨量量の減少を示しまたは示す傾 向にあるものであり、前記経口用医薬は単位投与量の１α，２５−ジヒドロキシ ビタミンＤ３を含んだマトリックスとこのマトリックスを包む腸溶コーティング とを含んでなり、前記腸溶コーティングはｐＨ６未満の環境における溶解には抵 抗するが、ｐＨ６以上の環境では溶解性を示すものであり、前記マトリックスは 前記１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を放出可能なように結び付けかつ前 記腸溶コーティングが溶解し、前記マトリックスが前記腸環境に晒されたとき前 記１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の制御された放出を行う手段を有する ものであり、経口用医薬。 ３０．骨粗鬆症を示しまたは示す傾向にあるヒトにおいて骨量量または骨のミネ ラル成分の減少を治療または防止する方法であって、前記ヒトは胃および腸を有 するものであり、前記方法がビタミンＤ化合物を含むマトリックスを含んでなる 経口用医薬を経口的に前記ヒトに投与することからなるものであり、前記マトリ ックスは前記活性ビタミンＤを放出可能なように結び付ける手段を有し、かつ、 このマトリックスは所定時間にわたって活性化ビタミンＤの制御された放出を行 う手段を有するものであり、前記ビタミンＤ化合物は活性化ビタミンＤおよび１ α−ヒドロキシプレビタミンＤから選択されるものである、方法。 ３１．前記経口用医薬が、前記腸溶コーティングは前記マトリックスを包み、前 記マトリックスからの前記ビタミンＤ化合物の放出を防止するものであり、前記 マトリックスは胃中での溶解には抵抗するが、前記腸中の環境では溶解性を示し 、それによって前記医薬が腸中にあるまで前記ビタミンＤ化合物をマトリックス から放出しないようにするものである、請求項３０記載の骨の重量減少を治療ま たは防止する方法。 ３２．前記ビクミンＤ化合物が１α，２５−ヒドロキシビタミンＤ３である、請 求項３０記載の骨の重量減少を治療または防止する方法。 ３３．乾癬の症状を示しまたは示す経口にあるヒトにおいて乾癬を治療または防 止する方法であって、ビタミンＤ化合物を含むマトリックスを含んでなる経口用 医薬を経口的に前記ヒトに投与することを含んでなり、前記マトリックスは前記 活性ビタミンＤを放出可能なように結び付ける手段を有し、かつ、このマトリッ クスは所定時間にわたって活性化ビタミンＤの制御された放出を行う手段を有す るものであり、前記ビタミンＤ化合物は活性化ビタミンＤおよび１α−ヒドロキ シプレビタミンＤから選択されるものである、方法。 ３４．前記経口用医薬は、前記マトリックスを包み、前記マトリックスからの前 記ビタミンＤ化合物の放出を防止する腸溶コーティングを更に含んでなり、前記 マトリックスは胃中での溶解には抵抗するが、前記腸中の環境では溶解性を示し 、それによって前記医薬が前記腸中にあるまで前記ビタミンＤ化合物をマトリッ クスから放出しないようにするものである、請求項３３記載の乾癬の治療法。 ３５．前記ビタミンＤ化合物が１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、 請求項３３記載の乾癬の治療法。