JPH072697A - 呼吸性アレルギーに対する局所的製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 分子量が３５０Ｄ未満であり且つカルシウム
と錯体を形成することができる少くとも１種の有機又は
無機化合物を活性物質として含有する呼吸性アレルギー
の治療に有用な局所的製薬組成物。 【効果】 呼吸性アレルギーの局所的治療に有用であ
り、例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支喘
息及びその他の鼻−気管支閉塞性気道の症状、アレルギ
ー性結膜炎のようなその他の即時型過敏症の症状の予防
及び治療に好適である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本願発明は、カルシウム錯体を形
成する物質〔ｃａｌｃｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ
ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ〕を含有し、呼吸性アレルギー
〔ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｌｌｅｒｇｉｅｓ〕の治
療に有用な局所的に使用するための製薬組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】工業国の人口の１０％が呼吸性アレルギ
ーを病んでおり、この数字は増大しつつあると言われて
いる。呼吸性アレルギーには、アレルギー性鼻炎、アレ
ルギー性結膜炎、アレルギー性喘息及び毛、ほこり等に
対する種々の形態のアレルギーのような周知の病気が含
まれる。

【０００３】このような病気の治療のために、局所的使
用及び全身的使用の両方において、利用できる薬剤が多
数存在する。現在のところ、副作用の可能性を最小にす
る一方で最大の治療効果を達成するためには、局所的な
治療のほうがより好ましい。

【０００４】これらの局所的治療は、一般に、スプレー
又はエーロゾルにより施される：α−アドレナリン作動
性うっ血除去剤〔α−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｄｅｃｏ
ｎｇｅｓｔｉｏｎａｎｔｓ〕、（プソイドエフェドリ
ン、フェニルプロパノールアミン、オキシメタゾリン
〔ｏｘｉｍｅｔｈａｚｏｌｉｎｅ〕、トラマゾリン）、
アドレナリン作動性気管支拡張剤〔ａｄｒｅｎｅｒｇｉ
ｃ ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔａｔｏｒｓ〕（エピネフ
リン、イソプロテレノール及びβ₂選択性プロカテロー
ル〔β₂ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｃａｔｅｒｏ
ｌ〕、サルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール
〔ｐｉｒｂｕｔｅｒｏｌ〕及びメタプロテレノール）、
抗ヒスタミン薬（アゼラスチン、レボカバスチン〔ｌｅ
ｖｏｃａｂａｓｔｉｎｅ〕）、コルチコステロイド（ジ
プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソライド〔ｆｌｕ
ｎｉｓｏｌｉｄｅ〕）並びにより特異的なナトリウムク
ロモグリケート〔ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｒｏｍｏｇｌｙｃ
ａｔｅ〕及びイパトロピウムブロマイド〔ｉｐａｔｒｏ
ｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ〕（“ハリソン プリンシピ
ディ メディシナ インテルナ〔Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｐ
ｒｉｎｃｉｐｉ ｄｉｍｅｄｉｃｉｎａ ｉｎｔｅｒｎ
ａ〕”１９８８，ＸＩ版，１３５５−６１，マクグロウ
ヒル イタリア中のイー．アール．マックファデン
ジュニア〔Ｅ．Ｒ．ＭｃＦａｄｄｅｎ Ｊｒ．〕；アー
ル．エム．ナクレリオ〔Ｒ．Ｍ．Ｎａｃｌｅｒｉｏ〕，
ニュー イングランド ジャーナル オブ メディシン
〔Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．〕，１９９１年９月１９
日，３２５，８６０−９）。

【０００５】多くの病態生理学的プロセス〔ｐａｔｈｏ
ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ〕に
おいてカルシウムが果たしている基本的な役割は、アレ
ルギー性反応においても知られているように、よく知ら
れている。それぞれの場合において機構は異なり、全て
の場合にはっきりと理解されているわけではないが、遊
離カルシウムイオンの利用能〔ｆｒｅｅ ｃａｌｃｉｕ
ｍ ｉｏｎ ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ〕の変化が、病
態生理学的レスポンスに影響を及ぼすことは知られてい
る。そのため、例えば、拮抗質物質〔ａｎｔａｇｏｎｉ
ｓｔ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ〕を使用するカルシウム濃
度の減少により、アレルギー性喘息反応の減少が決定さ
れる（イー．ミドルトン ジュニア〔Ｅ．Ｍｉｄｄｌｅ
ｔｏｎＪｒ．〕，ジャーナル オブ ファーマシューテ
ィカル サイエンス〔Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．〕，１
９８０，６０／２，２４３−５０）。これらの拮抗質
は、主に、カルシウムチャネル遮断物〔ｃａｌｃｉｕｍ
ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ〕又はカルシウム
放出遮断物〔ｃａｌｃｉｕｍ ｒｅｌｅａｓｅ ｂｌｏ
ｃｋｅｒｓ〕として作用して、カルシウム濃度の間接的
な減少をひき起こす（ピー．エム．バンホッテ〔Ｐ．
Ｍ．Ｖａｎｈｏｕｔｔｅ〕，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｃａｒｄｉ
ｏｌ．，１９８７，５９：３Ａ−８Ａ）。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】このような従来技術か
ら出発して、本発明の目的は、呼吸性アレルギーの治療
において局所的に使用するための錯体形成剤系の製薬組
成物〔ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ−ｂａｓｅｄ ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ〕を提
供することにある。このカルシウム錯体形成物質〔ｃａ
ｌｃｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃ
ｅｓ〕を使用することは、先行文献に記載されていな
い。また、前出の文献に記載されているカルシウム拮抗
質物質及びこれまでにアレルギーのために提案されてい
る薬剤のいずれも生理学的な条件〔ｐｈｙｓｉｏｌｏｇ
ｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ〕においては、カルシ
ウムと錯体を形成しない。

【０００７】残念ながら、前出の薬剤の多くには、局所
的に投与したとしても、好ましくない副作用を生ずると
いう不利益がある。この事実は、専門家の間に、重傷で
はないが、ヒリヒリさせる症状〔ｉｒｒｉｔａｔｉｎ
ｇ，ｔｈｏｕｇｈ ｎｏｔ ｓｅｒｉｏｕｓ，ｓｙｍｐ
ｔｏｍｓ〕をできるだけ早く除去することを希望して、
過剰量の薬剤を使用する患者についての心配を与えてい
る（イー．ディー．メルツァー〔Ｅ．Ｄ．Ｍｅｌｔｚｅ
ｒ〕，Ｊ．Ｏｃｃｕｐ．Ｍｅｄ．，１９９０年４月，３
２／４，３２７−３４；イー．バーグハム〔Ｅ．Ｖａｕ
ｇｈａｍ〕，Ｏｃｃｕｐ．Ｈｅａｌｔｈ Ｓａｆ．，１
９９１年４月，６０／４，２８−３０；エフ．アソール
〔Ｆ．Ａｓｏｌｅ〕，コリーリ デラ セラ〔Ｃｏｒｒ
ｉｅｒｅｄｅｌｌａ Ｓｅｒａ〕，メディシナ プラテ
ィカ〔Ｍｅｄｉｃｉｎａ Ｐｒａｔｉｃａ〕，１２ ｏ
ｔｔ．１９９２，５）。

【０００８】副作用は、喘息の場合の治療的アプローチ
が、通常、一種以上の薬剤の投与に基くことを考慮する
と、急性の病訴の高投与量治療の間又は妊娠、泌乳の
間、乳児の治療において（オトラリンゴロジック クリ
ニクス オブ ノース アメリカ〔Ｏｔｏｌａｒｙｎｇ
ｏｌｏｇｉｃ ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａ
ｍｅｒｉｃａ〕中のエッチ．エフ．クラウゼ〔Ｈ．Ｆ．
Ｋｒａｕｓｅ〕，１９９２，２５／１，１３５−１４
９）及び気管支痙攣の減少にいて極めて重大である
（“ハリソン プリンシピ ディ メディシナ インテ
ルナ〔ＨａｒｒｉｓｏｎＰｒｉｎｃｉｐｉ ｄｉ ｍｅ
ｄｉｃｉｎａ ｉｎｔｅｒｎａ〕”１９８８，ＸＩ版，
１３５９，マクグロウ ヒル イタリア中のイー．アー
ル．マックファデン ジュニア〔Ｅ．Ｒ．ＭｃＦａｄｄ
ｅｎ Ｊｒ．〕）。

【０００９】そのため、本発明者は、研究は低毒性物質
に向られるべきであると感じていた。

【００１０】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者は、ま
さに本発明の主題でもある、カルシウムイオンの局所的
アベイラビリティの減少を生じさせることができるいく
つかの化合物、即ち溶解性又は不溶性のカルシウム錯体
を形成する化合物が、呼吸性アレルギー、例えば、アレ
ルギー性鼻炎、アレルギー性気管支喘息〔ａｌｌｅｒｇ
ｉｃ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ａｓｔｈｍａ〕及び他の鼻
−気管支閉塞性の気道の症状〔ｎａｓｏ−ｂｒｏｎｃｈ
ｉａｌ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ａｉｒ−ｐａｓｓａ
ｇｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ〕、アレルギー性結膜炎の
ような他の即時型過敏症の症状等の症状において除去又
は改善を可能にすることを見出した。

【００１１】本発明の好ましい態様は、カルシウム−錯
体形成物質として、薬学的に許容される有機及び無機
酸、それらの類縁置換体〔ａｎａｌｏｇｏｕｓ ｓｕｂ
ｓｔｉｔｕｔｅｓ〕、それらの官能性誘導体〔ｆｕｎｃ
ｔｉｏｎａｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ〕及びそれらの
塩の使用を包含するものである。特に好しいものは、高
い分配係数オクタノール／水又は／及び３５０ドルトン
〔Ｄｏｌｔｏｎ〕以下の低分子量を有する化合物であ
る。この様な化合物は、高い経皮吸収の面での利点を有
する。更に好ましいものは、人体の正常な成分から選ば
れ、且つ、明確に立証されている無視し得る毒性を有す
る化合物である。これらは、より大きな許容性〔ａｃｃ
ｅｐｔａｂｉｌｉｔｙ〕という利点を提供する。

【００１２】利用できる化合物の例は酸であり、炭酸、
リン酸、ピロリン酸、ＤＬ−α−グリセロリン酸、ホス
ホグルコン酸、ホスホピルビン酸〔ｐｈｏｓｐｈｏｐｙ
ｒｕｖｉｃ ａｃｉｄ〕、硫酸、マロン酸、コハク酸、
グルタル酸、フマル酸、これらの類縁置換体、これらの
官能性誘導体及びこれらの薬理学的に許容される塩等を
例示できる。類縁置換体の例は、リンゴ酸、アスパラギ
ン酸、Ｎ−アセチルアスパラギン酸〔Ｎ−ａｃｅｔｙｌ
ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ〕、アセチルグリセロリン
酸〔ａｃｅｔｙｌｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ
ａｃｉｄ〕、ホスホヒドロキシピルビン酸〔ｐｈｏｓ
ｐｈｏｈｙｄｒｏｘｉｐｙｒｕｖｉｃａｃｉｄ〕、クエ
ン酸、２−オキソコハク酸、α−ケト−グルタル酸、グ
ルタミン酸等のようなアルキル−、アリール−、アシル
−、オキソ−、アルコキシ−、ヒドロキシ−、アミノ−
等のタイプの１又はそれ以上の置換基を有する酸であ
る。

【００１３】官能性誘導体の例は、二酸化炭素〔ｃａｒ
ｂｏｎｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ〕、ホスホグルコノラ
クトン、リンゴ酸ラクチド〔ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ ｌ
ａｃｔｉｄｅ〕等のような酸無水物、ラクトン、ラクチ
ドである。薬理学的に許容される塩の例は、リチウム、
ナトリウム、カリウム、鉄及びその他の無毒の金属の
塩、アンモニウム塩、メチルアミン、ジエチルアミン、
モノエタノールアミン、ピペラジン、グルコサミン、ガ
ラクトサミン、イミダゾール等のような有機アミンの塩
である。

【００１４】なお、本発明の組成物を呼吸性アレルギー
に対する局所的治療に使用する際に、より長い防御が求
められる場合においては、前出の官能性誘導体のような
プロドラッグ又は薬理学的な活性を部分的に遅らせる剤
型を利用することによって治療の活性持続時間〔ａｃｔ
ｉｖｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ〕を延ばすことができる。

【００１５】本明細書に記載した組成物は呼吸性アレル
ギーの局所的治療に有用であり、例えば、アレルギー性
鼻炎、アレルギー性気管支喘息及びその他の鼻−気管支
閉塞性気道の症状、アレルギー性結膜炎のようなその他
の即時型過敏症の症状の予防的又は治療的な療法におい
て使用するために好適である。

【００１６】ここに記載した呼吸性アレルギーの治療に
使用される組成物は、局所的製薬組成物として処方され
る。上記した１又はそれ以上の化合物を含有し、薬学的
に許容される賦形剤と混合される組成物は、本発明の範
囲に包含される。局所的製薬組成物は、レミントンズ
ファーマシューティカル サイエンシズ ハンドブック
〔Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ〕，Ｍａｃ
Ｐｕｂ．Ｃｏ．ＸＶＩＩ版，Ｎ．Ｙ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．
に記載されているような慣用手段を利用して調製でき
る。

【００１７】本発明による製薬組成物の例は、点滴注入
法乃至点眼、吸入又はガス注入のための溶液又は懸濁液
である。このような組成物のｐＨは、中性又は弱アルカ
リ性である。該組成物のための溶剤は主に水又は有機溶
剤であり、また、その二つの混合物であってもよい。溶
剤の他に、分散剤、可溶化剤、香味剤〔ｆｌａｖｏｒｉ
ｎｇ ａｇｅｎｔｓ〕、抗菌剤〔ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
ｉａｌｓ〕等のような薬学的に許容される賦形剤並びに
油又は放出遅延粒子〔ｄｅｌａｙｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ
ｐａｒｔｉｃｌｅｓ〕の組成物のための慣用の担体を
使用してもよい。

【００１８】全ての場合に、全組成物に対する活性成分
の割合は、各使用に対して求められる活性のために十分
に高いものとする。

【００１９】処方する投与量は、活性成分、選択した剤
型、選択した予防的な又は治療的な処置のタイプ及び治
療すべき症状の重さによって異なる。例えば、体重６８
ｋｇの患者に対する活性成分の日用量は、０．００１〜
３．０ｇ、好ましくは０．０２〜０．４０ｇの範囲内と
するのがよい。

【００２０】治療的投与量から予想される副作用は、ほ
んのわずかである。

【００２１】

【発明の効果】本発明の局所的製薬組成物は、呼吸性ア
レルギーの局所的治療に有用であり、例えば、アレルギ
ー性鼻炎、アレルギー性気管支喘息及びその他の鼻−気
管支閉塞性気道の症状、アレルギー性結膜炎のようなそ
の他の即時型過敏症の症状の予防及び治療に好適であ
る。

【００２２】

【実施例】以下の実施例により本発明を更に説明する。

【００２３】実施例１ 活性成分：クエン酸ナトリウム（正塩）〔Ｓｏｄｉｕｍ
ｔｒｉｂａｓｉｃ ｃｉｔｒａｔｅ〕 １．３ｇ 賦形剤：メントール ０．００５ｇ 抗菌剤 ０．０１−０．２０ｇ 水 １００ｍｌになる量 実施例２ 活性成分：二塩基性ＤＬ−α−グリセロリン酸ナトリウ
ム〔Ｓｏｄｉｕｍ ｄｉｂａｓｉｃ ＤＬ−α−ｇｌｙ
ｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ〕 １．１ｇ 賦形剤：抗菌剤 ０．０１−０．２０ｇ 水 １００ｍｌになる量 実施例３ 活性成分：重炭酸カリウム〔炭酸水素カリウム：Ｐｏｔ
ａｓｓｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ〕 ０．８ｇ 賦形剤：抗菌剤 ０．０１−０．２０ｇ ソルビット ３ｇ 水 １００ｍｌになる量 薬理活性試験 それぞれ男２人と女２人のボランティア（その医学上の
病訴〔ｍｅｄｉｃａｌｃｏｍｐｌａｉｎｔ〕及び呼吸性
アレルギーに対する感受性に基いて選抜した）の三群を
選抜した。第一群は、アレルギー性鼻炎の症状を；第二
群は鼻結膜炎〔ｒｈｉｎｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉ
ｓ〕を；第三群は喘息に伴う鼻咽頭炎を示していた。

【００２４】抗ヒスタミン薬による治療をすることなし
に８週間及び他のいかなる薬剤による治療をすることな
しに２週間の後、被験者を、アレルゲン〔ａｌｌｅｒｇ
ｅｎｅｓ〕と接触させて、上記の実施例に記載した各タ
イプのスプレーについて１週間の試験に付した。

【００２５】スプレー試験とスプレー試験との間では、
１週間全ての治療を中止し、他のいかなる薬剤も投与し
なかった。

【００２６】治療は、咽頭炎及び喘息の症状を有するボ
ランティアに対して約０．１ｍｌの２回の経口のスプレ
ー塗布からなり、鼻炎又は鼻結膜炎の症状を有するボラ
ンティアには各外鼻孔に２回スプレー塗布した。重症の
鼻漏〔ｓｅｖｅｒｅ ｒｈｉｎｏｒｒｅａ〕の場合、ス
プレー塗布の回数を増やして、薬剤が粘液壁〔ｍｕｃｏ
ｕｓ ｗａｌｌ〕に浸透して鼻の上皮に直接接触できる
ようにすることによって最も優れた結果が得られた。

【００２７】異なる週の異なる治療に関して、三群の徴
候を記録したところ、以下のことが判った： −結果において、男と女の間に実質的な差異はなかっ
た； −実施例１及び３の製剤が、これらの症例の４２％にお
ける徴候の全体的緩解〔ｔｏｔａｌ ｒｅｍｉｓｓｉｏ
ｎ〕及び５０／５８％におけるアテニュエイション〔減
毒：ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ〕を奏し、最も優れた効果
を有していた； −実施例２の製剤は、これらの症例の８％における徴候
の全体的緩解及び６６％におけるアテニュエイションを
与えた； −実施例１及び３の製剤によって治療した鼻咽頭炎の全
ての症例において、喘息性の徴候においても、少くとも
アテニュエイションがあった； −治療した鼻結膜炎の全ての症例において、平均して塗
布から６分以内に眼のかゆみ〔ｏｃｕｌａｒ ｐｒｕｒ
ｉｔｕｓ〕がなくなった； −塗布から平均して２０分後に、他の徴候（鼻漏、くし
ゃみする割合〔ｓｎｅｅｚｉｎｇ ｒａｔｅ〕、咽頭の
かゆみ〔ｐｈａｒｙｎｇａｌ ｐｒｕｒｉｔｕｓ〕、気
管支痙攣）に対する効果が認められ、一方、平均してそ
の後１２０分にわたり治療的利益〔ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃ ｂｅｎｅｆｉｔｓ〕が感じらた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 33/42 ＡＣＤ 9454−4Ｃ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 活性物質として分子量が３５０Ｄ未満で
   あり且つカルシウムと錯体を形成することができる少く
   とも１種の有機又は無機化合物を含有する呼吸性アレル
   ギーの治療に有用な局所的製薬組成物。
2. 【請求項２】 人体の正常な成分である以下の酸の１種
   又は２種以上の酸を含有する請求項１に記載の局所的製
   薬組成物：炭酸、リン酸、ピロリン酸、ＤＬ−α−グリ
   セロリン酸、ホスホグルコン酸、ホスホピルビン酸、硫
   酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸及びフマル酸；ア
   ルキル−、アリール−、アシル−、オキソ−、アルコキ
   シ−、ヒドロキシ−及びアミノ−のタイプの１種又は２
   種以上の置換基を有するこれらの誘導体；これらの酸無
   水物、ラクトン及びラクチドタイプの官能性誘導体；並
   びにこれらの薬学的に許容される塩。
3. 【請求項３】 点滴注入、吸入又はガス注入ための溶液
   又は懸濁液の形態にある請求項１及び２のいずれかに記
   載の局所的製薬組成物。
4. 【請求項４】 活性物質を調節放出する請求項１、２及
   び３のいずれかに記載の局所的製薬組成物。