JPH072731B2 - ７−〔（置換）アミノ〕−８−〔（置換）カルボニル−メチルアミノ〕−１−オキサスピロ〔４．５〕デカン - Google Patents

７−〔（置換）アミノ〕−８−〔（置換）カルボニル−メチルアミノ〕−１−オキサスピロ〔４．５〕デカン

Info

Publication number
JPH072731B2
JPH072731B2 JP61151856A JP15185686A JPH072731B2 JP H072731 B2 JPH072731 B2 JP H072731B2 JP 61151856 A JP61151856 A JP 61151856A JP 15185686 A JP15185686 A JP 15185686A JP H072731 B2 JPH072731 B2 JP H072731B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
oxaspiro
dec
carbon atoms
pyrrolidinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP61151856A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6259271A (ja
Inventor
デイビツド・シー・ホーウエル
Original Assignee
ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ−
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− filed Critical ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ−
Publication of JPS6259271A publication Critical patent/JPS6259271A/ja
Publication of JPH072731B2 publication Critical patent/JPH072731B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は鎮痛剤として有用な7,8−（置換ジアミノ）−
１−オキサスピロ〔4.5〕デカンの置換されたフエノキ
シ−、１−および２−ナフタレニルオキシ−、インデニ
ル−、インドリル−、ベンゾフラニル−およびベンゾ
〔ｂ〕チオフラニルカルボキシアミドおよびその製法、
ならびにその薬学的組成物およびそれを用いる温血動物
の苦痛を軽減する方法に関するものである。
最小の依存性を有する強力な鎮痛剤の研究は、医薬研究
分野における最高の優先努力の中の一つである。これら
の研究努力は、大部分、オピエート構造の化学的変形お
よびモルフイン様活性を有する新規な化合物の発見を包
含する。
内因性ポリペプチドオピオイドの発見の結果、当該技術
における研究者は、モルフインのような古典的な融通性
のない構造のオピエートが結合するオピオイドレセプタ
ー以外のオピオイドレセプターと相互反応する可能性の
ある融通性のある構造を有するペプチドを考慮するよう
になつた。
複数のオピオイドレセプターの概念は、これまで選択的
オピオイド拮抗体によつて閉塞されたモルフインとは異
なる異常な薬理学的性質を示すナロルフインおよび一連
のベンゾモルフアンの研究によつて支持されている。
〔例えばW.R.マルチン:J.Pharmacol.Exp.Ther.197巻517
〜532頁（1976年）を参照されたい〕。
複数型のオピオイドレセプターの存在は、望ましくない
濫用または習慣効果から薬剤化合物の望ましい鎮痛およ
び精神療法効果を分離する実現可能性のために重要であ
る。
米国特許第4,145,435号は、鎮痛剤としてある２−アミ
ノ−環状脂肪族アミド化合物を説明している。特に、ト
ランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１
−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゼンアセトアミ
ドが選択的なカツパ型オピオイドレセプターアゴニスト
活性を有し、そしてそれ故に付随する依存性なしに鎮痛
活性を有することが報告されている。〔P.V.バンボイグ
トランダー等:J.Pharmacol.Exp.Ther.224巻７〜12頁（1
983年）を参照されたい〕。
米国特許第4,098,904号は、化合物をして温血動物の苦
痛を軽減するのに有用なものにする強力な鎮痛活性を有
するあるシス−およびトランス−Ｎ（２−アミノ環状脂
肪族）ベンズアミド化合物例えばＮ−メチル−Ｎ−〔２
−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−3,4−ジク
ロロベンゼンアセトアミドを開示している。
米国特許第4,212,878号は、依存性の減少とともに鎮痛
活性を有するあるＮ−〔〔１−アミノ−４−（置換）シ
クロヘキシル〕メチル〕ベンゼンアセトアミド化合物例
えば２−（3,4−ジクロロフエニル）−Ｎ−〔〔８−
（１−ピロリジニル）−1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デ
ク−８−イル〕メチル〕アセトアミドを開示している。
米国特許第4,360,531号は、鎮痛化合物としてあるＮ−
（２−アミノ環状脂肪族）フエニルアセトアミドおよび
ベンズアミド例えばトランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メ
チル−〔７−（１−ピロリジニル）−1,4−ジオキサス
ピロ〔4.5〕デク−８−イル〕ベンズアミドを開示して
いる。
米国特許第4,359,476号は、鎮痛化合物としてあるＮ−
（２−アミノ環状脂肪族）フエニルアセトアミドおよび
ベンズアミド例えばシス−およびトランス−４−ブロモ
−Ｎ−〔３−メトキシ−２−（１−ピロリジニル）シク
ロヘキシル〕−Ｎ−メチルベンズアミドを開示してい
る。
米国特許第4,438,130号は、鎮痛活性を有するあるオキ
サスピロシクロヘキシルベンゼンアセトアミドおよびベ
ンズアミド化合物例えば3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−
〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.
5〕デク−８−イル〕ベンゼンアセトアミドを開示して
いる。
本発明は、温血動物の苦痛の軽減に有用な鎮痛活性を有
するあるオキサスピロ−２−アミノシクロヘキシルアセ
トアミドを提供するものである。
広範囲な態様においては、本発明は構造式 の化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩を提供
する。
上記式中、 ｎは１〜６の整数であり、ＸまたはＹの一方は酸素であ
りそして他方は−CH2−であり、R1は （式中R4およびR5は独立して水素、弗素、塩素、臭素、
ニトロ、トリフルオロメチル、１〜６個の炭素原子のア
ルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシまたはアリー
ルである） （ｂ）3,4,5−トリメチルフエノキシ 〔式中R6は水素、弗素、塩素、１〜６個の炭素原子のア
ルキルまたはアリールでありそしてＺは−CH2−、−Ｏ
−、−Ｓ−または−NR7−（式中R7は水素、１〜６個の
炭素原子のアルカノイルまたは１〜６個の炭素原子のア
ルキルである）である〕 （式中R8およびR9は独立して水素、弗素、臭素、１〜６
個の炭素原子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のア
ルコキシである）または （式中R8およびR9は前述した通りである）から選択され
たものでありそしてR2はメチルでありそしてR3は水素、
１〜６個の炭素原子のアルキル、 （式中R10は１〜４個の炭素原子のアルキルである）で
あるか、またはR2およびR3はこれらが結合している窒素
原子と一緒になつてピロリジニル、ピペリジニルまたは
ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル環を形成する。
他の態様においては、本発明は、薬学的に許容し得る担
体と組み合せた前述した構造式（Ｉ）の化合物の鎮痛的
に有効な量を含有し、温血動物の苦痛の軽減に有用な薬
学的組成物を提供する。
更に本発明の他の態様によれば、前述した薬学的組成物
の鎮痛的に有効な量を、治療を必要とする動物に投与す
ることからなる温血動物の苦痛の軽減方法が提供され
る。
更に本発明の他の態様によれば、構造式（２） （式中R2およびR3は前述した通りである）のオキサスピ
ロ−トランス−ジアミノシクロヘキサン化合物を、ジシ
クロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダ
ゾールのような結合試薬の存在下において、 （式中ｎ、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびＺは前述した
通りである）から選択された置換カルボン酸と反応せし
めるかまたはこのようにする代りに構造式（２）の化合
物を担当する酸塩化物またはアシルイミダゾールのよう
な（3a）、（3b）または（3c）の酸の反応性誘導体と反
応せしめることからなる構造式（１）の化合物の製造法
が提供される。
本発明の化合物は、一方の窒素原子がメチルおよび前述
した基R3から選択された第２の置換分によつて置換され
た、またはR2およびR3がこれらが結合している窒素原子
と一緒になつている場合はピロリジニル、ピペリジニル
またはヘキサヒドロ−1H−アゼピニル環を形成するR2お
よびR3によつて置換されたアミン窒素であり、そして他
の窒素原子が更に前述したような基R1によつて置換され
たＮ−メチルアミド窒素である、前述した構造式（Ｉ）
のある置換されたオキサスピロジアミノシクロヘキサン
化合物の誘導体の１種を構成する。
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子
を含有しておりそしてそれ故に種々な立体異性形態で存
在する。更に、本発明の化合物は、種々な幾何学的異性
形態で存在することができる。例えば、５員スピロ−環
の酸素原子は、アミド窒素とシクロヘキサン環の平均面
の同じ側に、または対立側に位置することができる。本
発明は、前述した構造式（Ｉ）の化合物のすべての幾何
学的異性形態および立体異性形態を企図するものであ
る。
もし必要ならば、ジアステレオマーの形成、次いで再結
晶のような既知の分割方法によつて異なる形態の混合物
から個々の立体異性体が得られる。
一つの好適な実施態様においては、本発明の化合物は、
R1が （式中R4およびR5は、独立して水素、弗素、塩素、臭
素、ニトロ、トリフルオロメチル、１〜６個の炭素原子
のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシまたはア
リールである）である前記構造式（Ｉ）を有する。
“アリール”なる語は、フエニル、弗素、塩素、１〜４
個の炭素原子のアルコキシ、ニトロまたはトリフルオロ
メチルによつて置換されたフエニル、２−または３−チ
エニルおよび１〜４個の炭素原子のアルキルまたは１〜
４個の炭素原子のアルコキシによつて置換された２−ま
たは３−チエニルを意味する。
他の好適な実施態様においては、本発明の化合物は、R1
が （式中R6は前述した通りである）である構造式（Ｉ）を
有する。この実施態様においては、もつとも好適な化合
物は前述した式（Ｉ）の置換インデン−１−イル化合物
である。
他の好適な実施態様においては、本発明の化合物は、R1
が （式中R6は前述した通りである）である構造式（Ｉ）を
有する。この実施態様においては、もつとも好適な化合
物は、前述した構造式（Ｉ）の置換ベンゾフラン−３−
イル化合物である。
他の好適な実施態様においては、本発明の化合物は、R1
が （式中R6は前述した通りである）である構造式（Ｉ）を
有す。この実施態様においては、もつとも好適な化合物
は前述した構造式（Ｉ）の置換ベンゾ〔ｂ〕チオフエン
−４−イル化合物である。
他の好適な実施態様においては、本発明の化合物は、R1
が （式中R6およびR7は前述した通りである）である構造式
（Ｉ）を有する。この実施態様においては、もつとも好
適な化合物は前述した構造式（Ｉ）のインドール−３−
イル化合物である。
他の好適な実施態様においては、本発明の化合物は、R1
が （式中R8およびR9は独立して水素、弗素、塩素、臭素、
１〜４個の炭素原子のアルキルまたは１〜４個の炭素原
子のアルコキシである）である構造式（Ｉ）を有す。
R2およびR3についての好適な置換分は、R2がメチルであ
りそしてR3が低級アルキルもつとも好適にはメチルであ
るか、またはR2およびR3がこれらが結合している窒素原
子と一緒になつてピロリジニル環を形成するものであ
る。
本発明の化合物は、次の化合物によつて例示される。
〔5R−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−
（メチル−２−プロピニルアミノ）−１−オキサスピロ
−〔4.5〕デク−８−イル〕フエノキシアセトアミド、 〔5S−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−
（メチル−２−プロピニルアミノ）−１−オキサスピロ
〔4.5〕デク−８−イル〕フエノキシアセトアミド、 〔5R−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−
（メチル−２−プロピニルアミノ）−１−オキサスピロ
〔4.5〕デク−８−イル〕フエノキシアセトアミド、 〔5S−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−
（メチル−２−プロピニルアミノ）−１−オキサスピロ
〔4.5〕デク−８−イル〕フエノキシアセトアミド、 〔5R−（５α,7α,8β）〕−２−（４−フルオロフエノ
キシ）−Ｎ−〔７−〔（１−ピロリジニル）アミノ〕−
１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕アセトアミ
ド、 〔5S−（５α、７α,8β）〕−２−（４−フルオロフエ
ノキシ）−Ｎ−〔７−〔（１−ピロリジニル）アミノ〕
−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕アセトア
ミド、 〔5R−（５α,7β,8α）〕−２−（４−フルオロフエノ
キシ）−Ｎ−〔７−〔（１−ピロリジニル）アミノ〕−
１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕アセトアミ
ド、 〔5S−（５α,7β,8α）〕−２−（４−フルオロフエノ
キシ）−Ｎ−〔７−〔（１−ピロリジニル）アミノ〕−
１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕アセトアミ
ド、 〔5R−（５α,7α,8β）〕−２−（４−フルオロフエノ
キシ）−Ｎ−〔７−〔メチル−（２−フエニルエチル）
アミノ〕−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕
アセトアミド、 〔5S−（５α,7α,8β）〕−２−（４−フルオロフエノ
キシ）−Ｎ−〔７−〔メチル−（２−フエニルエチル）
アミノ〕−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕
アセトアミド、 〔5R−（５α,7β,8α）〕−２−（４−フルオロフエノ
キシ）−Ｎ−〔７−〔メチル−（２−フエニルエチル）
アミノ〕−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕
アセトアミド、 〔5S−（５α,7β,8α）〕−２−（４−フルオロフエノ
キシ）−Ｎ−〔７−〔メチル−（２−フエニルエチル）
アミノ〕−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕
アセトアミド、 〔5R−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−
（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク
−８−イル〕−２−（３−ニトロフエノキシ）アセトア
ミド、 〔5S−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−
（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク
−８−イル〕−２−（３−ニトロフエノキシ）アセトア
ミド、 〔5R−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−
（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク
−８−イル〕−２−（３−ニトロフエノキシ）アセトア
ミド、 〔5S−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−
（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク
−８−イル〕−２−（３−ニトロフエノキシ）アセトア
ミド、 〔5R−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−
（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク
−８−イル〕−２−（３−トリフルオロメチルフエノキ
シ）アセトアミド、 〔5S−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−
（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク
−８−イル〕−２−（３−トリフルオロメチルフエノキ
シ）アセトアミド、 〔5R−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−
（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク
−８−イル〕−２−（３−トリフルオロメチルフエノキ
シ）アセトアミド、 〔5S−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−
（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク
−８−イル〕−２−（３−トリフルオロメチルフエノキ
シ）アセトアミド、 〔5R−（５α,7α,8β）〕−２−（3,4−ジクロロフエ
ノキシ）−Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル）−
１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕アセトアミ
ド、 〔5S−（５α,7α,8β）〕−２−（3,4−ジクロロフエ
ノキシ）−Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル）−
１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕アセトアミ
ド、 〔5R−（５α,7β,8α）〕−２−（3,4−ジクロロフエ
ノキシ）−Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル）−
１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕アセトアミ
ド、 〔5S−（５α,7β,8α）〕−２−（3,4−ジクロロフエ
ノキシ）−Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル）−
１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕アセトアミ
ド、 〔5R−（５α,7α,8β）〕−２−（2,6−ジクロロフエ
ノキシ）−Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル）−
１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕アセトアミ
ド、 〔5S−（５α,7α,8β）〕−２−（2,6−ジクロロフエ
ノキシ）−Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル）−
１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕アセトアミ
ド、 〔5R−（５α,7β,8α）〕−２−（2,6−ジクロロフエ
ノキシ）−Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル）−
１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕アセトアミ
ド、 〔5S−（５α,7β,8α）〕−２−（2,6−ジクロロフエ
ノキシ）−Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル）−
１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕アセトアミ
ド、 〔5R−（５α,7α,8β）〕−２−（3,5−ジクロロフエ
ノキシ）−Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル）−
１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕アセトアミ
ド、 〔5S−（５α,7α,8β）〕−２−（3,5−ジクロロフエ
ノキシ）−Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル）−
１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕アセトアミ
ド、 〔5R−（５α,7β,8α）〕−２−（3,5−ジクロロフエ
ノキシ）−Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル）−
１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕アセトアミ
ド、 〔5S−（５α,7β,8α）〕−２−（3,5−ジクロロフエ
ノキシ）−Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル）−
１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕アセトアミ
ド、 〔5R−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−２−（１−ナ
フタレニルオキシ）−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）
−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕アセトア
ミド、 〔5S−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−２−（１−ナ
フタレニルオキシ）−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）
−１−オキサスピロ（4.5〕デク−８−イル〕アセトア
ミド、 〔5R−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−メチル−２−（１−ナ
フタレニルオキシ）−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）
−１−オキサスピロ（4.5〕デク−８−イル〕アセトア
ミド、 〔5S−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−メチル−２−（１−ナ
フタレニルオキシ）−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）
−１−オキサスピロ（4.5〕デク−８−イル〕アセトア
ミド、 〔5R−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−
〔メチル〔２−（２−チエニル）エチル〕アミノ〕−１
−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−２−（１−
ナフタレニルオキシ）アセトアミド、 〔5S−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−
〔メチル〔２−（２−チエニル）エチル〕アミノ〕−１
−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−２−（１−
ナフタレニルオキシ）アセトアミド、 〔5R−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−
〔メチル〔２−（２−チエニル）エチル〕アミノ〕−１
−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−２−（１−
ナフタレニルオキシ）アセトアミド、 〔5S−（５α‐７β,8α）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−
〔メチル〔２−（２−チエニル）エチル〕アミノ〕−１
−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−２−（１−
ナフタレニルオキシ）アセトアミド、 〔5R−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−
（メチル−２−プロペニルアミノ）−１−オキサスピロ
〔4.5〕デク−８−イル〕−1H−インデン−３−アセト
アミド、 〔5S−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−
（メチル−２−プロペニルアミノ）−１−オキサスピロ
〔4.5〕デク−８−イル〕−1H−インデン−３−アセト
アミド、 〔5R−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−
（メチル−２−プロペニルアミノ）−１−オキサスピロ
〔4.5〕デク−８−イル〕−1H−インデン−３−アセト
アミド、 〔5S−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−
（メチル−２−プロペニルアミノ）−１−オキサスピロ
〔4.5〕デク−８−イル〕−1H−インデン−３−アセト
アミド、 〔5R−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−〔７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−
イル〕−３−インデンアセトアミド、 〔5S−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−〔７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−
イル〕−３−インデンアセトアミド、 〔5R−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−メチル−〔７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−
イル〕−３−インデンアセトアミド、 〔5S−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−メチル−〔７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−
イル〕−３−インデンアセトアミド、 〔5R−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−〔７−（ジメチルアミ
ノ）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−Ｎ
−メチル−1H−インドール−３−アセトアミド、 〔5S−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−〔７−（ジメチルアミ
ノ）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−Ｎ
−メチル−1H−インドール−３−アセトアミド、 〔5R−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−〔７−（ジメチルアミ
ノ）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−Ｎ
−メチル−1H−インドール−３−アセトアミド、 〔5S−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−〔７−（ジメチルアミ
ノ）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−Ｎ
−メチル−1H−インドール−３−アセトアミド、 〔5R−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−〔７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−
イル〕−３−インドールアセトアミド、 〔5S−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−〔７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−
イル〕−３−インドールアセトアミド、 〔5R−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−メチル−〔７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−
イル〕−３−インドールアセトアミド、 〔5S−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−メチル−〔７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−
イル〕−３−インドールアセトアミド、 〔5R−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−〔７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−
イル〕−２−ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミド、 〔5S−〔５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−〔７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−
イル〕−２−ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミド、 〔5R−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−メチル−〔７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−
イル〕−２−ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミド、 〔5S−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−メチル−〔７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−
イル〕−２−ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミド、 〔5R−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−〔７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−
イル〕−３−ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミド、 〔5S−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−〔７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−
イル〕−３−ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミド、 〔5R−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−メチル−〔７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−
イル〕−３−ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミド、 〔5S−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−メチル−〔７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−
イル〕−３−ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミド、 〔5R−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−〔７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−
イル〕−４−ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミド、 〔5S−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−メチル−〔７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−
イル〕−４−ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミド、 〔5R−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−メチル−〔７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−
イル〕−４−ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミド、 〔5S−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−メチル−〔７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−
イル〕−４−ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミド、 〔5R−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−〔７−〔（シクロプロ
ピルメチル）メチルアミノ〕−１−オキサスピロ〔4.
5〕デク−８−イル〕−N,2−ジメチル−３−ベンゾ
〔ｂ〕フランアセトアミド、 〔5S−（５α,7α,8β）〕−Ｎ−〔７−〔（シクロプロ
ピルメチル）メチルアミノ〕−１−オキサスピロ〔4.
5〕デク−８−イル〕−N,2−ジメチル−３−ベンゾ
〔ｂ〕フランアセトアミド、 〔5R−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−〔７−〔（シクロプロ
ピルメチル）メチルアミノ〕−１−オキサスピロ〔4.
5〕デク−８−イル〕−N,2−ジメチル−３−ベンゾ
〔ｂ〕フランアセトアミド、 〔5S−（５α,7β,8α）〕−Ｎ−〔７−〔（シクロプロ
ピルメチル）メチルアミノ〕−１−オキサスピロ〔4.
5〕デク−８−イル〕−N,2−ジメチル−３−ベンゾ
〔ｂ〕フランアセトアミド。
本発明の化合物は、構造式（２） （式中、R2およびR3は前述した通りである）のオキサス
ピロ−ジアミノシクロヘキサンを、所望のカルボン酸ま
たは相当する酸塩化物またはアシルイミダゾールのよう
なその反応性誘導体と反応せしめる反応によつて製造さ
れる。
適当なカルボン酸をジシクロヘキシルカルボジイミドま
たはカルボニルジイミダゾールなどのような結合剤の存
在下において直接ジアミン（２）と反応せしめることが
できる。反応は、一般に、周囲温度でテトラヒドロフラ
ンまたはジオキサンのような適当な溶剤中で実施される
けれども、使用される特定の出発物質の反応性によつ
て、反応時間、使用される溶剤および反応温度を変化す
ることができる。−25℃と溶剤の沸点との間の反応温度
を使用することができる。
酸塩化物とジアミン（２）との間の反応は、一般に、第
３級アミンまたはアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の炭酸塩または重炭酸塩のような酸受容体の存在下にお
いて、クロロホルムまたはジクロロメタンのような適当
な溶剤中で周囲温度で実施される。アミン（２）および
酸ハロゲン化物の混合物を反応が完了するまで放置せし
める。反応の完了は、反応混合物のクロマトグラフイー
分析によつて判る。
このようにする代りに、所望の出発カルボン酸をはじめ
に在来の方法によつて相当するアシルイミダゾール化合
物に変換しそして次にこのアシルイミダゾールを在来の
方法でジアミン化合物（２）と反応せしめることができ
る。
更に他の方法においては、所望のカルボン酸（またはそ
の反応性誘導体）をオキサスピロ−ジアミノシクロヘキ
サン（２）（式中R2はメチルでありそしてR3は水素であ
る）と反応せしめて相当するアミド中間体を形成させ
る。次に、この中間体を更に反応性のアルキル、アルケ
ニル、アルキニルまたはシクロアルキルハライド例えば
塩化アリルまたは臭化アリル、塩化プロパルギルまたは
臭化プロパルギルまたはシクロプロピルメチルクロライ
ドまたはブロマイドなどと反応せしめてR3がアリル、プ
ロパルギルまたはシクロプロピルメチルである化合物を
形成させることができる。
前述した方法の所望の生成物は、よく知られている既知
技術によつて反応混合物から採取される。例えば、粗製
反応混合物をもし必要ならば真空濃縮して溶剤および反
応混合物の他の揮発性成分を除去し、生成物を通常油と
して得る。更にこの残留物質をジエチルエーテルのよう
な溶剤に溶解しそして得た溶液を水で洗浄することによ
つて精製する。この洗浄液から有機層を分離し、乾燥し
そして蒸発して生成物を油状物または結晶性固体として
得、これを再結晶せしめて純粋な物質を得る。
出発カルボン酸は既知であるまたは新規である場合は、
当該技術においてよく知られている反応方法で、および
同型の既知カルボン酸の合成において使用されている方
法と同様な方法で製造される。
出発カルボン酸の酸塩化物は、酸化合物を例えば塩化チ
オニル、塩化ホスホリルなどと反応せしめることによつ
て製造される。
カルボン酸のアシルイミダゾール誘導体は、在来の方法
でカルボニルジイミダゾールを適当な酸と反応せしめる
ことによつて製造される。
式（２）の出発オキサスピロ−ジアミノシクロヘキサン
は、反応順序１に示された反応によつて製造される。化
合物（13）への化合物（５）の変換は、参照として本明
細書に引用する米国特許第4,438,130号に詳述されてい
る反応によつて実施される。
1,4−シクロヘキサンジオン〔化合物（４）U.S.A、アル
ドリツヒケミカル社〕はK.C.ニコラオウ〔J.Am.Chem.So
c.102（４）巻 1404〜1409頁（1980年）〕によつて説
明されている方法によつて８−オキソ−1,4−ジオキサ
スピロ〔4.5〕デカン（５）に変換する。
化合物（５）をジエチルエーテル中においてリチウムお
よびエチル−３−ブロモプロピルアセトアルデヒドアセ
タール〔J.Org.Chem.37巻1947頁（1972年）〕と反応せ
しめて８−〔３−（１−エトキシ）プロピル〕−1,4−
ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−８−オール（６）を生
成させる。
化合物（６）を酸性樹脂の作用によつて開裂せしめてジ
オキサスピロ−ジオール中間体である８−（２−ヒドロ
キシエチル）−1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−８
−オールを生成させ、これを更に精製することなしに塩
化メチレン中のトリエチルアミンおよびメタンスルホニ
ルクロライドの作用によつてトリオキサスピロ〔4.2.
4〕テトラデカン（７）に変換する。
化合物（７）を過塩素酸で18時間処理してエチレンケタ
ール官能基を開裂せしめて１−オキサスピロ〔4.5〕デ
カン−８−オン（８）を得る。
化合物（８）のケトン官能基をジエチルエーテル中でリ
チウムアルミニウム水素化物で還元し次いでｐ−トルエ
ンスルホニルクロライドと反応せしめて１−オキサスピ
ロ〔4.5〕デカン−８−オール４−メチルベンゼンスル
ホネート（９）を得る。
化合物（９）は、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデ
ク−５−エンで処理することによつて不飽和スピロ化合
物である１−オキサスピロ〔4.5〕デク−７−エン（1
0）に変換する。
ｍ−クロロ過安息香酸の作用による化合物（10）の炭素
−炭素二重結合の酸化は、異性体であるシス−（±）−
（１′α,3′β,6′α）−ジヒドロスピロ〔フラン−１
（3H）、３′−〔７〕−オキサビシクロ〔4.1.0〕ペプ
タン（11a）およびトランス−（±）−（１′α,3′β,
6′α）−ジヒドロスピロ〔フラン−１（3H）、３′−
〔７〕−オキサビシクロ〔4.1.0〕−ペプタン（11b）の
混合物を与える。
異性体（11a）および（11b）の混合物は、分離すること
なしに小量の水の存在下において約10〜24時間メチルア
ミンと一緒に還流下で加熱することによつて７−（メチ
ルアミノ）−１−オキサスピロ〔4.5〕デカン−８−オ
ール（12a）および８−（メチルアミノ）−１−オキサ
スピロ〔4.5〕デカン−７−オール（12b）の混合物に変
換する。
化合物（12a）および（12b）の混合物は分離せず、ジエ
チルエーテル中で約−10℃〜５℃の温度でクロロスルホ
ン酸で処理することによつて４′,5′−ジヒドロ−７−
メチル−スピロ〔７−アザビシクロ〔4.1.0〕ヘプタン
−3,2′（３′Ｈ）−フラン〕（13）に変換する。
オキサスピロ−アザ−ビシクロ化合物（13）は、水およ
び場合によつては塩化アンモニウムの存在下において約
10〜24時間、一般に18〜20時間還流下で適当なアミンと
一緒に加熱することによつて所望の中間体（2a）（望ま
しくない異性体（2b）とともに）に変換する。
異性体オキサスピロシクロヘキサンジアミン（2a）およ
び（2b）の混合物を在来の技術によつて分離し、そして
化合物（2a）を本発明の化合物の製造に使用する。
化合物（2a）をカルボニルジイミダゾールまたはジシク
ロヘキシルカルボジイミドのような結合試薬の存在下に
おいて所望のカルボン酸とまたは所望の酸塩化物または
アシルイミダゾールと反応せしめて本発明の化合物
（Ｉ）を得る。
本発明の遊離塩基形態の化合物は、もし必要ならば、既
知方法によつて相当する酸付加塩に変換される。この目
的に対して有用な適当な酸は、塩酸、臭化水素酸、沃化
水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、安息香酸、クエン
酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、アス
コルビン酸、スルフアミン酸、蓚酸、パモイツク酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはこれらの混
合物を包含する。
塩は、水、アルコールまたは水性アルコールのような適
当な溶剤中で本発明の遊離塩基形態の化合物を相当する
量の所望の酸と接触せしめることによつて製造される。
溶剤を除去して塩を得、この塩をそのまま使用するかま
たは更に再結晶によつて精製することができる。
オキサスピロ−シクロヘキサンジアミンを酸塩化物と反
応せしめることによつて本発明の化合物を製造する特定
の場合においては、反応生成物は所望の化合物の塩酸塩
である。この塩酸塩は鎮痛剤として使用することができ
るまたはもし必要ならばはじめに遊離塩基に変換するこ
とによつて他の塩に変換することができる。
本発明の遊離塩基形態の化合物は、もし必要ならば、塩
を水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ム、アンモニアなどのような塩基の水溶液と接触せしめ
ることによつて塩から再生することができる。
本発明の遊離塩基形態の化合物およびその相当する酸付
加塩は、融点および水のような極性溶剤中における溶解
度のような物理学的特性において異なつているけれど
も、本発明の目的については均等であるとみなされる。
本発明の化合物は、選択的なカツパ型オピオイドレセプ
ター結合性のために、最小の依存性の可能性をもつて有
意な鎮痛活性を示す。鎮痛剤として作用するほかに、選
択的なカツパ型オピオイドアゴニストは、また、オピオ
イドレセプター媒介鎮静、利尿およびコルチコステロイ
ド上昇を起す。従つて、本発明の化合物は、また、有用
な利尿剤および精神療法剤ならびに鎮痛剤である。
本発明の化合物の代表的例は、第１表に示されるデータ
によつて判るようにラツト足底圧のような標準実験室鎮
痛試験において活性を示す。
更に、本発明の化合物の代表的例は、オピオイドレセプ
ター結合の程度を測定するために生体内で試験した場合
に、カツパ型オピオイドレセプターに選択的に結合しそ
してミユー型オピオイドレセプター位置に対しては非常
に低い結合を示すことが判つた。オピオイドレセプター
結合位置に対する結合の選択性の利点は前述した通りで
ありそしてまたM.B.タイヤース〔Br.J.Pharmacol.（198
0年）69巻503〜512頁〕によつて説明されている。
本発明の化合物のカツパ型オピオイドレセプター結合活
性の測定は、次の方法によつて行つた。モルモツトの脳
ホモジネートを、ギラン等〔Br.J.Pharmacol.（1980
年）70巻481〜490頁〕の方法を使用して毎日新らしく製
造する。
それぞれデルタ型およびミユー型オピオイドレセプター
を飽和するために200ナノモルのＤ−アラニン−Ｄ−ロ
イシン−エンケフアリン（頭文字DADLE）および200ナノ
モルのＤ−ala−MaPheGly−オール−エンケフアリン
（頭文字DAGO）を加えて本発明のラベルしない競争化合
物の存在下で脳ホモジネートに対するトリチウムを入れ
たエトルフインの結合を測定した。反応は急速な過に
よつて終りそして紙に結合した放射能を液体シンチレ
ーシヨン分光測光によつて計算する。
本発明の化合物のミユー型およびデルタ型オピオイドレ
セプター結合活性の測定は、次の方法によつて行つた。
モルモツトの脳ホモジネートを、前述したギラン等の方
法によつて毎日新しく製造する。
ミユー型レセプター結合活性を測定するためにトリチウ
ムを入れたDAGOを使用しまたはデルタ型オピオイドレセ
プター結合を測定するためにラベルしないDAGO 10倍過
剰の存在下においてトリチウムを入れたDADLEを使用し
てホモジネートを０℃で150分培養する。10-6モルのDAG
Oおよび10-6モルのDADLEの存在下で非特異性結合を測定
する。
反応は急速な過によつて終りそして紙に結合した放
射能を液体シンチレーシヨン分光測光によつて計算す
る。
データは、スカツチヤード〔Ann.N.Y.Acad.Sci.51巻660
〜672頁（1949年）〕およびヒル〔J.Physiol.40巻IV〜V
III（1910年）〕の方法によつて分析した。コールドリ
ガンド（coldligand）によるトリチウムを入れたエトル
フイン、DAGOおよびDADLEの結合の阻止は特異的結合の1
0gの阻止％またはコールドリガンドの10g濃度の回帰か
ら測定する。阻止定数Kiは次の式 〔Ｌ〕はラベルしたリガンドの濃度でありそしてKDは平
衡解離定数である。
これらの試験の結果は、第１表に示す通りである。
本発明の化合物および（または）その非毒性の薬学的に
許容し得る酸付加塩は、薬学的に許容し得る非毒性の担
体と組み合せた本発明の化合物および（または）その塩
の１種またはそれ以上からなる薬学的組成物として哺乳
動物に投与することができる。
非経口的組成物としては、本発明の化合物は、滅菌した
発熱性物質を含有していない水、滅菌した過酸化物を含
有していないエチルオレエート、脱水アルコール、ポリ
プロピレングリコールおよびこれらの混合物のような在
来の注射できる液状担体を使用して投与することができ
る。
注射用溶液に対する適当な製剤的補助剤は、安定剤、可
溶化剤、緩衝剤および粘度調整剤を包含する。これらの
補助剤の例は、エタノール、エチレンジアミン四酢酸
（EDTA）、酒石酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、および
高分子量のポリエチレンオキシド粘度調整剤を包含す
る。これらの薬学的処方物は、筋肉内的、腹腔内的また
は静脈内的に注射することができる。
固体または液状の薬学的組成物としては、本発明の化合
物は、固体または液状形態の在来の相溶性担体と組み合
せて経口的に哺乳動物に投与することができる。これら
の経口的に投与される薬学的組成物は、結合剤例えばシ
ロツプ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガントゴム、ポリビニルピロリドンおよびこれらの混合
物のような在来の成分を含有する。
組成物は、更に、ラクトーズ、マンニトール、殿粉、燐
酸カルシウム、ソルビトール、メチルセルローズ、およ
びこれらの混合物のような充填剤を含有することができ
る。
これらの経口的組成物は、また、潤滑剤例えばステアリ
ン酸マグネシウム、高分子量の重合体例えばポリエチレ
ングリコール、高分子量の脂肪酸例えばステアリン酸、
シリカまたは固体製剤の崩壊を容易にする添加剤例えば
殿粉および湿潤剤例えば硫酸ラウリルナトリウムを含有
することができる。
経口的薬学的組成物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、水
性または油性懸濁液、エマルジヨンまたは使用前に水ま
たは他の適当な液体で細構成できる粉剤のような何れか
の在来の形態になし得る。
固体または液状の形態は、風味料、甘味剤および（また
は）アルキルｐ−ヒドロキシベンゾエートのような防腐
剤を含有することができる。液状形態は、更に、懸濁剤
例えばソルビトール、グルコースまたは他の糖シロツ
プ、メチル−ヒドロキシメチル−またはカルボキシメチ
ルセルローズおよびゼラチン、乳化剤例えばレシチンま
たはソルビトールモノオレエートおよび在来の濃化剤を
含有することができる。液状組成物は、例えばゼラチン
カプセルに封入することができる。
局処的に投与される薬学的組成物としては、本発明の化
合物は、薬学的軟膏またはクリーム基質中に活性成分約
0.1〜10重量％を含有する軟膏またはクリームの形態で
投与することができる。
本発明の化合物は、坐剤の形態で直腸的に投与すること
ができる。坐剤の製造に際しては、脂肪酸グリセリドの
混合物またはココアバターのような低融点ワツクスをは
じめに融解しそして活性成分を融解物中に均質に分散さ
せる。次に混合物を都合のよいサイズの型に注加しそし
て冷却固化せしめる。
好適には、本発明の薬学的組成物は、単位使用形態にあ
る。このような形態においては、製剤は活性成分の適当
な量を含有する単位投与量に再分割する。単位使用形態
は製剤の不連続な量を含有する包装を有する、包装され
た製剤となすことができる。例えば、包装は錠剤、カプ
セルおよび粉剤、バイアルまたはアンプル形態をとり得
る。単位使用形態は、カプセル、カシエーまたは錠剤そ
れ自体であつてもまたはこれらの包装された形態の任意
の適当なものであつてもよい。
単位使用形態中の活性化合物の量は、特定の適用および
活性成分の力価によつて約0.5mg〜350mgに変化または調
節することができる。
本発明の薬学的方法の鎮痛剤としての治療的使用におい
て全身的に使用する場合は、化合物は患者の体重1Kg当
り活性化合物約0.05〜2.0mgの投与量で投与される。
以下の具体的な製造例は、当業者が本発明を実施できる
ようにするために与えるものである。これらの例は特許
請求の範囲に定義された本発明の範囲を限定するもので
なく、単に本発明の例示として与えるものである。
例１ ２−（3,4−ジクロロフエノキシ）−Ｎ−メチル−〔７
−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デ
ク−８−イル〕アセトアミド塩酸塩の製造 工程Ａ ４′,5′−ジヒドロ−７−メチル−スピロ〔７
−アザビシクロ〔4.1.0〕−ヘプタン−3,2′（3H）−フ
ラン〕の製造 米国特許第4,438,130号に開示された方法によつて製造
したシス−（±）−（１′α,3′β,6′α）−ジヒドロ
スピロフラン−２（3H）、３′−〔７〕オキサビシクロ
〔4.1.0〕ヘプタンおよびトランス−（±）−（１′α,
3′β,6′α）−ジヒドロスピロフラン−２（3H）、
３′−〔７〕−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの混
合物を、攪拌下においてメチルアミン（USA、アルドリ
ツヒケミカル社）の氷冷25〜30％水溶液に徐々に加え
る。混合物を室温に加温しそして周囲温度で一夜攪拌し
次に３時間還流下で加熱する。
混合物を冷却し、水酸化ナトリウムで飽和し次にジエチ
ルエーテルで抽出する。エーテル溶液を無水の硫酸マグ
ネシウム上で乾燥しそしてエーテルを真空下で除去して
７−（メチルアミノ）−１−オキサスピロ〔4.5〕デカ
ン−８−オールおよび８−（メチルアミノ）−１−オキ
サスピロ〔4.5〕デカン−７−オールの粗製混合物を得
る。
アミノ−アルコールの混合物をジエチルエーテルに溶解
しそして氷−塩浴中で冷却する。攪拌しながら１時間に
わたつてクロロスルホン酸を滴加する。混合物を室温に
加温しそして次に３時間放置せしめる。エーテルを傾瀉
分離し、そして残留する白色の塩をエーテルで洗浄す
る。塩を氷浴中で冷却しそして水性水酸化ナトリウムを
徐々に加える。
粗製の４′,5′−ジヒドロ−７−メチル−スピロ〔７−
アザビシクロ〔4.1.0〕ヘプタン−3,2′（３′Ｈ）−フ
ランを再結晶によつて精製する。
工程Ｂ １−〔８−（メチルアミノ）〕−１−オキサス
ピロ〔4.5〕デク−７−イル〕ピロリジンの製造 工程Ａに記載したようにして製造した４′,5′−ジヒド
ロ−７−メチル−スピロ〔７−アザビシクロ〔4.1.0〕
−ペプタン−3,2′（３′Ｈ）−フラン（0.06モル）を
ピロリジン0.25モル、水10mlおよび塩化アンモニウム0.
16gと混合する。混合物を20時間還流下で加熱しそして
次に室温に冷却する。固体の水酸化ナトリウムを加えそ
して塩基性混合物をジエチルエーテルで抽出する。エー
テル抽出液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し次にエ
ーテルを真空下で除去する。（５α,7α,8β）−１−
〔８−（メチルアミノ）〕−１−オキサスピロ〔4.5〕
デク−７−イル〕ピロリジンおよび（５α,7β,8α）−
１−〔８−（メチルアミノ）〕−１−オキサスピロ〔4.
5〕デク−７イル〕ピロリジンの混合物をクロマトグラ
フイー処理によつて分離して所望の純粋な（５α,7α,8
β）−１−〔８−（メチルアミノ）〕−１−オキサスピ
ロ〔4.5〕デク−７−イル〕ピロリジンを得る。
工程Ｃ ２−（3,4−ジクロロフエノキシ）−Ｎ−メチ
ル−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ
〔4.5〕デク−８−イル〕アセトアミドの製造 工程Ｂに記載したようにして製造した１−〔８−（メチ
ルアミノ）〕−１−オキサスピロ（4.5）デク−７−イ
ル〕ピロリジンを塩化メチレンに溶解する。室温で攪拌
した溶液に3,4−ジクロロフエノキシアセチルクロライ
ドおよびトリエチルアミンの混合物を加える。混合物を
室温で約12時間放置しそしてエーテルを加えて生成物を
結晶化させる。融点188〜198℃。
赤外スぺクトル（NaClデイスク）は、1651および1590cm
-1で主な吸収ピークを示す。
化合物のジユーテロクロロホルム溶液の300MHzプロトン
磁気共鳴スぺクトルは、11.5（広い単一線,1H）、7.29
（多重線,2H）、7.06（複二重線,J＝9.3Hz,1H）、5.31
（広い二重線,J＝14Hz,1H）、4.82（二重線,J＝14Hz,1
H）、4.20（広い単一線,1H）、3.94（広い単一線,1
H）、3.85（多重線,2H）、3.55（広い単一線,1H）、3.3
5（広い単一線,1H）、3.06（単一線,3H）、3.01（広い
単一線,2H）および2.4〜1.5（多重線,14H）（テトラメ
チルシランから低磁場側ppm）でシグナルを示す。
例２ Ｎ−メチル−２−（１−ナフタレニルオキシ）−Ｎ−
〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.
5〕デク−８−イル〕アセトアミドの製造 工程Ａ １−ナフタレニルオキシアセチルクロライドの
製造 １−ナフタレニルオキシ酢酸〔シバタ等:Tech.Repts.To
hoku Imp.Univ.12巻119〜135頁（1936年）〕を還流下に
おいて塩化チオニルとともに固体が残らなくなるまで加
熱する。混合物を冷却しそして過剰の塩化チオニルを真
空下で除去する。この処理後に残つた塩化チオニルを更
に四塩化炭素との共沸蒸留によつて除去する。
工程Ｂ Ｎ−メチル−１−（１−ナフタレニルオキシ）
−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ
〔4.5〕デク−８−イル〕アセトアミドの製造 工程Ａからのナフタレニルオキシアセチルクロライドを
ジエチルエーテルおよびジクロロメタンの1:1混合物に
溶解しそして１−〔８−（メチルアミノ）〕−１−オキ
サスピロ〔4.5〕デク−７−イル〕ピロリジン（例１の
工程Ｂに記載したようにして製造した）のエーテル溶液
を攪拌しながら滴加する。
得られた混合物を室温で30分攪拌しそして次に０℃に冷
却しそしてジエチルエーテルを沈殿が形成しなくなるま
で加える。この混合物を更に15分攪拌しそして沈殿した
Ｎ−メチル−２−（１−ナルタレニルオキシ）−Ｎ−
〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.
5〕デク−８−イル〕アセトアミドモノ塩酸塩を過に
よつて集めそして再結晶によつて精製する。融点230〜2
32℃。
生成物のヘキサジユーテロ−ジメチルスルホキシド溶液
の300MHzプロトン磁気共鳴スぺクトルは、約1.75（多重
線,14H）、2.98（単一線,3H）、約3.3（水シグナルによ
つて見立たない多重線）、4.55（多重線,1H）、5.16
（二重の二重線,2H）、約7.7（多重線,7H）および10.0
（広い単一線,1H）（テトラメチルシランから低磁場側p
pm）でシグナルを示す。
例３ Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オ
キサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−３−インデンア
セトアミドの製造 前述した一般方法を使用することによつて、標記化合物
をモノ塩酸塩として製造する。融点121〜124℃。
化合物の赤外線スぺクトル（NaClデイスク）は、1642cm
-1で主な吸収ピークを示す。
化合物のジユーテロクロロホルム溶液の300MHzプロトン
磁気共鳴スぺクトルは、11.5（広い一重線,1H）、7.51
（二重線、Ｊ＝7Hz,1H）、7.43（二重線,J＝7Hz,1H）、
7.25（多重線,2H）、6.34（一重線,1H）、4.75（広い一
重線,1H）、3.90（一重線,2H）、3.85（多重線,3H）、
3.65（広い一重線,1H）、3.42（多重線,1H）、3.38（一
重線,2H）、3.12（一重線,3H）、2.97（広い一重線,2
H）および2.3〜1.5（多重線,14H）（テトラメチルシラ
ンから低磁場側ppm）でシグナルを示す。
例４ Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オ
キサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−４−インドール
アセトアミドの製造 前述した一般的方法を使用することによつて標記化合物
が製造される。融点199〜202℃。
化合物のジクロロメタン溶液の赤外線スぺクトルは、16
25cm-1で主な吸収ピークを示す。
化合物のジユーテロクロロホルム溶液の300MHzプロトン
磁気共鳴スぺクトルは、8.3（広い一重線,1H）、6.7〜
7.4（多重線,5H）、3.7〜4.1（多重線,6H）、2.5〜3.0
（多重線,6H）および1.5〜2.1（多重線,12H）（テトラ
メチルシランから低磁場側ppm）でシグナルを示す。
例５ Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オ
キサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−４−ベンゾ
〔ｂ〕フランアセトアミドの製造 前述した一般的方法を使用することによつて、標記化合
物がモノ塩酸塩として製造される。融点187〜190℃。
化合物のヘキサジユーテロ−ジメチルスルホキシド溶液
の300MHzプロトン磁気共鳴スぺクトルは、約1.75（多重
線,14H）、2.99（一重線,3H）、約3.35（多重線，水シ
グナルによつて目立たないシグナル）、4.05（二重の二
重線,2H）、4.58（多重線,1H）、約7.55（多重線,5H）
および10.0（広い一重線,1H）（テトラメチルシランか
ら低磁場側ppm）でシグナルを示す。
例６ ２−（3,5−ジクロロフエノキシ）−Ｎ−〔７−〔（１
−ピロリジニル）アミノ〕−１−オキサスピロ〔4.5〕
デク−８−イル〕アセトアミドの製造 前述した一般的方法を使用することによつて、標記化合
物がモノ塩酸塩として製造される。融点122〜124℃。
化合物のヘキサジユーテロ−ジメチルスルホキシド溶液
の300MHzプロトン磁気共鳴スぺクトルは、約1.75（多重
線,14H）、2.91（一重線,3H）、約3.4（多重線，水シグ
ナルによつて目立たないシグナル）、4.55（多重線,1
H）、5.10（二重の二重線,2H）、7.08（三重線,1H）、
7.2（二重線,2H）、および10.2（広い一重線,1H）（テ
トラメチルシランから低磁場側ppm）でシグナルを示
す。
例７ Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オ
キサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−２−（３−トリ
フルオロメチルフエノキシ）−アセトアミドの製造 前述した一般的方法を使用することによつて、標記化合
物がモノ塩酸塩として製造される。融点176〜179℃。
化合物のヘキサジユーテロ−ジメチルスルホキシド溶液
の300MHzプロトン磁気共鳴スぺクトルは、約1.75（多重
線,14H）、2.92（一重線,3H）、約3.3（多重線，水シグ
ナルによつて目立たないシグナル）、4.55（多重線,1
H）、5.08（二重の二重線,2H）、約7.3（多重線,4H）お
よび9.9（広い一重線,1H）（テトラメチルシランから低
磁場側ppm）でシグナルを示す。
例８ ２−（４−フルオロフエノキシ）−Ｎ−〔７−〔（１−
ピロリジニル）アミノ〕−１−オキサスピロ〔4.5〕デ
ク−８−イル〕アセトアミドの製造 前述した一般的方法を使用することによつて標記化合物
がモノ塩酸塩として製造される。融点184℃。
化合物のヘキサジユーテロ−ジメチルスルホキシド溶液
の300MHzプロトン磁気共鳴スぺクトルは、約1.75（多重
線,14H）、2.89（単一線,3H）、約3.3（多重線，水シグ
ナルによつて目立たないシグナル）、4.55（多重線,1
H）、4.88（二重の二重線,2H）、約7.05（多重線、4H）
および約9.8（広い一重線,1H）（テトラメチルシランか
ら低磁場側ppm）でシグナルを示す。
例９ Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オ
キサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−２−（３−ニト
ロフエノキシ）アセトアミドの製造 前述した一般的方法を使用することによつて、標記化合
物がモノ塩酸塩として製造される。融点105〜110℃。
化合物のヘキサジユーテロ−ジメチルスルホキシド溶液
の300MHzプロトン磁気共鳴スぺクトルは、約1.75（多重
線,14H）、2.92（一重線,3H）、約3.3（多重線、水シグ
ナルによつて目立たないシグナル）、4.55（多重線,1
H）、5.11（二重の二重線,2H）、約7.52（多重線,2
H）、7.81（多重線,2H）および9.9（広い一重線,1H）
（テトラメチルシランから低磁場側ppm）でシグナルを
示す。
例10 Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサ
スピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−４−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフエンアセトアミドの製造 前述した一般的方法を使用することによつて、標記化合
物がモノ塩酸塩として製造される。融点231〜234℃。
化合物のヘキサジユーテロ−ジメチルスルホキシド溶液
の300MHzプロトン磁気共鳴スぺクトルは、約1.75（多重
線,14H）、3.02（一重線,3H）、約3.3（多重線，水シグ
ナルによつて目立たないシグナル）、4.18（二重の二重
線,2H）、4.55（多重線,1H）、7.5（多重線,5H）および
約10.1（広い一重線,1H）（テトラメチルシランから低
磁場側ppm）でシグナルを示す。
例11 Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オ
キサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−２−（3,4,5−ト
リメチルフエノキシ）アセトアミドの製造 前述した一般的方法を使用することによつて、標記化合
物がモノ塩酸塩として製造される。融点214〜217℃。
化合物のヘキサジユーテロ−ジメチルスルホキシド溶液
の300MHzプロトン磁気共鳴スぺクトルは、約1.75（多重
線,14H）、2.01（一重線,3H）、2.18（一重線,6H）、2.
93（一重線,3H）、約3.3（水シグナルによつて目立たな
いシグナル）、4.55（多重線、1H）、4.85（二重の二重
線,2H）、6.70（一重線,2H）および10.3（広い一重線、
1H）（テトラメチルシランから低磁場側ppm）でシグナ
ルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２０９ ２５７ 407/12 ３０７ 409/12 ３０７

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】構造式 を有する化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加
    塩。 上記式中、 ｎは１〜６の整数であり、ＸまたはＹの一方は酸素であ
    り、そして他方は−CH2−であり、R1は （式中、R4およびR5は独立して水素、弗素、塩素、臭
    素、ニトロ、トリフルオロメチル、１〜６個の炭素原子
    のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシまたはア
    リールである）、 〔式中、R6は水素、弗素、塩素、１〜６個の炭素原子の
    アルキルまたはアリールであり、そしてＺは−CH2−、
    −Ｏ−、−Ｓ−または−NR7−（式中R7は水素、２〜６
    個の炭素原子のアルカノイルまたは１〜６個の炭素原子
    のアルキルである）である〕、 （式中、R8およびR9は独立して水素、弗素、塩素、臭
    素、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは１〜４個の炭
    素原子のアルコキシである）または （式中、R8およびR9は前述した通りである）から選択さ
    れたものであり、R2はメチルでありそしてR3は水素、１
    〜６個の炭素原子のアルキル、 （式中R10は１〜４個の炭素原子のアルキルである）で
    あるか、またはR2およびR3はこれらが結合している窒素
    原子と一緒になつてピロリジニル、ピペリジニルまたは
    ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル環を形成する。
  2. 【請求項２】ｎが１である前記特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】R2およびR3がこれらが結合している窒素原
    子と一緒になつてピロリジニル環を形成する前記特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1が （式中R4およびR5は前述した通りである）である前記特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1が （式中、R6およびＺは前述した通りである）である前記
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｚが−CH2−である前記特許請求の範囲第
    ５項記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｚが酸素である前記特許請求の範囲第５項
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｚが硫黄である前記特許請求の範囲第５項
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｚが−NR7−（式中R7は前述した通りであ
    る）である前記特許請求の範囲第５項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R1が （式中、R8およびR9は前述した通りである）である前記
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（メチル−２−
    プロピニルアミノ）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−
    ８−イル〕フエノキシアセトアミド、 ２−（４−フルオロフエノキシ）−Ｎ−〔７−（１−ピ
    ロリジニル）アミノ−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−
    ８−イル〕アセトアミド、 ２−（４−フルオロフエノキシ）−Ｎ−〔７−〔メチル
    −（２−フエニルエチル）アミノ〕−１−オキサスピロ
    〔4.5〕デク−８−イル〕アセトアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オ
    キサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−２−（３−ニト
    ロフエノキシ）アセトアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オ
    キサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−２−（３−トリ
    フルオロメチルフエノキシ）アセトアミド、 ２−（3,4−ジクロロフエノキシ）−Ｎ−メチル−〔７
    −（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デ
    ク−８−イル〕アセトアミド、 ２−（2,6−ジクロロフエノキシ）−Ｎ−メチル−〔７
    −（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デ
    ク−８−イル〕アセトアミド、および ２−（3,5−ジクロロフエノキシ）−Ｎ−メチル−〔７
    −（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デ
    ク−８−イル〕アセトアミド からなる群から選択された前記特許請求の範囲第４項記
    載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（メチル−２−
    プロペニルアミノ）−１−オキサスピロ−〔4.5〕デク
    −８−イル〕−1H−インデン−３−アセトアミド、およ
    び Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサ
    スピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−３−インデンアセト
    アミド からなる群から選択された前記特許請求の範囲第５項記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニ
    ル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−２
    −ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミド、 Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサ
    スピロ〔4,5〕デク−８−イル〕−３−ベンゾ〔ｂ〕フ
    ランアセトアミド、 Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサ
    スピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−４−ベンゾ〔ｂ〕フ
    ランアセトアミド、および Ｎ−〔７−〔（シクロプロピルメチル）メチルアミノ〕
    −１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−N,2−ジ
    メチル−３−ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミド からなる群から選択された前記特許請求の範囲第５項記
    載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｎ−〔７−（ジメチルアミノ）−１−オ
    キサスピロ−〔4.5〕デク−８−イル〕−Ｎ−メチル−1
    H−インドール−３−アセトアミド、および Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサ
    スピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−３−インドールアセ
    トアミド からなる群から選択された前記特許請求の範囲第５項記
    載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｎ−メチル−２−（１−ナフタレニルオ
    キシ）−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサ
    スピロ〔4.5〕デク−８−イル〕アセトアミド、 Ｎ−メチル−２−（１−ナフタレニルオキシ）−Ｎ−
    〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.
    5〕デク−８−イル〕アセトアミド、および Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−〔メチル〔２−（２−チエニ
    ル）エチル〕アミノ〕−１−オキサスピロ〔4.5〕デク
    −８−イル〕−２−（１−ナフタレニルオキシ）−アセ
    トアミド からなる群から選択された前記特許請求の範囲第10項記
    載の化合物。
  16. 【請求項１６】薬学的に許容し得る担体と組み合せた構
    造式 〔上記式中、 ｎは１〜６の整数であり、ＸまたはＹの一方は酸素であ
    り、そして他方は−CH2−であり、R1は （式中、R4およびR5は独立して水素、弗素、塩素、臭
    素、ニトロ、トリフルオロメチル、１〜６個の炭素原子
    のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシまたはア
    リールである）、 〔式中、R6は水素、弗素、塩素、１〜６個の炭素原子の
    アルキルまたはアリールであり、そしてＺは−CH2−、
    −Ｏ−、−Ｓ−または−NR7−（式中R7は水素、２〜６
    個の炭素原子のアルカノイルまたは１〜６個の炭素原子
    のアルキルである）である〕、 （式中、R8およびR9は独立して水素、弗素、塩素、臭
    素、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは１〜４個の炭
    素原子のアルコキシである）または （式中、R8およびR9は前述した通りである）から選択さ
    れたものであり、R2はメチルでありそしてR3は水素、１
    〜６個の炭素原子のアルキル、 （式中R10は１〜４個の炭素原子のアルキルである）で
    あるか、またはR2およびR3はこれらが結合している窒素
    原子と一緒になつてピロリジニル、ピペリジニルまたは
    ヘキサヒドロ−1H−アゼピニル環を形成する〕 を有する化合物の、鎮痛的に有効な量からなる、温血動
    物の苦痛を治療するために有用な薬学的組成物。
  17. 【請求項１７】はじめに構造式 （式中、R2およびR3は後述する通りである）のオキサス
    ピロジアミンをジシクロヘキシルカルボジイミドまたは
    カルボニルジイミダゾールから選択された結合試薬の存
    在下において構造式 R1(CH2)nCOOH （式中、ｎおよびR1は後述する通りである）を有するカ
    ルボン酸と、または相当する酸塩化物またはアシルイミ
    ダゾールと反応せしめ、そしてその後もし必要ならば該
    反応の生成物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する
    ことからなる構造式 ｛式中、ｎは１〜６の整数であり、ＸまたはＹの一方は
    酸素でありそして他方は−CH2−であり、R1は （式中、R4およびR5は独立して水素、弗素、塩素、臭
    素、ニトロ、トリフルオロメチル、１〜６個の炭素原子
    のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシまたはア
    リールである） 〔式中、R6は水素、弗素、塩素、１〜６個の炭素原子の
    アルキルまたはアリールであり、そしてＺは−CH2−、
    −Ｏ−、−Ｓ−または−NR7−（式中R7は水素、２〜６
    個の炭素原子のアルカノイルまたは１〜６個の炭素原子
    のアルキルである）である〕 （式中、R8およびR9は独立して水素、弗素、塩素、臭
    素、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは１〜４個の炭
    素原子のアルコキシである）または （式中、R8およびR9は前述した通りである）から選択さ
    れたものであり、そしてR2はメチルでありそしてR3は水
    素、１〜６個の炭素原子のアルキル、 （式中、R10は１〜４個の炭素原子のアルキルである）
    であるかまたはR2およびR3が結合している窒素原子と一
    緒になつている場合はR2およびR3はピロリジニル、ピペ
    リジニルまたはヘキサヒドロ−1H−アゼピニル環を形成
    する｝の化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩
    の製法。
JP61151856A 1985-07-01 1986-06-30 ７−〔（置換）アミノ〕−８−〔（置換）カルボニル−メチルアミノ〕−１−オキサスピロ〔４．５〕デカン Expired - Fee Related JPH072731B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75036585A 1985-07-01 1985-07-01
US750365 1985-07-01
US06/870,611 US4737493A (en) 1985-07-01 1986-06-09 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino)-1-oxaspiro(4,5)decanes as analgesic agents
US870611 1986-06-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6259271A JPS6259271A (ja) 1987-03-14
JPH072731B2 true JPH072731B2 (ja) 1995-01-18

Family

ID=27115265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61151856A Expired - Fee Related JPH072731B2 (ja) 1985-07-01 1986-06-30 ７−〔（置換）アミノ〕−８−〔（置換）カルボニル−メチルアミノ〕−１−オキサスピロ〔４．５〕デカン

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4737493A (ja)
EP (1) EP0207773B1 (ja)
JP (1) JPH072731B2 (ja)
AU (1) AU578837B2 (ja)
CA (1) CA1264321A (ja)
DE (1) DE3667974D1 (ja)
DK (1) DK294986A (ja)
ES (1) ES2000297A6 (ja)
HK (1) HK26194A (ja)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4855316A (en) * 1988-02-18 1989-08-08 Warner-Lambert Company 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds
US5051428A (en) * 1988-12-06 1991-09-24 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US4906655A (en) * 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
US4965278A (en) * 1989-04-21 1990-10-23 Warner-Lambert Company 7-(substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino)-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiiflammatory, and cerebrovascular agents
US5063242A (en) * 1989-04-21 1991-11-05 Warner-Lambert Company 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiinflammatory, and cerebrovascular agents
US5506257A (en) * 1992-03-26 1996-04-09 University Of British Columbia Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses
JP3190676B2 (ja) * 1992-03-26 2001-07-23 ザ ユニバーシティー オブ ブリティッシュ コロンビア アミノシクロヘキシルアミド類を含有する抗不整脈及び麻酔剤
US5317028A (en) * 1992-09-08 1994-05-31 Warner-Lambert Co. 7-((substituted)amino)-8((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro(4,5)decanes useful in Parkinson's disease, dystonia, and other movement disorders
US5369120A (en) * 1993-07-28 1994-11-29 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition of 7-((substituted)amino-8-((substituted)carbonyl)-(methylamino)-1-oxasp iro(4,5)decanes and L-dopa
AU7650294A (en) 1993-09-24 1995-04-10 University Of British Columbia, The Aminocyclohexylesters and uses thereof
US5489607A (en) * 1995-02-16 1996-02-06 Warner-Lambert Company Use of enadoline in the treatment of benign prostatic enlargement
USRE38133E1 (en) * 1996-03-08 2003-06-03 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5688955A (en) * 1996-03-08 1997-11-18 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5646151A (en) * 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US6057323A (en) * 1996-03-08 2000-05-02 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
WO1998049158A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Warner-Lambert Company Peripherally selective kappa opioid agonists
US6057357A (en) * 1997-04-30 2000-05-02 Warner-Lambert Company Peripherally selective kappa opioid agonists
AU2899400A (en) * 1999-03-04 2000-09-21 Nortran Pharmaceuticals Inc. Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
WO2003009815A2 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
SI1889198T1 (sl) 2005-04-28 2015-02-27 Proteus Digital Health, Inc. Farma-informacijski sistem
EP2063905B1 (en) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
DK2398500T3 (da) 2009-02-20 2019-05-13 2 Bbb Medicines B V Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem
SG175896A1 (en) 2009-05-06 2011-12-29 Lab Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
WO2020159576A1 (en) 2019-01-28 2020-08-06 Mitochondria Emotion, Inc. Mitofusin activators and methods of use thereof
AU2020215510B2 (en) 2019-01-28 2025-03-06 Mitochondria Emotion, Inc. Trans-4-hydroxycyclohexyl phenyl amide mitofusin activators and methods of use thereof
WO2023277116A1 (ja) * 2021-06-30 2023-01-05 東レ株式会社 アミノシクロヘキサン誘導体及びその医薬用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4065573A (en) * 1976-06-03 1977-12-27 The Upjohn Company 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US4098904A (en) * 1976-11-12 1978-07-04 The Upjohn Company Analgesic n-(2-aminocycloaliphatic)benzamides
US4212878A (en) * 1978-01-26 1980-07-15 The Upjohn Company Phenylacetamide derivative analgesics
US4360531A (en) * 1981-04-09 1982-11-23 The Upjohn Company Substituted cycloalkanes
US4359476A (en) * 1981-04-09 1982-11-16 The Upjohn Company Adjacently substituted cycloalkane-amide analgesics
US4438130A (en) * 1981-11-12 1984-03-20 The Upjohn Company Analgesic 1-oxa-, aza- and thia-spirocyclic compounds
CA1242195A (en) * 1983-07-18 1988-09-20 David K. Herron Leukotriene antagonists
US4598087A (en) * 1983-12-06 1986-07-01 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0207773A3 (en) 1987-11-04
JPS6259271A (ja) 1987-03-14
EP0207773A2 (en) 1987-01-07
EP0207773B1 (en) 1990-01-03
DK294986D0 (da) 1986-06-23
US4737493A (en) 1988-04-12
DK294986A (da) 1987-01-02
AU5919486A (en) 1987-01-08
DE3667974D1 (de) 1990-02-08
CA1264321A (en) 1990-01-09
HK26194A (en) 1994-03-31
AU578837B2 (en) 1988-11-03
ES2000297A6 (es) 1988-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH072731B2 (ja) ７−〔（置換）アミノ〕−８−〔（置換）カルボニル−メチルアミノ〕−１−オキサスピロ〔４．５〕デカン
US4663343A (en) Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US4855316A (en) 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds
US4906655A (en) Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
AU626949B2 (en) 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US4656182A (en) Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
EP0146297B1 (en) Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
JP3659969B2 (ja) 血管収縮性の置換アリールオキシアルキルジアミン類
JPH05213890A (ja) 新規（ベンゾシクロアルキル）アルキルアミン化合物
US4337341A (en) 4a-Aryl-octahydro-1H-2-pyrindines
US4579863A (en) Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US5051428A (en) 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
EP0572449A1 (en) (amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
JPS6026782B2 (ja) 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法
US4529724A (en) 6H-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines and 12-oxo derivatives useful as antihypertensives
US4087532A (en) Analgesically useful 2-tetrahydrofurfuryl-5-lower alkyl-2-oxy-6,7-benzomorphans and salts thereof
EP0552386A1 (en) 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives
CA2058502A1 (en) 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US4677122A (en) Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
GB1590155A (en) Cis-4a-phenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines and pharmaceutical compositions containing them
US4738981A (en) Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US4767764A (en) Alkoxyalkyl and alkylmercaptoalkyl substituted bridged benzofuroisoquinolines having opioid antagonist and/or appetite-controlling properties
JPH05194465A (ja) 鎮痛剤として有用な２−アミノ−モノ−メトキシシクロヘキシルアミド類
US4141894A (en) Trans-5a-aryl-decahydrobenzazepines
US3865943A (en) Pharmaceutical compositions containing an n-(furyl-methyl)-3-oxy-morphinan and method of use

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees