JPH072718A - ４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２ｈ）−ナフタリノンの鏡像異性体分割 - Google Patents
４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２ｈ）−ナフタリノンの鏡像異性体分割Info
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- JPH072718A JPH072718A JP6055428A JP5542894A JPH072718A JP H072718 A JPH072718 A JP H072718A JP 6055428 A JP6055428 A JP 6055428A JP 5542894 A JP5542894 A JP 5542894A JP H072718 A JPH072718 A JP H072718A
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- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗うつ薬の調製における重要な前駆物質であ
る４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−１（２Ｈ）−ナフタリノンをそのラセミ混合物から
大規模かつ経済的に鏡像異性体分割する方法、および該
ナフタリノンの鏡像異性体と結合物質との化学的複合体
を提供する。 【構成】 ４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４
−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタリノンの鏡像異性体を
分離するための方法であって、これらを溶剤および水の
均質または不均質な液体混合物と接触させることよりな
り、この混合物は実質的に純粋な、支持体を含まないγ
−シクロデキストリンまたはその誘導体を含有するもの
である方法、ならびに該ナフタリノンの鏡像異性体と結
合物質との化学的複合体が開示される。またこの鏡像異
性体分離法により得られた固体混合物をさらに鏡像異性
体富化する方法、および得られた固体混合物の溶剤抽出
により一方の鏡像異性体をさらに抽出する方法も開示さ
れる。
る４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−１（２Ｈ）−ナフタリノンをそのラセミ混合物から
大規模かつ経済的に鏡像異性体分割する方法、および該
ナフタリノンの鏡像異性体と結合物質との化学的複合体
を提供する。 【構成】 ４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４
−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタリノンの鏡像異性体を
分離するための方法であって、これらを溶剤および水の
均質または不均質な液体混合物と接触させることよりな
り、この混合物は実質的に純粋な、支持体を含まないγ
−シクロデキストリンまたはその誘導体を含有するもの
である方法、ならびに該ナフタリノンの鏡像異性体と結
合物質との化学的複合体が開示される。またこの鏡像異
性体分離法により得られた固体混合物をさらに鏡像異性
体富化する方法、および得られた固体混合物の溶剤抽出
により一方の鏡像異性体をさらに抽出する方法も開示さ
れる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、４−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタ
リノンの鏡像異性体分割に関するものである。
ロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタ
リノンの鏡像異性体分割に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】環状ケトン４−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタリノン
（以下、″ＤＣＰＮ″と呼ぶ）は、抗うつ薬の調製にお
ける重要な前駆物質である。米国特許第４，５３６，５
１８号明細書を参照されたい。この前駆物質をラセミ混
合物から鏡像異性体分割することは、現在では分析規模
のクロマトグラフィーに限られており、大規模の経済的
なＤＣＰＮ分離法は知られていない。
ニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタリノン
（以下、″ＤＣＰＮ″と呼ぶ）は、抗うつ薬の調製にお
ける重要な前駆物質である。米国特許第４，５３６，５
１８号明細書を参照されたい。この前駆物質をラセミ混
合物から鏡像異性体分割することは、現在では分析規模
のクロマトグラフィーに限られており、大規模の経済的
なＤＣＰＮ分離法は知られていない。
【０００３】各種光学活性化合物のラセミ混合物の鏡像
異性体分割にシクロデキストリンを用いることは知られ
ている。たとえばジン（Ｊｉｎ）ら、１ Ｃｈｉｒａｌ
ｉｔｙ １３７（１９８９）を参照されたい。これに
は、シクロデキストリン水溶液中でラセミ体１−ジメチ
ルアミノナフタリン−５−スルホニル［ｄａｎｓｙｌ］
アミノ酸のシクロデキストリン結晶質抱接複合体を形成
し、次いでこの複合体をｐＨ調整により沈殿させ、そし
て選択的に再結晶することが示されている。しかしこの
方法は、酸性ｐＨ範囲で起こるプロトン化によって不溶
性にすることができる水−イオン化性の酸基をもつ鏡像
異性体、たとえばアミノ酸の分離に適しているにすぎな
い。ベンショップ（Ｂｅｎｓｃｈｏｐ）らはＣｈｅｍｉ
ｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｕｃａｔｉｏｎｓ，ｐ．１４３１
−１４３２（１９７０）に、分割の１段階としてβ−シ
クロデキストリン複合体の形成を採用した液状鏡像異性
体イソプロピルメチルホスフィネートの部分分割法を示
している。β−シクロデキストリンを液状ホスフィネー
トに懸濁し、痕跡量の水を添加して懸濁液を凝固させ、
結晶質素材にした。２４時間後に結晶質素材をエーテル
で洗浄すると、エーテル相は光学純度で１７％富化され
た（＋）−鏡像異性体を含有していた。しかしこのよう
な部分分割法はほとんど実用的価値がない。
異性体分割にシクロデキストリンを用いることは知られ
ている。たとえばジン（Ｊｉｎ）ら、１ Ｃｈｉｒａｌ
ｉｔｙ １３７（１９８９）を参照されたい。これに
は、シクロデキストリン水溶液中でラセミ体１−ジメチ
ルアミノナフタリン−５−スルホニル［ｄａｎｓｙｌ］
アミノ酸のシクロデキストリン結晶質抱接複合体を形成
し、次いでこの複合体をｐＨ調整により沈殿させ、そし
て選択的に再結晶することが示されている。しかしこの
方法は、酸性ｐＨ範囲で起こるプロトン化によって不溶
性にすることができる水−イオン化性の酸基をもつ鏡像
異性体、たとえばアミノ酸の分離に適しているにすぎな
い。ベンショップ（Ｂｅｎｓｃｈｏｐ）らはＣｈｅｍｉ
ｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｕｃａｔｉｏｎｓ，ｐ．１４３１
−１４３２（１９７０）に、分割の１段階としてβ−シ
クロデキストリン複合体の形成を採用した液状鏡像異性
体イソプロピルメチルホスフィネートの部分分割法を示
している。β−シクロデキストリンを液状ホスフィネー
トに懸濁し、痕跡量の水を添加して懸濁液を凝固させ、
結晶質素材にした。２４時間後に結晶質素材をエーテル
で洗浄すると、エーテル相は光学純度で１７％富化され
た（＋）−鏡像異性体を含有していた。しかしこのよう
な部分分割法はほとんど実用的価値がない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】一般に鏡像異性体分割
の技術分野でシクロデキストリンとの複合体形成により
分割しうるキラル部分を予想する方法はなく、もちろん
全般的に用いられる特定の方法もない。
の技術分野でシクロデキストリンとの複合体形成により
分割しうるキラル部分を予想する方法はなく、もちろん
全般的に用いられる特定の方法もない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明には本質的に３つ
の観点がある。１観点は、ＤＣＰＮの鏡像異性体を分離
するための方法であって、これらの鏡像異性体を水およ
び溶剤の液体混合物と接触させ、この液体混合物は実質
的に純粋な、支持体を含まないγ−シクロデキストリン
またはその溶解度の低い誘導体（γ−ＣＤ）を含有し、
これにより鏡像異性体の一方をγ−ＣＤに選択的に結合
させ、そして鏡像異性体−γ−ＣＤ複合体を液体混合物
から分離する段階よりなり、その際これらの鏡像異性体
は上記の液体混合物に少なくとも１．０ｍＭに溶解する
ことができ、かつ溶剤はγ−ＣＤが液体混合物に実質的
に不溶性となるように選ばれる方法からなる。第２の観
点は、この方法の中間生成物、すなわち形成されたＤＣ
ＰＮ鏡像異性体−γ−ＣＤ複合体からなる。第３の観点
は、最初に挙げた方法の生成物として得られた鏡像異性
体−γ−ＣＤ複合体の溶剤抽出処理により、ＤＣＰＮの
一方の鏡像異性体を回収する方法からなる。
の観点がある。１観点は、ＤＣＰＮの鏡像異性体を分離
するための方法であって、これらの鏡像異性体を水およ
び溶剤の液体混合物と接触させ、この液体混合物は実質
的に純粋な、支持体を含まないγ−シクロデキストリン
またはその溶解度の低い誘導体（γ−ＣＤ）を含有し、
これにより鏡像異性体の一方をγ−ＣＤに選択的に結合
させ、そして鏡像異性体−γ−ＣＤ複合体を液体混合物
から分離する段階よりなり、その際これらの鏡像異性体
は上記の液体混合物に少なくとも１．０ｍＭに溶解する
ことができ、かつ溶剤はγ−ＣＤが液体混合物に実質的
に不溶性となるように選ばれる方法からなる。第２の観
点は、この方法の中間生成物、すなわち形成されたＤＣ
ＰＮ鏡像異性体−γ−ＣＤ複合体からなる。第３の観点
は、最初に挙げた方法の生成物として得られた鏡像異性
体−γ−ＣＤ複合体の溶剤抽出処理により、ＤＣＰＮの
一方の鏡像異性体を回収する方法からなる。
【０００６】本発明によれば、固体γ−ＣＤ相と液相と
の間の鏡像異性体の分配係数の調整に基づく、ＤＣＰＮ
鏡像異性体の簡単かつ効果的な多数の方法が提供され
る。γ−ＣＤは普通は水溶性であるが、適宜な有機溶剤
を添加することによりそれは水と溶剤の液相混合物に不
溶性となり、これによりＤＣＰＮ鏡像異性体の混合物中
において一方の形態の鏡像異性体を他方の形態の鏡像異
性体より優先して選択的に吸着する固相を形成する。″
選択的に吸着する″とは、１００％の選択性ではなく、
一方の鏡像異性体の方が多量にγ−ＣＤに結合する相対
的な選択性を意味する。鏡像異性体の混合物は液体混合
物に可溶性であるので、固体γ−ＣＤに吸着されない部
分の鏡像異性体混合物は溶剤中に残留し、これにより一
定の程度の分離が行われる。液相から固体状のＤＣＰＮ
鏡像異性体−γ−ＣＤ複合体を分離したのち、γ−ＣＤ
に吸着された形態の鏡像異性体のうち、より大きな吸着
度を示すものを、溶剤抽出処理により回収することがで
きる。
の間の鏡像異性体の分配係数の調整に基づく、ＤＣＰＮ
鏡像異性体の簡単かつ効果的な多数の方法が提供され
る。γ−ＣＤは普通は水溶性であるが、適宜な有機溶剤
を添加することによりそれは水と溶剤の液相混合物に不
溶性となり、これによりＤＣＰＮ鏡像異性体の混合物中
において一方の形態の鏡像異性体を他方の形態の鏡像異
性体より優先して選択的に吸着する固相を形成する。″
選択的に吸着する″とは、１００％の選択性ではなく、
一方の鏡像異性体の方が多量にγ−ＣＤに結合する相対
的な選択性を意味する。鏡像異性体の混合物は液体混合
物に可溶性であるので、固体γ−ＣＤに吸着されない部
分の鏡像異性体混合物は溶剤中に残留し、これにより一
定の程度の分離が行われる。液相から固体状のＤＣＰＮ
鏡像異性体−γ−ＣＤ複合体を分離したのち、γ−ＣＤ
に吸着された形態の鏡像異性体のうち、より大きな吸着
度を示すものを、溶剤抽出処理により回収することがで
きる。
【０００７】結合物質として好ましいγ−ＣＤ誘導体に
は、アニオン性ポリ−γ−シクロデキストリン；（２−
ヒドロキシプロピル）−γ−シクロデキストリン；γ−
シクロデキストリンホスフェートナトリウム塩；スクシ
ニル化−γ−シクロデキストリン；オクタキス（２，
３，６−トリ−Ｏ−アセチル）−γ−シクロデキストリ
ン；カルボキシメチル−γ−シクロデキストリンが含ま
れる。
は、アニオン性ポリ−γ−シクロデキストリン；（２−
ヒドロキシプロピル）−γ−シクロデキストリン；γ−
シクロデキストリンホスフェートナトリウム塩；スクシ
ニル化−γ−シクロデキストリン；オクタキス（２，
３，６−トリ−Ｏ−アセチル）−γ−シクロデキストリ
ン；カルボキシメチル−γ−シクロデキストリンが含ま
れる。
【０００８】このように固体状のＤＣＰＮ鏡像異性体−
γ−ＣＤ複合体を回収することは、再結晶および溶剤抽
出などの常法により回収するために、かつ段階的操作に
よりＤＣＰＮの鏡像異性体を富化するために有利であ
る。″鏡像異性体の富化″という語は、一方の鏡像異性
体が他方の鏡像異性体と比較して増加することを意味す
る。鏡像異性体の富化は、一方のキラル形態の量を他方
と比較して増加または減少させることにより実施しう
る。鏡像異性体の富化を表現するための簡便法は、次式
により表される鏡像異性体過剰（″ｅｅ″）の概念を用
いる： 式中のＥ１は第１キラル形態の量であり、Ｅ２は第２キ
ラル形態の量である。従って２種類のキラル形態Ｅ１と
Ｅ２の初期比率がラセミ混合物におけるように５０：５
０であり、かつ最終Ｅ１：Ｅ２比が７５：２５となるの
に十分な鏡像異性体富化が達成される場合、第１キラル
形態に関するｅｅは次式により計算して５０％となるで
あろう： 鏡像異性体−γ−ＣＤ複合体は、鏡像異性体をさらに富
化する際に有用であるので、それ自体が有用であると思
われる。それにこのような有用性を与える複合体の好ま
しい組成は、鏡像異性体：γ−ＣＤの比率が０．０１−
１．０であり、（−）−鏡像異性体の富化度が１−９９
％のものである。多段階を採用することにより、鏡像異
性体分割の程度をさらに増大させることができる。この
ような段階は固定床操作の部分、または実際上の向流操
作もしくは模擬的な向流操作の部分であってもよい。
γ−ＣＤ複合体を回収することは、再結晶および溶剤抽
出などの常法により回収するために、かつ段階的操作に
よりＤＣＰＮの鏡像異性体を富化するために有利であ
る。″鏡像異性体の富化″という語は、一方の鏡像異性
体が他方の鏡像異性体と比較して増加することを意味す
る。鏡像異性体の富化は、一方のキラル形態の量を他方
と比較して増加または減少させることにより実施しう
る。鏡像異性体の富化を表現するための簡便法は、次式
により表される鏡像異性体過剰（″ｅｅ″）の概念を用
いる： 式中のＥ１は第１キラル形態の量であり、Ｅ２は第２キ
ラル形態の量である。従って２種類のキラル形態Ｅ１と
Ｅ２の初期比率がラセミ混合物におけるように５０：５
０であり、かつ最終Ｅ１：Ｅ２比が７５：２５となるの
に十分な鏡像異性体富化が達成される場合、第１キラル
形態に関するｅｅは次式により計算して５０％となるで
あろう： 鏡像異性体−γ−ＣＤ複合体は、鏡像異性体をさらに富
化する際に有用であるので、それ自体が有用であると思
われる。それにこのような有用性を与える複合体の好ま
しい組成は、鏡像異性体：γ−ＣＤの比率が０．０１−
１．０であり、（−）−鏡像異性体の富化度が１−９９
％のものである。多段階を採用することにより、鏡像異
性体分割の程度をさらに増大させることができる。この
ような段階は固定床操作の部分、または実際上の向流操
作もしくは模擬的な向流操作の部分であってもよい。
【０００９】水および溶剤の液相は均質または不均質の
いずれであってもよい。均質な液体混合物の場合、溶剤
は水と混和性または不混和性のいずれであってもよく；
後者の場合、水は溶剤中におけるその飽和濃度以下の濃
度で存在しなければならない。不均質な液体混合物の場
合、水は溶剤中におけるその飽和濃度より高い濃度で存
在しなければならない。
いずれであってもよい。均質な液体混合物の場合、溶剤
は水と混和性または不混和性のいずれであってもよく；
後者の場合、水は溶剤中におけるその飽和濃度以下の濃
度で存在しなければならない。不均質な液体混合物の場
合、水は溶剤中におけるその飽和濃度より高い濃度で存
在しなければならない。
【００１０】ＤＣＰＮの鏡像異性体混合物とγ−ＣＤ含
有液体混合物との接触は、好ましくはアジテーション
（かきまぜ）により実施または増強される。これは撹
拌、振盪または音波処理の形態であってもよい。γ−Ｃ
Ｄ−鏡像異性体複合体（一方の形態の鏡像異性体を相対
的に多量にγ−ＣＤに結合した状態で含有する）の分離
は、濾過、デカンテーションまたは遠心分離により行う
こともできる。
有液体混合物との接触は、好ましくはアジテーション
（かきまぜ）により実施または増強される。これは撹
拌、振盪または音波処理の形態であってもよい。γ−Ｃ
Ｄ−鏡像異性体複合体（一方の形態の鏡像異性体を相対
的に多量にγ−ＣＤに結合した状態で含有する）の分離
は、濾過、デカンテーションまたは遠心分離により行う
こともできる。
【００１１】水／溶剤の液体混合物の有機溶剤の種類お
よび量の選択は、本発明の重要な観点である。鏡像異性
体混合物は溶剤に少なくとも１．０ｍＭに溶解しなけれ
ばならず、かつ溶剤はγ−ＣＤを水／溶剤混合物に実質
的に不溶性にしなければならない。適切な一群の溶剤に
は、アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルコ
ール類、ケトン、ニトリル、エーテル類、エステル、お
よびそれらの混合物が含まれる。特に好ましい溶剤に
は、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、
メタノール、エタノール、イソプロピルエーテル、ｔ−
ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、およびそれらの混合物が含まれる。溶剤
の量に対する含水率は、容量−対−容量基準で約０．１
−約５０容量％である。アセトンと水の混合物の場合、
好ましい含水率は約０．１−約３０容量％である。液体
混合物中のγ−ＣＤの濃度は約５−約５０ｇ／１００ｍ
ｌである。
よび量の選択は、本発明の重要な観点である。鏡像異性
体混合物は溶剤に少なくとも１．０ｍＭに溶解しなけれ
ばならず、かつ溶剤はγ−ＣＤを水／溶剤混合物に実質
的に不溶性にしなければならない。適切な一群の溶剤に
は、アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルコ
ール類、ケトン、ニトリル、エーテル類、エステル、お
よびそれらの混合物が含まれる。特に好ましい溶剤に
は、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、
メタノール、エタノール、イソプロピルエーテル、ｔ−
ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、およびそれらの混合物が含まれる。溶剤
の量に対する含水率は、容量−対−容量基準で約０．１
−約５０容量％である。アセトンと水の混合物の場合、
好ましい含水率は約０．１−約３０容量％である。液体
混合物中のγ−ＣＤの濃度は約５−約５０ｇ／１００ｍ
ｌである。
【００１２】鏡像異性体に富む液相が得られると、それ
を濾過により固相から分離し、さらに処理してさらに鏡
像異性体の富化を達成することができる。ＤＣＰＮの純
粋な鏡像異性体とラセミ混合物の溶解度には実質的な相
異があり、純粋な形態の方がラセミ混合物よりはるかに
高い溶解度を示すことが見出された。従ってこの事実を
利用して、回収された液相から溶剤を蒸発させると、ラ
セミＤＣＰＮと２種類の純粋な鏡像異性体のうちの一方
とを共に含有する固体混合物が得られる。次いで、固体
混合物の最高９５重量％を選択的に溶解するのに十分な
溶剤とこの固体混合物とを接触させることができる。溶
剤の使用量は、鏡像異性体の富化度、ならびに固体混合
物中に存在する純粋な鏡像異性体の量および溶解度から
容易に計算しうる。好ましい溶剤にはメタノール、エタ
ノール、アセトン、ヘキサン、ＴＢＭＥ、ジイソプロピ
ルエーテル（ＤＩＰＥ）、およびアセトンと水の混合物
が含まれる。
を濾過により固相から分離し、さらに処理してさらに鏡
像異性体の富化を達成することができる。ＤＣＰＮの純
粋な鏡像異性体とラセミ混合物の溶解度には実質的な相
異があり、純粋な形態の方がラセミ混合物よりはるかに
高い溶解度を示すことが見出された。従ってこの事実を
利用して、回収された液相から溶剤を蒸発させると、ラ
セミＤＣＰＮと２種類の純粋な鏡像異性体のうちの一方
とを共に含有する固体混合物が得られる。次いで、固体
混合物の最高９５重量％を選択的に溶解するのに十分な
溶剤とこの固体混合物とを接触させることができる。溶
剤の使用量は、鏡像異性体の富化度、ならびに固体混合
物中に存在する純粋な鏡像異性体の量および溶解度から
容易に計算しうる。好ましい溶剤にはメタノール、エタ
ノール、アセトン、ヘキサン、ＴＢＭＥ、ジイソプロピ
ルエーテル（ＤＩＰＥ）、およびアセトンと水の混合物
が含まれる。
【００１３】
実施例１−１５ ４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ
−１（２Ｈ）−ナフタリノンの鏡像異性体の固体ラセミ
混合物を、混和性溶剤と水の混合物に室温で溶解した。
次いで固体状の実質的に純粋な、支持体を含まない粉末
状γ−ＣＤを液体混合物に添加し、これをモーター付き
撹拌櫂で約１時間、激しく撹拌した。これにより、撹拌
が行われている間にγ−ＣＤが懸濁した。シクロデキス
トリンは普通は水溶性であるが、有機溶剤の存在により
γ−ＣＤは水／溶剤混合物に不溶性となった。次いで固
体状γ−ＣＤ粒子を遠心分離により液体混合物から分離
した（アセトンを溶剤として用いる場合を除く；この場
合は遠心分離が不必要であった）。次いで液相をキラル
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析
し、すべての場合に（＋）すなわちＲ−鏡像異性体が富
化したことが認められた。（−）すなわちＳ−鏡像異性
体はγ−ＣＤから溶剤抽出により回収されるか、または
単に天秤でその量が算出された。表１に、用いた溶剤、
含水率（溶剤ｍｌ当たりの水ｍｌに基づく容量％）、お
よびγ−ＣＤの濃度（［ＣＤ］）を示す。同表に、液体
混合物中の鏡像異性体の濃度（初期および平衡時の双方
において）（［ＤＣＰＮ］）、液体混合物中の（＋）−
鏡像異性体および固体γ−ＣＤ相中の（−）−鏡像異性
体の鏡像異性体過剰度（ｅｅ）、ならびに鏡像異性体の
比率（アルファ）に関する結果を示す。ここでアルファ
は次式により定義される： 実施例１６−２１ 実施例１−１５の操作を反復し、ただし含水率を溶剤中
の水の溶解限度以下の濃度に制限し、これにより溶剤を
水に混和性にした。この場合もγ−ＣＤは明らかにこの
液相に不溶性であった。反応体、条件および結果を表２
に報告する。
−１（２Ｈ）−ナフタリノンの鏡像異性体の固体ラセミ
混合物を、混和性溶剤と水の混合物に室温で溶解した。
次いで固体状の実質的に純粋な、支持体を含まない粉末
状γ−ＣＤを液体混合物に添加し、これをモーター付き
撹拌櫂で約１時間、激しく撹拌した。これにより、撹拌
が行われている間にγ−ＣＤが懸濁した。シクロデキス
トリンは普通は水溶性であるが、有機溶剤の存在により
γ−ＣＤは水／溶剤混合物に不溶性となった。次いで固
体状γ−ＣＤ粒子を遠心分離により液体混合物から分離
した（アセトンを溶剤として用いる場合を除く；この場
合は遠心分離が不必要であった）。次いで液相をキラル
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析
し、すべての場合に（＋）すなわちＲ−鏡像異性体が富
化したことが認められた。（−）すなわちＳ−鏡像異性
体はγ−ＣＤから溶剤抽出により回収されるか、または
単に天秤でその量が算出された。表１に、用いた溶剤、
含水率（溶剤ｍｌ当たりの水ｍｌに基づく容量％）、お
よびγ−ＣＤの濃度（［ＣＤ］）を示す。同表に、液体
混合物中の鏡像異性体の濃度（初期および平衡時の双方
において）（［ＤＣＰＮ］）、液体混合物中の（＋）−
鏡像異性体および固体γ−ＣＤ相中の（−）−鏡像異性
体の鏡像異性体過剰度（ｅｅ）、ならびに鏡像異性体の
比率（アルファ）に関する結果を示す。ここでアルファ
は次式により定義される： 実施例１６−２１ 実施例１−１５の操作を反復し、ただし含水率を溶剤中
の水の溶解限度以下の濃度に制限し、これにより溶剤を
水に混和性にした。この場合もγ−ＣＤは明らかにこの
液相に不溶性であった。反応体、条件および結果を表２
に報告する。
【００１４】
【表１】
【表２】 実施例２２−２６ ＤＣＰＮの鏡像異性体の固体ラセミ混合物を溶剤ＴＢＭ
Ｅに１００ｍＭの濃度となるように溶解し、次いで等容
量の水に添加し、従って溶剤ｍｌ当たりの水ｍｌに基づ
く水の容量％は１００％となった。水は溶剤中にその飽
和濃度より高い濃度で存在するので、水／溶剤混合物は
不均質になり、２相に分離した。次いでγ−シクロデキ
ストリン顆粒を添加したのち、上記の例に従う撹拌、分
析および回収段階を行った。ただし溶剤は撹拌によって
かなり均質に水に分散しているので、水／溶剤混合物は
依然として均質な単一相を維持した。γ−ＣＤが２相の
いずれにも溶解しないことは明らかであった。結果を表
３に示す。
Ｅに１００ｍＭの濃度となるように溶解し、次いで等容
量の水に添加し、従って溶剤ｍｌ当たりの水ｍｌに基づ
く水の容量％は１００％となった。水は溶剤中にその飽
和濃度より高い濃度で存在するので、水／溶剤混合物は
不均質になり、２相に分離した。次いでγ−シクロデキ
ストリン顆粒を添加したのち、上記の例に従う撹拌、分
析および回収段階を行った。ただし溶剤は撹拌によって
かなり均質に水に分散しているので、水／溶剤混合物は
依然として均質な単一相を維持した。γ−ＣＤが２相の
いずれにも溶解しないことは明らかであった。結果を表
３に示す。
【００１５】
【表３】 実施例２７−３９ 溶剤を用いて、純粋な（＋）−鏡像異性体およびラセミ
混合物の双方を含有する部分富化された固体混合物か
ら、ＤＣＰＮの純粋な（＋）−鏡像異性体を選択的に抽
出した。実施例２７−３２および３６−３９に関して
は、上記の例に述べた種類の抽出法により得られた液相
から溶剤を蒸発させることにより、このような固体混合
物が得られた。実施例３３−３５に関しては、固体混合
物は９０重量％のラセミＤＣＰＮおよび１０重量％の１
００％ｅｅＤＣＰＮ（＋）−鏡像異性体から得た模倣さ
れた部分富化固体混合物であった。結果を表４に示す。
表４において初期の鏡像異性体富化率は″開始ｅｅ％″
で示され、最終的な鏡像異性体富化率は″最終ｅｅ％″
で示され、″ａｃｅ″はアセトンの略号である。″溶剤
の容量″は固体０．２５ｇ当たりの溶剤のｍｌ数で測定
された。
混合物の双方を含有する部分富化された固体混合物か
ら、ＤＣＰＮの純粋な（＋）−鏡像異性体を選択的に抽
出した。実施例２７−３２および３６−３９に関して
は、上記の例に述べた種類の抽出法により得られた液相
から溶剤を蒸発させることにより、このような固体混合
物が得られた。実施例３３−３５に関しては、固体混合
物は９０重量％のラセミＤＣＰＮおよび１０重量％の１
００％ｅｅＤＣＰＮ（＋）−鏡像異性体から得た模倣さ
れた部分富化固体混合物であった。結果を表４に示す。
表４において初期の鏡像異性体富化率は″開始ｅｅ％″
で示され、最終的な鏡像異性体富化率は″最終ｅｅ％″
で示され、″ａｃｅ″はアセトンの略号である。″溶剤
の容量″は固体０．２５ｇ当たりの溶剤のｍｌ数で測定
された。
【００１６】
【表４】 以上、本明細書中で用いた用語および表現は説明のため
に用いたものであり、限定のためのものではない。また
それらの用語および表現を用いるに際して、提示および
記載された事項の均等物を排除するものではなく、本発
明の範囲は特許請求の範囲の記載によって定められ、か
つその記載によってのみ限定されると認識される。
に用いたものであり、限定のためのものではない。また
それらの用語および表現を用いるに際して、提示および
記載された事項の均等物を排除するものではなく、本発
明の範囲は特許請求の範囲の記載によって定められ、か
つその記載によってのみ限定されると認識される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダグラス・エイ・ロレンツ アメリカ合衆国オレゴン州97701，ベンド, ノースイースト・ヴァイキング・コート 1164
Claims (21)
- 【請求項１】 ４−（３，４−ジクロロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタリノンの鏡像異
性体を分離するための方法であって： （ａ）これらの鏡像異性体を水および溶剤の液体混合物
と接触させ、この液体混合物はγ−シクロデキストリン
およびその誘導体から選ばれる実質的に純粋な、支持体
を含まない結合物質を含有し、これにより鏡像異性体の
一方を該結合物質に選択的に結合させ；そして（ｂ）結
合物質を液体混合物から分離する段階よりなり、その際
これらの鏡像異性体は上記の液体混合物に少なくとも
１．０ｍＭに溶解することができ、かつ溶剤は結合物質
が液体混合物に実質的に不溶性となるように選ばれる方
法。 - 【請求項２】 選択的に結合した鏡像異性体を分離され
た結合物質から回収する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 選択的に結合した鏡像異性体を分離され
た結合物質から溶剤抽出法により回収する、請求項２に
記載の方法。 - 【請求項４】 選択的に結合していない鏡像異性体を液
体混合物から回収する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 液体混合物が均質である、請求項１に記
載の方法。 - 【請求項６】 均質な液体混合物中の溶剤が水と混和性
である、請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 均質な液体混合物中の溶剤が水と不混和
性であり、かつ水が該溶剤中におけるその飽和濃度以下
の濃度で存在する、請求項５に記載の方法。 - 【請求項８】 液体混合物が不均質であり、かつ水が該
溶剤中におけるその飽和濃度より高い濃度で存在する、
請求項１に記載の方法。 - 【請求項９】 段階（ａ）がアジテーションにより行わ
れる、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】 アジテーションが撹拌により行われ
る、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 溶剤が本質的にアルカン、ハロゲン化
アルカン、アルケン、アルコール類、ケトン、ニトリ
ル、エーテル類、エステル、およびそれらの混合物より
なる群から選ばれる、請求項１または３に記載の方法。 - 【請求項１２】 溶剤がアセトンである、請求項１また
は３に記載の方法。 - 【請求項１３】 溶剤がｔ−ブチルメチルエーテルであ
る、請求項１または３に記載の方法。 - 【請求項１４】 溶剤がテトラヒドロフランである、請
求項１または３に記載の方法。 - 【請求項１５】 液体混合物の含水率が０．１−５０容
量％である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１６】 段階（ａ）の結合物質の濃度が５−５
０ｇ／１００ｍｌである、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１７】 ４−（３，４−ジクロロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタリノンの鏡像異
性体とγ−シクロデキストリンおよびその誘導体から選
ばれる結合物質との化学的複合体。 - 【請求項１８】 （−）−鏡像異性体の富化率が１−９
９％である、請求項１７に記載の複合体。 - 【請求項１９】 一方の鏡像異性体が富化された４−
（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１
（２Ｈ）−ナフタリノン鏡像異性体の固体混合物の鏡像
異性体過剰度を改良するための方法であって、該混合物
の最高９５重量％を選択的に溶解するのに十分な溶剤と
混合物とを接触させることよりなる方法。 - 【請求項２０】 溶剤がメタノール、エタノール、アセ
トン、ヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、およびアセトンと水の混合物から選ば
れる、請求項１９に記載の方法。 - 【請求項２１】 アセトンと水の混合物中の水の量が
０．１−３０容量％である、請求項２０に記載の方法。
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| US36809 | 1993-03-25 |
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|---|---|
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| ATE255555T1 (de) * | 1998-05-01 | 2003-12-15 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur herstellung von enantiomeren reinem oder optisch angereicherter sertraline-tetralon durch kontinuierliche chromatographie |
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