JPH07258265A - （−）−３（ｓ）−メチルピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体の製造法及びその中間体 - Google Patents
（−）−３（ｓ）−メチルピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体の製造法及びその中間体Info
- Publication number
- JPH07258265A JPH07258265A JP7008714A JP871495A JPH07258265A JP H07258265 A JPH07258265 A JP H07258265A JP 7008714 A JP7008714 A JP 7008714A JP 871495 A JP871495 A JP 871495A JP H07258265 A JPH07258265 A JP H07258265A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluoride
- formula
- general formula
- chloride
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- -1 (+) ethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 229910001512 metal fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical group [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical group [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- ZRVMDEFIAGJWFI-ZDUSSCGKSA-N (3S)-3-methyl-2,4-dihydropyrido[2,3-h][1,2]benzoxazine-3-carboxylic acid Chemical compound C[C@@]1(NOC2=C(C1)C=CC1=C2C=CC=N1)C(=O)O ZRVMDEFIAGJWFI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L calcium difluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ca+2] WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical group [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001634 calcium fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methoxybenzoate Chemical group COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1N MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 claims description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 claims description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 claims description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UQFSVBXCNGCBBW-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium iodide Chemical compound [I-].CC[N+](CC)(CC)CC UQFSVBXCNGCBBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- RXMRGBVLCSYIBO-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)C RXMRGBVLCSYIBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BGQMOFGZRJUORO-UHFFFAOYSA-M tetrapropylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCC[N+](CCC)(CCC)CCC BGQMOFGZRJUORO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- YJMGAMGONUOKAT-UHFFFAOYSA-N silyl prop-2-eneperoxoate Chemical class C(C=C)(=O)OO[SiH3] YJMGAMGONUOKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- DDFYFBUWEBINLX-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)C DDFYFBUWEBINLX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- SPALIFXDWQTXKS-UHFFFAOYSA-M tetrapentylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCC[N+](CCCCC)(CCCCC)CCCCC SPALIFXDWQTXKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- FBLZDUAOBOMSNZ-UHFFFAOYSA-M tetrapentylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCCC[N+](CCCCC)(CCCCC)CCCCC FBLZDUAOBOMSNZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- GKXDJYKZFZVASJ-UHFFFAOYSA-M tetrapropylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCC[N+](CCC)(CCC)CCC GKXDJYKZFZVASJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 38
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N (Z)-3-aminoacrylic acid Chemical class N\C=C/C(O)=O YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- XWCKIXLTBNGIHV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(F)C(F)=C1F XWCKIXLTBNGIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NXRQXCFBZGIRGN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C(F)=C1F NXRQXCFBZGIRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZIVCRDKHOONDZ-UHFFFAOYSA-N 2-silyloxyprop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C(=C)O[SiH3] HZIVCRDKHOONDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQQHKTPQFWSNBC-UHFFFAOYSA-J hydrogen carbonate thorium(4+) Chemical compound [Th+4].OC([O-])=O.OC([O-])=O.OC([O-])=O.OC([O-])=O JQQHKTPQFWSNBC-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- ISWNAMNOYHCTSB-UHFFFAOYSA-N methanamine;hydrobromide Chemical compound [Br-].[NH3+]C ISWNAMNOYHCTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHZKUVDKQZJAMV-UHFFFAOYSA-M potassium;fluoride;hydrate Chemical compound O.[F-].[K+] DHZKUVDKQZJAMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODWRUPJCKASBN-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FODWRUPJCKASBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗菌剤中間体として有用な（−）−３（Ｓ）
−メチルピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体
（Ｉ）の製造法及びその新規な中間体（Ｖ）及び（II）
を提供する。 【構成】 化合物（Ｉ）は次の方法により製造される。 〔式中、Ｘはフッ素又は塩素原子を示し、Ｘ１及びＸ２
はハロゲン原子又はニトロ基を示し、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及
びＲ３は炭素数１〜８のアルキル基を示す〕
−メチルピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体
（Ｉ）の製造法及びその新規な中間体（Ｖ）及び（II）
を提供する。 【構成】 化合物（Ｉ）は次の方法により製造される。 〔式中、Ｘはフッ素又は塩素原子を示し、Ｘ１及びＸ２
はハロゲン原子又はニトロ基を示し、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及
びＲ３は炭素数１〜８のアルキル基を示す〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式（Ｉ）で表され
る（−）−３（Ｓ）−メチルピリドベンズオキサジンカ
ルボン酸の製造方法及びその中間体に関する。この化合
物（Ｉ）は、バクテリアに強い殺菌効果を表す抗菌剤、
例えば式（Ｉ）においてＸが置換アミノ基又は環状アミ
ノ基である化合物製造の中間体として公知である。（Dr
ugs ofthe Future 1992, 17(2): 559-563)
る（−）−３（Ｓ）−メチルピリドベンズオキサジンカ
ルボン酸の製造方法及びその中間体に関する。この化合
物（Ｉ）は、バクテリアに強い殺菌効果を表す抗菌剤、
例えば式（Ｉ）においてＸが置換アミノ基又は環状アミ
ノ基である化合物製造の中間体として公知である。（Dr
ugs ofthe Future 1992, 17(2): 559-563)
【０００２】
【化６】
【０００３】〔式中、Ｘはフッ素又は塩素原子を示す〕
【０００４】
【従来の技術】一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法
は、特公昭６２−２１５５９１号、特公昭６２−１９８
６８５号、ヨーロッパ特許２２５，５５２号等に記載さ
れているが、反応工程が長く、収率が低いか、異性体の
分離を必要とする等、工業的生産に適していない短所を
持っている。
は、特公昭６２−２１５５９１号、特公昭６２−１９８
６８５号、ヨーロッパ特許２２５，５５２号等に記載さ
れているが、反応工程が長く、収率が低いか、異性体の
分離を必要とする等、工業的生産に適していない短所を
持っている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、難しい反応
工程が必要でなく、経済的で、進歩した式（Ｉ）の化合
物の製造方法を提供する。
工程が必要でなく、経済的で、進歩した式（Ｉ）の化合
物の製造方法を提供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明による式（Ｉ）の
化合物の製造工程の概略は、次の反応式で表される。
化合物の製造工程の概略は、次の反応式で表される。
【０００７】
【化７】
【０００８】〔式中、Ｘはフッ素又は塩素原子を示し、
Ｘ1 及びＸ2 はハロゲン原子又はニトロ基を示し、Ｒ、
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は炭素数１〜８のアルキル基を示
す〕
Ｘ1 及びＸ2 はハロゲン原子又はニトロ基を示し、Ｒ、
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は炭素数１〜８のアルキル基を示
す〕
【０００９】次に本発明の製造方法を詳細に説明する。
【００１０】出発原料の（＋）アクリレート誘導体（II
I)は新規であり、化合物（VII)と（Ｓ）−（＋）−２−
アミノ−１−プロパノール（VIII）とを、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオ
キサン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、クロロホルム、メチレンクロリド、エチレンクロリ
ド、ジエチルエーテル等の有機溶媒中で、０〜２５℃で
１〜１０時間反応させることによって得られる。
I)は新規であり、化合物（VII)と（Ｓ）−（＋）−２−
アミノ−１−プロパノール（VIII）とを、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオ
キサン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、クロロホルム、メチレンクロリド、エチレンクロリ
ド、ジエチルエーテル等の有機溶媒中で、０〜２５℃で
１〜１０時間反応させることによって得られる。
【００１１】
【化８】
【００１２】化合物（Ｖ）は、新規であり、（＋）アク
リレート誘導体（III)にトリアルキルシリルクロリド
（IV）を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、メチレンクロリド、アセトニトリル、ベンゼン、ト
ルエンのような有機溶媒中で、ピリジン、トリエチルア
ミン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、イミダゾール、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデセ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノネ−５−エンのような塩基の存在下
で、０〜３０℃で１〜２４時間攪拌して反応させること
により得ることができる。このとき化合物（III)と化合
物（IV）及び塩基の当量比は、１：１．１：１．２〜
１：１．２：１．５が望ましい。
リレート誘導体（III)にトリアルキルシリルクロリド
（IV）を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、メチレンクロリド、アセトニトリル、ベンゼン、ト
ルエンのような有機溶媒中で、ピリジン、トリエチルア
ミン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、イミダゾール、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデセ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノネ−５−エンのような塩基の存在下
で、０〜３０℃で１〜２４時間攪拌して反応させること
により得ることができる。このとき化合物（III)と化合
物（IV）及び塩基の当量比は、１：１．１：１．２〜
１：１．２：１．５が望ましい。
【００１３】（＋）２−ベンゾイル−３−（シリルオキ
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート誘導
体（II）は、新規であり、（＋）シリルオキシアクリレ
ート誘導体（Ｖ）にベンゾイルクロリド誘導体（VI）
を、塩化メチレン、アセトニトリル、ジエチルエーテ
ル、エチレンクロリド、ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、クロロホルムのような有機溶媒中で、ト
リエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、イミダゾール、２，６−ルチジン、１，８−ジアザ
ビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−エン、１，５−
ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネ−５−エンのような
塩基の存在下で、０〜１００℃で３０分〜１２時間反応
させることにより得られる。
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート誘導
体（II）は、新規であり、（＋）シリルオキシアクリレ
ート誘導体（Ｖ）にベンゾイルクロリド誘導体（VI）
を、塩化メチレン、アセトニトリル、ジエチルエーテ
ル、エチレンクロリド、ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、クロロホルムのような有機溶媒中で、ト
リエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、イミダゾール、２，６−ルチジン、１，８−ジアザ
ビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−エン、１，５−
ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネ−５−エンのような
塩基の存在下で、０〜１００℃で３０分〜１２時間反応
させることにより得られる。
【００１４】このときに化合物（Ｖ）と化合物（VI）及
び塩基の当量比は、１：１．０５：１．１〜１：１．
１：１．２が望ましい。
び塩基の当量比は、１：１．０５：１．１〜１：１．
１：１．２が望ましい。
【００１５】生成物（II）は、蒸発、濾過、抽出、クロ
マトグラフィ、蒸留及びそれらを組合せた従来の技術に
より分離し、精製することができる。例をあげれば、反
応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残留物質をジ
メチルクロリド、クロロホルム、ジエチルエーテル又は
酢酸エチルのような有機溶媒と水の混合物中で攪拌し、
次に有機溶媒を濃縮することで生成物を得る。生成物に
副産物を包含する場合には、クロマトグラフィ、再蒸
留、再結晶によりさらに精製することができる。
マトグラフィ、蒸留及びそれらを組合せた従来の技術に
より分離し、精製することができる。例をあげれば、反
応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残留物質をジ
メチルクロリド、クロロホルム、ジエチルエーテル又は
酢酸エチルのような有機溶媒と水の混合物中で攪拌し、
次に有機溶媒を濃縮することで生成物を得る。生成物に
副産物を包含する場合には、クロマトグラフィ、再蒸
留、再結晶によりさらに精製することができる。
【００１６】目的の（−）−３（Ｓ）−メチルピリドベ
ンズオキサジンカルボン酸（Ｉ）は、（＋）２−ベンゾ
イル−３−（シリルオキシプロパン−２（Ｓ）−イル）
アミノアクリレート誘導体（II）を、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドのような有
機溶媒中で、テトラアルキルアンモニウムフルオリド又
はテトラアルキルアンモニウムハライドとフッ化金属の
混合物と、３０〜１００℃で１〜３時間加熱攪拌して反
応させた後、水酸化金属又は炭酸金属の水又は水とアル
コールの混合液を加えて、１〜３時間加熱反応させるこ
とにより得ることができる。
ンズオキサジンカルボン酸（Ｉ）は、（＋）２−ベンゾ
イル−３−（シリルオキシプロパン−２（Ｓ）−イル）
アミノアクリレート誘導体（II）を、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドのような有
機溶媒中で、テトラアルキルアンモニウムフルオリド又
はテトラアルキルアンモニウムハライドとフッ化金属の
混合物と、３０〜１００℃で１〜３時間加熱攪拌して反
応させた後、水酸化金属又は炭酸金属の水又は水とアル
コールの混合液を加えて、１〜３時間加熱反応させるこ
とにより得ることができる。
【００１７】このとき化合物（II）とテトラアルキルア
ンモニウムフルオリドの当量比は２〜４が望ましい。化
合物（II）とテトラアルキルアンモニウムハライドの当
量比は２〜４が望ましく、テトラアルキルアンモニウム
ハライドとフッ化金属の当量比は２が望ましい。化合物
（II）と水酸化金属又は炭酸金属の当量比は２〜４が望
ましい。
ンモニウムフルオリドの当量比は２〜４が望ましい。化
合物（II）とテトラアルキルアンモニウムハライドの当
量比は２〜４が望ましく、テトラアルキルアンモニウム
ハライドとフッ化金属の当量比は２が望ましい。化合物
（II）と水酸化金属又は炭酸金属の当量比は２〜４が望
ましい。
【００１８】この反応で使用することのできるテトラア
ルキルアンモニウムフルオリドは、テトラメチルアンモ
ニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムフルオリ
ド、テトラブチルアンモニウムフルオリド等であり、テ
トラアルキルアンモニウムハライドは、テトラメチルア
ンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミ
ド、テトラメチルアンモニウムヨード、テトラエチルア
ンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミ
ド、テトラエチルアンモニウムヨード、テトラプロピル
アンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムヨ
ード、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチ
ルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨ
ード、テトラペンチルアンモニウムブロミド、テトラペ
ンチルアンモニウムヨード等である。ここで金属フッ化
物としてはフッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ化カ
ルシウム、フッ化ナトリウム等である。
ルキルアンモニウムフルオリドは、テトラメチルアンモ
ニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムフルオリ
ド、テトラブチルアンモニウムフルオリド等であり、テ
トラアルキルアンモニウムハライドは、テトラメチルア
ンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミ
ド、テトラメチルアンモニウムヨード、テトラエチルア
ンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミ
ド、テトラエチルアンモニウムヨード、テトラプロピル
アンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムヨ
ード、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチ
ルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨ
ード、テトラペンチルアンモニウムブロミド、テトラペ
ンチルアンモニウムヨード等である。ここで金属フッ化
物としてはフッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ化カ
ルシウム、フッ化ナトリウム等である。
【００１９】この反応で使用することのできる金属水酸
化物としては、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属であり、炭酸金属として
は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭
酸バリウム等の炭酸アルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属である。アルコールと水の体積比は２〜３が望まし
い。
化物としては、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属であり、炭酸金属として
は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭
酸バリウム等の炭酸アルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属である。アルコールと水の体積比は２〜３が望まし
い。
【００２０】化合物（Ｉ）は、（＋）アクリレート誘導
体（III)から３段階工程で製造することができるので、
化合物（Ｉ）を高収率で得ることができる。
体（III)から３段階工程で製造することができるので、
化合物（Ｉ）を高収率で得ることができる。
【００２１】化合物（II）を、単一容器内でテトラアル
キルアンモニウムハライドと反応後、塩基と反応させれ
ば、１段階環化反応、保護基除去反応、２段階環化反
応、加水分解の４段階の工程が１個の反応器内で完結す
るので非常に経済的である。
キルアンモニウムハライドと反応後、塩基と反応させれ
ば、１段階環化反応、保護基除去反応、２段階環化反
応、加水分解の４段階の工程が１個の反応器内で完結す
るので非常に経済的である。
【００２２】参考例（＋）エチル３−（１−ヒドロキシプロパン−２（Ｓ）
−イル）アミノアクリレート（式III 、Ｒ＝エチル） （＋）−２−アミノ−１−プロパノール（VIII) ３．７
６ｇ（５０mmol）をアセトニトリル８０mlに入れ、０℃
に冷却する。ここでエチルプロピオネート（VII)５．０
７ml（５０mmol）をゆっくり滴下する。反応混合物を５
℃以下で８時間攪拌した後、常温で１時間さらに攪拌す
る。反応混合物の溶媒を減圧下（２５℃／１０mmHg）で
除去し、８．５７ｇ（収率９９％）の無色オイル状の標
記の生成物が得られる。生成物の分析結果、ＺとＥの異
性体が７：３の比率で存在した。 IR(KBr)cm-1: 3330, 1660, 1600 〔α〕589 20: +56.6℃ (CHCl3, C=0.242) NMR(CDCl3)ppm: 7.65-7.82(1Hx7/10, m), 7.50(1Hx3/1
0, dd, J=13.3, 9.3H),6.74(1Hx7/10, dd, J=13.1, 8.1
H), 4.82-4.88(1Hx3/10, m), 4.78(1Hx3/10, d, J=13.3
H), 4.50(1Hx7/10, d, J=8.1H), 4.10-4.12(2H, q, J=7
H), 3.41-3.72(2H, m), 3.26-3.40(1H, m), 2.36(1H, b
rs), 1.25-1.26(3H, t, J=7H), 12.0(3H, d, J=6.8H)
−イル）アミノアクリレート（式III 、Ｒ＝エチル） （＋）−２−アミノ−１−プロパノール（VIII) ３．７
６ｇ（５０mmol）をアセトニトリル８０mlに入れ、０℃
に冷却する。ここでエチルプロピオネート（VII)５．０
７ml（５０mmol）をゆっくり滴下する。反応混合物を５
℃以下で８時間攪拌した後、常温で１時間さらに攪拌す
る。反応混合物の溶媒を減圧下（２５℃／１０mmHg）で
除去し、８．５７ｇ（収率９９％）の無色オイル状の標
記の生成物が得られる。生成物の分析結果、ＺとＥの異
性体が７：３の比率で存在した。 IR(KBr)cm-1: 3330, 1660, 1600 〔α〕589 20: +56.6℃ (CHCl3, C=0.242) NMR(CDCl3)ppm: 7.65-7.82(1Hx7/10, m), 7.50(1Hx3/1
0, dd, J=13.3, 9.3H),6.74(1Hx7/10, dd, J=13.1, 8.1
H), 4.82-4.88(1Hx3/10, m), 4.78(1Hx3/10, d, J=13.3
H), 4.50(1Hx7/10, d, J=8.1H), 4.10-4.12(2H, q, J=7
H), 3.41-3.72(2H, m), 3.26-3.40(1H, m), 2.36(1H, b
rs), 1.25-1.26(3H, t, J=7H), 12.0(3H, d, J=6.8H)
【００２３】実施例１（＋）エチル３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート（式
Ｖ；Ｒ＝エチル、Ｒ1 、Ｒ2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチ
ル）の製造 ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（IV；Ｒ1 、Ｒ2 ＝
メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチル）３．３５ｇ（２２mmol）と
１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−
エン３．６ml（２４mmol）を、ベンゼン４０mlに入れ、
５℃に冷却した後、（＋）エチル３−（１−ヒドロキシ
プロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート（III
、Ｒ＝エチル）３．４６ｇ（２０mmol）をベンゼン１
０mlに溶かし、徐々に滴下した。反応混合物を常温で１
６時間攪拌した後、生成した沈澱物を濾過して除去し
た。濾過液を０．２N 塩酸水溶液５ml、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液５ml、飽和食塩水５mlで順次洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下（２５℃／２０mm
Hg）で溶媒を蒸発させ、オイル状の標記化合物５．６３
ｇ（収率９８％）を得た。この化合物は分析の結果、Ｚ
とＥの異性体比が約３：２である混合物であった。 B.P.: 80-90 ℃/1.6mmHg 〔α〕D 20: +104 ℃ (C=0.2, CHCl3) IR(NaCl)cm-1: 3320, 2955, 2930, 2897, 2858, 1668,
1616, 1473 NMR(CDCl3)ppm: 7.68-7.85(1Hx0.24, m), 7.48(1Hx0.2
4, dd, J=13.2H, 9.5H), 6.71(1Hx0.76, dd, J=13.2H,
8H), 4.74(1Hx0.24, d, J=13.2H), 4.63-4.73(1Hx0.24,
m), 4.44(1Hx0.76, d, J=8H), 4.10(2H, q, J=7.1H),
3.43-3.65(2H, m), 3.23-3.32m(1H, m), 1.27(3H, t, J
=7.1H), 1.18(3H, d, J=6.6H), 0.89(9H,s), 0.037(6H,
s)
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート（式
Ｖ；Ｒ＝エチル、Ｒ1 、Ｒ2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチ
ル）の製造 ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（IV；Ｒ1 、Ｒ2 ＝
メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチル）３．３５ｇ（２２mmol）と
１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−
エン３．６ml（２４mmol）を、ベンゼン４０mlに入れ、
５℃に冷却した後、（＋）エチル３−（１−ヒドロキシ
プロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート（III
、Ｒ＝エチル）３．４６ｇ（２０mmol）をベンゼン１
０mlに溶かし、徐々に滴下した。反応混合物を常温で１
６時間攪拌した後、生成した沈澱物を濾過して除去し
た。濾過液を０．２N 塩酸水溶液５ml、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液５ml、飽和食塩水５mlで順次洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下（２５℃／２０mm
Hg）で溶媒を蒸発させ、オイル状の標記化合物５．６３
ｇ（収率９８％）を得た。この化合物は分析の結果、Ｚ
とＥの異性体比が約３：２である混合物であった。 B.P.: 80-90 ℃/1.6mmHg 〔α〕D 20: +104 ℃ (C=0.2, CHCl3) IR(NaCl)cm-1: 3320, 2955, 2930, 2897, 2858, 1668,
1616, 1473 NMR(CDCl3)ppm: 7.68-7.85(1Hx0.24, m), 7.48(1Hx0.2
4, dd, J=13.2H, 9.5H), 6.71(1Hx0.76, dd, J=13.2H,
8H), 4.74(1Hx0.24, d, J=13.2H), 4.63-4.73(1Hx0.24,
m), 4.44(1Hx0.76, d, J=8H), 4.10(2H, q, J=7.1H),
3.43-3.65(2H, m), 3.23-3.32m(1H, m), 1.27(3H, t, J
=7.1H), 1.18(3H, d, J=6.6H), 0.89(9H,s), 0.037(6H,
s)
【００２４】実施例２（＋）エチル３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート（式
Ｖ；Ｒ＝エチル、Ｒ1 、Ｒ2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチ
ル）の製造 （＋）エチル３−（１−ヒドロキシプロパン−２（Ｓ）
−イル）アミノアクリレート（III ；Ｒ＝エチル）１．
８２ｇ（１０．５mmol）とｔ−ブチルジメチルシリルク
ロリド（IV、Ｒ1 、Ｒ2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチル）
１．７４ｇ（１１．６mmol）をテトラヒドロフラン５０
mlに入れた。イミダゾール０．８６ｇ（１２．６mmol）
を反応混合物に入れ、２５℃で８時間攪拌した。反応溶
媒を減圧下（２５℃／２０mmHg）で除去し、塩化メチレ
ン５０mlを加えた。反応混合物を０．１N 塩酸水５ml、
飽和重炭酸トリウム水溶液５ml、飽和食塩水５mlで洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下（２０℃
／１０mmHg）で溶媒を除去し、オイル状の標記化合物
２．７４ｇ（収率９４％）を得た。
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート（式
Ｖ；Ｒ＝エチル、Ｒ1 、Ｒ2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチ
ル）の製造 （＋）エチル３−（１−ヒドロキシプロパン−２（Ｓ）
−イル）アミノアクリレート（III ；Ｒ＝エチル）１．
８２ｇ（１０．５mmol）とｔ−ブチルジメチルシリルク
ロリド（IV、Ｒ1 、Ｒ2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチル）
１．７４ｇ（１１．６mmol）をテトラヒドロフラン５０
mlに入れた。イミダゾール０．８６ｇ（１２．６mmol）
を反応混合物に入れ、２５℃で８時間攪拌した。反応溶
媒を減圧下（２５℃／２０mmHg）で除去し、塩化メチレ
ン５０mlを加えた。反応混合物を０．１N 塩酸水５ml、
飽和重炭酸トリウム水溶液５ml、飽和食塩水５mlで洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下（２０℃
／１０mmHg）で溶媒を除去し、オイル状の標記化合物
２．７４ｇ（収率９４％）を得た。
【００２５】実施例３（＋）エチル３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート（式
Ｖ；Ｒ＝エチル、Ｒ1 、Ｒ2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチ
ル）の製造 （＋）エチル３−（１−ヒドロキシプロパン−２（Ｓ）
−イル）アミノアクリレート（III ；Ｒ＝エチル）２．
３２ｇ（１３．４mmol）とｔ−ブチルジメチルシリルク
ロリド（IV；Ｒ1 、Ｒ2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチル）
２．２２ｇ（１４．８mmol）をジメチルホルムアミド５
０mlに入れた。反応混合物にピリジン１．２７ｇ（１
６．１mmol）を徐々に滴下した。反応物を２５℃で１０
時間攪拌した。反応物を実施例２と同様に精製し、オイ
ル状の標記化合物３．３８ｇ（収率９１％）を得た。
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート（式
Ｖ；Ｒ＝エチル、Ｒ1 、Ｒ2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチ
ル）の製造 （＋）エチル３−（１−ヒドロキシプロパン−２（Ｓ）
−イル）アミノアクリレート（III ；Ｒ＝エチル）２．
３２ｇ（１３．４mmol）とｔ−ブチルジメチルシリルク
ロリド（IV；Ｒ1 、Ｒ2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチル）
２．２２ｇ（１４．８mmol）をジメチルホルムアミド５
０mlに入れた。反応混合物にピリジン１．２７ｇ（１
６．１mmol）を徐々に滴下した。反応物を２５℃で１０
時間攪拌した。反応物を実施例２と同様に精製し、オイ
ル状の標記化合物３．３８ｇ（収率９１％）を得た。
【００２６】実施例４（＋）エチル２−（２，３，４，５−テトラフルオロベ
ンゾイル）−３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート（式
II；Ｘ、Ｘ1 、Ｘ2 ＝フルオロ、Ｒ＝エチル、Ｒ1 、Ｒ
2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチル）の製造 （＋）エチル３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート
（Ｖ；Ｒ＝エチル、Ｒ1 、Ｒ2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブ
チル）２．６６ｇ（９．２６mmol）とトリエチルアミン
１．０３ml（１０．２mmol）をアセトニトリル７０mlに
入れた。混合物に２，３，４，５−テトラフルオロベン
ゾイルクロリド（VI；Ｘ、Ｘ1 、Ｘ2 ＝フルオロ）２．
０６ｇ（９．７mmol）を入れ、常温で１０時間攪拌し
た。有機溶媒を減圧下（２５℃／１０mmHg）で除去した
後、残渣に塩化メチレン１００mlを加えた。反応混合物
を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ml、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液１０ml、食塩水１０mlで各１回ずつ洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下（２５℃／
２０mmHg）で溶媒を除去し、オイル状の標記化合物４．
２６ｇ（収率９９％）を得た。この化合物は分析の結
果、シスとトランス又はトランスとシスの比率が７：３
である異性体の混合物であった。 IR(NaCl)cm-1: 3230, 2955, 2933, 2901, 2858, 1701,
1630, 1570, 1523, 1481 〔α〕D 19: +64.9℃ (C=2, CHCl3) NMR(CDCl3)ppm: 10.75-10.91(1Hx7/10, m), 9.45-9.58
(1Hx3/10, m), 8.18(1H, d, J=14.2H), 7.03-7.14(1Hx3
/10, m), 6.91-7.00(1Hx7/10, m), 3.97-4.06(2H, q, J
=7H), 3.48-3.76(3H, m), 1.34(3H, d, J=6.5H), 1.12
(2H, t, J=7H), 0.89(9H, s), 0.06(6H)
ンゾイル）−３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート（式
II；Ｘ、Ｘ1 、Ｘ2 ＝フルオロ、Ｒ＝エチル、Ｒ1 、Ｒ
2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチル）の製造 （＋）エチル３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート
（Ｖ；Ｒ＝エチル、Ｒ1 、Ｒ2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブ
チル）２．６６ｇ（９．２６mmol）とトリエチルアミン
１．０３ml（１０．２mmol）をアセトニトリル７０mlに
入れた。混合物に２，３，４，５−テトラフルオロベン
ゾイルクロリド（VI；Ｘ、Ｘ1 、Ｘ2 ＝フルオロ）２．
０６ｇ（９．７mmol）を入れ、常温で１０時間攪拌し
た。有機溶媒を減圧下（２５℃／１０mmHg）で除去した
後、残渣に塩化メチレン１００mlを加えた。反応混合物
を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ml、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液１０ml、食塩水１０mlで各１回ずつ洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下（２５℃／
２０mmHg）で溶媒を除去し、オイル状の標記化合物４．
２６ｇ（収率９９％）を得た。この化合物は分析の結
果、シスとトランス又はトランスとシスの比率が７：３
である異性体の混合物であった。 IR(NaCl)cm-1: 3230, 2955, 2933, 2901, 2858, 1701,
1630, 1570, 1523, 1481 〔α〕D 19: +64.9℃ (C=2, CHCl3) NMR(CDCl3)ppm: 10.75-10.91(1Hx7/10, m), 9.45-9.58
(1Hx3/10, m), 8.18(1H, d, J=14.2H), 7.03-7.14(1Hx3
/10, m), 6.91-7.00(1Hx7/10, m), 3.97-4.06(2H, q, J
=7H), 3.48-3.76(3H, m), 1.34(3H, d, J=6.5H), 1.12
(2H, t, J=7H), 0.89(9H, s), 0.06(6H)
【００２７】実施例５（＋）エチル２−（２，３，４，５−テトラフルオロベ
ンゾイル）−３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート（式
II；Ｘ、Ｘ1 、Ｘ2 ＝フルオロ、Ｒ＝エチル、Ｒ1 、Ｒ
2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチル）の製造 （＋）エチル３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート
（Ｖ；Ｒ＝エチル、Ｒ1 、Ｒ2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブ
チル）２．１０ｇ（７．３２mmol）とピリジン０．６４
ｇ（８．０５mmol）をテトラヒドロフラン５０mlに入れ
た。混合物に２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイ
ルクロリド（VI；Ｘ、Ｘ1 、Ｘ2 ＝フルオロ）１．６３
ｇ（７．６９mmol）を入れ、３時間加熱攪拌した。反応
物を実施例４と同様に精製し、オイル状の標記化合物
３．２２ｇ（収率９５％）を得た。
ンゾイル）−３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート（式
II；Ｘ、Ｘ1 、Ｘ2 ＝フルオロ、Ｒ＝エチル、Ｒ1 、Ｒ
2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチル）の製造 （＋）エチル３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート
（Ｖ；Ｒ＝エチル、Ｒ1 、Ｒ2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブ
チル）２．１０ｇ（７．３２mmol）とピリジン０．６４
ｇ（８．０５mmol）をテトラヒドロフラン５０mlに入れ
た。混合物に２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイ
ルクロリド（VI；Ｘ、Ｘ1 、Ｘ2 ＝フルオロ）１．６３
ｇ（７．６９mmol）を入れ、３時間加熱攪拌した。反応
物を実施例４と同様に精製し、オイル状の標記化合物
３．２２ｇ（収率９５％）を得た。
【００２８】実施例６（＋）エチル２−（２，３，４，５−テトラフルオロベ
ンゾイル）−３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート（式
II；Ｘ、Ｘ1 、Ｘ2 ＝フルオロ、Ｒ＝エチル、Ｒ1 、Ｒ
2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチル）の製造 （＋）エチル３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−２−（イル）アミノアクリレート（Ｖ；Ｒ
＝エチル、Ｒ1 、Ｒ2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチル）
１．３５ｇ（４．７mmol）とイミダゾール０．３８ｇ
（５．６４mmol）をアセトニトリル５０mlに入れた。混
合物に２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルクロ
リド（VI；Ｘ、Ｘ1 、Ｘ2 ＝フルオロ）１．１ｇ（５．
２mmol）を入れ、４時間加熱攪拌した。実施例４と類似
な方法で精製し、オイル状の標記化合物２．０３ｇ（収
率９３％）を得た。
ンゾイル）−３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート（式
II；Ｘ、Ｘ1 、Ｘ2 ＝フルオロ、Ｒ＝エチル、Ｒ1 、Ｒ
2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチル）の製造 （＋）エチル３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−２−（イル）アミノアクリレート（Ｖ；Ｒ
＝エチル、Ｒ1 、Ｒ2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチル）
１．３５ｇ（４．７mmol）とイミダゾール０．３８ｇ
（５．６４mmol）をアセトニトリル５０mlに入れた。混
合物に２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルクロ
リド（VI；Ｘ、Ｘ1 、Ｘ2 ＝フルオロ）１．１ｇ（５．
２mmol）を入れ、４時間加熱攪拌した。実施例４と類似
な方法で精製し、オイル状の標記化合物２．０３ｇ（収
率９３％）を得た。
【００２９】実施例７（＋）エチル２−（２−ニトロ−３，４，５−トリフル
オロベンゾイル）−３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシプロパン−２−イル）アミノアクリレート（式
II；Ｘ、Ｘ1 ＝フルオロ、Ｘ2 ＝ニトロ、Ｒ＝エチル、
Ｒ1 、Ｒ2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチル）の製造 （＋）エチル３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート
（Ｖ；Ｒ＝エチル、Ｒ1 、Ｒ2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブ
チル）２．３ｇ（８mmol）とトリエチルアミン１．２３
ml（８．８mmol）をアセトニトリル１００mlに入れ、０
℃に冷却した。反応混合物に２−ニトロ−３，４，５−
トリフルオロベンゾイルクロリド（VI；Ｘ、Ｘ1 ＝フル
オロ、Ｘ2 ＝ニトロ）２．０１ｇ（８．４mmol）を徐々
に滴下した後、常温で３時間攪拌した。生成した沈澱物
を濾過して除去し、濾過液を減圧下（２５℃／２０mmH
g）で濃縮した。残渣に塩化メチレン５０mlを入れ、反
応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ml、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液１０mlで順次洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下（２５℃／２０mmHg）で
溶媒を除去し、オイル状の標記化合物３．８ｇ（収率９
８％）を得た。この化合物は分析の結果、シスとトラン
ス又はトランスとシス比率が４：１である異性体の混合
物であった。 IR(NaCl)cm-1: 2951, 1695, 1630, 1550 〔α〕589 19: +73.6℃ (C=0.2, CHCl3)1 H-NMR(CDCl3)ppm: 9.60-10.87(1H, 2brs), 8.31(1Hx1/
5, d, J=15H), 8.20(1Hx4/5, d, J=14.3H), 6.86-6.92
(1H, m), 3.96-4.02(2H, 2q, J=7.1H), 3.50-3.78(3H,
m), 1.35(3H, d, J=6.4H), 1.13(3H, t, J=7.1H), 0.90
(9H, s), 0.07(6H, d, J=3H)
オロベンゾイル）−３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシプロパン−２−イル）アミノアクリレート（式
II；Ｘ、Ｘ1 ＝フルオロ、Ｘ2 ＝ニトロ、Ｒ＝エチル、
Ｒ1 、Ｒ2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブチル）の製造 （＋）エチル３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート
（Ｖ；Ｒ＝エチル、Ｒ1 、Ｒ2 ＝メチル、Ｒ3 ＝ｔ−ブ
チル）２．３ｇ（８mmol）とトリエチルアミン１．２３
ml（８．８mmol）をアセトニトリル１００mlに入れ、０
℃に冷却した。反応混合物に２−ニトロ−３，４，５−
トリフルオロベンゾイルクロリド（VI；Ｘ、Ｘ1 ＝フル
オロ、Ｘ2 ＝ニトロ）２．０１ｇ（８．４mmol）を徐々
に滴下した後、常温で３時間攪拌した。生成した沈澱物
を濾過して除去し、濾過液を減圧下（２５℃／２０mmH
g）で濃縮した。残渣に塩化メチレン５０mlを入れ、反
応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ml、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液１０mlで順次洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下（２５℃／２０mmHg）で
溶媒を除去し、オイル状の標記化合物３．８ｇ（収率９
８％）を得た。この化合物は分析の結果、シスとトラン
ス又はトランスとシス比率が４：１である異性体の混合
物であった。 IR(NaCl)cm-1: 2951, 1695, 1630, 1550 〔α〕589 19: +73.6℃ (C=0.2, CHCl3)1 H-NMR(CDCl3)ppm: 9.60-10.87(1H, 2brs), 8.31(1Hx1/
5, d, J=15H), 8.20(1Hx4/5, d, J=14.3H), 6.86-6.92
(1H, m), 3.96-4.02(2H, 2q, J=7.1H), 3.50-3.78(3H,
m), 1.35(3H, d, J=6.4H), 1.13(3H, t, J=7.1H), 0.90
(9H, s), 0.07(6H, d, J=3H)
【００３０】実施例８（−）９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３
（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，
３−ｄｅ〕−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン
酸（式Ｉ；Ｘ＝フルオロ）の製造 （＋）エチル２−（２−ニトロ−３，４，５−トリフル
オロベンゾイル）−３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレー
ト（II；Ｘ及びＸ1 ＝フルオロ、Ｘ2 ＝ニトロ、Ｒ＝エ
チル）０．９７５ｇ（１．９９mmol）をテトラヒドロフ
ラン３０mlに入れ、これにテトラヒドロフランに溶解し
た１．０M テトラブチルアンモニウムフルオリド６．９
６ml（７mmol）を加え、２時間加熱還流した。反応混合
物に１０％水酸化カリウム水溶液５mlを加え、３０分間
加熱還流した後、反応物を常温に冷却した。反応混合物
を減圧下（２５℃／１０mmHg）で溶媒を除去し、残渣に
水２０mlを加え、１０分間攪拌した。生成した沈澱物を
濾過した後、濾過液をクロロホルム５mlで洗浄し、１N
塩酸水溶液でpHを３にした。生成した沈澱物を濾過した
後、水５mlで２回、エタノールとエチルエーテル溶液
（１：４）５mlで１回洗った後、乾燥して固体状の標記
化合物０．４９９ｇ（収率８９％）を得た。 M.P.: 284-286(dec.) 〔α〕589 20: -41.8℃ (C=0.091, CHCl3) IR(KBr)cm-1: 1720, 1620 NMR(TFA-d1)ppm: 9.39(1H, s), 8.10(1H, t, J=8H), 5.
11-5.26(1H, m), 4.65-4.79(2H, m), 1.82(3H, d, J=6.
7H)
（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，
３−ｄｅ〕−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン
酸（式Ｉ；Ｘ＝フルオロ）の製造 （＋）エチル２−（２−ニトロ−３，４，５−トリフル
オロベンゾイル）−３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレー
ト（II；Ｘ及びＸ1 ＝フルオロ、Ｘ2 ＝ニトロ、Ｒ＝エ
チル）０．９７５ｇ（１．９９mmol）をテトラヒドロフ
ラン３０mlに入れ、これにテトラヒドロフランに溶解し
た１．０M テトラブチルアンモニウムフルオリド６．９
６ml（７mmol）を加え、２時間加熱還流した。反応混合
物に１０％水酸化カリウム水溶液５mlを加え、３０分間
加熱還流した後、反応物を常温に冷却した。反応混合物
を減圧下（２５℃／１０mmHg）で溶媒を除去し、残渣に
水２０mlを加え、１０分間攪拌した。生成した沈澱物を
濾過した後、濾過液をクロロホルム５mlで洗浄し、１N
塩酸水溶液でpHを３にした。生成した沈澱物を濾過した
後、水５mlで２回、エタノールとエチルエーテル溶液
（１：４）５mlで１回洗った後、乾燥して固体状の標記
化合物０．４９９ｇ（収率８９％）を得た。 M.P.: 284-286(dec.) 〔α〕589 20: -41.8℃ (C=0.091, CHCl3) IR(KBr)cm-1: 1720, 1620 NMR(TFA-d1)ppm: 9.39(1H, s), 8.10(1H, t, J=8H), 5.
11-5.26(1H, m), 4.65-4.79(2H, m), 1.82(3H, d, J=6.
7H)
【００３１】実施例９（−）９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３
（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，
３−ｄｅ〕−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン
酸（式Ｉ；Ｘ＝フルオロ）の製造 （＋）エチル２−（２，３，４，５−テトラフルオロベ
ンゾイル）−３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート（I
I；Ｘ、Ｘ1 、Ｘ2 ＝フルオロ、Ｒ＝エチル）０．２６
ｇ（０．５６mmol）をテトラヒドロフラン１５mlに入
れ、実施例８の方法で反応させ、固体状標記化合物０．
１３ｇ（収率８４％）を得た。
（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，
３−ｄｅ〕−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン
酸（式Ｉ；Ｘ＝フルオロ）の製造 （＋）エチル２−（２，３，４，５−テトラフルオロベ
ンゾイル）−３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート（I
I；Ｘ、Ｘ1 、Ｘ2 ＝フルオロ、Ｒ＝エチル）０．２６
ｇ（０．５６mmol）をテトラヒドロフラン１５mlに入
れ、実施例８の方法で反応させ、固体状標記化合物０．
１３ｇ（収率８４％）を得た。
【００３２】実施例１０（−）９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３
（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，
３−ｄｅ〕−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン
酸（式Ｉ；Ｘ＝フルオロ）の製造 （＋）エチル２−（２，３，４，５−テトラフルオロベ
ンゾイル）−３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート（I
I；Ｘ、Ｘ1 、Ｘ2 ＝フルオロ、Ｒ＝エチル）０．５２
ｇ（１．１２mmol）をテトラヒドロフラン１０mlに溶解
したものに、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物
０．６２ｇ（２．２mmol）とフッ化カリウム水和物０．
３２ｇ（３．３mmol）を加えた。反応混合物を３時間加
熱攪拌した。反応物に１０％水酸化カリウム水溶液５ml
を加え、１時間加熱還流した。減圧下（２５℃／１０mm
Hg）で溶媒を除去し、残渣に水２０mlを加えた。水溶液
を塩化メチレン５mlで１回洗浄した後、１N 塩酸水溶液
でpHを３にした。生成した固体を濾過し、水５ml、エタ
ノールとエチルエーテル混合溶液（体積比１：４）５ml
で洗浄した後、乾燥して固体状標記化合物０．２７ｇ
（収率８５％）を得た。
（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，
３−ｄｅ〕−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン
酸（式Ｉ；Ｘ＝フルオロ）の製造 （＋）エチル２−（２，３，４，５−テトラフルオロベ
ンゾイル）−３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレート（I
I；Ｘ、Ｘ1 、Ｘ2 ＝フルオロ、Ｒ＝エチル）０．５２
ｇ（１．１２mmol）をテトラヒドロフラン１０mlに溶解
したものに、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物
０．６２ｇ（２．２mmol）とフッ化カリウム水和物０．
３２ｇ（３．３mmol）を加えた。反応混合物を３時間加
熱攪拌した。反応物に１０％水酸化カリウム水溶液５ml
を加え、１時間加熱還流した。減圧下（２５℃／１０mm
Hg）で溶媒を除去し、残渣に水２０mlを加えた。水溶液
を塩化メチレン５mlで１回洗浄した後、１N 塩酸水溶液
でpHを３にした。生成した固体を濾過し、水５ml、エタ
ノールとエチルエーテル混合溶液（体積比１：４）５ml
で洗浄した後、乾燥して固体状標記化合物０．２７ｇ
（収率８５％）を得た。
【００３３】実施例１１（−）９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３
（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，
３−ｄｅ〕−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン
酸（式Ｉ；Ｘ＝フルオロ）の製造 （＋）エチル２−（２−ニトロ−３，４，５−トリフル
オロベンゾイル）−３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレー
ト（II；Ｘ、Ｘ1 ＝フルオロ、Ｘ2 ＝ニトロ、Ｒ＝エチ
ル）０．３３ｇ（０．６７mmol）をテトラヒドロフラン
１０mlで実施例１０と同じ方法で反応させ、固体状標記
化合物０．１５７ｇ（収率８３％）を得た。
（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，
３−ｄｅ〕−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン
酸（式Ｉ；Ｘ＝フルオロ）の製造 （＋）エチル２−（２−ニトロ−３，４，５−トリフル
オロベンゾイル）−３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノアクリレー
ト（II；Ｘ、Ｘ1 ＝フルオロ、Ｘ2 ＝ニトロ、Ｒ＝エチ
ル）０．３３ｇ（０．６７mmol）をテトラヒドロフラン
１０mlで実施例１０と同じ方法で反応させ、固体状標記
化合物０．１５７ｇ（収率８３％）を得た。
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式（II）で表される（＋）２−ベン
ゾイル−３−（シリルオキシプロパン−２（Ｓ）−イ
ル）アミノアクリレート誘導体。 【化１】 〔式中、Ｘはフッ素又は塩素原子を示し、Ｘ1 及びＸ2
はハロゲン原子又はニトロ基を示し、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及
びＲ3 は炭素数１〜８のアルキル基を示す〕 - 【請求項２】 一般式（Ｖ）の（＋）シリルオキシアク
リレート誘導体と一般式（VI）のベンゾイルクロリド誘
導体とを、有機溶媒中塩基の存在下で、反応させること
を特徴とする、請求項１の一般式（II）の（＋）２−ベ
ンゾイル−３−（シリルオキシプロパン−２（Ｓ）−イ
ル）アミノアクリレート誘導体の製造方法。 【化２】 〔式中、Ｘはフッ素又は塩素原子を示し、Ｘ1 及びＸ2
はハロゲン原子又はニトロ基を示し、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及
びＲ3 は炭素数１〜８のアルキル基を示す〕 - 【請求項３】 塩基が、トリエチルアミン、ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、２，６−
ルチジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウン
デセ−７−エン及び１，５−ジアザビシクロ〔４．３．
０〕ノネ−５−エンから選択される、請求項２の製造方
法。 - 【請求項４】 一般式（Ｖ）で表される（＋）シリルオ
キシアクリレート誘導体。 【化３】 〔式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は炭素数１〜８のアル
キル基を示す〕 - 【請求項５】 一般式（III)の（＋）アクリレート誘導
体に一般式（IV）のトリアルキルシリルクロリドを、塩
基の存在下で反応させることを特徴とする、請求項４の
一般式（Ｖ）の（＋）シリルオキシアクリレート誘導体
の製造方法。 【化４】 〔式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は炭素数１〜８のアル
キル基を示す〕 - 【請求項６】 一般式（II）の（＋）２−ベンゾイル−
３−（シリルオキシプロパン−２（Ｓ）−イル）アミノ
アクリレート誘導体を、有機溶媒中で、テトラアルキル
アンモニウムフルオリド又はテトラアルキルアンモニウ
ムハライドとフッ化金属の混合物と加熱反応させた後、
これに水酸化金属又は炭酸金属の水又は水とアルコール
の混合液を加えて、加熱反応させることを特徴とする、
一般式（Ｉ）の（−）−３（Ｓ）−メチルピリドベンズ
オキサジンカルボン酸の製造方法。 【化５】 〔式中、Ｘはフッ素又は塩素原子を示し、Ｘ1 及びＸ2
はハロゲン原子又はニトロ基を示し、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及
びＲ3 は炭素数１〜８のアルキル基を示す〕 - 【請求項７】 テトラアルキルアンモニウムフルオリド
が、テトラメチルアンモニウムフルオリド、テトラエチ
ルアンモニウムフルオリド又はテトラブチルアンモニウ
ムフルオリドである、請求項６の製造方法。 - 【請求項８】 テトラアルキルアンモニウムハライド
が、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチル
アンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムヨー
ド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチル
アンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムヨー
ド、テトラプロピルアンモニウムブロミド、テトラプロ
ピルアンモニウムヨード、テトラブチルアンモニウムク
ロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブ
チルアンモニウムヨード、テトラペンチルアンモニウム
ブロミド又はテトラペンチルアンモニウムヨードであ
る、請求項６の製造方法。 - 【請求項９】 フッ化金属が、フッ化セシウム、フッ化
カリウム、フッ化カルシウム又はフッ化ナトリウムであ
る、請求項６の製造方法。 - 【請求項１０】 水酸化金属が、水酸化カルシウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムで
あり、炭酸金属が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸リチウム又は炭酸バリウムである請求項６の製造方
法。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019940005761A KR0142139B1 (ko) | 1994-03-22 | 1994-03-22 | (+)2-벤조일-3-[(프로피-2(s)-일)아미노]아크릴레이트 유도체의 제조방법 |
| KR5761/1994 | 1994-03-22 | ||
| KR1019940011460A KR0132189B1 (ko) | 1994-05-26 | 1994-05-26 | (-)-3(s)-메틸피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 |
| KR11748/1994 | 1994-05-28 | ||
| KR1019940011748A KR0145352B1 (ko) | 1994-05-28 | 1994-05-28 | (+)2-벤조일-3-(실릴옥시프로피-2(s)-일)아미노 아크릴레이트 유도체 및 그 제조방법 |
| KR11460/1994 | 1994-05-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07258265A true JPH07258265A (ja) | 1995-10-09 |
| JP2752593B2 JP2752593B2 (ja) | 1998-05-18 |
Family
ID=27349057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7008714A Expired - Fee Related JP2752593B2 (ja) | 1994-03-22 | 1995-01-24 | （−）−３（ｓ）−メチルピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体の製造法及びその中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2752593B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4553338B2 (ja) * | 1998-11-18 | 2010-09-29 | 旭硝子株式会社 | アミノアクリル酸誘導体およびその製造方法 |
-
1995
- 1995-01-24 JP JP7008714A patent/JP2752593B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TERAHEDRON LETTERS=1988 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4553338B2 (ja) * | 1998-11-18 | 2010-09-29 | 旭硝子株式会社 | アミノアクリル酸誘導体およびその製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2752593B2 (ja) | 1998-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2964041B2 (ja) | フエニル―１ジエチルアミノカルボニル―１フタールイミドメチル―２シクロプロパンｚの新規な製造方法 | |
| US5539110A (en) | Method for the preparation of (-)piperazine benzoxazine derivatives | |
| KR100309871B1 (ko) | (-)피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| EP3898598A1 (en) | Method for producing (5s)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid | |
| JP2752593B2 (ja) | （−）−３（ｓ）−メチルピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体の製造法及びその中間体 | |
| JPH0141152B2 (ja) | ||
| JPWO1994006767A1 (ja) | 光学活性を有する１−フェニルピロリドン誘導体及びその製造中間体並びにそれらの製造方法 | |
| US5516926A (en) | (+) 2-benzoyl-3-(silyloxyprop-2(S)-yl)aminoacrylate derivatives and a method for preparing the same | |
| JP2958834B2 (ja) | アゼチジン−２−オン誘導体 | |
| JP2769058B2 (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| KR0142139B1 (ko) | (+)2-벤조일-3-[(프로피-2(s)-일)아미노]아크릴레이트 유도체의 제조방법 | |
| JP3523921B2 (ja) | アザスピロ誘導体およびその製造法 | |
| JP3201998B2 (ja) | （ｓ）−ベンゾオキサジン誘導体の製造方法及び（ｒ）−ベンゾオキサジン誘導体のラセミ化方法 | |
| KR0145351B1 (ko) | 2-니트로벤조일-3-실릴옥시아미노아크릴레이트 유도체 및 그 제조방법 | |
| JPH0827132A (ja) | ５−オキサゾロン類の製造法 | |
| JP2684237B2 (ja) | 光学活性２―（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）―１―プロパノールの製造方法 | |
| JPS642588B2 (ja) | ||
| JP2986003B2 (ja) | ２−アルキル−３−スチリルオキシランカルボン酸エステル及びその製法 | |
| JP4260911B2 (ja) | ピロリジノン誘導体のラセミ化方法 | |
| JP4449211B2 (ja) | ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法 | |
| HU191592B (en) | Process for preparing isoxazole-derivatives | |
| JP2958835B2 (ja) | ４−（１−カルボキシアルキル）アゼチジン−２−オン誘導体の製造法 | |
| JP3283959B2 (ja) | Ｄ−ビオチン中間体およびその製造法 | |
| JPH045026B2 (ja) | ||
| JPS6043340B2 (ja) | 塩素化アゼチジノン誘導体及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |