JPH072782A - キノロン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする薬剤 - Google Patents
キノロン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする薬剤Info
- Publication number
- JPH072782A JPH072782A JP14494493A JP14494493A JPH072782A JP H072782 A JPH072782 A JP H072782A JP 14494493 A JP14494493 A JP 14494493A JP 14494493 A JP14494493 A JP 14494493A JP H072782 A JPH072782 A JP H072782A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- group
- unsubstituted
- pharmaceutically acceptable
- acceptable acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 高脂血症、動脈硬化症治療剤として有用な、
新規キノロン誘導体を提供する。 【構成】 下記式［Ｉ］ ［式中、Ｒ1 はＨ、置換されてもよいＣ1 〜Ｃ3 低級ア
ルキル基、または置換されてもよいＣ1 〜Ｃ3 アシル基
を表し；Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ独立に、置換され
てもよいＣ1 〜Ｃ3 低級アルキル基を表し；Ｒ4 は置換
されてもよいＣ6〜Ｃ10アリール基、無置換もしくは１
位以外で置換されたＣ3 〜Ｃ20シクロアルキル若しくは
シクロアルケニル基、または式： （式中、Ｒ5 およびＲ6 は、それぞれ独立に、Ｈまたは
置換されてもよいＣ1 〜Ｃ6 低級アルキル基を表し、ま
たはＲ5 およびＲ6 は一緒になってＣ3 〜Ｃ7 炭素環を
形成してもよく；Ｒ7 はＨ、置換されてもよいＣ1 〜Ｃ
20アルキル基、置換されてもよいＣ2 〜Ｃ20アルケニル
基、置換されてもよいＣ6 〜Ｃ10アリール基、または置
換されてもよいＣ7 〜Ｃ20アリールアルキル基を表す）
で表される基を表す。］で表されるキノロン誘導体およ
びその薬学的に許容される酸付加体。
新規キノロン誘導体を提供する。 【構成】 下記式［Ｉ］ ［式中、Ｒ1 はＨ、置換されてもよいＣ1 〜Ｃ3 低級ア
ルキル基、または置換されてもよいＣ1 〜Ｃ3 アシル基
を表し；Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ独立に、置換され
てもよいＣ1 〜Ｃ3 低級アルキル基を表し；Ｒ4 は置換
されてもよいＣ6〜Ｃ10アリール基、無置換もしくは１
位以外で置換されたＣ3 〜Ｃ20シクロアルキル若しくは
シクロアルケニル基、または式： （式中、Ｒ5 およびＲ6 は、それぞれ独立に、Ｈまたは
置換されてもよいＣ1 〜Ｃ6 低級アルキル基を表し、ま
たはＲ5 およびＲ6 は一緒になってＣ3 〜Ｃ7 炭素環を
形成してもよく；Ｒ7 はＨ、置換されてもよいＣ1 〜Ｃ
20アルキル基、置換されてもよいＣ2 〜Ｃ20アルケニル
基、置換されてもよいＣ6 〜Ｃ10アリール基、または置
換されてもよいＣ7 〜Ｃ20アリールアルキル基を表す）
で表される基を表す。］で表されるキノロン誘導体およ
びその薬学的に許容される酸付加体。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なキノロン誘導
体、その製造法、薬剤としての用途およびそれを含有す
る医薬組成物に関し、さらに詳しくは、５位にアシルア
ミノ基を有するキノロン誘導体およびその薬学的に許容
される酸付加体、その製造方法、それを含有する医薬組
成物、およびその抗高脂血症、抗動脈硬化、ならびに抗
炎症用薬剤としての用途に関する。
体、その製造法、薬剤としての用途およびそれを含有す
る医薬組成物に関し、さらに詳しくは、５位にアシルア
ミノ基を有するキノロン誘導体およびその薬学的に許容
される酸付加体、その製造方法、それを含有する医薬組
成物、およびその抗高脂血症、抗動脈硬化、ならびに抗
炎症用薬剤としての用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】動脈硬化症は種々の循環器疾患の要因と
して極めて重要なことは周知なことであり、動脈硬化の
進展の抑制、あるいは動脈硬化の退縮を目指して、活発
な研究がなされている。特に血清中や動脈壁中のコレス
テロールを低下させる薬剤や有用性が認められてはいる
ものの、その臨床効果が明確で副作用の少ない理想的な
薬剤は実現されていない。
して極めて重要なことは周知なことであり、動脈硬化の
進展の抑制、あるいは動脈硬化の退縮を目指して、活発
な研究がなされている。特に血清中や動脈壁中のコレス
テロールを低下させる薬剤や有用性が認められてはいる
ものの、その臨床効果が明確で副作用の少ない理想的な
薬剤は実現されていない。
【０００３】近年、動脈壁中のコレステロールの蓄積が
動脈硬化症の進展に重要な要因となっていることが明ら
かにされてきた。従って、血液中のコレステロール量を
低下させること、ならびに動脈壁へのコレステロールの
蓄積を抑制することは動脈硬化症の進展抑制および退縮
に有効である。
動脈硬化症の進展に重要な要因となっていることが明ら
かにされてきた。従って、血液中のコレステロール量を
低下させること、ならびに動脈壁へのコレステロールの
蓄積を抑制することは動脈硬化症の進展抑制および退縮
に有効である。
【０００４】食物中のコレステロールは小腸粘膜中でエ
ステル化された後、カイロミクロンとして血中へとりこ
まれる。動脈壁ではコレステロールはコレステロールエ
ステルとして蓄積される。この小腸粘膜中や動脈壁中の
コレステロールエステルの生成にアシルコエンザイム
Ａ：アシルトランスフェラーゼAcyl-CoA: CholesterolA
cyltransferase （ＡＣＡＴ）が重要な役割を演じてい
ることが知られている。従って、小腸粘膜中のＡＣＡＴ
を阻害しエステル化を抑制することによりコレステロー
ル吸収が妨げられ、血中コレステロール量を低下させる
ことができる。また、動脈壁中のＡＣＡＴの阻害は、コ
レステロールエステルの蓄積を抑制することが期待され
る。
ステル化された後、カイロミクロンとして血中へとりこ
まれる。動脈壁ではコレステロールはコレステロールエ
ステルとして蓄積される。この小腸粘膜中や動脈壁中の
コレステロールエステルの生成にアシルコエンザイム
Ａ：アシルトランスフェラーゼAcyl-CoA: CholesterolA
cyltransferase （ＡＣＡＴ）が重要な役割を演じてい
ることが知られている。従って、小腸粘膜中のＡＣＡＴ
を阻害しエステル化を抑制することによりコレステロー
ル吸収が妨げられ、血中コレステロール量を低下させる
ことができる。また、動脈壁中のＡＣＡＴの阻害は、コ
レステロールエステルの蓄積を抑制することが期待され
る。
【０００５】以上のことから、ＡＣＡＴ阻害剤は高脂血
症および動脈硬化症に対する有効な薬剤になると考えら
れる。
症および動脈硬化症に対する有効な薬剤になると考えら
れる。
【０００６】従来、かかるＡＣＡＴ酵素阻害剤として、
たとえば尿素誘導体（参考文献：J.Med. Chem.,２９
巻、１１３１頁（１９８６）、特開昭６３―３１６７６
１号公報、特開平１―９３５６９号公報など）やアミド
誘導体（参考文献：特開昭６３―５４７１８号公報、特
開昭６３―２５３０６０号公報など）が報告されている
が、その構造は本発明の化合物とは異なる。
たとえば尿素誘導体（参考文献：J.Med. Chem.,２９
巻、１１３１頁（１９８６）、特開昭６３―３１６７６
１号公報、特開平１―９３５６９号公報など）やアミド
誘導体（参考文献：特開昭６３―５４７１８号公報、特
開昭６３―２５３０６０号公報など）が報告されている
が、その構造は本発明の化合物とは異なる。
【０００７】一方、単球、マクロファージの浸潤は炎症
性疾患の発生機構の一つとして重要である。また、動脈
硬化初期には単球由来マクロファージのコレステロール
エステル蓄積による泡沫化がみられる。これらの単球、
マクロファージの浸潤を伴う疾患においては、単球の遊
走作用および活性化作用を有するサイトカインであるMo
nocyte Chemotactic Protein-1（ＭＣＰ―１）が関与し
ていることが推定されている。従って、ＭＣＰ―１の産
生阻害は、炎症性疾患ならびに動脈硬化症の治療に有効
であることが期待できる。しかし、このような作用機作
に基づく薬剤は未だ開発されていない。
性疾患の発生機構の一つとして重要である。また、動脈
硬化初期には単球由来マクロファージのコレステロール
エステル蓄積による泡沫化がみられる。これらの単球、
マクロファージの浸潤を伴う疾患においては、単球の遊
走作用および活性化作用を有するサイトカインであるMo
nocyte Chemotactic Protein-1（ＭＣＰ―１）が関与し
ていることが推定されている。従って、ＭＣＰ―１の産
生阻害は、炎症性疾患ならびに動脈硬化症の治療に有効
であることが期待できる。しかし、このような作用機作
に基づく薬剤は未だ開発されていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明はＡＣＡＴ酵素
阻害作用ならびにＭＣＰ―１産生阻害作用を有する新規
なキノロン誘導体、その製造法およびそれを含む薬剤を
提供することを目的とする。
阻害作用ならびにＭＣＰ―１産生阻害作用を有する新規
なキノロン誘導体、その製造法およびそれを含む薬剤を
提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は下記式［Ｉ］
【００１０】
【化６】
【００１１】［式中、Ｒ1 は水素原子、無置換もしくは
置換されたＣ1 ないしＣ3 低級アルキル基、または無置
換もしくは置換されたＣ1 ないしＣ3 アシル基を表し；
Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ独立に、無置換もしくは置
換されたＣ1 ないしＣ3 低級アルキル基を表し；Ｒ4 は
無置換もしくは置換されたＣ6 ないしＣ10アリール基、
無置換もしくは１位以外で置換されたＣ3 ないしＣ20シ
クロアルキル若しくはシクロアルケニル基、または式：
置換されたＣ1 ないしＣ3 低級アルキル基、または無置
換もしくは置換されたＣ1 ないしＣ3 アシル基を表し；
Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ独立に、無置換もしくは置
換されたＣ1 ないしＣ3 低級アルキル基を表し；Ｒ4 は
無置換もしくは置換されたＣ6 ないしＣ10アリール基、
無置換もしくは１位以外で置換されたＣ3 ないしＣ20シ
クロアルキル若しくはシクロアルケニル基、または式：
【００１２】
【化７】
【００１３】（式中、Ｒ5 およびＲ6 は、それぞれ独立
に、水素原子または無置換もしくは置換されたＣ1 ない
しＣ6 低級アルキル基を表し、またはＲ5 およびＲ6 は
一緒になってＣ3 ないしＣ7 炭素環を形成してもよく；
Ｒ7 は水素原子、無置換もしくは置換されたＣ1 ないし
Ｃ20アルキル基、無置換もしくは置換されたＣ2 ないし
Ｃ20アルケニル基、無置換もしくは置換されたＣ6 ない
しＣ10アリール基、または無置換もしくは置換されたＣ
7 ないしＣ20アリールアルキル基を表す）で表される基
を表す。］で表されるキノロン誘導体およびその薬学的
に許容される酸付加体、その製造方法、それを含有する
医薬組成物、およびその抗高脂血症、抗動脈硬化症、お
よび抗炎症用剤としての用途に関する。
に、水素原子または無置換もしくは置換されたＣ1 ない
しＣ6 低級アルキル基を表し、またはＲ5 およびＲ6 は
一緒になってＣ3 ないしＣ7 炭素環を形成してもよく；
Ｒ7 は水素原子、無置換もしくは置換されたＣ1 ないし
Ｃ20アルキル基、無置換もしくは置換されたＣ2 ないし
Ｃ20アルケニル基、無置換もしくは置換されたＣ6 ない
しＣ10アリール基、または無置換もしくは置換されたＣ
7 ないしＣ20アリールアルキル基を表す）で表される基
を表す。］で表されるキノロン誘導体およびその薬学的
に許容される酸付加体、その製造方法、それを含有する
医薬組成物、およびその抗高脂血症、抗動脈硬化症、お
よび抗炎症用剤としての用途に関する。
【００１４】上記式［Ｉ］において、Ｒ1 は水素原子、
無置換もしくは置換されたＣ1 ないしＣ3 低級アルキル
基、無置換もしくは置換されたＣ1 ないしＣ3 アシル基
を表す。
無置換もしくは置換されたＣ1 ないしＣ3 低級アルキル
基、無置換もしくは置換されたＣ1 ないしＣ3 アシル基
を表す。
【００１５】ここでＣ1 ないしＣ3 低級アルキル基と
は、Ｃ1 ないしＣ3 の鎖状（直鎖もしくは分岐状）また
は環状のアルキル基を意味し、その好適な具体例として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および
シクロプロピルなどが挙げられる。さらに、置換された
Ｃ1 ないしＣ3 低級アルキル基の置換基としては、例え
ばハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基などを挙げる
ことができ、そのような置換された低級アルキル基の好
適な具体例としては、トリフルオロメチルなどが挙げら
れる。
は、Ｃ1 ないしＣ3 の鎖状（直鎖もしくは分岐状）また
は環状のアルキル基を意味し、その好適な具体例として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および
シクロプロピルなどが挙げられる。さらに、置換された
Ｃ1 ないしＣ3 低級アルキル基の置換基としては、例え
ばハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基などを挙げる
ことができ、そのような置換された低級アルキル基の好
適な具体例としては、トリフルオロメチルなどが挙げら
れる。
【００１６】またＣ1 ないしＣ3 アシル基の好適な具体
例としては、ホルミル、アセチルおよびプロピオニルな
どが挙げられる。さらに、置換されたＣ1 ないしＣ3 ア
シル基の置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸
基、またはアミノ基などを挙げることができ、そのよう
な置換されたアシル基の好適な具体例としては、トリフ
ルオロアセチルなどが挙げられる。
例としては、ホルミル、アセチルおよびプロピオニルな
どが挙げられる。さらに、置換されたＣ1 ないしＣ3 ア
シル基の置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸
基、またはアミノ基などを挙げることができ、そのよう
な置換されたアシル基の好適な具体例としては、トリフ
ルオロアセチルなどが挙げられる。
【００１７】Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ独立に、無置
換もしくは置換されたＣ1 ないしＣ 3 低級アルキルを表
す。
換もしくは置換されたＣ1 ないしＣ 3 低級アルキルを表
す。
【００１８】Ｒ2 およびＲ3 におけるＣ1 ないしＣ3 低
級アルキル基は、Ｒ1 におけるＣ1ないしＣ3 低級アル
キル基と同じ定義を表し、その好適な具体例も同じ例が
挙げられる。
級アルキル基は、Ｒ1 におけるＣ1ないしＣ3 低級アル
キル基と同じ定義を表し、その好適な具体例も同じ例が
挙げられる。
【００１９】Ｒ4 は無置換もしくは置換されたＣ6 ない
しＣ10アリール基、無置換もしくは１位以外で置換され
たＣ3 ないしＣ20シクロアルキル若しくはシクロアルケ
ニル基、または式：
しＣ10アリール基、無置換もしくは１位以外で置換され
たＣ3 ないしＣ20シクロアルキル若しくはシクロアルケ
ニル基、または式：
【００２０】
【化８】
【００２１】で表される基を表す。
【００２２】ここでＣ6 ないしＣ10アリール基の好適な
具体例としては、フェニル、１―ナフチル、および２―
ナフチルなどが挙げられる。さらに、置換されたＣ6 な
いしＣ10アリール基の置換基としては、例えばハロゲン
原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1 ないしＣ14ア
ルキル基、Ｃ1 ないしＣ14アルコキシ基、Ｃ1 ないしＣ
14アシルアミノ基、Ｃ1 ないしＣ14モノまたはジアルキ
ルアミノ基、Ｃ1 ないしＣ14アルキルオキシカルボニル
基、Ｃ1 ないしＣ14アシル基、またはＣ1 ないしＣ14ア
シルオキシ基などを挙げることができる。
具体例としては、フェニル、１―ナフチル、および２―
ナフチルなどが挙げられる。さらに、置換されたＣ6 な
いしＣ10アリール基の置換基としては、例えばハロゲン
原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1 ないしＣ14ア
ルキル基、Ｃ1 ないしＣ14アルコキシ基、Ｃ1 ないしＣ
14アシルアミノ基、Ｃ1 ないしＣ14モノまたはジアルキ
ルアミノ基、Ｃ1 ないしＣ14アルキルオキシカルボニル
基、Ｃ1 ないしＣ14アシル基、またはＣ1 ないしＣ14ア
シルオキシ基などを挙げることができる。
【００２３】かかる置換基のうち、Ｃ1 ないしＣ14アル
キル基、Ｃ1 ないしＣ14アルコキシ基、Ｃ1 ないしＣ14
アシルアミノ基、Ｃ1 ないしＣ14のモノまたはジアルキ
ルアミノ基、Ｃ1 ないしＣ14アルキルオキシカルボニル
基、Ｃ1 ないしＣ14アシル基、及びＣ1 ないしＣ14アシ
ルオキシ基とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ―ブチル、ｔ
ｅｒｔ―ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、
イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、
ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロプロピルメチル基等の鎖状（直鎖も
しくは分岐状）または環状のＣ1 ないしＣ14のアルキル
基をいい、このアルキル基のオキシ誘導体、カルボニル
アミノ誘導体、アミノ誘導体、オキシカルボニル誘導
体、カルボニル誘導体、及びカルボニルオキシ誘導体を
いう。
キル基、Ｃ1 ないしＣ14アルコキシ基、Ｃ1 ないしＣ14
アシルアミノ基、Ｃ1 ないしＣ14のモノまたはジアルキ
ルアミノ基、Ｃ1 ないしＣ14アルキルオキシカルボニル
基、Ｃ1 ないしＣ14アシル基、及びＣ1 ないしＣ14アシ
ルオキシ基とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ―ブチル、ｔ
ｅｒｔ―ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、
イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、
ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロプロピルメチル基等の鎖状（直鎖も
しくは分岐状）または環状のＣ1 ないしＣ14のアルキル
基をいい、このアルキル基のオキシ誘導体、カルボニル
アミノ誘導体、アミノ誘導体、オキシカルボニル誘導
体、カルボニル誘導体、及びカルボニルオキシ誘導体を
いう。
【００２４】またさらにこれらの置換基はハロゲン原
子、水酸基、Ｃ1 ないしＣ10アルコキシ基、無置換また
は置換されたアリールオキシ基、またはＣ1 ないしＣ12
モノまたはジアルキルアミノ基などで置換されてもよ
い。このような置換されたアリール基の好適な具体例と
しては、ｐ―フルオロフェニル、ｍ―クロロフェニル、
ｐ―ニトロフェニル、ｍ―トリル、ｐ―デシルフェニ
ル、ｐ―メトキシフェニル、ｐ―イソヘキシルオキシフ
ェニル、ｐ―デシルオキシフェニル、ｐ―（Ｎ―ブチル
―Ｎ―メチルアミノ）フェニル、ｍ―ヘプタノイルフェ
ニル、ｐ―（６―イソブチルオキシヘキシル）フェニ
ル、およびｐ―（６―クロロフェノキシ）ヘキシルオキ
シ）フェニルなどが挙げられる。
子、水酸基、Ｃ1 ないしＣ10アルコキシ基、無置換また
は置換されたアリールオキシ基、またはＣ1 ないしＣ12
モノまたはジアルキルアミノ基などで置換されてもよ
い。このような置換されたアリール基の好適な具体例と
しては、ｐ―フルオロフェニル、ｍ―クロロフェニル、
ｐ―ニトロフェニル、ｍ―トリル、ｐ―デシルフェニ
ル、ｐ―メトキシフェニル、ｐ―イソヘキシルオキシフ
ェニル、ｐ―デシルオキシフェニル、ｐ―（Ｎ―ブチル
―Ｎ―メチルアミノ）フェニル、ｍ―ヘプタノイルフェ
ニル、ｐ―（６―イソブチルオキシヘキシル）フェニ
ル、およびｐ―（６―クロロフェノキシ）ヘキシルオキ
シ）フェニルなどが挙げられる。
【００２５】また無置換もしくは１位以外で置換された
Ｃ3 ないしＣ20シクロアルキルもしくはシクロアルケニ
ル基の好適な具体例としては、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、１―シクロヘキセン―１―
イル、４―ヘキシルシクロヘキシル、および４―デシル
オキシシクロヘキシルなどが挙げられる。
Ｃ3 ないしＣ20シクロアルキルもしくはシクロアルケニ
ル基の好適な具体例としては、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、１―シクロヘキセン―１―
イル、４―ヘキシルシクロヘキシル、および４―デシル
オキシシクロヘキシルなどが挙げられる。
【００２６】Ｒ5 およびＲ6 は、それぞれ独立に、水素
原子または無置換もしくは置換されたＣ1 ないしＣ6 低
級アルキル基を表し、またはＲ5 およびＲ6 は一緒にな
ってＣ3 ないしＣ7 炭素環を形成してもよい。
原子または無置換もしくは置換されたＣ1 ないしＣ6 低
級アルキル基を表し、またはＲ5 およびＲ6 は一緒にな
ってＣ3 ないしＣ7 炭素環を形成してもよい。
【００２７】ここでＣ1 ないしＣ6 低級アルキル基と
は、Ｃ1 ないしＣ6 の鎖状（直鎖もしくは分岐状）また
は環状のアルキル基を意味し、その好適な具体例として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、
シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが挙
げられる。
は、Ｃ1 ないしＣ6 の鎖状（直鎖もしくは分岐状）また
は環状のアルキル基を意味し、その好適な具体例として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、
シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが挙
げられる。
【００２８】Ｒ7 は水素原子、無置換もしくは置換され
たＣ1 ないしＣ20アルキル基、無置換もしくは置換され
たＣ2 ないしＣ20アルケニル基、無置換もしくは置換さ
れたＣ6 ないしＣ10アリール基、または無置換もしくは
置換されたＣ7 ないしＣ20アリールアルキル基を表す。
たＣ1 ないしＣ20アルキル基、無置換もしくは置換され
たＣ2 ないしＣ20アルケニル基、無置換もしくは置換さ
れたＣ6 ないしＣ10アリール基、または無置換もしくは
置換されたＣ7 ないしＣ20アリールアルキル基を表す。
【００２９】ここでＲ7 のＣ1 ないしＣ20アルキル基と
は、Ｃ1 ないしＣ20の鎖状（直鎖もしくは分岐状）また
は環状のアルキル基を意味し、Ｒ7 がＣ1 ないしＣ20ア
ルキル基である場合のＲ4 の好適な具体例としては、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシル、イソヘキシル、オクチル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシル、ペンタデシル、ヘキサデシ
ル、ヘプタデシル、ノナデシル、エイコシル、１，１―
ジメチルヘプチル、１，１―ジメチルウンデシル、１，
１，１２，１２―テトラメチルトリデシル、１―メチル
トリデシル、１―デシルシクロヘキシル、１―デシルシ
クロペンチル、１―ドデシルシクロプロピル、１―エチ
ルオクチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメ
チル、および１―シクロヘキシル―１―メチルエチルな
どが挙げられる。
は、Ｃ1 ないしＣ20の鎖状（直鎖もしくは分岐状）また
は環状のアルキル基を意味し、Ｒ7 がＣ1 ないしＣ20ア
ルキル基である場合のＲ4 の好適な具体例としては、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシル、イソヘキシル、オクチル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシル、ペンタデシル、ヘキサデシ
ル、ヘプタデシル、ノナデシル、エイコシル、１，１―
ジメチルヘプチル、１，１―ジメチルウンデシル、１，
１，１２，１２―テトラメチルトリデシル、１―メチル
トリデシル、１―デシルシクロヘキシル、１―デシルシ
クロペンチル、１―ドデシルシクロプロピル、１―エチ
ルオクチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメ
チル、および１―シクロヘキシル―１―メチルエチルな
どが挙げられる。
【００３０】またＣ2 ないしＣ20アルケニル基とは、Ｃ
2 ないしＣ20の鎖状（直鎖もしくは分岐状）または環状
のアルケニル基を意味し、Ｒ7 がＣ2 ないしＣ20アルケ
ニル基である場合のＲ4 の好適な具体例としては、プロ
ペニル、イソペンテニル、ヘキセニル、８―トリデセニ
ル、８―ヘプタデセニル、８，１１―ヘプタデカジエニ
ル、１，１―ジメチル―８―ノネニル、およびシクロヘ
キセニルメチルなどが挙げられる。
2 ないしＣ20の鎖状（直鎖もしくは分岐状）または環状
のアルケニル基を意味し、Ｒ7 がＣ2 ないしＣ20アルケ
ニル基である場合のＲ4 の好適な具体例としては、プロ
ペニル、イソペンテニル、ヘキセニル、８―トリデセニ
ル、８―ヘプタデセニル、８，１１―ヘプタデカジエニ
ル、１，１―ジメチル―８―ノネニル、およびシクロヘ
キセニルメチルなどが挙げられる。
【００３１】Ｒ7 がＣ6 ないしＣ10アリール基である場
合のＲ4 の好適な具体例としては、ベンジル、１―フェ
ニルシクロペンチル、１―フェニルエチル、および１―
メチル―１―（２―ピリジル）エチルなどが挙げられ
る。
合のＲ4 の好適な具体例としては、ベンジル、１―フェ
ニルシクロペンチル、１―フェニルエチル、および１―
メチル―１―（２―ピリジル）エチルなどが挙げられ
る。
【００３２】Ｃ7 ないしＣ20アリールアルキル基とは芳
香族炭化水素環とアルキル基、または異項原子を含む芳
香族環状化合物とアルキル基とからなるアリールアルキ
ル基を意味し、Ｒ7 がＣ7 ないしＣ20アリールアルキル
基である場合のＲ4 の好適な具体例としては、２―フェ
ニルエチル、８―フェニルオクチル、１，１―ジメチル
―１１―フェニルウンデシル、１―ベンジルシクロペン
チル、１，１―ジメチル―４―（１―メチル―１，２，
３，４―テトラヒドロキノリン―６―イル）ブチル、
１，１―ジメチル―７―ピリジルヘプチル、および２，
２―ジフェニルエチルなどが挙げられる。
香族炭化水素環とアルキル基、または異項原子を含む芳
香族環状化合物とアルキル基とからなるアリールアルキ
ル基を意味し、Ｒ7 がＣ7 ないしＣ20アリールアルキル
基である場合のＲ4 の好適な具体例としては、２―フェ
ニルエチル、８―フェニルオクチル、１，１―ジメチル
―１１―フェニルウンデシル、１―ベンジルシクロペン
チル、１，１―ジメチル―４―（１―メチル―１，２，
３，４―テトラヒドロキノリン―６―イル）ブチル、
１，１―ジメチル―７―ピリジルヘプチル、および２，
２―ジフェニルエチルなどが挙げられる。
【００３３】さらに、Ｒ7 は置換されていてもよく、置
換されたＲ7 の置換基としては、例えばハロゲン原子、
水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1 ないしＣ10アルキル
基、Ｃ1 ないしＣ10アルコキシ基、Ｃ6 ないしＣ10アリ
ールオキシ基、Ｃ1 ないしＣ 10アシルアミノ基、Ｃ1 な
いしＣ10モノまたはジアルキルアミノ基、Ｃ1 ないしＣ
10アルキルオキシカルボニル基、Ｃ1 ないしＣ10アシル
基、またはＣ1 ないしＣ10アシルオキシ基などを挙げる
ことができる。またさらに、Ｒ7 の置換基がＣ 6 ないし
Ｃ10アリールオキシ基である場合には、ハロゲン原子、
水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1 ないしＣ6 アルキル
基、Ｃ1 ないしＣ6 アルコキシ基、またはＣ1 ないしＣ
6 モノまたはジアルキルアミノ基などで置換されてもよ
い。このような置換されたＲ7 を含むＲ4 の好適な具体
例としては、６―イソブトキシヘキシル、６―（ｐ―ク
ロロフェノキシ）ヘキシル、５―（ｐ―ジメチルアミノ
フェノキシ）ペンチル、５―イソヘキシルオキシ―１，
１―ジメチルヘプチル、７―イソブトキシ―１，１―ジ
メチルヘプチル、７―ネオペンチルオキシ―１，１―ジ
メチルヘプチル、５―（ｐ―クロロフェノキシ）―１，
１―ジメチルペンチル、６―（ｐ―クロロフェノキシ）
―１，１―ジメチルヘキシル、７―（ｐ―クロロフェノ
キシ）―１，１―ジメチルヘプチル、１，１―ジメチル
―７―（ｐ―トリルオキシ）ヘプチル、５―（ｐ―ｔｅ
ｒｔ―ブチルフェノキシ）ペンチル、１，１―ジメチル
―６―（ｐ―ジメチルアミノフェノキシ）ヘキシル、
１，１―ジメチル―７―（ｐ―ジメチルアミノフェノキ
シ）ヘプチル、７―イソプロピルアミノ―１，１―ジメ
チルヘプチル、７―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミ
ノ）―１，１―ジメチルヘプチル、１，１―ジメチル―
７―ピペリジノヘプチル、１０―エトキシカルボニルデ
シル、２―（ｐ―ニトロフェニル）エチル、７―（ｐ―
クロロフェニル）―１，１―ジメチルヘプチル、４―
（ｐ―イソブチルフェニル）―１，１―ジメチルブチ
ル、１―（３―ベンゾイルプロピル）シクロペンチル、
４―（ｐ―ジエチルアミノフェニル）―１，１―ジメチ
ルブチル、および６―（ｐ―エトキシフェニル）―１，
１―ジメチルヘキシルなどが挙げられる。
換されたＲ7 の置換基としては、例えばハロゲン原子、
水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1 ないしＣ10アルキル
基、Ｃ1 ないしＣ10アルコキシ基、Ｃ6 ないしＣ10アリ
ールオキシ基、Ｃ1 ないしＣ 10アシルアミノ基、Ｃ1 な
いしＣ10モノまたはジアルキルアミノ基、Ｃ1 ないしＣ
10アルキルオキシカルボニル基、Ｃ1 ないしＣ10アシル
基、またはＣ1 ないしＣ10アシルオキシ基などを挙げる
ことができる。またさらに、Ｒ7 の置換基がＣ 6 ないし
Ｃ10アリールオキシ基である場合には、ハロゲン原子、
水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1 ないしＣ6 アルキル
基、Ｃ1 ないしＣ6 アルコキシ基、またはＣ1 ないしＣ
6 モノまたはジアルキルアミノ基などで置換されてもよ
い。このような置換されたＲ7 を含むＲ4 の好適な具体
例としては、６―イソブトキシヘキシル、６―（ｐ―ク
ロロフェノキシ）ヘキシル、５―（ｐ―ジメチルアミノ
フェノキシ）ペンチル、５―イソヘキシルオキシ―１，
１―ジメチルヘプチル、７―イソブトキシ―１，１―ジ
メチルヘプチル、７―ネオペンチルオキシ―１，１―ジ
メチルヘプチル、５―（ｐ―クロロフェノキシ）―１，
１―ジメチルペンチル、６―（ｐ―クロロフェノキシ）
―１，１―ジメチルヘキシル、７―（ｐ―クロロフェノ
キシ）―１，１―ジメチルヘプチル、１，１―ジメチル
―７―（ｐ―トリルオキシ）ヘプチル、５―（ｐ―ｔｅ
ｒｔ―ブチルフェノキシ）ペンチル、１，１―ジメチル
―６―（ｐ―ジメチルアミノフェノキシ）ヘキシル、
１，１―ジメチル―７―（ｐ―ジメチルアミノフェノキ
シ）ヘプチル、７―イソプロピルアミノ―１，１―ジメ
チルヘプチル、７―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミ
ノ）―１，１―ジメチルヘプチル、１，１―ジメチル―
７―ピペリジノヘプチル、１０―エトキシカルボニルデ
シル、２―（ｐ―ニトロフェニル）エチル、７―（ｐ―
クロロフェニル）―１，１―ジメチルヘプチル、４―
（ｐ―イソブチルフェニル）―１，１―ジメチルブチ
ル、１―（３―ベンゾイルプロピル）シクロペンチル、
４―（ｐ―ジエチルアミノフェニル）―１，１―ジメチ
ルブチル、および６―（ｐ―エトキシフェニル）―１，
１―ジメチルヘキシルなどが挙げられる。
【００３４】本発明によれば、本発明のキノロン誘導体
はその分子中に塩基性基が存在してもよく、このときは
本発明のキノロン誘導体は酸付加体であってもよく、か
かる酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、炭酸などの鉱酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、
酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸などの有機酸など
が挙げられる。
はその分子中に塩基性基が存在してもよく、このときは
本発明のキノロン誘導体は酸付加体であってもよく、か
かる酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、炭酸などの鉱酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、
酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸などの有機酸など
が挙げられる。
【００３５】本発明によれば、前記式［Ｉ］で表される
キノロン誘導体の好適な具体例として下記の化合物を挙
げることができる。 （１）１―デシル―Ｎ―（１，６，７―トリメチル―２
―オキソ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５
―イル）シクロペンタンカルボキサミド （２）２，２―ジメチル―Ｎ―（１，６，７―トリメチ
ル―２―オキソ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリ
ン―５―イル）ドデカンアミド （３）８―（４―クロロフェノキシ）―２，２―ジメチ
ル―Ｎ―（１，６，７―トリメチル―２―オキソ―１，
２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―イル）オクタ
ンアミド （４）４―｛６―（４―クロロフェノキシ）ヘキシルオ
キシ｝―Ｎ―（１，６，７―トリメチル―２―オキソ―
１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―イル）ベ
ンズアミド （５）Ｎ―（１，６，７―トリメチル―２―オキソ―
１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―イル）ア
セトアミド （６）２，２―ジメチル―Ｎ―（１，６，７―トリメチ
ル―２―オキソ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリ
ン―５―イル）プロピオンアミド （７）Ｎ―（１，６，７―トリメチル―２―オキソ―
１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―イル）シ
クロヘキサンカルボキサミド （８）４―フルオロ―Ｎ―（１，６，７―トリメチル―
２―オキソ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―
５―イル）ベンズアミド （９）Ｎ―（６，７―ジエチル―１―メチル―２―オキ
ソ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―イ
ル）アセトアミド （１０）２，２―ジメチル―Ｎ―（６，７―ジメチル―
２―オキソ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―
５―イル）ドデカンアミド （１１）Ｎ―（１―アセチル―６，７―ジメチル―２―
オキソ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―
イル）―２，２―ジメチルドデカンアミド （１２）２，２―ジメチル―Ｎ―（６，７―ジメチル―
１―プロピル―２―オキソ―１，２，３，４―テトラヒ
ドロキノリン―５―イル）ドデカンアミド 本発明によれば下記式［II］
キノロン誘導体の好適な具体例として下記の化合物を挙
げることができる。 （１）１―デシル―Ｎ―（１，６，７―トリメチル―２
―オキソ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５
―イル）シクロペンタンカルボキサミド （２）２，２―ジメチル―Ｎ―（１，６，７―トリメチ
ル―２―オキソ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリ
ン―５―イル）ドデカンアミド （３）８―（４―クロロフェノキシ）―２，２―ジメチ
ル―Ｎ―（１，６，７―トリメチル―２―オキソ―１，
２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―イル）オクタ
ンアミド （４）４―｛６―（４―クロロフェノキシ）ヘキシルオ
キシ｝―Ｎ―（１，６，７―トリメチル―２―オキソ―
１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―イル）ベ
ンズアミド （５）Ｎ―（１，６，７―トリメチル―２―オキソ―
１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―イル）ア
セトアミド （６）２，２―ジメチル―Ｎ―（１，６，７―トリメチ
ル―２―オキソ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリ
ン―５―イル）プロピオンアミド （７）Ｎ―（１，６，７―トリメチル―２―オキソ―
１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―イル）シ
クロヘキサンカルボキサミド （８）４―フルオロ―Ｎ―（１，６，７―トリメチル―
２―オキソ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―
５―イル）ベンズアミド （９）Ｎ―（６，７―ジエチル―１―メチル―２―オキ
ソ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―イ
ル）アセトアミド （１０）２，２―ジメチル―Ｎ―（６，７―ジメチル―
２―オキソ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―
５―イル）ドデカンアミド （１１）Ｎ―（１―アセチル―６，７―ジメチル―２―
オキソ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―
イル）―２，２―ジメチルドデカンアミド （１２）２，２―ジメチル―Ｎ―（６，７―ジメチル―
１―プロピル―２―オキソ―１，２，３，４―テトラヒ
ドロキノリン―５―イル）ドデカンアミド 本発明によれば下記式［II］
【００３６】
【化９】
【００３７】［式中、Ｒ1 ないしＲ3 はそれぞれ前記式
［Ｉ］におけるＲ1 ないしＲ3 の定義と同じである。］
で表されるアミノキノロン類と下記式［III ］
［Ｉ］におけるＲ1 ないしＲ3 の定義と同じである。］
で表されるアミノキノロン類と下記式［III ］
【００３８】
【化１０】
【００３９】［式中、Ｒ4 は前記式［Ｉ］におけるＲ4
の定義と同じである。］で表されるカルボン酸類または
その反応性誘導体とを反応させることにより、前記式
［Ｉ］で表されるキノロン誘導体およびその薬学的に許
容される酸付加体の製造方法を提供することができる。
の定義と同じである。］で表されるカルボン酸類または
その反応性誘導体とを反応させることにより、前記式
［Ｉ］で表されるキノロン誘導体およびその薬学的に許
容される酸付加体の製造方法を提供することができる。
【００４０】上記式［II］で表されるアミノキノロン類
は、例えば特開昭６１―４０２６４号公報等の従来公知
の方法に準じて製造することができる。
は、例えば特開昭６１―４０２６４号公報等の従来公知
の方法に準じて製造することができる。
【００４１】上記式［III ］で表されるカルボン酸類ま
たはその反応性誘導体は、従来公知の方法に準じて製造
することができる。
たはその反応性誘導体は、従来公知の方法に準じて製造
することができる。
【００４２】本発明の提供する製造方法は、上記式［I
I］で表されるアミノキノロン類１当量と上記式［III
］で表されるカルボン酸類１ないし５当量とを縮合
剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド１当量ない
し２当量と塩基性アミン類、例えばトリエチルアミン、
ピリジン、４―ジメチルアミノピリジン０．１当量ない
し１．５当量とを溶媒存在下に反応させることによって
実施することができる。
I］で表されるアミノキノロン類１当量と上記式［III
］で表されるカルボン酸類１ないし５当量とを縮合
剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド１当量ない
し２当量と塩基性アミン類、例えばトリエチルアミン、
ピリジン、４―ジメチルアミノピリジン０．１当量ない
し１．５当量とを溶媒存在下に反応させることによって
実施することができる。
【００４３】反応温度は、−２０℃ないし１５０℃、好
ましくは室温ないし１００℃の範囲であり、反応時間は
通常７２時間以内である。
ましくは室温ないし１００℃の範囲であり、反応時間は
通常７２時間以内である。
【００４４】あるいは、上記式［II］で表されるアミノ
キノロン類１当量と上記式［III ］で表されるカルボン
酸の反応性誘導体、例えば対応するカルボン酸クロリド
または酸無水物１当量ないし５当量とを溶媒存在下に反
応させることによって実施することができる。この場
合、塩基性アミン類、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン、４―ジメチルアミノピリジンなどを０．１当量ない
し１．５当量加えてもよい。
キノロン類１当量と上記式［III ］で表されるカルボン
酸の反応性誘導体、例えば対応するカルボン酸クロリド
または酸無水物１当量ないし５当量とを溶媒存在下に反
応させることによって実施することができる。この場
合、塩基性アミン類、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン、４―ジメチルアミノピリジンなどを０．１当量ない
し１．５当量加えてもよい。
【００４５】反応温度は、−２０℃ないし１５０℃、好
ましくは−１０℃ないし１００℃の範囲であり、反応時
間は通常７２時間以内である。
ましくは−１０℃ないし１００℃の範囲であり、反応時
間は通常７２時間以内である。
【００４６】反応溶媒として、例えばジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が用い
られる。
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が用い
られる。
【００４７】反応終了後、通常の分離、精製操作、すな
わち抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどを行うこと
により、目的とする上記式［Ｉ］で表されるキノロン誘
導体を単離することができる。
わち抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどを行うこと
により、目的とする上記式［Ｉ］で表されるキノロン誘
導体を単離することができる。
【００４８】また、それらは通常の方法により薬学的に
許容される酸付加体に変換することができる。
許容される酸付加体に変換することができる。
【００４９】本発明によって提供されるキノロン誘導体
およびその薬学的に許容される酸付加体は、ＡＣＡＴ酵
素阻害作用を有し、ＡＣＡＴ阻害剤として、また血中、
肝中、動脈壁中の総コレステロールを低下させ、高脂血
症や動脈硬化症の進展の抑制や退縮に有用である。
およびその薬学的に許容される酸付加体は、ＡＣＡＴ酵
素阻害作用を有し、ＡＣＡＴ阻害剤として、また血中、
肝中、動脈壁中の総コレステロールを低下させ、高脂血
症や動脈硬化症の進展の抑制や退縮に有用である。
【００５０】さらに、本発明によって提供されるキノロ
ン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加体は、Ｍ
ＣＰ―１産生抑制作用を有し、ＭＣＰ―１産生抑制剤と
して、また炎症の緩和や抑制および動脈硬化症の進展抑
制や退縮に有用である。
ン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加体は、Ｍ
ＣＰ―１産生抑制作用を有し、ＭＣＰ―１産生抑制剤と
して、また炎症の緩和や抑制および動脈硬化症の進展抑
制や退縮に有用である。
【００５１】本発明によって提供されるキノロン誘導体
およびその薬学的に許容される酸付加体は、薬理学的に
支障のない担体と配合して医薬組成物とすることがで
き、医薬組成物中の有効成分の含量には特に制限はない
が、通常５〜７０％である。
およびその薬学的に許容される酸付加体は、薬理学的に
支障のない担体と配合して医薬組成物とすることがで
き、医薬組成物中の有効成分の含量には特に制限はない
が、通常５〜７０％である。
【００５２】本発明によって提供されるキノロン誘導体
およびその薬学的に許容される酸付加体は、経口的ある
いは非経口的に投与することができる。
およびその薬学的に許容される酸付加体は、経口的ある
いは非経口的に投与することができる。
【００５３】経口剤の剤型としては、例えば錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げられる。
剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げられる。
【００５４】剤型の形態にするには、例えば乳糖、デン
プン、結晶セルロースなどの賦形剤、カルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などの結合剤、アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ラウリル酸ナトリウムなどの崩壊剤を用いて通常
の方法により成形することができる。散剤、顆粒剤も同
様な方法によって成形することができる。カプセル剤
は、散剤、顆粒剤などをゼラチンなどのカプセルに充填
することによって成形される。
プン、結晶セルロースなどの賦形剤、カルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などの結合剤、アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ラウリル酸ナトリウムなどの崩壊剤を用いて通常
の方法により成形することができる。散剤、顆粒剤も同
様な方法によって成形することができる。カプセル剤
は、散剤、顆粒剤などをゼラチンなどのカプセルに充填
することによって成形される。
【００５５】非経口剤としては、例えば座剤、貼付剤な
どの経皮剤、注射剤などが挙げられる。
どの経皮剤、注射剤などが挙げられる。
【００５６】本発明によって提供されるキノロン誘導体
およびその薬学的に許容される酸付加体の投与量は、疾
患の程度、患者の年齢、性別などによって異なるが、通
常成人一人あたり１ｍｇないし５００ｍｇ／日である。
およびその薬学的に許容される酸付加体の投与量は、疾
患の程度、患者の年齢、性別などによって異なるが、通
常成人一人あたり１ｍｇないし５００ｍｇ／日である。
【００５７】以下本発明を実施例によって詳述する。
【００５８】
【参考例１】５―アミノ―１，６，７―トリメチル―１，２，３，４
―テトラヒドロキノリン―２―オンの合成 ３―クロロ―Ｎ―（３，４―ジメチルフェニル）プロピ
オンアミドの塩化アルミニウムを用いた分子内環化反応
（参考文献：特開昭６１―４０２６４号公報）、Ｎ―メ
チル化、ニトロ化により合成した１，６，７―トリメチ
ル―５―ニトロ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリ
ン―２―オン５０ｍｇのメタノール５ｍｌ溶液にＰｄ―
Ｃ（５％）１９ｍｇを加え、水素雰囲気下１２時間攪拌
し、水素添加した。Ｐｄ―Ｃをセライトで濾過して除
き、減圧下、溶媒を留去することにより目的とする標記
化合物４３ｍｇを得た。
―テトラヒドロキノリン―２―オンの合成 ３―クロロ―Ｎ―（３，４―ジメチルフェニル）プロピ
オンアミドの塩化アルミニウムを用いた分子内環化反応
（参考文献：特開昭６１―４０２６４号公報）、Ｎ―メ
チル化、ニトロ化により合成した１，６，７―トリメチ
ル―５―ニトロ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリ
ン―２―オン５０ｍｇのメタノール５ｍｌ溶液にＰｄ―
Ｃ（５％）１９ｍｇを加え、水素雰囲気下１２時間攪拌
し、水素添加した。Ｐｄ―Ｃをセライトで濾過して除
き、減圧下、溶媒を留去することにより目的とする標記
化合物４３ｍｇを得た。
【００５９】
【実施例１】１―デシル―Ｎ―（１，６，７―トリメチル―２―オキ
ソ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―イ
ル）シクロペンタンカルボキサミド（１）
ソ―１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―５―イ
ル）シクロペンタンカルボキサミド（１）
【００６０】
【化１１】
【００６１】５―アミノ―１，６，７―トリメチル―
１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―２―オン４３
ｍｇとトリエチルアミン３３ｍｇのジクロロメタン２ｍ
ｌ溶液に１―デシルシクロペンタンカルボン酸クロリド
９２ｍｇを加え、室温で５時間攪拌した。１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液１５ｍｌを加え、酢酸エチル２０ｍｌ×
２で抽出した。抽出液を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／酢酸
エチル）にて精製することにより目的とする標記化合物
６４ｍｇを得た。 物性値 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）：
０．８８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１３―
１．４３（ｍ，１６Ｈ），１．４３―１．９０（ｍ，８
Ｈ），２．０９―２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１４
（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４７―２．
７０（ｍ，２Ｈ），２．７２―２．９６（ｍ，２Ｈ），
３．３３（ｓ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７
８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）． 融点 １１４―１１６℃
１，２，３，４―テトラヒドロキノリン―２―オン４３
ｍｇとトリエチルアミン３３ｍｇのジクロロメタン２ｍ
ｌ溶液に１―デシルシクロペンタンカルボン酸クロリド
９２ｍｇを加え、室温で５時間攪拌した。１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液１５ｍｌを加え、酢酸エチル２０ｍｌ×
２で抽出した。抽出液を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／酢酸
エチル）にて精製することにより目的とする標記化合物
６４ｍｇを得た。 物性値 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）：
０．８８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１３―
１．４３（ｍ，１６Ｈ），１．４３―１．９０（ｍ，８
Ｈ），２．０９―２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１４
（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４７―２．
７０（ｍ，２Ｈ），２．７２―２．９６（ｍ，２Ｈ），
３．３３（ｓ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７
８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）． 融点 １１４―１１６℃
【００６２】
【実施例２】ＡＣＡＴ酵素阻害活性の測定（ウサギ小腸粘膜ミクロゾ
ームのＡＣＡＴ酵素阻害活性の測定） 家兎小腸粘膜ミクロゾームの調製およびＡＣＡＴ酵素活
性の測定はSaloneとField の方法［参考文献；Biochemi
ca et Biophysica, ７１２巻、５５７頁（１９８２）］
を若干改良して行った。
ームのＡＣＡＴ酵素阻害活性の測定） 家兎小腸粘膜ミクロゾームの調製およびＡＣＡＴ酵素活
性の測定はSaloneとField の方法［参考文献；Biochemi
ca et Biophysica, ７１２巻、５５７頁（１９８２）］
を若干改良して行った。
【００６３】３０ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ ＫＣｌ、
０．１Ｍしょ糖を含む４０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．
４（緩衝液Ａ）を用いて家兎小腸粘膜をホモジナイズ
し、１０，０００ｘｇ、４℃で３０分間遠心して上清を
得た。上清をさらに１０５，０００ｘｇ、４℃で１時間
遠心して沈澱を得た。沈澱を緩衝液Ａに再懸濁してミク
ロゾーム画分とした。
０．１Ｍしょ糖を含む４０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．
４（緩衝液Ａ）を用いて家兎小腸粘膜をホモジナイズ
し、１０，０００ｘｇ、４℃で３０分間遠心して上清を
得た。上清をさらに１０５，０００ｘｇ、４℃で１時間
遠心して沈澱を得た。沈澱を緩衝液Ａに再懸濁してミク
ロゾーム画分とした。
【００６４】４３μＭ牛血清アルブミン、０．５ｍｇ／
ｍｌミクロゾーム画分を含む緩衝液Ａに各濃度の被検化
合物（実施例１にて合成した化合物１）のジメチルスル
ホキシド溶液を１％ｖ／ｖで加え、３７℃で５分間加温
した。
ｍｌミクロゾーム画分を含む緩衝液Ａに各濃度の被検化
合物（実施例１にて合成した化合物１）のジメチルスル
ホキシド溶液を１％ｖ／ｖで加え、３７℃で５分間加温
した。
【００６５】ついで［１―14Ｃ］オレオイルＣｏＡ
（３．７ｋＢ）を含む、４３μＭオレオイルＣｏＡを加
え、３７℃で１０分間加温した後、１０ｍｇ／ｍｌコレ
ステリルオレエイトを含むクロロホルム／メタノール
（２／１）を添加して反応を停止した。
（３．７ｋＢ）を含む、４３μＭオレオイルＣｏＡを加
え、３７℃で１０分間加温した後、１０ｍｇ／ｍｌコレ
ステリルオレエイトを含むクロロホルム／メタノール
（２／１）を添加して反応を停止した。
【００６６】０．１１１ｋＢの［ 3Ｈ］コレステリルオ
レエイトと１Ｎ塩酸を加えて攪拌後、クロロホルム層に
抽出されるコレステリルオレエイトを薄層クロマトグラ
フィーを用いて分離しその放射活性を測定してＡＣＡＴ
活性とした。結果を表１に示す。
レエイトと１Ｎ塩酸を加えて攪拌後、クロロホルム層に
抽出されるコレステリルオレエイトを薄層クロマトグラ
フィーを用いて分離しその放射活性を測定してＡＣＡＴ
活性とした。結果を表１に示す。
【００６７】
【表１】
【００６８】
【実施例３】ＭＣＰ―１産生抑制作用の測定（ＭＣＰ―１遺伝子発現
抑制作用の測定） 急性単球性白血病患者末梢血由来細胞株ＴＨＰ―１細胞
（ＡＴＣＣ登録番号ＴＩＢ２０３）を１０％牛胎児血清
を加えたＲＰＭＩ １６４０培地に１×１０6個／ｍｌ
になるように懸濁した細胞懸濁液を９６ウエルプレート
に１ウエル当たり２００μｌずつ蒔き、次いで各ウエル
に実施例１にて合成した化合物１の１０％ジメチルスル
ホキシド溶液を化合物の最終濃度１０-5Ｍおよび１０-6
Ｍになるように２μｌ添加し、３７℃で５％ＣＯ2 イン
キュベータにて３０分間培養した。その後リポポリサッ
カライド（ＬＰＳ、Ｅ．ｃｏｌｉ ０１１１；Ｂ４、Ｃ
ＡＬＢＩＯＣＨＥＭ社製）水溶液をＬＰＳの最終濃度１
μｇ／ｍｌになるように２μｌ添加し、さらに５％ＣＯ
2 インキュベータにて３７℃、４時間培養した。その後
培養細胞をピペッティングにより回収し、１２，０００
ｒｐｍ、３０秒間の遠心にて細胞ペレットとした後、Ｒ
ＮＡ抽出用試薬、ＲＮＡ ｚｏｌ Ｂ［登録商標、コス
モバイオ（株）製］を用いて、P. Chomczynsk らの方法
（AnalyticalBiochem.,第１６２巻、１５６―１５９、
１９８７）に従い、ＲＮＡを抽出した。
抑制作用の測定） 急性単球性白血病患者末梢血由来細胞株ＴＨＰ―１細胞
（ＡＴＣＣ登録番号ＴＩＢ２０３）を１０％牛胎児血清
を加えたＲＰＭＩ １６４０培地に１×１０6個／ｍｌ
になるように懸濁した細胞懸濁液を９６ウエルプレート
に１ウエル当たり２００μｌずつ蒔き、次いで各ウエル
に実施例１にて合成した化合物１の１０％ジメチルスル
ホキシド溶液を化合物の最終濃度１０-5Ｍおよび１０-6
Ｍになるように２μｌ添加し、３７℃で５％ＣＯ2 イン
キュベータにて３０分間培養した。その後リポポリサッ
カライド（ＬＰＳ、Ｅ．ｃｏｌｉ ０１１１；Ｂ４、Ｃ
ＡＬＢＩＯＣＨＥＭ社製）水溶液をＬＰＳの最終濃度１
μｇ／ｍｌになるように２μｌ添加し、さらに５％ＣＯ
2 インキュベータにて３７℃、４時間培養した。その後
培養細胞をピペッティングにより回収し、１２，０００
ｒｐｍ、３０秒間の遠心にて細胞ペレットとした後、Ｒ
ＮＡ抽出用試薬、ＲＮＡ ｚｏｌ Ｂ［登録商標、コス
モバイオ（株）製］を用いて、P. Chomczynsk らの方法
（AnalyticalBiochem.,第１６２巻、１５６―１５９、
１９８７）に従い、ＲＮＡを抽出した。
【００６９】次にThomas Lion らの方法（Analytical B
iochemistry 第１８８巻、３３５―３３７、１９９０
年）に準じ、ＤＩＧ−ｄＵＴＰ［ジゴキシゲニンデオキ
シウリジン３リン酸、ベーリンガ・マンハイム・山之内
（株）製］を添加した基質を用い、ｃＤＮＡを合成した
後、ＰＣＲ法によってヒトＭＣＰ―１ ｍＲＮＡ由来ｃ
ＤＮＡを増幅した。なお、用いたＤＮＡプライマーは、
公知のヒトＭＣＰ―１のｃＤＮＡ配列（T. Yoshimura
ら、ＦＥＢＳ ＬＥＴＴＥＲＳ第２４４巻、４８７―４
９３頁、１９８９年参照）に基いて作製した５′―ＡＡ
ＡＧＴＣＴＣＴＧＣＣＧＣＣＣＴＴＣＴＧおよび５′―
ＴＴＧＧＧＴＴＴＧＣＴＴＧＴＣＣＡＧＧＴＧであり、
２８２ｂｐ長を増幅する。増幅したサンプルをアガロー
ス電気泳動後、得られたゲルをサザンブロッティング
し、得られたナイロン膜にアルカリフォスファターゼ標
識抗ＤＩＧ抗体［ベーリンガ・マンハイム・山之内
（株）製］を反応させた後、化学発光基質Ｌｕｍｉ―Ｐ
ＰＤ530 ［ベーリンガ・マンハイム・山之内（株）製］
を添加し３０分経過後、Ｘ線フイルムに２０分間感光さ
せた。それをデンシトメーターにかけＯＤ650 ｎｍで測
定し、得られたピーク面積をＭＣＰ―１遺伝子発現量と
して、表２に表した。
iochemistry 第１８８巻、３３５―３３７、１９９０
年）に準じ、ＤＩＧ−ｄＵＴＰ［ジゴキシゲニンデオキ
シウリジン３リン酸、ベーリンガ・マンハイム・山之内
（株）製］を添加した基質を用い、ｃＤＮＡを合成した
後、ＰＣＲ法によってヒトＭＣＰ―１ ｍＲＮＡ由来ｃ
ＤＮＡを増幅した。なお、用いたＤＮＡプライマーは、
公知のヒトＭＣＰ―１のｃＤＮＡ配列（T. Yoshimura
ら、ＦＥＢＳ ＬＥＴＴＥＲＳ第２４４巻、４８７―４
９３頁、１９８９年参照）に基いて作製した５′―ＡＡ
ＡＧＴＣＴＣＴＧＣＣＧＣＣＣＴＴＣＴＧおよび５′―
ＴＴＧＧＧＴＴＴＧＣＴＴＧＴＣＣＡＧＧＴＧであり、
２８２ｂｐ長を増幅する。増幅したサンプルをアガロー
ス電気泳動後、得られたゲルをサザンブロッティング
し、得られたナイロン膜にアルカリフォスファターゼ標
識抗ＤＩＧ抗体［ベーリンガ・マンハイム・山之内
（株）製］を反応させた後、化学発光基質Ｌｕｍｉ―Ｐ
ＰＤ530 ［ベーリンガ・マンハイム・山之内（株）製］
を添加し３０分経過後、Ｘ線フイルムに２０分間感光さ
せた。それをデンシトメーターにかけＯＤ650 ｎｍで測
定し、得られたピーク面積をＭＣＰ―１遺伝子発現量と
して、表２に表した。
【００７０】
【表２】
【００７１】表２に見るとおり、化合物１はＭＣＰ―１
遺伝子の発現を用量依存的に抑制した。
遺伝子の発現を用量依存的に抑制した。
【００７２】
【発明の効果】本発明によれば、新規なキノロン誘導体
を得ることができ、抗高脂血症、抗動脈硬化症、および
抗炎症用薬剤を得ることができる。
を得ることができ、抗高脂血症、抗動脈硬化症、および
抗炎症用薬剤を得ることができる。
フロントページの続き (72)発明者 遠藤 則明 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内
Claims (14)
- 【請求項１】 下記式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、無置換もしくは置換されたＣ
1 ないしＣ3 低級アルキル基、または無置換もしくは置
換されたＣ1 ないしＣ3 アシル基を表し；Ｒ2 およびＲ
3 は、それぞれ独立に、無置換もしくは置換されたＣ1
ないしＣ3 低級アルキル基を表し；Ｒ4 は無置換もしく
は置換されたＣ6 ないしＣ10アリール基、無置換もしく
は１位以外で置換されたＣ3 ないしＣ20シクロアルキル
若しくはシクロアルケニル基、または式： 【化２】 （式中、Ｒ5 およびＲ6 は、それぞれ独立に、水素原子
または無置換もしくは置換されたＣ1 ないしＣ6 低級ア
ルキル基を表し、またはＲ5 およびＲ6 は一緒になって
Ｃ3 ないしＣ7 炭素環を形成してもよく；Ｒ7 は水素原
子、無置換もしくは置換されたＣ1 ないしＣ20アルキル
基、無置換もしくは置換されたＣ2 ないしＣ20アルケニ
ル基、無置換もしくは置換されたＣ6 ないしＣ10アリー
ル基、または無置換もしくは置換されたＣ7 ないしＣ20
アリールアルキル基を表す）で表される基を表す。］で
表されるキノロン誘導体およびその薬学的に許容される
酸付加体。 - 【請求項２】 上記式［Ｉ］においてＲ1 が水素原子で
ある請求項１記載のキノロン誘導体およびその薬学的に
許容される酸付加体。 - 【請求項３】 上記式［Ｉ］においてＲ1 がメチル基で
ある請求項１記載のキノロン誘導体およびその薬学的に
許容される酸付加体。 - 【請求項４】 上記式［Ｉ］においてＲ2 およびＲ3 が
メチル基である請求項１記載のキノロン誘導体およびそ
の薬学的に許容される酸付加体。 - 【請求項５】 上記式［Ｉ］においてＲ2 およびＲ3 が
メチル基である請求項２記載のキノロン誘導体およびそ
の薬学的に許容される酸付加体。 - 【請求項６】 上記式［Ｉ］においてＲ2 およびＲ3 が
メチル基である請求項３記載のキノロン誘導体およびそ
の薬学的に許容される酸付加体。 - 【請求項７】 上記式［Ｉ］においてＲ4 が無置換また
は置換されたＣ6 ないしＣ10アリール基である請求項６
記載のキノロン誘導体およびその薬学的に許容される酸
付加体。 - 【請求項８】 上記式［Ｉ］においてＲ4 が無置換もし
くは１位以外で置換されたＣ3 ないしＣ20シクロアルキ
ル若しくはシクロアルケニル基である請求項６記載のキ
ノロン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加体。 - 【請求項９】 上記式［Ｉ］においてＲ4 が式： 【化３】 ［式中、Ｒ5 およびＲ6 は、それぞれ独立に、水素原子
または無置換もしくは置換されたＣ1 ないしＣ6 低級ア
ルキル基を表し、またはＲ5 およびＲ6 は一緒になって
Ｃ3 ないしＣ7 炭素環を形成してもよく；Ｒ7 は水素原
子、無置換もしくは置換されたＣ1 ないしＣ20アルキル
基、無置換もしくは置換されたＣ2 ないしＣ20アルケニ
ル基、無置換もしくは置換されたＣ6 ないしＣ10アリー
ル基、無置換もしくは置換されたＣ7 ないしＣ20アリー
ルアルキル基を表す。］）で表される基である請求項６
記載のキノロン誘導体およびその薬学的に許容される酸
付加体。 - 【請求項１０】 下記式［II］ 【化４】 ［式中、Ｒ1 ないしＲ3 はそれぞれ前記式［Ｉ］におけ
るＲ1 ないしＲ3 の定義と同じである。］で表されるア
ミノキノロン類と下記式［III ］ 【化５】 ［式中、Ｒ4 は前記式［Ｉ］におけるＲ4 の定義と同じ
である。］で表されるカルボン酸類またはその反応性誘
導体とを反応させることを特徴とする請求項１記載のキ
ノロン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加体の
製造方法。 - 【請求項１１】 請求項１記載のキノロン誘導体、また
はその薬学的に許容される酸付加体の有効量と薬学的に
許容される担体とからなる医薬組成物。 - 【請求項１２】 請求項１記載のキノロン誘導体、また
はその薬学的に許容される酸付加体を有効成分とする抗
高脂血症用剤。 - 【請求項１３】 請求項１記載のキノロン誘導体、また
はその薬学的に許容される酸付加体を有効成分とする抗
動脈硬化用剤。 - 【請求項１４】 請求項１記載のキノロン誘導体、また
はその薬学的に許容される酸付加体を有効成分とする抗
炎症剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14494493A JPH072782A (ja) | 1993-06-16 | 1993-06-16 | キノロン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする薬剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14494493A JPH072782A (ja) | 1993-06-16 | 1993-06-16 | キノロン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする薬剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072782A true JPH072782A (ja) | 1995-01-06 |
Family
ID=15373823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14494493A Pending JPH072782A (ja) | 1993-06-16 | 1993-06-16 | キノロン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする薬剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH072782A (ja) |
-
1993
- 1993-06-16 JP JP14494493A patent/JPH072782A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2107484C (fr) | Nouveaux arylalkyl(thio)amides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2942630B2 (ja) | ロイコトリエンｂ▲下４▼アンタゴニスト | |
| JPH01279866A (ja) | キノリン系メバロノラクトン類 | |
| JP2010174040A (ja) | Ｎｏｓインヒビターとしての１−置換イミダゾール誘導体 | |
| JP3095413B2 (ja) | ベンゾオキサ縮合環化合物 | |
| JPH0574587B2 (ja) | ||
| JP2572115B2 (ja) | 抗増殖剤として有用な５−アミノ又は置換アミノ−１，２，３− トリアゾール類 | |
| JPH10114766A (ja) | 新規フラボン化合物、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JP5894164B2 (ja) | クロメン誘導体 | |
| US4363808A (en) | N-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| EP3500573B1 (en) | Gaba(a) receptor modulators and methods to control airway hyperresponsiveness and inflammation in asthma | |
| JPH08269065A (ja) | ピリピロペン誘導体 | |
| JP2777572B2 (ja) | １−アリールオキシ−３−アルキルアミノ−２−プロパノール硝酸エステルおよびこれを有効成分とする医薬組成物 | |
| JPH08269062A (ja) | ピリピロペン誘導体 | |
| AP118A (en) | Prodrugs of antiflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides | |
| JPH08269063A (ja) | ピリピロペン誘導体 | |
| FR2758560A1 (fr) | Nouveaux derives d'acides aminophenylboronique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH072782A (ja) | キノロン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする薬剤 | |
| JPH08269064A (ja) | ピリピロペン誘導体 | |
| JPH0629264B2 (ja) | ２‐アミノ‐５‐ヒドロキシ‐４‐ピリミドン | |
| JPH08269066A (ja) | ピリピロペン誘導体 | |
| EP0002401B1 (fr) | Dérivés de naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0699679A1 (fr) | Nouveaux composés tétrahydropyraniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0602458A1 (en) | 1,4-Benzoxazine derivatives | |
| JPH10231285A (ja) | フタルイミド誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 |