JPH07278105A

JPH07278105A - ピロール誘導体

Info

Publication number: JPH07278105A
Application number: JP6862294A
Authority: JP
Inventors: Hisao Takayanagi; 久男高柳; Tadashi Shirasaka; 正白坂
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1994-04-06
Filing date: 1994-04-06
Publication date: 1995-10-24

Abstract

(57)【要約】【構成】下記一般式（Ｉ）【化１】Ｒ¹：Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₀アラルキルＲ²：Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルで表されるピロール誘導体。【効果】本願発明化合物は、体内診断薬として有用で
あるテキサフィリンの金属錯体の合成中間体として有用
であり、本願発明化合物を用いることにより、テキサフ
ィリンの金属錯体を短工程で安全に製造することができ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なピロール誘導体に
関し、詳細には体内診断薬として使用できるテキサフィ
リンの金属錯体類の合成中間体として有用なピロール誘
導体に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】テキ
サフィリンの金属錯体、例えばガドリニウムテキサフィ
リンは体内診断薬として有用であることが知られている
（Ｓｅｓｓｌｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１９９３年，１０３６８ページ参照）。従来この
化合物は下記中間体（II）

【０００３】

【化２】

【０００４】（Ｒ³は水素原子またはベンジル基を表
し、Ｒ⁴は水素原子またはアセチル基を表す。）を経て
合成できることが知られている（Ｓｅｓｓｌｅｒら、
ＷＯ９３１４０９３Ａ１およびＳｅｓｓｌｅｒら、
Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３２巻，１９９３年，３１７
５ページ参照）。例えば、下記スキーム１に示すよう
に、５−アセトキシメチル−３−メチル−４−（２−メ
トキシカルボニルエチル）−２−ピロールカルボン酸
ベンジルエステル（III ）と３，４−ジエチルピロール
を反応させてえられる化合物（Ｖ）のエステル基をジボ
ランを用いて還元して中間体（II−ａ）を得、これをさ
らにアセチル化することにより中間体（II−ｂ）を得て
いた。さらに、中間体（II−ｂ）をＰｄ／Ｃの存在下還
元することにより中間体（II−ｃ）が得られる。スキーム１

【０００５】

【化３】

【０００６】また、中間体（II−ａ）を水素、Ｐｄ／Ｃ
の存在下還元すると中間体（II−ｄ）が得られる。スキーム２

【０００７】

【化４】

【０００８】しかしこの方法は工程が長く、また同一分
子内に存在する２つのエステル基の還元の選択性が問題
となるばかりでなく毒性が極めて高く取り扱いにくいジ
ボランを使用しなくてはならないという問題がある。そ
こでこの５−アセトキシメチル−３−メチル−４−（２
−メトキシカルボニルエチル）ピロール−２−カルボン
酸エステル（III ）を経由しないで（II）を合成できる
方法が求められていた。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこれら問題
点を解決すべく化合物（II）を容易に合成できる化合物
を探索した結果、新規でかつ有用なピロール誘導体を見
い出し本発明を完成するに至った。即ち本発明の要旨は
下記一般式（Ｉ）

【００１０】

【化５】

【００１１】（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹は水素原子、
Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基またはＣ₇〜Ｃ₁₀のアラルキル
基を表し、Ｒ²は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル
基を表す。）で表されるピロール誘導体に存する。以下
本発明につき詳細に説明する。本発明の化合物は下記一
般式（Ｉ）

【００１２】

【化６】

【００１３】〔上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹は水素原子、
Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル
基、ｔ−ブチル基等：以下群１という。）またはＣ₇〜
Ｃ₁₀のアラルキル基（ベンジル基、２−フェニルエチル
基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基
等）を表し、Ｒ²は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄のアルキ
ル基（群１）を表す。〕で表されるピロール誘導体であ
る。本発明化合物のうち、好ましい化合物としてはＲ¹
がベンジル基を表し、Ｒ²がメチル基を表す化合物が挙
げられる。次に、以下の式で示される本発明化合物の製
造法について説明する。

【００１４】

【化７】

【００１５】（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記定義に同
じ）本願発明の化合物（Ｉ）は上記一般式で表される４−
（３−アシルオキシプロピル）−３，５−ジメチルピロ
ール−２−カルボン酸エステル（VI）に酢酸溶媒中四酢
酸鉛を反応させるか、またはより毒性の問題の少ない、
大量製造に適した方法として酢酸塩の存在下、ハロゲン
化剤と反応させることにより合成できる。酢酸塩として
は酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸
マグネシウム、酢酸カルシウム、酢酸アンモニウムなど
が挙げられ、これを化合物（VI）に対して０．５当量か
ら１０当量程度、好ましくは１当量から５当量程度用い
る。ハロゲン化剤としては塩化スルフリル、塩素、臭
素、ヨウ素、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−クロロこ
はく酸イミドなどが挙げられ、これを化合物（VI）に対
して０．５当量から１．５当量程度、好ましくは０．８
当量から１．２当量程度用いる。反応溶媒としては反応
に悪い影響を与えなければ特に制限はないが、酢酸、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩
化メチレン、テトラヒドロフランなどが使用できる。反
応温度は−２０℃から溶媒の沸点の間の温度、好ましく
は０℃から７０℃である。得られた粗生成物は再結晶、
カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製方法により
精製できる。なお、出発原料物質となる上記化合物（V
I）は４−（２−アルコキシカルボニルエチル）−３，
５−ジメチルピロール−２−カルボン酸エステル類をジ
ボランで還元してえられる４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−３，５−ジメチルピロール−２−カルボン酸エス
テル類をアシル化して得ることもできるが（ｊ．Ｈｉｏ
ｍら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．６１巻、２２２０ペー
ジ、１９８３年参照）、より優れた方法として３−（３
−アシルオキシプロピル）−２，４−ペンタンジオンと
アセト酢酸エステル類との通常のピロール誘導体合成法
（例えばＪ．ＡｐＳｉｍｏｎ編、ＴｈｅＴｏｔａｌ
ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＮａｔｕｒａｌＰｒｏｄ
ｕｃｔｓ、第１巻、１４３〜２７８頁（１９７３年）参
照）によっても得られる。

【００１６】上記一般式（Ｉ）で表される本願発明の化
合物は３，４−ジエチルピロールと反応させ、必要によ
り還元またはアシル化することによりテキサフィリンの
金属錯体の合成中間体（II）へ導くことができる。

【００１７】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説
明するが本発明の要旨を越えないかぎり本発明はこれら
実施例に何ら制限を受けるものではない。参考例１３−（３−アセチルオキシプロピル）−２，４−ペンタ
ンジオンの合成２，４−ペンタンジオン（３７．０９ｇ、０．３７モ
ル）と酢酸３−クロロプロピルエステル（５０．６ｇ、
０．３７モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８
５ｍｌ）に溶解し、これに炭酸ナトリウム（３９．２２
ｇ、０．３７モル）、ヨウ化ナトリウム（１１．１ｇ、
０．０７４モル）を加え、９５〜１００℃で５．５時間
加熱撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル（６００ｍ
ｌ）、水（５００ｍｌ）を加え、６Ｎ塩酸を加えて水層
のｐＨを約７．０とした。分液し水層を酢酸エチル（３
２５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ５％食塩水（２０
０ｍｌ×５）、次いで飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄
した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を減
圧留去し、残ったオイルに酢酸（１３０ｍｌ）、水（３
３ｍｌ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応液を減
圧濃縮し残渣に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え飽和炭
酸水素ナトリウム水（１００ｍｌ×５）、次いで飽和食
塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後溶媒を減圧留去し残ったオイルを減圧蒸留し、標
記化合物（３０．０８ｇ、収率４２％）を得た。ｂｐ１
３１−１３５℃／３．５ｍｍＨｇ

【００１８】¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ １．５２−２．４５（ｍ，１３Ｈ），３．６
６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．７６Ｈ，ケト体のピー
ク），４．０４−４．１２（ｍ，２Ｈ），１６．７４
（ｓ，０．２４Ｈ，エノール体のピーク）

【００１９】参考例２４−（３−アセチルオキシプロピル）−３，５−ジメチ
ルピロール−２−カルボン酸ベンジルエステルの合成アセト酢酸ベンジルエステル（３．８４ｇ，２０ミリモ
ル）を酢酸（８ｍｌ）に溶解し、これに亜硝酸ナトリウ
ム（１．６６ｇ，２４ミリモル）を水（３ｍｌ）に溶解
した液を３〜１３℃で滴下した。２時間撹拌後得られた
褐色溶液を、参考例１で得た３−（３−アセチルオキシ
プロピル）−２，４−ペンタンジオン（４．００ｇ，２
０ミリモル）、亜鉛粉末（２．６２，４０ミリモル）、
酢酸（８ｍｌ）の混合物中へ６６〜７３℃で滴下した。
反応液を３０分間加熱還流した後約５０℃に冷却し、氷
水（５０ｍｌ）に注いだ。３０分間撹拌後析出した結晶
を濾取、水洗し、含水メタノールから再結晶し標記化合
物（２．９６ｇ，収率４５％）を淡黄色結晶として得
た。ｍｐ７６−７７℃

【００２０】¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ １．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０６
（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，
３Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．
０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２
Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，５Ｈ），８．６５（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）．

【００２１】実施例１５−アセチルオキシメチル−４−（３−アセチルオキシ
プロピル）−３−メチルピロール−２−カルボン酸ベン
ジルエステルの合成４−（３−アセチルオキシプロピル）−３，５−ジメチ
ルピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（１１．
５３ｇ，３５ミリモル）と無水酢酸ナトリウム（１１．
４８ｇ，１４０ミリモル）を酢酸（１４０ｍｌ）に溶解
し、これに塩化スルフリル（２．９７ｍｌ，３６．７ミ
リモル）を１６〜１９℃で２０分間かけて滴下した。室
温にて１時間撹拌後、水（２８０ｍｌ）を加えて撹拌
し、析出した固体を濾取し、水洗した。これを含水メタ
ノールより再結晶し標記化合物（８．２７ｇ，収率６１
％）を得た。ｍｐ１０３〜１０４℃

【００２２】¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ １．７３−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．０６
（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２
Ｈ），７．３２−７．４５（ｍ，５Ｈ），９．０２（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）．

【００２３】参考例３２，５−ビス〔（３−（３−アセトキシプロピル）−５
−（（ベンジルオキシ）−カルボニル）−４−メチルピ
ロール−２−イル）メチル〕−３，４−ジエチルピロー
ルの合成実施例１で得た５−アセチルオキシメチル−４−（３−
アセチルオキシプロピル）−３−メチルピロール−２−
カルボン酸ベンジルエステル（５．２０ｇ，１３．４ミ
リモル）を酢酸（１００ｍｌ）に少し加熱して溶解し、
減圧にて脱気後窒素で置換した。これに３，４−ジエチ
ルピロール（０．８２７ｇ，６．７１ミリモル）、つい
でｐ−トルエンスルホン酸１水和物（３５ｍｇ）を加え
て５６〜６１℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後無水
酢酸ナトリウム（１００ｍｇ）、ついで水（２００ｍ
ｌ）を加えて塩化メチレン（１００ｍｌ，５０ｍｌ）で
抽出した。抽出液をあわせ飽和炭酸水素ナトリウム水
（５０ｍｌ×３）、水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をエ
タノール（１００ｍｌ）より再結晶し、標記化合物
（３．８８ｇ，収率７４％）を得た。

【００２４】ｍｐ１２５−１２６℃¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．１
２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６４−１．７２
（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，
６Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），２．
４７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｓ，４
Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），４．５
５（ｂｒｓ，４Ｈ），７．０５−７．３４（ｍ，１０
Ｈ）．

【００２５】

【発明の効果】本発明のピロール化合物は、テキサフィ
リンの金属錯体の合成中間体として有用であり、本願化
合物を用いることにより、テキサフィリンの金属錯体を
短工程で安全に製造することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の
アルキル基またはＣ₇〜Ｃ₁₀のアラルキル基を表し、Ｒ
²は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基を表す。）
で表されるピロール誘導体。