JPS6237602B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な組成を有する坐剤に関する。更
に詳細には、ペプチドホルモン類、酵素類、多糖
類、制癌剤類、抗性物質類からなる群から選ばれ
た１種又は２種以上の薬物と共にサリチル酸およ
び／又はサリチル酸誘導体を含有せしめることに
より薬物の吸収を改善した坐剤に関する。 従来、薬物の投与方法としては錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、シロツプ剤などによる経口投与法、
皮下注射剤、筋肉内注射剤、静脈内注射剤などに
よる注射法、点鼻剤、点眼剤、軟膏、クリームな
どによる局所投与法などが一般的であるが、直腸
に投与してその粘膜から薬物を吸収せしめる製剤
すなわち坐剤も近時とみに注目されてきている。 坐剤にはカカオ脂、ウイテツプゾールなどの固
形脂に薬物を溶解分散せしめた坐剤、マクロゴー
ルなどの親水性基剤に薬物を溶解分散せしめた坐
剤、中鎖脂肪酸トリグリセライド、植物油などの
液状油に薬物を溶解分散せしめゼラチン皮膜で被
覆してカプセルとなしたゼラチンカプセル坐剤な
どが知られている。 いずれの坐剤であつても薬物を直腸に投与する
ことには、(1)副作用が回避できる、つまり薬物に
よつては経口投与により胃腸障害を起したり、注
射により筋肉の拘縮を起したりすることがあるが
坐剤ではそれを避けることが出来る。(2)薬物の利
用率が高い場合が多い、つまり直腸内には酸や酵
素がほとんど存在しないため薬物が分解されるこ
とが少なくかつ直腸から吸収された薬物の半分以
上は初回肝臓不通過の経路を通るため体内での薬
物の不活性化を避けることができ、また薬物によ
つては内服よりも吸収がよく、更に経口投与では
食事の前後、食間などで薬物の利用率が異なるの
が一般的であるが、坐剤では食事の影響を受けに
くい、(3)投与が比較的簡単確実で投与時の制限が
少ない、つまり注射の様に投与時の疼痛がなく投
与が確実でありまた嘔吐、悪心、意識不明、術後
など経口剤の投与が困難な場合でも坐剤では投与
できる、などの利点がある。このように薬物を坐
剤として直腸に投与することの利点は多いが、通
常の経口投与では吸収されないか又は実質的にほ
とんど吸収されないか又は不十分な吸収しか行わ
れない薬物、例えば高分子量である薬物などは坐
剤でも吸収されないか又は実質的にほとんど吸収
されないか又は不十分な吸収しか行われないとい
つた欠点を有する。 上記した如き通常の直腸投与あるいは通常の経
口投与では実質的にほとんど吸収されない典型的
な薬物としてインスリン、ヘパリン、セフアロリ
ジンなどをあげることができる。たとえばこれま
でのインスリンの投与方法として実用化されてい
るのは、注射のみであり、糖尿病患者にあつては
毎日皮下注射をすることを余犠なくされておりそ
の神精的、肉体的苦痛は非常に大きいと言われて
いる。インスリンの起源、金属塩、他のタン白質
との複合体の形成などにより長時間効力が持続す
ると注射剤が開発され注射回数の軽減が図られて
いる。一方、副作用を軽減する目的からインスリ
ンの純化がなされ、それに伴い注射の頻回投与が
行われようとしている。このようにインスリンの
注射では、毎日注射することによる、あるいは１
日数回注射することによる精神的、肉体的苦痛の
他に、局所のアレルギー反応、リポジストロフイ
ー、湿疹、アナフイラキシーシヨツクなどが起る
場合がある。このようなことからインスリン製剤
においては注射以外の投与剤形の研究が盛んに行
われ、坐剤、経鼻剤、吸入剤、点眼剤、経口剤、
舌下錠などが研究されているが、未だ満足できる
方法とは言えず、実用化されたものはない。 そこで、本発明者らはかかる欠点を克服する坐
剤が開発することができるならば、患者にとつて
非常に望ましい薬物の投与法になるものと考え、
鋭意研究した結果、驚くべきことに、ペプチドホ
ルモン類、酵素類、多糖類、制癌剤類、抗生物質
類からなる群から選ばれた１種又は２種以上の薬
物とサリチル酸および／又はサリチル酸誘導体と
を含んでなる坐剤を製造し投与するとき、通常の
経口投与あるいは直腸投与では不十分な吸収しか
行なわれない薬物はもちろん通常の経口投与ある
いは直腸投与では吸収されないか、又は実質的に
ほとんど吸収されない薬物でさえも効率良く直腸
から吸収されることを見出し、本発明に到達した
ものである。 すなわち本発明は、ペプチドホルモン類、酵素
類、多糖類、制癌剤類、抗生物質類からなる群か
ら選ばれた１種又は２種以上の薬物とサリチル酸
および／又はサリチル酸誘導体とを含んでなるこ
とを特徴とする坐剤である。 本発明において用いられる薬物としては、特に
制限はないが、通常の直腸投与あるいは経口投与
では吸収されないか又は実質的ほとんど吸収され
ないか又は不十分な吸収しか行われない薬物が特
にあげられ、具体的には、インスリン、アンジオ
テンシン、パソプレシン、フエリプレシン、プロ
チレリン、ゴナドトロピン放出ホルモン、コルチ
コトロピン、プロラクチン、ソマトトロピン、サ
イロトロピン、黄体形成ホルモン、カルシトニ
ン、カリクレイン、パラサイリン、グルカゴン、
オキシトシン、ガストリン、セクレチン、血清性
性腺刺激ホルモンなどのペプチドホルモン類；ヘ
パリン、コンドロイチン硫酸などの多糖類；トリ
プシン、α−キモトリプシン、パパイン、セラチ
オペプチダーゼ、プロメライン、セミアルカリペ
プチターゼ、塩化リゾチーム、プロテアーゼ、ヒ
アルロンダーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナ
ーゼ、チトクロムＣなどの酵素類；プロスタグラ
ンジンF₂α、プロスタサイクリンなどのプロス
タグランジン類；１α−ヒドロキシコレカルシフ
エロール、１α，25−ジヒドロキシコレカルシフ
エロール、１α，24−ジヒドロキシコレカルシフ
エロール、24，25−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロールなどの油脂性ビタミン類；カルボコン、５
−フルオロウラシル、メトトレキセート、アクチ
ノマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、カルチノフ
イリン、マイトマイシンＣ、塩酸プレオマイシ
ン、塩酸グウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、
ネオカルチノスタチン、クロモマイシンA₃，Ｌ
−アスパラキナーゼ、ピシパニール、ポドフイロ
トキシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリス
チンなどの制癌剤類；カルペニシリンスルベニシ
リンナトリウム、セフアロチンナトリウム、セフ
アロリジン、セフアゾリンナトリウム、セフアピ
リン、アムホテリシンＢ、セフアセトリルナトリ
ウム、セフアピンナトリウム、セフテゾールナト
リウム、硫酸ストレプトマイシン、硫酸パイオマ
イシン、硫酸カプレオマイシン、硫酸エンビオマ
イシンなどの抗生物質類；動植物抽出エキス類、
菌体エキス類などがあげられ、薬学的に許容され
る範囲内においてこれらの１種又は２種以上が用
いられる。特にペプチドホルモン類；酵素類；多
糖類；制癌剤類；抗生物質類が好ましく用いられ
る。 また本発明において用いられるサリチル酸誘導
体としては、サリチル酸ナトリウム、アセチルサ
リチル酸、サリチルサリチル酸、アスピリンアル
ミニウム、コリンサリチレート、サリチル酸メチ
ル、サリチルアミド、エテンザミド、エキサラミ
ド、ジフルニサール、アスピリンリジン塩などが
あげられ、薬学的に許容される範囲内において、
これらの１種又は２種以上が用いられる。特にサ
リチル酸ナトリウム、アセチルサリチル酸が好ま
しくは用いられる。 薬物の使用量は薬物の種類により一概には言え
ないが、十分な薬効が期待できる量を用いること
が好ましい。サリチル酸および／又はサリチル酸
誘導体の使用量は特に制限はないが、薬学的に許
容される範囲内において用いられるべきであり、
例えば常用量が示されているものにあつては、常
用量以下が好ましく、特に常用量の５分の１以下
で用いるのが望ましい。 本発明の坐剤に用いられる基剤としては、通常
用いられる基剤が全て用いられるが、カカオ脂、
パーム脂、パーム核油、ヤシ油、分画ココナツツ
油、ラード、ウイテツプゾールなどトリグリセリ
ドを主体とする油脂類；ラノリン、還元ラノリン
などのロウ類；ワセリン、スクワレン、スクワラ
ン、流動パラフインなどの炭化水素類；カプリン
酸、ラウリル酸、ステアリン酸、オレイン酸など
の中長鎖脂肪酸類；ラウリルアルコール、セタノ
ール、ステアリルアルコールなどの高級アルコー
ル類；ステアリン酸ブチル、マロン酸ジラウリル
などの脂肪酸エステル類；トリオレイン、トリス
テアリンなどのグリセリン中長鎖カルボン酸エス
テル類；グリセリンアセト酢酸エステルなどのグ
リセリン−置換カルボン酸エステル類；マクロゴ
ール、セトマクロゴールなどのポリエチレングリ
コールおよびその誘導体類などがあげられ、これ
ら１種又は２種以上が用いられる。特にウイテツ
プゾール、カカオ脂、グリセリンエステル類、ポ
リエチレングリコール類の１種又は２種以上が好
ましく用いられる。 また、本発明の製剤に、必要に応じ、通常使用
される界面活性剤、保存剤、着色剤、賦香剤など
を含有せしめることは何ら制限されない。 本発明の製剤は、上記した坐剤用基剤に上記し
たペプチドホルモン類、酵素類、多糖類、制癌剤
類、抗生物質類からなる群から選ばれた１種又は
２種以上の薬物およびサリチル酸および／又は上
記したサリチル酸誘導体を溶解又は分散せしめた
ものである。すなわち、ペプチドホルモン類、酵
素類、多糖類、制癌剤類、抗生物質類からなる群
から選ばれた１種又は２種以上の薬物とサリチル
酸および又はサリチル酸誘導体とを含んでなるこ
とを特徴とする坐剤である。 本発明の製剤の製法は、基剤、薬物およびサリ
チル酸および／又はサリチル酸誘導体の所定量を
とり、必要に応じて加温して、撹拌器又は擂潰機
を用いて各成分を均一に溶解又は分散せしめ、該
液を鋳型に注型ししかる後冷却するか又はカプセ
ル充填機を用いて該液をゼラチンカプセル中に充
填密閉することにより行われる。 本発明の実施の態様の１例を示せば次の如くで
ある。カカオ脂100部、ブタインスリン0.02部、
サリチル酸ナトリウム15部をとり、擂潰機を用い
て均一に溶解分散せしめ、40℃に加温した溶液を
坐剤用コンテナーに注型、冷却し、重量１ｇのイ
ンスリン坐剤を製造した。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ 分画ココナツツオイル16.0ｇにサリチル酸ナト
リウム4.0ｇを分散せしめ、更にブタインスリン
4.85mgを電気天秤を精秤して加え乳鉢中で良く撹
拌して均密な分散液を得た。坐剤用ゼラチンカプ
セル中に該分散液の500mgを充填せしめてゼラチ
ンカプセル坐剤を得た。本剤１カプセル中には
3.2国際単位のインスリンが含まれている。白色
在来種雄性家兎（体重3.0〜3.5Kg）の直腸内に本
剤を投与し、投与前および投与後30分、１時間、
２時間、３時間における血糖値を測定し、本発明
製剤によるインスリンの直腸からの吸収を調べ
た。家兎は５羽を用い、１採血時0.5mlの血液を
採取した。血糖値の測定はグルコースオキシダー
ゼ法により行つた。結果を投与前の血糖値に対す
る低下度（％）で第１表に示した。

【表】 なお、対照例として、上記製剤でサリチル酸ナ
トリウムを含有していない坐剤を投与した場合に
は、血糖値の低下はほとんど認められなかつた。 実施例 ２ 実施例１におけるサリチル酸ナトリウムの代り
にアセチルサリチル酸4.0ｇを用いること以外は
全く同様に実施して第２表の結果を得た。

【表】 実施例 ３ カカオ脂18.6ｇにサリチル酸ナトリウム1.4ｇ
を加え、乳鉢中でよく混練した。サケカルシトニ
ン0.103mgを電気天秤を用いて秤取し、これに乳
鉢中で上記基剤を徐々に加えて混合し均密な坐剤
組成物を得た。これにわずかに加温して流動化せ
しめラツト用に用意した坐剤コンテナーに約80mg
になるように流し込み、冷却固化せしめて直経約
３mm、長さ約６mmの坐剤を得た。SD系雄性ラツ
ト（体重190〜120mg）の直腸内に本剤を投与し、
投与後１，２，３，５時間における血清中カルシ
ウム濃度を測定し、本発明の製剤によるカルシト
ニンの直腸からの吸収を調べた。血清中カルシウ
ムの測定は、ヤトロン製カルシウム測定キツトを
用いて行い、１採血時に５匹のラツトを用いた。
結果を投与前の血清カルシウム値に対するカルシ
ウム値の低下度（％）で、第３表に示した。

【表】 実施例 ４ 実施例３におけるサリチル酸ナトリウムの代り
にアセチルサリチル酸1.4ｇを用い、さらにサケ
カルシトニンの代わりに〔Asu₁.₇〕−ウナギカル
シトニンを用い他は全く同様にして、80mg当り
0.69MRC単位のカルシトニンを含有する坐剤を
調製し、実施例３と全く同様にしてラツト直腸に
投与して、第４表の如き血清中カルシウム値の低
下度を得た。

【表】 実施例 ５ カカオ脂18.2ｇにサリチル酸ナトリウム1.4ｇ
を加え乳鉢中でよく混和し更にへパリンナトリウ
ム375mgを加えてよく混合し、均整な坐剤用組成
物を得た。これにわずかに加温して流動化せしめ
コンテナーに流し込み、冷却固化せしめて重量
1.4ｇの坐剤を得た。 白色在来種雄性家兎（体重3.0〜3.5Kg）の直腸
内に本剤を投与し、投与後20分、40分、１時間、
２時間、３時間、４時間における全血凝固時間を
リーホワイト法により測定した。家兎５羽を用
い、１採血時25mlの血液をとり、１mlのサンプル
２本作り測定した。結果を投与前の血液凝固時間
に対する比率で第５表に示した。

【表】 実施例 ６ ウイテツプゾールＷ−35 1.76ｇにアセチルサ
リチル酸2.4ｇを分散せしめ、更に6.0ｇのセフア
ロリジンを添加し、乳鉢中で良く擂潰して均密な
坐剤用組成物を得た。被験動物である家兎の体重
に応じてセフアロリジンが40mg／Kgになるように
上記組成物をゼラチンカプセルにつめて坐剤とな
した。 白色在来種雄性家兎（体重3.0〜3.5Kg）の直腸
内に本剤を投与し、投与後１時間、２時間、３時
間における血中濃度を測定した。血中濃度は円筒
平板法（日抗基）により測定した。家兎は３羽用
い、１採血時約2.5mlの血液を採取した。結果を
第６表に示した。

【表】 実施例 ７ 分画ココナツツオイル16.0ｇにサリチル酸メチ
ル3.8ｇを分散せしめ、更にブタインスリン4.85
ｇを電気天秤で精秤して加え乳鉢中で良く撹拌し
て均密な分散液を得た。坐剤用ゼラチンカプセル
中に該分散液の500mgを充填せしめてゼラチンカ
プセル坐剤を得た。本剤１カプセル中には3.2国
際単位のインスリンが含まれている。白色在来種
雄性家兎（体重3.0〜3.5Kg）の直腸内に本剤を投
与し、投与前および投与後30分、１時間、２時
間、３時間における血糖直を測定し、本発明製剤
によるインスリンの直腸からの吸収を調べた。家
兎は５羽を用い、１採血時0.5mlの血液を採取し
た。血糖値の測定はグルコースオキシダーゼ法に
より行つた。結果を投与前の血糖値に対する低下
度（％）で第７表に示した。

【表】 実施例 ８ カカオ脂18.6ｇにコリンサリチレート2.1ｇを
加え、乳鉢中でよく混練した。サケカルシトニン
0.103mgを電気天秤を用いて秤取し、これに乳鉢
中で上記基剤を徐々に加えて混合し均密な坐剤組
成物を得た。これにわずかに加温して流動化せし
めラツト用に用意した坐剤コンテナーに約80mgに
なるように流し込み、冷却固化せしめて直径約３
mm、長さ約６mmの坐剤を得た。SD系雄性ラツト
（体重190〜120mg）の直腸内に本剤を投与し、投
与後１，２，３，５時間における血清中カルシウ
ム濃度を測定し、本発明の製剤によるカルシトニ
ンの直腸からの吸収を調べた。血清中カルシウム
の測定は、ヤトロン製カルシウム測定キツトを用
いて行い、１採血時に５匹のラツトを用いた。結
果を投与前の血清カルシウム値に対するカルシウ
ム値の低下度（％）で、第８表に示した。 実施例 ９ 実施例８におけるコリンサリチレートの代りに
サリチル酸リジン塩2.5ｇを用いること以外は全
く同様に実施して第８表に示す結果を得た。

【表】 なお、実施例８においてコリンサリチレートを
用いない製剤、及び実施例９においてサリチル酸
リジン塩を用いない製剤では、いずれも血清カル
シウム値の低下は、ほとんど認められなかつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ペプチドホルモン類、酵素類、多糖類、制癌
   剤類、抗生物質類からなる群から選ばれた１種又
   は２種以上の薬物とサリチル酸及び／又はサリチ
   ル酸誘導体とを含んでなることを特徴とする坐
   剤。 ２ サリチル酸誘導体が、サリチル酸ナトリウム
   及び／又はアセチルサリチル酸である特許請求の
   範囲第１項記載の坐剤。