JPH08295673A - カルボスチリル誘導体ビスマス塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ヘリコバクター・ピロリーに対して優れた抗
菌作用を示し、消化器系の潰瘍や炎症の治療に有用な新
規なカルボスチリル誘導体ビスマス塩を提供する。 【構成】 特定のカルボスチリル誘導体（１）とカルボ
ン酸ビスマス錯体（２）とから形成されるカルボスチリ
ル誘導体ビスマス塩、および特定のカルボスチリル誘導
体（３）、カルボン酸ビスマス錯体（１）およびジアミ
ン誘導体（４）またはピペラジン誘導体（５）とから形
成されるカルボスチリル誘導体ビスマス塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なカルボスチリル
誘導体ビスマス塩、さらに詳しくはカルボスチリル誘導
体とカルボン酸ビスマス錯体とから形成される塩および
カルボスチリル誘導体、カルボン酸ビスマス錯体および
ジアミン誘導体またはピペラジン誘導体とから形成され
る塩であって、ヘリコバクター・ピロリーに対して優れ
た抗菌作用示し、消化器系の潰瘍や炎症の治療に有用な
化合物を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】後記一般式（１）で示されるカルボスチ
リル誘導体は新規化合物でありそれ自身抗潰瘍剤として
有用である。また、後記一般式（３）で示されるカルボ
スチリル誘導体またはその塩およびその製法は特公昭６
３−３５６２３号公報に記載されており、それらが抗潰
瘍剤として有用であることも知られている（特公平２−
６１９２３号）。さらに、これらカルボスチリル誘導体
が胃炎治療剤として有用であること（特開平３−７４３
２９号）、抗糖尿病薬として有用であること（特開平５
−１４８１４３号）、ソマトスタチン増加剤または低下
抑制剤として有用であること（ＷＯ ９３／２３０４
３）、腸粘膜障害保護剤または潰瘍性大腸炎治療剤とし
て有用であること（特開平６−２１１６６２号）も知ら
れている。

【０００３】最近、グラム陰性菌であるヘリコバクター
・ピロリー（Ｈelicobacter pylori）（以下、Ｈ.ピロ
リーと略称する）が、慢性胃炎、胃・十二指腸潰瘍など
の病態発症に深く関与していることが明らかになりつつ
ある。例えば、活動性慢性胃炎患者では、平均８８％の
高率でＨ.ピロリーの存在が確認されており、活動性の
指標である好中球の増加およびリンパ球の浸潤を伴う慢
性胃炎の症状の程度がＨ.ピロリーの細菌数と相関して
いることが示されている。十二指腸潰瘍患者においても
Ｈ.ピロリーの感染率は平均８５％と高率であり、本疾
患の発症に該細菌が深く係わっていることが示されてい
る。また、これらの疾患は、薬剤の投与を中止すると再
発し易いことがよく知られている。ところが抗菌剤など
の投与で本菌を除菌すると再発率が著明に低下すること
が示されており、十二指腸潰瘍の再発にＨ.ピロリーが
深く関与しているものと考えられる［友井政明：ファル
マシア、vol.２９、No.８（１９９３）、pp.８７３−８
７６］。

【０００４】一方、Ｈ.ピロリーに対する除菌の方法と
しては、ビスマス塩、例えばコロイド性亜クエン酸ビス
マス塩（Ｃolloidal bismuth subcitrate または bismu
th subsalicylate）、またはアモキシシリン、テトラサ
イクリン等の抗菌剤の単独投与、あるいはビスマス塩と
抗菌剤の併用療法、ビスマス塩、抗菌剤、メトロニダゾ
ール等の抗原虫剤による３薬剤の併用療法等があり（Ｊ
ournal of Ａntimicrobial Ｃhemotherapy（1986）vol.
17, p.309-314）、また、ビスマスまたはビスマス塩が
胃腸疾患の治療に有用であることも知られている（特開
昭６２−４８６２４）。

【０００５】

【発明が解決すべき課題】しかしながら、これら既存の
薬剤ではなお充分な効果が達し難く、かかるＨ.ピロリ
ーを除菌し、それに起因する各種消化器系疾患に有用な
新しい薬物の開発が望まれている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｈ.ピロ
リーに対して特異的に抗菌活性を示し、しかも副作用の
少ない薬剤を開発すべく鋭意研究を重ねるうちに、特定
のカルボスチリル誘導体とカルボン酸ビスマス錯体とか
ら形成される塩、および特定のカルボスチリル誘導体と
カルボン酸ビスマス錯体ならびに特定のジアミン誘導体
またはピペラジン誘導体とから形成される塩が、Ｈ.ピ
ロリーに対して優れた抗菌作用を有し、例えば胃潰瘍、
十二指腸潰瘍などの消化器系の潰瘍の治療剤、胃炎など
の消化器系炎症の治療剤として優れていることを見い出
した。本発明者らは、また、これらの塩が実験酢酸潰瘍
や焼灼潰瘍などの慢性病態モデルやその他種々の実験潰
瘍モデルに対して優れた予防、治療効果ならびに胃炎に
対し優れた治療効果を有し、かつ毒性や副作用を示さな
いものであって、慢性潰瘍の予防、治療剤として有用で
あることを見い出した。本発明の目的は、医薬として有
用な新規カルボスチリル誘導体ビスマス塩を提供するも
のである。本発明の他の目的は、ヘリコバクター・ピロ
リー感染症治療用の抗菌剤、消化器系潰瘍治療剤および
消化器系炎症治療剤を提供するものである。本発明のさ
らに他の目的は、各種炎症および各種慢性潰瘍の予防、
治療剤を提供するものである。

【０００７】本発明のカルボスチリル誘導体ビスマス塩
は、下記一般式

【化６】 ［式中、Ｒ¹はアミノ基の置換基として低級アルキル基
を有することのあるアミノ置換低級アルキル基、Ｒ²は
ハロゲン原子を示す。カルボスチリル骨格上の該アシル
アミノプロピオン酸置換基は３位または４位に置換して
おり、またカルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は
１重結合または２重結合を示す］で表されるカルボスチ
リル誘導体（１）とカルボン酸ビスマス錯体（２）とか
ら形成されるカルボスチリル誘導体ビスマス塩、および
下記一般式

【化７】 ［式中、Ｒ²、カルボスチリル骨格上の置換基の置換位
置およびカルボスチリル骨格の３位および４位間の結合
は上記と同じ］で表されるカルボスチリル誘導体
（３）、カルボン酸ビスマス錯体（２）および一般式

【化８】 ［式中、Ａは低級アルキレン基または基

【化９】 （式中Ａ'およびＡ''はそれぞれ低級アルキレン基を示
し、ｐとｑは同一または異なってそれぞれ０または１を
示す）、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なっ
て、それぞれ水素原子、水酸基を有することのある低級
アルキル基を示すか、またはＲ³およびＲ⁴またはＲ⁵お
よびＲ⁶はこれらが結合する窒素原子と共に窒素原子も
しくは酸素原子を介しまたは介することなく５〜６員環
の飽和複素環を形成してもよい］で表されるジアミン誘
導体（４）または一般式

【化１０】 ［式中、Ｒ⁷およびＲ⁷'は、同一または異なって、それ
ぞれ水素原子または低級アルキル基を示す］で表される
ピペラジン誘導体（５）とから形成されるカルボスチリ
ル誘導体ビスマス塩である。

【０００８】本発明のカルボスチリル誘導体ビスマス塩
は、胃粘膜障害の発生、再発に関与しているといわれて
いるＨ.ピロリーによるＩＬ−８産生細胞（末梢血単
球、組織マクロファージ、大顆粒状リンパ球、Ｔリンパ
球、好中球、繊維芽細胞、血管内皮細胞、皮膚角化細
胞、肝細胞、星状細胞、気管支上皮細胞、胃癌由来樹立
細胞等）からのＩＬ−８産生促進作用、好中球活性化作
用、接着因子増強作用に対して抑制作用を有しており、
Ｈ.ピロリーが原因で起こる胃粘膜障害の発生、再発の
予防にも有用である。Ｈ.ピロリーは、好中球の活性化
を誘引するだけでなく、血管内皮や胃粘膜細胞に対して
ＩＣＡＭ−１（ＣＤ１１ｂのリガンド）の発現を促進さ
せる作用を示し、本発明の化合物はこのＨ.ピロリーに
よるＩＣＡＭ−１発現の促進を抑制する効果も有する。

【０００９】本発明の化合物は、また、抗潰瘍作用、内
因性プロスタグランジンＥ₂量を増加させる作用、活性
酸素消去または抑制作用、ＩＬ−８産生抑制作用、顆粒
球活性化抑制作用、顆粒球接着因子発現抑制作用等を有
し、抗潰瘍剤、プロスタグランジンＥ₂に由来する薬
効、例えば潰瘍の予防および治療剤、抗酸化剤、急性ま
たは慢性炎症性疾患の予防、保護、または治療剤として
有用である。また人工臓器、血管の生体適合性を高める
ためにも有用である。そのうえ、本発明の化合物は、と
くに消化器系の潰瘍および炎症の再発防止にも優れてい
る。炎症性疾患としては、炎症性角化症（乾癬など）、
アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎等の炎症性皮膚疾患、
慢性関節リウマチ、全身性エリトマトーテス（ＳＬ
Ｅ）、ベーチェット病等の慢性炎症性疾患である自己免
疫疾患、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、アルコール性肝炎、薬物
アレルギー性肝炎等の炎症性肝疾患、腎炎、糸球体腎炎
等の炎症性腎疾患、気管支炎等の炎症性呼吸器疾患、口
内炎、喉頭炎、声帯炎、音声障害、人工臓器・人工血管
使用時に起こる炎症、非ステロイド性消炎剤による消化
管粘膜障害、腸粘膜障害などが挙げられるが、これらに
限定されるものではない。上記腸粘膜障害としては、単
純性原発性小腸潰瘍、非特異性結腸潰瘍、非特異性炎症
による潰瘍性大腸炎、クローン（Ｃrohn）病等の原因不
明のもの等があり、さらに感染、循環障害、膠原病、放
射線、薬剤等が原因で起こる障害等を挙げることができ
る。

【００１０】さらに本発明の化合物は、ソマトスタチン
分泌低下抑制作用、抗糖尿病作用、ウレアーゼ阻害作用
等を有し、ソマトスタチン低下抑制剤、抗糖尿病薬、ウ
レアーゼ阻害剤として有用である。該ウレアーゼ阻害作
用に基づき、本発明の化合物は、種々の細菌の増殖によ
りウレアーゼ活性が上昇し、アンモニアが産生すること
により起こると考えられる疾患の予防、治療に有用であ
り、例えば、Ｈ.ピロリーの増殖によりアンモニアが産
生して起こると考えられている胃粘膜障害等の予防、治
療に利用され得る。また、腸管内のアンモニアの産生を
抑制することにより高アンモニア血症および高アンモニ
ア血症に伴う症状の改善、治療、具体的には肝炎、肝硬
変等の肝疾患で起こる肝性脳症、精神神経障害、脳波異
常、手指振戦の予防、治療に利用できる。

【００１１】上記一般式（１）〜（５）で示される化合
物における各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りで
ある。アミノ基の置換基として低級アルキル基を有する
ことのあるアミノ置換低級アルキル基としては、例え
ば、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチ
ル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミ
ノペンチル、６−アミノヘキシル、１,１−ジメチル−
２−アミノエチル、２−メチル−３−アミノプロピル、
メチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−プ
ロピルアミノエチル、３−イソプロピルアミノプロピ
ル、４−ブチルアミノブチル、５−ペンチルアミノペン
チル、６−ヘキシルアミノヘキシル、ジメチルアミノメ
チル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノ
エチル、（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）メチル、
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）エチル基等の
置換基として炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状アルキ
ル基を１〜２個有することのあるアミノ基を有する炭素
数１〜６の直鎖または分枝鎖状アルキル基を例示でき
る。ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原
子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。

【００１２】ビスマスと錯体を形成して本発明で用いら
れるカルボン酸ビスマス錯体（２）を生成しうるカルボ
ン酸としては、例えば一般式（１）で表されるカルボス
チリル誘導体、一般式（４）のジアミン誘導体または一
般式（５）のピペラジン誘導体との塩形成に利用可能な
カルボキシル基に加えて少なくとも３つの官能基を有す
るカルボン酸である。３以上の残りの官能基のうち、例
えばカルボキシルおよび／またはヒドロキシル基のよう
な３つが三価ビスマスと錯体形成して三価ビスマス錯体
を生じることができる。さらに詳しくは、ビスマスと錯
体を形成するカルボン酸としては、炭素数４〜２０のカ
ルボキシル１個と水酸基３個のカルボン酸、炭素数４〜
２０のカルボキシル２個と水酸基２個のカルボン酸、炭
素数４〜２０のカルボキシル３個と水酸基１個のカルボ
ン酸、炭素数４〜２０のカルボキシル基４個のカルボン
酸化合物を例示できる。より具体的には、例えばクエン
酸、酒石酸、プロピルクエン酸、アガリシン酸等が挙げ
られる。この中で酒石酸、クエン酸が好ましく、クエン
酸が特に好ましい。

【００１３】低級アルキレン基としては、例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレ
ン、２,２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメ
チレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等の炭素数１
〜６の直鎖または分枝鎖状アルキレン基を例示できる。
水酸基を有することのある低級アルキル基としては、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシメ
チル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、
３−ヒドロキシプロピル、２,３−ジヒドロキシエチ
ル、４−ヒドロキシブチル、３,４−ジヒドロキシブチ
ル、１,１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５−ヒ
ドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、２−メチ
ル−３−ヒドロキシプロピル、２,３,４−トリヒドロキ
シブチル基等の置換基として水酸基を１〜３個有するこ
とのある炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状アルキル基
を例示できる。Ｒ³およびＲ⁴またはＲ⁵およびＲ⁶が結合
する窒素原子と共に、窒素原子もしくは酸素原子を介
し、または介することなく互いに結合して形成する５〜
６員環の飽和の複素環としては、例えばピロリジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ基等を例示で
きる。

【００１４】本発明化合物には、以下の化合物が含まれ
る。 カルボスチリル誘導体（１）およびカルボン酸ビスマ
ス錯体（２）とから形成される塩。 カルボスチリル誘導体（３）、カルボン酸ビスマス錯
体（２）およびジアミン誘導体（４）とから形成される
塩。 カルボスチリル誘導体（３）、カルボン酸ビスマス錯
体（２）およびピペラジン誘導体（５）とから形成され
た塩。 カルボスチリル誘導体（３）、カルボン酸ビスマス錯
体（２）およびＡが低級アルキレン基を示し、Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記に同じである一般式（４）で
表されるジアミン誘導体とから形成される塩。 カルボスチリル誘導体（３）、カルボン酸ビスマス錯
体（２）およびＡが基

【化１１】 ［式中、Ａ'、Ａ"、ｐおよびｑは前記に同じである］を
示し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記に同じである一般
式（４）で表されるジアミン誘導体とから形成される
塩。 カルボスチリル誘導体（３）、カルボン酸ビスマス錯
体（２）およびＡが低級アルキレン基を示し、Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶が同一または異なって水素原子、水酸基
を有することのある低級アルキル基である一般式（４）
で表されるジアミン誘導体とから形成される塩。 カルボスチリル誘導体（３）、カルボン酸ビスマス錯
体（２）およびＡが低級アルキレン基を示し、Ｒ³およ
びＲ⁴またはＲ⁵およびＲ⁶はこれらが結合する窒素原子
と共に窒素原子もしくは酸素原子を介しまたは介するこ
となく５〜６員環の飽和の複素環を形成する一般式
（４）で表されるジアミン誘導体とから形成される塩。 カルボスチリル誘導体（３）、カルボン酸ビスマス錯
体（２）およびＡが基

【化１２】 ［式中、Ａ'、Ａ"、ｐおよびｑは前記に同じ］を示し、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶が同一または異なって水素原子、水
酸基を有することのある低級アルキル基である一般式
(４)で表されるジアミン誘導体とから形成される塩。 カルボスチリル誘導体（３）、カルボン酸ビスマス錯
体（２）およびＡが

【化１３】 ［式中、Ａ'、Ａ"、ｐおよびｑは前記に同じ］を示し、
Ｒ³およびＲ⁴またはＲ⁵およびＲ⁶はこれらが結合する窒
素原子と共に窒素原子もしくは酸素原子を介しまたは介
することなく５〜６員環の飽和の複素環を形成する一般
式（４）で表されるジアミン誘導体とから形成される
塩。

【００１５】本発明の好ましい塩としては、２−（４−
クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−
イル）プロピオン酸・２−ヒドロキシ−１,２,３−プロ
パントリカルボキシレートビスマス（３＋）錯体・Ｎ,
Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）エ
チレンジアミン塩。２−（４−クロロベンゾイルアミ
ノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸・
２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパントリカルボキシレ
ート ビスマス（３＋）錯体・Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラ
メチルエチレンジアミン塩。２−（４−クロロベンゾイ
ルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオ
ン酸・Ｌ−（＋）−２,３−ジヒドロキシブタンジオエ
ート ビスマス（３＋）錯体・Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラ
メチルメチレンジアミン塩。２−（４−クロロベンゾイ
ルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオ
ン酸 ２−ジメチルアミノエチルエステル・２−ヒドロ
キシ−１,２,３−プロパントリカルボキシレート ビス
マス（３＋）錯体塩。２−（４−クロロベンゾイルアミ
ノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸
３−ジメチルアミノプロピルエステル・２−ヒドロキシ
−１,２,３−プロパントリカルボキシレート ビスマス
（３＋）錯体塩。が挙げられる。

【００１６】本発明の塩は、適当な溶媒中、一般式
（１）で表されるカルボスチリル誘導体を適切なカルボ
ン酸ビスマス錯体のアンモニウム塩と反応させ、こうし
て形成された塩を溶液から分離することにより製造され
る。ここで使用される溶媒としては、水、メタノール、
エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、アセ
トン等のケトン類等またはこれらの混合溶媒等を例示で
きる。該反応は、通常０〜１００℃、好ましくは０〜７
０℃付近にて、数分〜５時間程度にて終了する。カルボ
ン酸ビスマス錯体のアンモニウム塩の使用量は一般式
（１）で表されるカルボスチリル誘導体に対して少なく
とも等モル、好ましくは等モル〜１.５倍モル量使用す
るのがよい。

【００１７】また、本発明の塩は、適当な溶媒中、一般
式（３）で表されるカルボスチリル誘導体のアンモニウ
ム塩を一般式（４）で表されるジアミン誘導体または一
般式（５）で表されるピペラジン誘導体および適切なカ
ルボン酸ビスマス錯体のアンモニウム塩と反応させ、こ
うして形成された塩を溶液から分離することにより製造
される。ここで使用される溶媒、反応温度、反応時間
は、前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体
と適切なカルボン酸ビスマス錯体のアンモニウム塩の反
応条件と同様である。カルボン酸ビスマス錯体のアンモ
ニウム塩およびジアミン誘導体（４）およびピペラジン
誘導体（５）の使用量は、カルボスチリル誘導体（３）
のアンモニウム塩に対して少なくとも等モル、好ましく
は等モル〜１.５倍モル量使用するのがよい。カルボス
チリル誘導体（３）のアンモニウム塩またはカルボン酸
ビスマス錯体のアンモニウム塩は、例えば、適当な溶媒
中、カルボスチリル誘導体（３）またはカルボン酸ビス
マス錯体にアンモニアガスまたはアンモニア水を反応さ
せることにより製造されることができる。ここで使用さ
れる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類
またはこれらの混合溶媒等を例示できる。

【００１８】本発明の出発原料であるカルボスチリル誘
導体（１）は種々の方法で製造でき、例えば、下記反応
式で示す方法により製造できる。

【化１４】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、カルボスチリル骨格上の置換位置お
よびカルボスチリル骨格の３、４位間の結合は前記に同
じ。Ｒ⁸は水素原子または低級アルキル基を示す］ 公知の化合物（６）と化合物（７）の反応は、無溶媒
下、通常０℃〜１５０℃、好ましくは室温〜１２０℃程
度で、通常１〜１０時間反応させることにより行なわれ
る。化合物（７）の使用量は、化合物（６）に対して、
通常大過剰量使用するのがよい。

【００１９】前記の方法で得られる目的化合物および原
料化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製する
ことができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出
法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プ
レパラティブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
なお、本発明化合物には、光学異性体および立体異性体
も包含される。アンモニア和物および水和物を含めた溶
媒和物も本発明の範囲内に含まれる。

【００２０】本発明の化合物を医薬として用いるには、
一般的な医薬製剤の形態に調製される。そのような製剤
は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩
壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤
を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の結合
剤が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとし
て錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カ
プセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)などが挙げら
れる。

【００２１】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シ
ロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カル
ボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級ア
ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促
進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、
乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸など
の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポ
リエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。
さらに錠剤は必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例
えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコー
ティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。

【００２２】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラ
ミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。

【００２３】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなど
を挙げることができる。

【００２４】注射剤としては、液剤、乳剤または懸濁剤
が含まれ、それらは通常殺菌され、かつ血液と等張であ
るのが好ましい。これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態
に成形するのに際しては、希釈剤としてこの分野におい
て慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エ
チルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イ
ソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類などを挙げることができる。なお、この場合等張
性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるい
はグリセリンを該治療剤中に含有せしめてもよく、また
通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要
に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや
他の医薬品を該治療剤中に含有せしめてもよい。

【００２５】本発明の医薬製剤中に含有される塩類の量
は、特に限定されず広範囲に選択されるが、通常全組成
物中１〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％であ
る。

【００２６】本発明の医薬製剤の投与方法には特に制限
はなく、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条
件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセ
ル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には
単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と
混合して静脈内投与され、さらには必要に応じて単独で
筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の
場合には直腸内投与される。本発明の医薬製剤の投与量
は用法、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度な
どにより適宜選択されるが、通常塩類の量は１日当り体
重１kg当り０．６〜５０mgとするのがよい。また、投与
単位形態中に有効成分を１０〜１０００mg含有せしめる
のがよい。

【００２７】

【実施例】次に、実施例および製剤例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定され
ない。

【００２８】製剤例１ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロン− ４−イル)プロピオン酸・２−ヒドロキシ−１,２,３− プロパントリカルボキシレート ビスマス(３＋)錯体・ Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラキス(２−ヒドロキシプロピル) エチレンジアミン塩 １５０g アビセル（商標名、旭化成(株)製） ４０g コーンスターチ ３０g ステアリン酸マグネシウム ２g ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０g ポリエチレングリコール−６０００ ３g ヒマシ油 ４０g メタノール ４０g 本発明化合物、アビセル、コーンスターチおよびステア
リン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０mmのキネ
で打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリエチレングリコール−６０００、ヒマ
シ油およびメタノールからなるフィルムコーティング剤
で被覆を行いフィルムコーティング錠を製造する。

【００２９】製剤例２ ２−(４−クロロベンゾイルアミノ)−３−(２−キノ ロン−４−イル)プロピオン酸・２−ヒドロキシ− １,２,３−プロパントリカルボキシレートビスマス (３＋)錯体・Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレ ンジアミン塩 １５０g クエン酸 １.０g ラクトース ３３.５g リン酸二カルシウム ７０.０g プルロニックＦ−６８ ３０.０g ラウリル硫酸ナトリウム １５.０g ポリビニルピロリドン １５.０g ポリエチレングリコール(カルボワックス１５００) ４.５g ポリエチレングリコール(カルボワックス６０００) ４５.０g コーンスターチ ３０.０g 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム ３.０g 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３.０g エタノール 適量

【００３０】本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リ
ン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合する。上記混合物をＮo．６０
スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワ
ックス１５００および６０００を含むアルコール性溶液
で湿気粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して
粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、
均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎo．１０
スクリーンを通過させ、トレイに入れ１００℃のオーブ
ンで１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮo．１６ス
クリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび
乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で
所望の形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、
タルクを散布し湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下
塗り層を被覆する。内服用のために十分な回数のワニス
被覆を行う。錠剤を完全に丸くかつ滑らかにするため
に、さらに下塗り層および平滑被覆が適用される。所望
の色合が得られるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠
剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。

【００３１】製剤例３ ２−(４−クロロベンゾイルアミノ)−３−(２−キノ ロン−４−イル)プロピオン酸２−ジメチルアミノ エチルエステル・２−ヒドロキシ−１,２,３− プロパントリカルボキシレートビスマス(３＋) 錯体塩 １５０g クエン酸 １.０g ラクトース ３３.５g リン酸二カルシウム ７０.０g プルロニックＦ−６８ ３０.０g ラウリル硫酸ナトリウム １５.０g ポリビニルピロリドン １５.０g ポリエチレングリコール(カルボワックス１５００) ４.５g ポリエチレングリコール(カルボワックス６０００) ４５.０g コーンスターチ ３０.０g 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム ３.０g 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３.０g エタノール 適量

【００３２】本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リ
ン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合する。上記混合物をＮo．６０
スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワ
ックス１５００および６０００を含むアルコール性溶液
で湿気粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して
粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、
均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎo．１０
スクリーンを通過させ、トレイに入れ１００℃のオーブ
ンで１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮo．１６ス
クリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび
乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で
所望の形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、
タルクを散布し湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下
塗り層を被覆する。内服用のために十分な回数のワニス
被覆を行う。錠剤を完全に丸くかつ滑らかにするため
に、さらに下塗り層および平滑被覆が適用される。所望
の色合が得られるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠
剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。

【００３３】参考例１ ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノ
ロン−４−イル）プロピオン酸５０gをメタノール２リ
ットルに懸濁させ、この懸濁液に氷冷、撹拌下、アンモ
ニアガスを吹き込む。反応液が透明になったところで、
反応を終了し、濾過する。濾液を減圧下濃縮して得られ
た固体を６０℃で終夜減圧乾燥して、４２gの２−(４−
クロロベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロン−４−イ
ル)プロピオン酸アンモニウム塩を得る。m.p．１８５℃
(分解)。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δppm: １１.６(１Ｈ,br
s)、８.４９(１Ｈ,d,Ｊ＝７.７Ｈz)、７.９２(１Ｈ,d,
Ｊ＝７.５Ｈz)、７.９２(２Ｈ,d,Ｊ＝８.８Ｈz)、７.４
〜７.６(３Ｈ,m)、７.２９(１Ｈ,d,Ｊ＝７.５Ｈz)、７.
１９(１Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz)、６.４０(１Ｈ,s)、２.５
〜４.７(７Ｈ,m)。

【００３４】参考例２ ２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス(３＋)錯体３４．５５gを水５００mlに懸
濁させ、この懸濁液に室温撹拌下、２５％アンモニア水
２５０mlを加える。１０分後、透明な溶液になったとこ
ろで、減圧下セライト濾過し、水洗する。濾液を減圧下
濃縮して得られた固体を６０℃で２日間減圧乾燥して、
３６gの２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパントリカル
ボキシレートビスマス（３＋）錯体アンモニウム塩を得
る。

【００３５】参考例３ Ｎ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン３０mlに２−（４−
クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−
イル）プロピオン酸メチルエステル３.０gを加え、９０
℃で３時間撹拌する。反応液を冷却し、水１００mlを加
え、析出する固体を濾取する。その固体をジクロロメタ
ン２００mlに溶解させ、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナ
トリウムにて乾燥する。減圧下溶媒を留去して得られた
残渣をアセトニトリルで再結晶して、２.４２gの２−
（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン
−４−イル）プロピオン酸 ２−ジメチルアミノエチル
エステルを得る。無色結晶。m.p．１９２.３〜１９６.
０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δppm: １１.１２(１Ｈ,brs)、
７.９３(１Ｈ,d,Ｊ＝７.７Ｈz)、７.２〜７.８(６Ｈ,
m)、６.９４(１Ｈ,d,Ｊ＝７.７Ｈz)、６.５７(１Ｈ,
s)、５.１〜５.３(１Ｈ,m)、４.１〜４.４(２Ｈ,m)、
３.４８(１Ｈ,d,Ｊ＝６.５Ｈz)、２.５１(１Ｈ,t,Ｊ＝
５.６Ｈz)、２.２２(６Ｈ,s)。

【００３６】参考例４ Ｎ,Ｎ−ジメチルエタノールアミンの代わりにＮ,Ｎ−ジ
メチルアミノプロパノールを用いる以外は、参考例３と
同様の操作を行い、アセトニトリル−ジイソプロピルエ
ーテルで再結晶して、１.３２gの２−（４−クロロベン
ゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロ
ピオン酸 ３−ジメチルアミノプロピルエステルを得
る。無色結晶。m.p．１８５.０〜１８８.５℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δppm: ７.９３(１Ｈ,d,Ｊ＝７.
７Ｈz)、６.８〜７.８(７Ｈ,m)、６.５６(１Ｈ,s)、５.
１〜５.３(１Ｈ,m)、４.０〜４.３(２Ｈ,m)、３.３〜
３.６(２Ｈ,m)、２.０〜２.３(２Ｈ,m)、２.１５(６Ｈ,
s)、１.６〜１.９(２Ｈ,m)。

【００３７】実施例１ ２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス（３＋）錯体アンモニウム塩３７７.６mg
を２０mlの水に超音波を用いて溶解させる。この溶液に
室温撹拌下、テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）エ
チレンジアミン０.２５６mlを加え、さらにメタノール
２５mlに超音波を用いて溶解させた２−（４−クロロベ
ンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プ
ロピオン酸アンモニウム塩３４２.９mgを加える。１０
分間撹拌後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣に水４
０mlを加え懸濁させ、減圧下濃縮する。この操作を２回
繰り返した後、得られた残渣にジエチルエーテルを加
え、トリチュレートして生成物を濾取し、５０℃で終夜
乾燥して、７６５mgの２−（４−クロロベンゾイルアミ
ノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸・
２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス（３＋）錯体・Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラキ
ス（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン塩
（１:１:１）を得る。 １９４.０℃（変色点） 無色固体。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δppm: ８.５８(１Ｈ,d,Ｊ
＝８.３Ｈz)、７.９０(１Ｈ,d,Ｊ＝７.７Ｈz)、７.８０
(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、７.５１(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈ
z)、７.４８(１Ｈ,t,Ｊ＝７.７Ｈz)、７.２９(１Ｈ,d,
Ｊ＝７.７Ｈz)、７.２１(１Ｈ,t,Ｊ＝７.７Ｈz)、６.４
１(１Ｈ,s)、４.４〜４.７(１Ｈ,m)、２.１〜３.８(２
９Ｈ,m)、０.７〜１.３(１２Ｈ,m)。

【００３８】実施例２ ２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス（３＋）錯体アンモニウム塩１gを水４０m
lに溶解させ、この溶液に室温・撹拌下、テトラメチル
エチレンジアミン０.９０８mlおよびメタノール４０ml
に溶解させた２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３
−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸アンモニウ
ム塩０.９０８３gを加える。１０分間撹拌後、溶媒を減
圧下濃縮し、得られた残渣に水８０mlを加え、濃縮す
る。この操作を２回繰り返した後、得られた残渣にジエ
チルエーテルを加えトリチュレートして生成物を濾取
し、５０℃で終夜乾燥して、１.７３gの２−（４−クロ
ロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イ
ル）プロピオン酸・２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパ
ントリカルボキシレートビスマス（３＋）錯体・Ｎ,Ｎ,
Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン塩（１:１:
１）を得る。 １９８.０℃（変色点） 無色固体。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δppm: ８.６０(１Ｈ,d,Ｊ
＝８.３Ｈz)、７.９１(１Ｈ,d,Ｊ＝７.７Ｈz)、７.８１
(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、７.４〜７.６(３Ｈ,m)、７.２
８(１Ｈ,d,Ｊ＝７.７Ｈz)、７.２１(１Ｈ,t,Ｊ＝７.７
Ｈz)、６.４２(１Ｈ,s)、４.５〜４.７(１Ｈ,m)、２.１
〜２.８(２５Ｈ,m)。 ＩＲ(ＫＢr)cm^-1: １６５５、１５９７、１３８９。

【００３９】実施例３ Ｌ−（＋）−２,３−ジヒドロキシブタンジオエートビ
スマス（３＋）錯体を参考例２と同様に処理して得られ
るＬ−（＋）−２,３−ジヒドロキシブタンジオエート
ビスマス（３＋）錯体アンモニウム塩１.２５gを用い、
実施例２と同様にして、１.９２gの２−（４−クロロベ
ンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プ
ロピオン酸・Ｌ−（＋）−２,３−ジヒドロキシブタン
ジオエートビスマス（３＋）錯体・Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テ
トラメチルメチレンジアミン塩（１:１:１）を得る。 ２０７.０℃（変色点） 無色固体。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δppm: ８.５４(１Ｈ,d,Ｊ
＝７.９Ｈz)、７.９１(１Ｈ,d,Ｊ＝８.０Ｈz)、７.８０
(２Ｈ,d,Ｊ＝８.３Ｈz)、７.６〜７.４(３Ｈ,m)、７.２
９(１Ｈ,d,Ｊ＝８.０Ｈz)、７.２０(１Ｈ,t,Ｊ＝８.０
Ｈz)、６.４１(１Ｈ,s)、５.３〜５.１(１２Ｈ,m)、２.
６〜２.４(６Ｈ,m)、２.２８(１２Ｈ,s)

【００４０】実施例４〜１２ 適当な出発原料を用いて前記実施例１〜３の方法と同様
にして以下の化合物を得る。 （４）２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２
−キノロン−４−イル）プロピオン酸・２−ヒドロキシ
−１,２,３−プロパントリカルボキシレートビスマス
（３＋）錯体・Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルメチレン
ジアミン塩（１:１:１） １９２.０℃（変色点） 無色固体。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δppm: ８.２８(１Ｈ,d,Ｊ
＝８Ｈz)、７.９５(１Ｈ,d,Ｊ＝７.６Ｈz)、７.７９(２
Ｈ,d,Ｊ＝８.６Ｈz)、７.１〜７.６(５Ｈ,m)、６.３８
(１Ｈ,s)、２.１〜４.７(２４Ｈ,m)。

【００４１】（５）２−（４−クロロベンゾイルアミ
ノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸・
２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス（３＋）錯体・Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメ
チルトリメチレンジアミン塩（１:１:１） ２００.０℃（変色点） 無色固体。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δppm: ８.６３(１Ｈ,d,Ｊ
＝８.４Ｈz)、７.８９(１Ｈ,d,Ｊ＝７.９Ｈz)、７.８１
(２Ｈ,d,Ｊ＝８.６Ｈz)、７.１５〜７.６５(５Ｈ,m)、
６.４２(１Ｈ,s)、４.５〜４.７(１Ｈ,m)、２.１〜４.
２(１３Ｈ,m)、２.３６(１２Ｈ,s)、１.６〜１.９(２
Ｈ,m)。

【００４２】（６）２−（４−クロロベンゾイルアミ
ノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸・
２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス（３＋）錯体・Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメ
チルテトラメチレンジアミン塩（１:１:１） ２０５.０℃（変色点） 無色固体。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δppm: ８.６１(１Ｈ,d,Ｊ
＝８Ｈz)、７.９０(１Ｈ,d,Ｊ＝７.７Ｈz)、７.８１(２
Ｈ,d,Ｊ＝８.６Ｈz)、７.１５〜７.６(５Ｈ,m)、６.４
１(１Ｈ,s)、４.５５〜４.７(１Ｈ,m)、２.２〜４.２
(１３Ｈ,m)、２.３８(１２Ｈ,s)、１.４〜１.６(４Ｈ,
m)。

【００４３】（７）２−（４−クロロベンゾイルアミ
ノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸・
２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス（３＋）錯体・Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメ
チルヘキサメチレンジアミン塩（１:１:１） ２０７.０℃（変色点） 無色固体。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δppm: ８.５８(１Ｈ,d,Ｊ
＝８Ｈz)、７.９０(１Ｈ,d,Ｊ＝８.０Ｈz)、７.８１(２
Ｈ,d,Ｊ＝８.６Ｈz)、７.１〜７.６５(５Ｈ,m)、６.４
２(１Ｈ,s)、４.５〜４.７(１Ｈ,m)、２.２〜４.２(１
３Ｈ,m)、２.４０(１２Ｈ,s)、１.１５〜１.６(８Ｈ,
m)。

【００４４】（８）２−（４−クロロベンゾイルアミ
ノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸・
２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス（３＋）錯体・１,４−ジメチルピペラジ
ン塩（１:１:１） １９７.０℃（変色点） 無色固体。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δppm: ８.６６(１Ｈ,d,Ｊ
＝８.５Ｈz)、７.９０(１Ｈ,d,Ｊ＝７.６Ｈz)、７.８１
(２Ｈ,d,Ｊ＝８.６Ｈz)、７.１５〜７.６(５Ｈ,m)、６.
４２(１Ｈ,s)、４.５５〜４.７(１Ｈ,m)、２.１〜４.１
(１７Ｈ,m)、２.２０(６Ｈ,s)。

【００４５】（９）２−（４−クロロベンゾイルアミ
ノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸・
２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス（３＋）錯体・１,４−ビス（ジメチルア
ミノ）ベンゼン塩（１:１:１）

【００４６】（１０）２−（４−クロロベンゾイルアミ
ノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸・
２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス（３＋）錯体・１,４−ビス（ジメチルア
ミノメチル）ベンゼン塩（１:１:１） １３６.５℃（変色点） 無色固体。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δppm: ８.７８(１Ｈ,d,Ｊ
＝８Ｈz)、７.２〜８.０(８Ｈ,m)、６.４３(１Ｈ,s)、
４.６〜４.８(１Ｈ,m)、２.１〜４.２(１７Ｈ,m)、２.
２３(１２Ｈ,s)。

【００４７】（１１）２−（４−クロロベンゾイルアミ
ノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸・
２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス（３＋）錯体・エチレンジアミン塩（１:
１:１） ２００.０℃（変色点） 無色固体。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δppm: ８.４７(１Ｈ,d,Ｊ
＝７.８Ｈz)、７.９１(１Ｈ,d,Ｊ＝７.４Ｈz)、７.７９
(２Ｈ,d,Ｊ＝８.６Ｈz)、７.１〜７.６(５Ｈ,m)、６.４
０(１Ｈ,s)、４.４〜４.６(１Ｈ,m)、２.４〜４.３(１
７Ｈ,m)。

【００４８】（１２）２−（４−クロロベンゾイルアミ
ノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸・
２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス（３＋）錯体・１−（１−ピペリジニルメ
チル）ピペリジン塩（１:１:１） １５４.０℃（変色点） 無色固体。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δppm: ８.３３(１Ｈ,d,Ｊ
＝８.３Ｈz)、７.９５(１Ｈ,d,Ｊ＝８.３Ｈz)、７.８０
(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、７.５０(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈ
z)、７.４５(１Ｈ,t,Ｊ＝８.０Ｈz)、７.２８(１Ｈ,d,
Ｊ＝８.０Ｈz)、７.１８(１Ｈ,t,Ｊ＝８.０Ｈz)、６.３
９(１Ｈ,s)、４.４〜４.６(１Ｈ,m)、２.２〜３.７(１
９Ｈ,m)、１.３〜１.７(１２Ｈ,m)。

【００４９】実施例１３ ２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパントリカルボキシレ
ートビスマス（３＋）錯体アンモニウム塩１９４.４mg
を水２５mlに超音波を用いて溶解させ、この溶液に室温
撹拌下、２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸２−ジメチル
アミノエチルエステル２０５.９mgのアセトン５０ml溶
液を加える。しばらく撹拌後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣に水４０mlを加え、減圧下濃縮する。この操
作を３回繰り返した後、残渣を５０℃にて２日間減圧乾
燥して、３２８.５mgの２−（４−クロロベンゾイルア
ミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸
２−ジメチルアミノエチルエステル・２−ヒドロキシ
−１,２,３−プロパントリカルボキシレートビスマス
（３＋）錯体塩（１:１）を得る。 １９９.５℃（変色点） 無色固体。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δppm: ９.０５(１Ｈ,s,Ｊ
＝７.７Ｈz)、７.１〜８.０(８Ｈ,m)、６.４５(１Ｈ,
s)、４.７〜４.９(１Ｈ,m)、４.１〜４.３(２Ｈ,m)、
２.１〜３.７(１０Ｈ,m)、２.１６(６Ｈ,s)。

【００５０】実施例１４ ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノ
ロン−４−イル）プロピオン酸 ３−ジメチルアミノプ
ロピルエステル２１４.６mgおよび２−ヒドロキシ−１,
２,３−プロパントリカルボキシレートビスマス（３
＋）錯体アンモニウム塩２０１.２４mgを用いる以外
は、実施例１３と同様の操作を行い、３０１.８mgの２
−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロ
ン−４−イル）プロピオン酸 ３−ジメチルアミノプロ
ピルエステル・２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパント
リカルボキシレートビスマス（３＋）錯体塩（１:１）
を得る。 １９７.０℃（変色点） 無色固体。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δppm: ９.０５(１Ｈ,d,Ｊ
＝７.７Ｈz)、７.２〜７.９(８Ｈ,m)、６.４４(１Ｈ,
s)、４.７〜４.９(１Ｈ,m)、４.０〜４.３(２Ｈ,m)、
２.１〜３.７(１０Ｈ,m)、２.１７(６H,s)、１.６〜１.
８(２Ｈ,m)。

【００５１】薬理試験 Ｈ.ピロリー臨床分離株Ｃ−０００１を７％牛胎児血清
（ＦＢＳ）添加ブルセラ寒天培地（Ｂrucella agar）で
前培養後、７％ＦＢＳ添加ブルセラ培地（Ｂrucella br
oth）にうつし、３７℃、８５％ ＮＯ₂、１０％ Ｃ
Ｏ₂、５％ Ｏ₂下で１日培養を行い使用菌体とした。３
週令のｄｄＹマウスを１日絶食後、菌液（２×１０⁷ cf
u/ml）０.５mlを胃内に接種し、Ｈ.ピロリー感染マウス
を作製した。菌接種後７〜２０日（２週間）まで薬剤を
経口投与し、１日絶食後、菌接種後２１日目にマウスを
屠殺し、胃をブルセラ培地 ２mlにいれ、氷冷下、ポリ
トロンホモジナイザーにて破砕し、ブルセラ培地で希釈
後２００μlをスキロー平板に広げ、３７℃、８５％ Ｎ
Ｏ₂、１０％ ＣＯ₂、５％ Ｏ₂下で６日間培養し、胃内
菌数を測定した。その結果を表１に示す。なお、表１中
菌数はlogで表した。

【００５２】

【表１】 供試化合物 投与量（mg／kg） 菌数（cells/ml） 実施例２の化合物 ４４９ １.９８６６±０.８１３５ 実施例３の化合物 ４６０ ２.４０７８±１.０３１４ コントロール − ４.３０４５±０.６６４８

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/555 ＡＢＥ Ａ６１Ｋ 31/555 ＡＢＥ ＡＢＦ ＡＢＦ ＡＢＧ ＡＢＧ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＣＳ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＡ ＡＤＡ (72)発明者 石川 ▲廣▼ 滋賀県大津市清風町18−14 (72)発明者 黒田 武志 徳島県板野郡松茂町笹木野字八上57−１− Ｂ305 (72)発明者 辻 浩一 徳島県鳴門市撫養町南浜字東浜31−３ シ ティーハイム鳴門パート２−303号

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹はアミノ基の置換基として低級アルキル基
   を有することのあるアミノ置換低級アルキル基、Ｒ²は
   ハロゲン原子を示す。カルボスチリル骨格上の該アシル
   アミノプロピオン酸置換基は３位または４位に置換して
   おり、またカルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は
   １重結合または２重結合を示す］で表されるカルボスチ
   リル誘導体（１）とカルボン酸ビスマス錯体（２）とか
   ら形成されるカルボスチリル誘導体ビスマス塩。
2. 【請求項２】 下記一般式 【化２】 ［式中、Ｒ²、カルボスチリル骨格上の置換基の置換位
   置およびカルボスチリル骨格の３位および４位間の結合
   は請求項１に記載と同じ］で表されるカルボスチリル誘
   導体（３）、カルボン酸ビスマス錯体（２）および一般
   式 【化３】 ［式中、Ａは低級アルキレン基または基 【化４】 （式中Ａ'およびＡ''はそれぞれ低級アルキレン基を示
   し、ｐとｑは同一または異なってそれぞれ０または１を
   示す）、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なっ
   て、それぞれ水素原子、水酸基を有することのある低級
   アルキル基を示すか、またはＲ³およびＲ⁴またはＲ⁵お
   よびＲ⁶はこれらが結合する窒素原子と共に窒素原子も
   しくは酸素原子を介しまたは介することなく５〜６員環
   の飽和複素環を形成してもよい］で表されるジアミン誘
   導体（４）または一般式 【化５】 ［式中、Ｒ⁷およびＲ⁷'は、同一または異なって、それ
   ぞれ水素原子または低級アルキル基を示す］で表される
   ピペラジン誘導体（５）とから形成されるカルボスチリ
   ル誘導体ビスマス塩。