JPH072655A - 末梢神経変性修復又は保護剤 - Google Patents

末梢神経変性修復又は保護剤

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JPH072655A
JPH072655A JP14773993A JP14773993A JPH072655A JP H072655 A JPH072655 A JP H072655A JP 14773993 A JP14773993 A JP 14773993A JP 14773993 A JP14773993 A JP 14773993A JP H072655 A JPH072655 A JP H072655A
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JP
Japan
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group
hydrogen atom
hydroxyl
lower alkyl
substituent
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Pending
Application number
JP14773993A
Other languages
English (en)
Inventor
Tatsuyoshi Tanaka
達義 田中
Yoji Sakurai
庸二 櫻井
Nobutaka Fujisawa
信孝 藤澤
Osamu Hongo
修 本郷
Takao Nishi
孝夫 西
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、末梢神経細胞変性修復又は保護剤
を提供することを目的とする。 【構成】 本発明の末梢神経細胞変性修復又は保護剤
は、一般式 【化１】 〔式中ＲE 、ＲF 及びＲI はそれぞれ低級アルキル基を
示す。ＲG 及びＲH はそれぞれ低級アルコキシ基を示
す。〕で表わされるフェニル誘導体等を有効成分として
含有するものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、末梢神経細胞変性修復
又は保護剤に関する。
【０００２】
【発明の開示】本発明の末梢神経細胞変性修復又は保護
剤は、一般式（１）
【０００３】
【化１２】
【０００４】〔式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、フェニル環上に置換基として水
酸基、低級アルキル基もしくは低級アルケニル基を有す
ることのあるフェニル基、シクロアルケニル基、ハロゲ
ン原子又は低級アルカノイル基を示す。Ｒ2 は水酸基、
低級アルカノイルオキシ基、低級アルケニルオキシ基又
は置換基として低級アルコキシ基、テトラヒドロピラニ
ルオキシ基もしくは水酸基を有することのあるアルコキ
シ基を示す。Ｒ3 は水酸基、低級アルコキシ基、水素原
子、置換基として低級アルコキシ基もしくは水酸基を有
することのある低級アルキル基、低級アルケニル基、シ
クロアルケニル基、フェニル基、ハロゲン原子、置換基
としてハロゲン原子を有することのある低級アルカノイ
ル基、置換基として低級アルキル基を有することのある
チアゾリル基、基−Ａ−ＮＲ7 Ｒ8 （ここでＡは低級ア
ルキレン基を示す。Ｒ7 及びＲ8 は、同一又は異なっ
て、水素原子、低級アルキル基又は低級アルカノイル基
を示す。またこのＲ7 及びＲ8 は、これらが結合する窒
素原子と共に、窒素原子もしくは酸素原子を介し又は介
することなく５又は６員環の飽和又は不飽和の複素環を
形成してもよい。該複素環には置換基として低級アルキ
ル基を有することのあるアミド基又はオキソ基を有して
いてもよい。）又は基−Ａ−Ｎ+ （Ｒ7a）（Ｒ7b）（Ｒ
7c）（Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cはそれぞれ低級アルキル基を
示す。Ａは低級アルキレン基を示す。）を示す。Ｒ4 は
水素原子、置換基として水酸基又は低級アルコキシ基を
有することのある低級アルキル基、低級アルコキシ基、
フェニル基、フェニル低級アルキル基、フェノキシ基、
低級アルケニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル
スルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン
原子、低級アルコキシ低級アルキル基又は低級アルカノ
イル基を示す。Ｒ5 は水素原子、水酸基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、シクロアル
ケニル基、置換基として低級アルキル基を有することの
あるアミノ低級アルキル基、置換基としてハロゲン原子
を有することのある低級アルカノイル基又は置換基とし
て低級アルキル基を有することのあるチアゾリル基を示
す。Ｒ6 は水酸基、低級アルケニルオキシ基、低級アル
カノイルオキシ基又は置換基として低級アルコキシ基、
テトラヒドロピラニルオキシ基もしくは水酸基を有する
ことのあるアルコキシ基を示す。ＲC は水素原子又は低
級アルキル基を示す。〕で表わされるビフェニル誘導
体、一般式（２）
【０００５】
【化１３】
【０００６】〔式中Ｒ16は水酸基、低級アルケニルオキ
シ基、シクロアルケニルオキシ基、置換基として低級ア
ルコキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、ハロゲン
原子、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、水酸
基、基−ＮＲ10Ｒ13（ここでＲ10及びＲ13は、同一又は
異なって、水素原子、低級アルキル基又は低級アルカノ
イル基を示す。またこのＲ10及びＲ13は、これらが結合
する窒素原子を介して５又は６員環の複素環を形成して
もよい。）、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカル
ボニル基、フェニル環上に置換基として水酸基もしくは
低級アルキル基を有することのあるフェニルチオ基又は
フタルイミド基を有することのあるアルコキシ基、基
【０００７】
【化１４】
【０００８】或いは基
【０００９】
【化１５】
【００１０】（ここでＲ20は低級アルカノイルオキシ基
を示す）を示す。Ｒ9 は低級アルケニル基を示す。Ｒ11
は水素原子、シクロアルケニル基又は低級アルケニル基
を示す、Ｒ12は水酸基、低級アルケニルオキシ基、シク
ロアルケニルオキシ基又は低級アルカノイルオキシ基を
示す。またこのＲ12とＲ16は、互いに結合して低級アル
キレンジオキシ基を示してもよい。Ｒ17は水素原子、シ
クロアルケニル基、低級アルケニル基又は基
【００１１】
【化１６】
【００１２】を示す。Ｒ19は低級アルケニル基を示す。
但し、Ｒ17が基
【００１３】
【化１７】
【００１４】を示す場合、Ｒ12及びＲ16は水酸基、Ｒ11
は水素原子、Ｒ19及びＲ9 はアリル基を示すものとす
る。またＲ16が基
【００１５】
【化１８】
【００１６】を示す場合、Ｒ9 及びＲ19はアリル基、Ｒ
12は水酸基、Ｒ11及びＲ17は水素原子を示すものとす
る。更にＲ16が基
【００１７】
【化１９】
【００１８】を示す場合、Ｒ9 及びＲ19はアリル基、Ｒ
12は低級アルカノイルオキシ基、Ｒ11及びＲ17は水素原
子を示すものとする。〕で表わされる化合物、一般式
（３）
【００１９】
【化２０】
【００２０】〔式中Ｒ9 は水素原子又は低級アルケニル
基を示す。Ｒ14は低級アルケニルオキシ基又は水酸基を
示す。Ｒ15は水素原子又は低級アルケニル基を示す。Ｒ
A は水素原子又は低級アルケニル基を示す。〕で表わさ
れる化合物、一般式（４）
【００２１】
【化２１】
【００２２】〔式中Ｒ9 は水素原子又は低級アルケニル
基を示す。Ｒ18は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基
又は低級アルケニル基を示す。Ｒ21及びＲ24は水素原子
又は低級アルケニル基を示す。Ｒ22は水素原子、低級ア
ルケニルオキシ基、水酸基又は低級アルケニル基を示
す。Ｒ23は水素原子、低級アルケニル基、低級アルケニ
ルオキシ基又は水酸基を示す。ＲB は水素原子、低級ア
ルキル基又は低級アルケニル基を示す。但し、Ｒ22及び
Ｒ23は同時に水酸基であってはならない。ＲD は水素原
子又は低級アルキル基を示す。〕で表わされる化合物、
一般式（５）
【００２３】
【化２２】
【００２４】〔式中ＲE 、ＲF 及びＲI はそれぞれ低級
アルキル基を示す。ＲG 及びＲH はそれぞれ低級アルコ
キシ基を示す。〕で表わされるフェニル誘導体及びそれ
らの塩からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成
分として含有するものである。
【００２５】上記一般式（１）〜（５）の化合物及びそ
の製法については、既に特開平４−１５４７３７号公報
に記載されており、これらの化合物が神経細胞変性修復
又は保護剤として有用であることも公知である。
【００２６】神経組織は末梢神経と中枢神経とに大別さ
れるが、神経の再生という観点から両者を比較すると、
再生能自体に大きな差があり（Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏ
ｌ．，６，２５７−３０１，１９６４）、基底膜の有無
（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，２８８，６１−７５，１９８
８）、オリゴデンドログリアとシュワン細胞の産生物質
の相異（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，８，２３８１−２３
９３，１９８８，Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，
１２，１−３，１９８９）等、再生に関わる構成組織や
産生物質に違いが見られる。
【００２７】末梢神経、中枢神経共に変性修復作用を有
する化合物は、ＮＧＦ（神経成長因子）、ＧＭ1 （ガン
グリオシド）等の一部生体因子が知られているに過ぎ
ず、治療薬として確立していないのが現状である。
【００２８】本発明者らは、末梢神経変性修復剤を開発
すべく種々研究を重ねるうち、上記一般式（１）〜
（５）で表わされるフェニル誘導体又はその塩が末梢神
経変性修復又は保護剤として有用であることを見い出
し、ここに本発明を完成するに至った。
【００２９】また上記一般式（１）〜（５）で表わされ
るフェニル誘導体又はその塩は、更に抗酸化作用を有し
ており、抗酸化剤としても有用であることも見い出し
た。
【００３０】上記一般式（１）〜（５）で表わされるフ
ェニル誘導体又はその塩は、末梢神経変性修復又は保護
作用を有しており、末梢神経変性修復又は保護剤として
有用であり、例えば外傷による神経障害、糖尿病性神経
障害等の代謝性の要因による神経障害、毒物或いは薬物
の副作用に起因する神経障害、多発性神経炎等の末梢神
経障害の有効な治療薬として有用である。
【００３１】生体にとって、酸素はエネルギー産生、代
謝等生命の維持に必要不可欠である。該酸素はエネルギ
ー産生系での反応、酸素反応、紫外線、放射線等による
反応で酸素アニオンラジカル、過酸化イオン、ヒドロキ
シラジカル等の所謂活性酸素種となる。該活性酸素種は
酸素添加酵素、白血球の殺菌作用等生体にとり有用であ
る反面、生体に豊富に存在するオレイン酸、リノール
酸、リノレン酸、アラキドン酸等の生体膜のリン脂質を
形成する不飽和脂肪酸の過酸化を促進し、過酸化脂質を
形成する。この過酸化脂質は、上記活性酸素種と同様に
アルコキシラジカルやヒドロキシラジカルの発生を惹起
し、生体膜を攻撃し、膜障害及び種々の有用酵素類の失
活を招く〔代謝，１５（１０），１９７８年特集活性酸
素参照〕。しかるに生体内には例えばスーパーオキサイ
ドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼ、グルタチオン
ペルオキシダーゼ等の上記活性酸素種の代謝失活に関与
する酵素類が存在しており、またα−トコフェロール
（ビタミンＥ）を始めとする各種の抗酸化能を有するビ
タミン類等が存在しており、これらの作用により通常正
常な生体維持がなされているが、何らかの理由により上
記酵素類、ビタミン類等による適切な防御機構に欠損が
生じたり、又はこれら防御機構の能力を越える活性酸素
種の発生や過酸化脂質の生成、蓄積が起ることがしばし
ば認められる。斯かる防御機構の欠損等が生じた場合、
過酸化反応の連鎖反応的進行に伴い重大な障害例えば血
小板凝集による種々の疾病、炎症、肝障害、動脈硬化、
溶血、老化乃至老人性痴呆症、網膜症、肺障害、ある種
の薬物による心及び肺障害、虚血性血管疾患等が発生す
る。
【００３２】従来より上記各種障害の主要因と考えられ
る活性酸素種（ラジカル）を除去（スカベンジ）し、過
酸化脂質の生体内における生成・蓄積を防止又は低下さ
せる作用を有する化合物は、一般に抗酸化剤と呼ばれ、
実際にその利用による上記各種疾病の予防及び治療効果
が数多く報告されている。報告された抗酸化剤として
は、上述のＳＯＤを始めとする酵素剤〔スーパーオキサ
イドと医学、大柳善彦著、１９８１年、共立出版社、１
３７〜１４１頁〕やブチルヒドロキシトルエン（ＢＨ
Ｔ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−ト
コフェロール（ビタミンＥ）等〔美濃真、田中英高、医
薬ジャーナル，１９（１２），１９８３年，ｐ２３５１
〜２３５９及び末松俊彦、同上誌、１９（５），１９８
３年，ｐ９０９〜９１４〕がある。
【００３３】本発明の化合物は、活性酸素種を除去し、
過酸化脂質の生体内生成防止乃至低下作用をも有する。
従って本発明化合物は上記活性酸素種の過剰発生、過酸
化脂質の生体内蓄積、或いはこれらに対する防御機構の
欠損に起因する各種障害乃至疾患の予防及び治療剤とし
て、例えば抗動脈硬化剤、発癌予防剤、抗炎症剤、鎮痛
剤、自己免疫疾患治療剤、血小板凝集抑制剤、降圧剤、
高抗脂血症剤、未熟児網膜症及び白内障予防及び治療剤
等の医薬としても有用である。更に本発明の化合物は上
記医薬品としてのみならず、例えば加工食品等に含まれ
る油脂の抗酸化剤等としての用途にも有効なものであ
る。
【００３４】上記一般式（１）〜（５）で表わされるフ
ェニル誘導体の中でも、特に一般式
【００３５】
【化２３】
【００３６】〔式中ＲJ は水素原子、低級アルキル基、
低級アルケニル基又は水酸基を示す。ＲK は低級アルキ
ル基を示す。ＲL は水素原子、ハロゲン原子又はイミダ
ゾリル低級アルキル基を示す。ＲM は低級アルキル基又
は低級アルケニル基を示す。〕で表わされる化合物が好
適である。
【００３７】本明細書において示される各基は、より具
体的にはそれぞれ次の通りである。
【００３８】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。
【００３９】低級アルケニル基としては、例えばビニ
ル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル
アリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル基等の炭素数
２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることが
できる。
【００４０】フェニル環上に置換基として水酸基、低級
アルキル基もしくは低級アルケニル基を有することのあ
るフェニル基としては、例えばフェニル、２−ヒドロキ
シフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ
フェニル、４−ビニルフェニル、３−アリルフェニル、
２−（２−ブテニル）フェニル、４−（３−ブテニル）
フェニル、３−（１−メチルアリル）フェニル、４−
（２−ペンテニル）フェニル、２−（２−ヘキセニル）
フェニル、４−メチルフェニル、３−エチルフェニル、
２−プロピルフェニル、４−ｎ−ブチルフェニル、３−
ペンチルフェニル、２−ヘキシルフェニル、２−ヒドロ
キシ−３−アリル−５−エチルフェニル、３，４，５−
トリメチルフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェ
ニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，６−ジメチ
ルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメ
チルフェニル、２−ヒドロキシ−３−アリルフェニル、
２−メチル−３−アリルフェニル基等のフェニル環上に
置換基として水酸基、炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝
鎖状アルケニル基又は炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝
鎖状アルキル基を１〜３個有することのあるフェニル基
を例示できる。
【００４１】ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、
塩素原子、臭素原子及び沃素原子が挙げられる。
【００４２】低級アルカノイル基としては、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサノ
イル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイ
ル基が挙げられる。
【００４３】置換基として低級アルコキシ基、テトラヒ
ドロピラニルオキシ基もしくは水酸基を有することのあ
るアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキ
シ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウ
ンデシルオキシ、ドデシルオキシ、ヒドロキシメトキ
シ、２−ヒドロキシエトキシ、１−ヒドロキシエトキ
シ、３−ヒドロキシプロポキシ、４−ヒドロキシブトキ
シ、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエトキシ、５−
ヒドロキシペンチルオキシ、６−ヒドロキシヘキシルオ
キシ、２−メチル−３−ヒドロキシプロポキシ、７−ヒ
ドロキシヘプチルオキシ、８−ヒドロキシオクチルオキ
シ、９−ヒドロキシノニルオキシ、１０−ヒドロキシデ
シルオキシ、１１−ヒドロキシウンデシルオキシ、１２
−ヒドロキシドデシルオキシ、（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）メトキシ、２−（３−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）エトキシ、１−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）エトキシ、３−（３−テトラヒドロピラニルオ
キシ）プロポキシ、４−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）ブトキシ、１，１−ジメチル−２−（４−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）エトキシ、５−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）ペンチルオキシ、６−（３−テト
ラヒドロピラニルオキシ）ヘキシルオキシ、２−メチル
−３−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）プロポキ
シ、メトキシメトキシ、３−メトキシプロポキシ、４−
エトキシブトキシ、６−プロポキシヘキシルオキシ、５
−イソプロポキシペンチルオキシ、１，１−ジメチル−
２−ブトキシエトキシ、２−メチル−３−tert−ブトキ
シプロポキシ、２−ペンチルオキシエトキシ、ヘキシル
オキシメトキシ基等の置換基として炭素数１〜６の直鎖
もしくは分枝鎖状アルコキシ基、テトラヒドロピラニル
オキシ基又は水酸基を有することのある炭素数１〜１２
の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。
【００４４】シクロアルケニル基としては、例えばシク
ロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シ
クロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル
基等の炭素数３〜８のシクロアルケニル基を挙げること
ができる。
【００４５】低級アルキレン基としては、例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレ
ン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメ
チレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等の炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を例示できる。
【００４６】低級アルキル基を有することのあるアミド
基としては、例えばカルバモイル、メチルアミド、エチ
ルアミド、プロピルアミド、イソプロピルアミド、ブチ
ルアミド、tert−ブチルアミド、ペンチルアミド、ヘキ
シルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド、ジプロ
ピルアミド、ジブチルアミド、ジペンチルアミド、ジヘ
キシルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミド、Ｎ−エ
チル−Ｎ−プロピルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルア
ミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミド基等の炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１〜２個有するこ
とのあるアミド基を挙げることができる。
【００４７】Ｒ7 及びＲ8 が結合する窒素原子と共に窒
素原子もしくは酸素原子を介し又は介することなく形成
される５員又は６員の飽和又は不飽和の複素環基として
は、例えばピペラジニル基、ヒペリジニル基、モルホリ
ノ基、ピロリジニル基、イミダゾリル基等を挙げること
ができる。
【００４８】低級アルキル基を有することのあるアミド
基又はオキソ基が置換した上記複素環基としては、例え
ば４−メチルアミド−１−ピペラジニル、４−エチルア
ミド−１−ピペリジニル、２−ジメチルアミド−１−ピ
ペリジニル、３−プロピルアミドモルホリノ、３−tert
−ブチルアミド−１−ピペリジニル、３−ペンチルアミ
ド−１−ピロリジニル、２−ヘキシルアミド−１−ピペ
リジニル、２−ジエチルアミドモルホリノ、４−ジプロ
ピルアミド−１−ピペリジニル、２−ジブチルアミド−
１−ピロリジニル、２−メチルアミド−１−ピロリジニ
ル、２−カルバモイル−１−ピロリジニル、２−ジペン
チルアミド−１−ピロリジニル、３−ジヘキシルアミド
−１−ピロリジニル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルア
ミド）−１−ピロリジニル、４−（Ｎ−エチル−Ｎ−プ
ロピルアミド）−１−ピペラジニル、２−イミダゾロン
−１−イル、２−メチルアミド−１−イミダゾリル、２
−オキソ−１−ピロリジニル、４−オキソ−１−ピペリ
ジニル、３−オキソ−１−ピペラジニル、２−オキソモ
ルホリノ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基を１〜２個有することのあるアミド基又はオキソ基
が置換した上記複素環基を例示できる。
【００４９】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を
例示できる。
【００５０】フェニル低級アルキル基としては、例えば
ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、
３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１，１−
ジメチル−２−フェニルエチル、５−フェニルペンチ
ル、６−フェニルヘキシル、２−メチル−３−フェニル
プロピル基等のアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基を挙げる
ことができる。
【００５１】低級アルキルチオ基としては、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘ
キシルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アル
キルチオ基を例示できる。
【００５２】低級アルキルスルフィニル基としては、例
えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプ
ロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、tert−ブチ
ルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスル
フィニル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ルスルフィニル基を例示できる。
【００５３】低級アルキルスルホニル基としては、例え
ばメチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピル
スルホニル、ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニ
ル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルスルホニル基を
例示できる。
【００５４】置換基として低級アルキル基を有すること
のあるアミノ低級アルキル基としては、アミノメチル、
１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロ
ピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−ア
ミノヘキシル、１，１−ジメチル−２−アミノエチル、
２−メチル−３−アミノプロピル、メチルアミノメチ
ル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソ
プロピルアミノメチル、ブチルアミノメチル、tert−ブ
チルアミノメチル、ペンチルアミノメチル、ヘキシルア
ミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメ
チル、ジプロピルアミノメチル、ジブチルアミノメチ
ル、ジペンチルアミノメチル、ジヘキシルアミノメチ
ル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−エチル
−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチル
アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノメチ
ル、２−メチルアミノエチル、１−エチルアミノエチ
ル、３−プロピルアミノプロピル、４−ブチルアミノブ
チル、１，１−ジメチル−２−ペンチルアミノエチル、
５−ヘキシルアミノペンチル、６−ジメチルアミノヘキ
シル、２−ジエチルアミノエチル、１−（Ｎ−メチル−
Ｎ−ヘキシルアミノ）エチル、３−ジヘキシルアミノプ
ロピル、４−ジブチルアミノブチル、２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−ペンチルアミノ）エチル基等の炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキル基を１〜２個有することのある
アミノ基を置換基として有する炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。
【００５５】シクロアルケニルオキシ基としては、例え
ばシクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シ
クロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、シク
ロヘプテニルオキシ、シクロオクテニルオキシ基等の炭
素数３〜８のシクロアルケニルオキシ基を挙げることが
できる。
【００５６】低級アルカノイルオキシ基としては、例え
ばホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイ
ルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ、ヘキサノイ
ルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカ
ノイルオキシ基を挙げることができる。
【００５７】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基を例
示できる。
【００５８】置換基として低級アルコキシ基、テトラヒ
ドロピラニルオキシ基、ハロゲン原子、低級アルカノイ
ルオキシ基、カルボキシ基、水酸基、基−ＮＲ10Ｒ13、
低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、フ
ェニル環上に置換基として水酸基もしくは低級アルキル
基を有することのあるフェニルチオ基又はフタルイミド
基を有することのあるアルコキシ基としては、前記置換
基として低級アルコキシ基、テトラヒドロピラニルオキ
シもしくは水酸基を有することのある低級アルコキシ基
に加えて、アミノメトキシ、１−アミノエトキシ、２−
アミノエトキシ、３−アミノプロポキシ、４−アミノブ
トキシ、５−アミノペンチルオキシ、６−アミノヘキシ
ルオキシ、１，１−ジメチル−２−アミノエトキシ、２
−メチル−３−アミノプロポキシ、メチルアミノメトキ
シ、エチルアミノメトキシ、プロピルアミノメトキシ、
イソプロピルアミノメトキシ、ブチルアミノメトキシ、
tert−ブチルアミノメトキシ、ペンチルアミノメトキ
シ、ヘキシルアミノメトキシ、ジメチルアミノメトキ
シ、ジエチルアミノメトキシ、ジプロピルアミノメトキ
シ、ジブチルアミノメトキシ、ジペンチルアミノメトキ
シ、ジヘキシルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチ
ルアミノメトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメ
トキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノメトキシ、Ｎ−
メチル−Ｎ−ヘキシルアミノメトキシ、１−メチルアミ
ノエトキシ、２−エチルアミノエトキシ、３−プロピル
アミノプロポキシ、４−ブチルアミノブトキシ、１，１
−ジメチル−２−ペンチルアミノエトキシ、５−ヘキシ
ルアミノペンチルオキシ、６−ジメチルアミノヘキシル
オキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、１−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ヘキシルアミノ）エトキシ、３−ジヘキシルア
ミノプロポキシ、４−ジブチルアミノブトキシ、２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）エトキシ、ホルミ
ルアミノメトキシ、アセチルアミノメトキシ、プロピオ
ニルアミノメトキシ、ブチリルアミノメトキシ、イソブ
チリルアミノメトキシ、ペンタノイルアミノメトキシ、
tert−ブチルカルボニルアミノメトキシ、ヘキサノイル
アミノメトキシ、２−アセチルアミノエトキシ、１−ホ
ルミルアミノエトキシ、３−アセチルアミノプロポキ
シ、４−ブチリルアミノブトキシ、５−ヘキサノイルア
ミノペンチルオキシ、６−ペンタノルアミノヘキシルオ
キシ、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノ）エトキ
シ、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ）プロポキ
シ、メチルチオメトキシ、２−メチルチオエトキシ、１
−エチルチオエトキシ、３−プロピルチオプロポキシ、
４−イソプロピルチオブトキシ、５−ブチルチオペンチ
ルオキシ、６−ペンチルチオヘキシルオキシ、１，１−
ジメチル−２−ヘキシルチオエトキシ、２−メチル−３
−メチルチオプロポキシ、メトキシカルボニルメトキ
シ、２−エトキシカルボニルエトキシ、１−プロポキシ
カルボニルエトキシ、３−イソプロポキシカルボニルプ
ロポキシ、４−ブトキシカルボニルブトキシ、５−ペン
チルオキシカルボニルペントキシ、６−ヘキシルオキシ
カルボニルヘキシルオキシ、４−エトキシカルボニルエ
トキシ、フタルイミドメトキシ、２−フタルイミドエト
キシ、１−フタルイミドエトキシ、３−フタルイミドプ
ロポキシ、４−フタルイミドブトキシ、５−フタルイミ
ドペンチルオキシ、６−フタルイミドヘキシルオキシ
基、フッ化メトキシ、２−クロロエトキシ、６−ブロモ
ヘキシルオキシ、３−ヨウ化プロポキシ、１−クロロエ
トキシ、４−ブロモブトキシ、５−ヨウ化ペンチルオキ
シ、６−アセチルオキシヘキシルオキシ、プロピオニル
オキシメトキシ、２−ブチリルオキシエトキシ、１−ペ
ンタノイルオキシエトキシ、３−ヘキサノイルオキシプ
ロポキシ、４−アセチルオキシブトキシ、５−アセチル
オキシペンチルオキシ、カルボキシメトキシ、１−カル
ボキシエトキシ、２−カルボキシエトキシ、３−カルボ
キシプロポキシ、４−カルボキシブトキシ、５−カルボ
キシペンチルオキシ、６−カルボキシヘキシルオキシ、
６−（１−ピロリジニル）ヘキシルオキシ、６−（１−
イミダゾリル）ヘキシルオキシ、６−（３，５−ジ−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ヘキシルオキ
シ、（１−ピペラジニル）メトキシ、２−（１−ピペリ
ジニル）エトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−
（１−ピロリジニル）ブトキシ、５−（１−イミダゾリ
ル）ペンチルオキシ、フェニルチオメトキシ、２−（４
−メチルフェニルチオ）エトキシ、１−（２−ヒドロキ
シフェニルチオ）エトキシ、３−（２，４−ジヒドロキ
シフェニルチオ）プロポキシ、４−（２，６−ジメチル
フェニルチオ）ブトキシ、５−（２−ヒドロキシ−３−
ｔ−ブチルフェニルチオ）ペンチルオキシ基等の置換基
として炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ
基、テトラヒドロピラニルオキシ基、ハロゲン原子、炭
素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルカノイルオキシ
基、カルボキシル基、水酸基、基−ＮＲ10Ｒ13（Ｒ10及
びＲ13は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６
の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基又は炭素数１〜６の
直鎖もしくは分枝鎖状アルカノイル基を示す。またこの
Ｒ10及びＲ13は、これらが結合する窒素原子を介して５
又は６員環の複素環を形成してもよい。）、炭素数１〜
６の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基、炭素数１〜
６直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル基、フェ
ニル環上に置換基として水酸基又は炭素数１〜６の直鎖
もしくは分枝鎖状アルキル基を有することのあるフェニ
ルチオ基又はフタルイミド基を有することのある炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。
【００５９】低級アルケニルオキシ基としては、例えば
ビニルオキシ、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、３
−ブテニルオキシ、１−メチルアリルオキシ、２−ペン
テニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ基等の炭素数２〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルケニルオキシ基を挙げること
ができる。
【００６０】Ｒ10及びＲ13が結合する窒素原子を介して
形成する５又６員環の複素環基としては、例えばピペラ
ジニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基、ピロリジニ
ル基、イミダゾリル基等を例示できる。
【００６１】フェニル環上に置換基として水酸基もしく
は低級アルキル基を有することのあるフェニルチオ基と
しては、例えばフェニルチオ、２−ヒドロキシフェニル
チオ、３−ヒドロキシフェニルチオ、４−ヒドロキシフ
ェニルチオ、４−メチルフェニルチオ、３−エチルフェ
ニルチオ、２−プロピルフェニルチオ、４−ｎ−ブチル
フェニルチオ、３−ペンチルフェニルチオ、２−ヘキシ
ルフェニルチオ、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブ
チルフェニルチオ、３，４，５−トリメチルフェニルチ
オ、２，４−ジヒドロキシフェニルチオ、２，６−ジメ
チルフェニルチオ、２−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルフ
ェニルチオ基等のフェニル環上に置換基として水酸基又
は炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を１
〜３個有することのあるフェニルチオ基を例示できる。
【００６２】置換基として低級アルキコシ基もしくは水
酸基を有することのある低級アルキル基としては、前記
低級アルキル基に加えて、ヒドロキシメチル、２−ヒド
ロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ
プロピル、４−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−
２−ヒドロキシエチル、５−ヒドロキシペンチル、６−
ヒドロキシヘキシル、２−メチル−３−ヒドロキシプロ
ピル、メトキシメチル、１−エトキシエチル、エトキシ
メチル、３−メトキシプロピル、４−エトキシブチル、
６−プロポキシヘキシル、５−イソプロポキシペンチ
ル、１，１−ジメチル−２−ブトキシエチル、２−メチ
ル−３−tert−ブトキシプロピル、２−ペンチルオキシ
エチル、ヘキシルオキシメチル基等の置換基として炭素
数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基もしくは
水酸基を有することのある炭素数１〜６の直鎖もしくは
分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【００６３】置換基としてハロゲン原子を有することの
ある低級アルカノイル基としては、例えば前記低級アル
カノイル基に加えて、２，２，２−トリフルオロアセチ
ル、２，２，２−トリクロロアセチル、２−クロロアセ
チル、２−ブロモアセチル、２−フルオロアセチル、２
−ヨードアセチル、２，２−ジフルオロアセチル、２，
２−ジブロモアセチル、３，３，３−トリフルオロプロ
ピオニル、３，３，３−トリクロロプロピオニル、３−
クロロプロピオニル、２，３−ジクロロプロピオニル、
４，４，４−トリクロロブチリル、４−フルオロブチリ
ル、５−クロロペンタノイル、３−クロロ−２−メチル
プロピオニル、６−ブロモヘキサノイル、５，６−ジブ
ロモヘキサノイル基等の置換基としてハロゲン原子を１
〜３個有することある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルカノイル基を挙げることができる。
【００６４】置換基として低級アルキル基を有すること
のあるチアゾリル基としては、例えばチアゾリル、２−
メチルチアゾリル、４−エチルチアゾリル、５−プロピ
ルチアゾリル、２−ｎ−ブチルチアゾリル、４−ペンチ
ルチアゾリル、５−ヘキシルチアゾリル基等の置換基と
して炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を有す
ることのあるチアゾリル基を挙げることができる。
【００６５】イミダゾリル低級アルキル基としては、例
えば（１−イミダゾリル）メチル、２−（１−イミダゾ
リル）エチル、１−（２−イミダゾリル）エチル、３−
（４−イミダゾリル）プロピル、４−（１−イミダゾリ
ル）ブチル、１，１−ジメチル−２−（１−イミダゾリ
ル）エチル、５−（２−イミダゾリル）ペンチル、６−
（４−イミダゾリル）ヘキシル、２−メチル−３−（１
−イミダゾリル）プロピル基等のアルキル部分が炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるイミダゾリ
ルアルキル基を挙げることができる。
【００６６】尚、本発明の化合物は、立体異性体、光学
異性体も当然に包含するものである。
【００６７】本発明の一般式（１）〜（５）で表わされ
るフェニル誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させ
ることにより容易に酸付加塩とすることができ、本発明
はこの酸付加塩をも包含する。上記において、酸として
は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機
酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマール
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マロン酸、メタンス
ルホン酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができる。
【００６８】本発明の一般式（１）〜（５）で表わされ
るビフェニル誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医
薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより
容易に塩を形成させることができる。該塩基性化合物と
しては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を
挙げることができる。
【００６９】本発明の一般式（１）〜（５）で表わされ
るフェニル誘導体のうちアンモニウム基を有する化合物
は、医薬的に許容されるハロゲン陰イオン（塩素陰イオ
ン、臭素陰イオン、フッ素陰イオン、ヨウ素陰イオン）
と容易に塩を形成させることができる。
【００７０】本発明の化合物は、通常一般的な医薬製剤
の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増
量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等
の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬
製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、
その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のもの
を広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、
ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリ
ン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン
液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラ
ック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニル
ピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、
ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用でき
る。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコ
ーテイング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの
分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカン
テン等の崩壊剤等を例示できる。坐剤の形態に成形する
に際しては、担体として従来公知のものを広く使用で
き、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を挙げることができる。注射剤とし
て調製される場合には、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌さ
れ、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、
乳剤及び懸濁剤の形態に製剤するに際しては、希釈剤と
してこの分野において慣用されているものを全て使用で
き、例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピ
レングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の
食塩、ブドウ糖或はグリセリンを医薬製剤中に含有せし
めてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤
等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中
に含有せしめてもよい。ペースト、クリーム及びゲルの
形態に製剤するに際しては、希釈剤としてこの分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えば白色ワセリン、パ
ラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレ
ングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用でき
る。
【００７１】本発明の一般式（１）〜（５）の化合物又
はその塩を医薬製剤中に含有させるべき量は、特に限定
されず広範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中に１
〜７０重量％とするのがよい。
【００７２】上記の医薬製剤の投与方法は特に制限はな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合
には経口投与される。また注射剤の場合には単独で或い
はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内
投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下
もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。
【００７３】上記の医薬製剤の投与量は用法、患者の年
齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常有効成分である一般式（１）〜（５）の化
合物の量は１日当り体重１ｋｇ当り約０．２〜２００ｍ
ｇ程度とするのがよい。
【００７４】
【実施例】以下に製剤例及び薬理試験結果を掲げる。
【００７５】製剤例１ ３，３′−ジアリル−２，４′− ビフェニルジオール ５ｍｇ デンプン １３２ｍｇ マグネシウムステアレート １８ｍｇ 乳糖 ４５ｍｇ計 ２００ｍｇ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
【００７６】製剤例２ ３，３′−ジアリル−５−エチル−５′−フル オロ−２，４′−ビフェニルジオール １５０ｍｇ アビセル（商標名、旭化成（株）製） ４０ｇ コーンスターチ ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｇ ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ ヒマシ油 ４０ｇ メタノール ４０ｇ 本発明化合物、アビセル、コーンスターチ及びステアリ
ン酸マグネシウムを混合研摩後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキネ
で打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリエチレングリコール−６０００、ヒマ
シ油及びメタノールからなるフィルムコーティング剤で
被覆を行ないフィルムコーティング錠を製造する。
【００７７】薬理試験１（マウスの脊髄後根神経節細胞
初代培養系における軸索突起伸長測定） 細胞調整は堀江らの方法〔Ｈ．Ｈｏｒｉｅ．，ＦＥＢ
Ｓ，２９６，２３（１９９０）〕に準じた。即ち、Ｃ５
７ＢＬ／６マウス、雄、１０〜１５週齢を使用した。エ
ーテル麻酔下、放血致死させ頸椎より仙椎までの脊柱を
摘出した。更にハムのＦ１２メディウム（フロー）中に
おいて前根、後根を切断した後根神経節の被膜を剥離
し、０．２５％コラゲナーゼ（ワージントン）で３７
℃、９０分間処理した。カルシウム、マグネシウム不含
ハンクス生理的緩衝液に交換し、０．２５％トリプシン
（フロー）で室温、２０分間処理した。トリプシン阻害
剤（シグマ）を１００μｇ／ｍｌ添加し、酵素反応を止
め、先細パスツールピペットで約２０回トリチュリーシ
ョンを行なった。再び、ハムのＦ１２メディウムに交換
し、１５０μｍのナイロンメッシュを通過させ不分離の
細胞塊を除いた。Ｎ１添加剤〔Ｂｏｔｔｅｎｓｔｅｉ
ｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１２５，
１８３（１９８０）〕を含むハムのＦ１２メディウム中
（６０μｇ／ｍｌ カナマイシン添加）に細胞を懸濁し
た。
【００７８】培養は３７℃で、３時間、１０μｇ／ｍｌ
ラミニン（フナコシ）塗布処理したポリリジンコーティ
ングセルディスクを２０穴ディシュに置き、神経細胞数
５０００〜１００００／ディシュを播種した。供試化合
物を０．０１モル／ｌの濃度でジメチルスルホキシドに
溶解し、リン酸緩衝液で希釈し、最終濃度に合わせて培
養液に添加した。３７℃、５％ＣＯ2 −９５％エアー気
相で７日間培養した。
【００７９】軸索突起伸長測定には培養７日目にセルデ
ィスクをリン酸緩衝液で洗浄後、４％パラホルムアルデ
ヒドで４℃、２４時間固定し、抗２００ｋＤのニューロ
フィラメント抗体（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈ
ｅｉｍ）を用い、Ｖｅｃｓｔａｔｉｎ ＡＢＣ ｋｉｔ
（フナコシ）で免疫染色を行なった。セルディスクの周
辺に限定し、顕微鏡下で肉眼的に観察し、対照ウェルの
ニューロフィラメント量に対し多いもの（ウェル当りの
全長）を段階的に陽性（＋）、擬陽性（±）、陰性
（−）と評価した。結果を下記表１に示す。
【００８０】供試化合物 １ ３，３′−ジアリル−５−エチル−２，４′−ビフ
ェニルジオール ２ ３，３′−ジアリル−５−エチル−５′−フルオロ
−２，４′−ビフェニルジオール ３ ３′−アリル−５−エチル−２，３，４′−ビフェ
ニルトリオール ４ ５，３′−ジエチル−２，４′−ビフェニルジオー
ル ５ ３，３′−ジアリル−２，４′−ビフェニルジオー
ル ６ ３，３′−ジプロピル−５−エチル−５′−（１−
イミダゾリル）メチル−２，４′−ビフェニルジオール ７ ５−エチル−３′−アリル−２，４′−ビフェニル
ジオール ８ ３，３′−ジアリル−４，４′−ビフェニルジオー
ル ９ ２，４′−ビフェニルジオール １０ ５−メチルチオ−３′，５′−ジ−tert−ブチル
−２，４′−ビフェニルジオール
【００８１】
【表１】
【００８２】薬理試験２（抗酸化作用の測定） アスコルビン酸誘発による脂質の過酸化反応〔Ｓｈｉｍ
ａｄａ，Ｏ． ａｎｄＹａｓｕｄａ，Ｈ． ＢＢＡ４８
９，１６３−１７２（１９７７）〕を用いて抗酸化作用
を測定した。
【００８３】Ｋａｔｏの方法〔Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，
５９，５７４（１９６６）〕でウイスター系ラットの肝
臓のミクロゾーム分画を得、これを６０ｍＭリン酸カリ
ウム緩衝液（４５ｍＭ塩化カリウム、２００μＭアスコ
ルビン酸及び２０μＭ硫酸第一鉄を含む）に１ｍｇ／ｍ
ｌの割合で加え、供試化合物を添加（０．１％ジメチル
スルホキシド）して３７℃で１５分間インキュベーショ
ンした。１０％トリクロロ酢酸を等量加え、遠心後上清
を一部取り、チオバルビツール酸によるマロンジアルデ
ヒド量（ＴＢＡ値）を測定した〔Ｋｌａａｓｓｅｎ，
Ｃ．Ｄ． ａｎｄＰｌａａ，Ｇ．Ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８，２０１９（１９６
９）〕。阻害率を次式で求め、５０％阻害濃度（Ｉ
Ｃ50）を表２に示す。
【００８４】阻害率＝｛１−（検体のＴＢＡ値）／（コ
ントロールのＴＢＡ値）｝×１００
【００８５】
【表２】
【００８６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 9454−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 277/22 (72)発明者 本郷 修 徳島県徳島市沖洲１丁目10番地の50 メゾ ンカシハラ204号 (72)発明者 西 孝夫 徳島県板野郡北島町太郎八須外聞２番地の 28

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、フェニル環上に置換基として水酸基、低級アル
    キル基もしくは低級アルケニル基を有することのあるフ
    ェニル基、シクロアルケニル基、ハロゲン原子又は低級
    アルカノイル基を示す。Ｒ2 は水酸基、低級アルカノイ
    ルオキシ基、低級アルケニルオキシ基又は置換基として
    低級アルコキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基もし
    くは水酸基を有することのあるアルコキシ基を示す。Ｒ
    3 は水酸基、低級アルコキシ基、水素原子、置換基とし
    て低級アルコキシ基もしくは水酸基を有することのある
    低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルケニル
    基、フェニル基、ハロゲン原子、置換基としてハロゲン
    原子を有することのある低級アルカノイル基、置換基と
    して低級アルキル基を有することのあるチアゾリル基、
    基−Ａ−ＮＲ7 Ｒ8 （ここでＡは低級アルキレン基を示
    す。Ｒ7 及びＲ8 は、同一又は異なって、水素原子、低
    級アルキル基又は低級アルカノイル基を示す。またこの
    Ｒ7 及びＲ8 は、これらが結合する窒素原子と共に、窒
    素原子もしくは酸素原子を介し又は介することなく５又
    は６員環の飽和又は不飽和の複素環を形成してもよい。
    該複素環には置換基として低級アルキル基を有すること
    のあるアミド基又はオキソ基を有していてもよい。）又
    は基−Ａ−Ｎ+ （Ｒ7a）（Ｒ7b）（Ｒ7c）（Ｒ7a、Ｒ7b
    及びＲ7cはそれぞれ低級アルキル基を示す。Ａは低級ア
    ルキレン基を示す。）を示す。Ｒ4 は水素原子、置換基
    として水酸基又は低級アルコキシ基を有することのある
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、フェ
    ニル低級アルキル基、フェノキシ基、低級アルケニル
    基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル
    基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、低級ア
    ルコキシ低級アルキル基又は低級アルカノイル基を示
    す。Ｒ5 は水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級ア
    ルコキシ基、低級アルケニル基、シクロアルケニル基、
    置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノ
    低級アルキル基、置換基としてハロゲン原子を有するこ
    とのある低級アルカノイル基又は置換基として低級アル
    キル基を有することのあるチアゾリル基を示す。Ｒ6 は
    水酸基、低級アルケニルオキシ基、低級アルカノイルオ
    キシ基又は置換基として低級アルコキシ基、テトラヒド
    ロピラニルオキシ基もしくは水酸基を有することのある
    アルコキシ基を示す。ＲC は水素原子又は低級アルキル
    基を示す。〕で表わされるビフェニル誘導体、一般式
    （２） 【化２】 〔式中Ｒ16は水酸基、低級アルケニルオキシ基、シクロ
    アルケニルオキシ基、置換基として低級アルコキシ基、
    テトラヒドロピラニルオキシ基、ハロゲン原子、低級ア
    ルカノイルオキシ基、カルボキシ基、水酸基、基−ＮＲ
    10Ｒ13（ここでＲ10及びＲ13は、同一又は異なって、水
    素原子、低級アルキル基又は低級アルカノイル基を示
    す。またこのＲ10及びＲ13は、これらが結合する窒素原
    子を介して５又は６員環の複素環を形成してもよ
    い。）、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニ
    ル基、フェニル環上に置換基として水酸基もしくは低級
    アルキル基を有することのあるフェニルチオ基又はフタ
    ルイミド基を有することのあるアルコキシ基、基 【化３】 或いは基 【化４】 （ここでＲ20は低級アルカノイルオキシ基を示す）を示
    す。Ｒ9 は低級アルケニル基を示す。Ｒ11は水素原子、
    シクロアルケニル基又は低級アルケニル基を示す、Ｒ12
    は水酸基、低級アルケニルオキシ基、シクロアルケニル
    オキシ基又は低級アルカノイルオキシ基を示す。またこ
    のＲ12とＲ16は、互いに結合して低級アルキレンジオキ
    シ基を示してもよい。Ｒ17は水素原子、シクロアルケニ
    ル基、低級アルケニル基又は基 【化５】 を示す。Ｒ19は低級アルケニル基を示す。但し、Ｒ17が
    基 【化６】 を示す場合、Ｒ12及びＲ16は水酸基、Ｒ11は水素原子、
    Ｒ19及びＲ9 はアリル基を示すものとする。またＲ16が
    基 【化７】 を示す場合、Ｒ9 及びＲ19はアリル基、Ｒ12は水酸基、
    Ｒ11及びＲ17は水素原子を示すものとする。更にＲ16が
    基 【化８】 を示す場合、Ｒ9 及びＲ19はアリル基、Ｒ12は低級アル
    カノイルオキシ基、Ｒ11及びＲ17は水素原子を示すもの
    とする。〕で表わされる化合物、一般式（３） 【化９】 〔式中Ｒ9 は水素原子又は低級アルケニル基を示す。Ｒ
    14は低級アルケニルオキシ基又は水酸基を示す。Ｒ15は
    水素原子又は低級アルケニル基を示す。ＲA は水素原子
    又は低級アルケニル基を示す。〕で表わされる化合物、
    一般式（４） 【化１０】 〔式中Ｒ9 は水素原子又は低級アルケニル基を示す。Ｒ
    18は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又は低級アル
    ケニル基を示す。Ｒ21及びＲ24は水素原子又は低級アル
    ケニル基を示す。Ｒ22は水素原子、低級アルケニルオキ
    シ基、水酸基又は低級アルケニル基を示す。Ｒ23は水素
    原子、低級アルケニル基、低級アルケニルオキシ基又は
    水酸基を示す。ＲB は水素原子、低級アルキル基又は低
    級アルケニル基を示す。但し、Ｒ22及びＲ23は同時に水
    酸基であってはならない。ＲD は水素原子又は低級アル
    キル基を示す。〕で表わされる化合物、一般式（５） 【化１１】 〔式中ＲE 、ＲF 及びＲI はそれぞれ低級アルキル基を
    示す。ＲG 及びＲH はそれぞれ低級アルコキシ基を示
    す。〕で表わされるフェニル誘導体及びそれらの塩から
    なる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含
    有する末梢神経細胞変性修復又は保護剤。
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