JPH08807B2 - 新規ホモベラトリルアミン誘導体及びその製造法 - Google Patents
新規ホモベラトリルアミン誘導体及びその製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なホモベラトリルアミン誘導体及びそ
の製造法に関する。
の製造法に関する。
ホモベラトリルアミン系化合物の中には有用な生理作
用を示すものが多く、これらの化合物が医薬品として使
用されていることは周知のとおりである。例えばベラパ
ミルは強いカルシウム拮抗作用を有し、これによつて血
圧降下作用を示すことが知られている（サインエルプロ
ツト及びピーター著「ドラツクス」15巻1978年169〜197
頁参照）。その他のホモベラトリルアミン系化合物とし
ては、心臓血管疾患及び脳循環障害治療剤として有用な
Ｎ−メチル−Ｎ−ビス（3,4−ジメトキシフエネチル）
アミン誘導体（特開昭59−62553号公報参照）、置換1,5
−ジアミノペンタン誘導体（特開昭58−88343号公報参
照）、ω−シアノ−1,ω−ジフエニルアザアルカン誘導
体（特開昭57−181050号公報参照）などが報告されてい
る。
用を示すものが多く、これらの化合物が医薬品として使
用されていることは周知のとおりである。例えばベラパ
ミルは強いカルシウム拮抗作用を有し、これによつて血
圧降下作用を示すことが知られている（サインエルプロ
ツト及びピーター著「ドラツクス」15巻1978年169〜197
頁参照）。その他のホモベラトリルアミン系化合物とし
ては、心臓血管疾患及び脳循環障害治療剤として有用な
Ｎ−メチル−Ｎ−ビス（3,4−ジメトキシフエネチル）
アミン誘導体（特開昭59−62553号公報参照）、置換1,5
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照）、ω−シアノ−1,ω−ジフエニルアザアルカン誘導
体（特開昭57−181050号公報参照）などが報告されてい
る。
本発明者らは、ホモベラトリルアミンの窒素原子上の
置換基として、種々の複素環を有するペンタンニトリル
基を導入した新規なホモベラトリルアミンを合成し、こ
れらの化合物が強いカルシウム拮抗作用を有し、循環器
官系疾患治療薬として有用であることを見い出した。
置換基として、種々の複素環を有するペンタンニトリル
基を導入した新規なホモベラトリルアミンを合成し、こ
れらの化合物が強いカルシウム拮抗作用を有し、循環器
官系疾患治療薬として有用であることを見い出した。
本発明は、一般式 （式中Hetは置換されてもよいピリジル基、ピロリル
基、フリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサゾリル
基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基を示す）
で表わされる新規ホモベラトリルアミン誘導体及びその
酸付加塩である。
基、フリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサゾリル
基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基を示す）
で表わされる新規ホモベラトリルアミン誘導体及びその
酸付加塩である。
本発明のホモベラトリルアミン誘導体（Ｉ）及びその
酸付加塩は、カルシウム拮抗作用に基づく優れた血圧降
下作用を有し医薬として有用な化合物である。
酸付加塩は、カルシウム拮抗作用に基づく優れた血圧降
下作用を有し医薬として有用な化合物である。
式Ｉの化合物の置換基Hetのためのピリジル基、ピロ
リル基、フリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサゾリ
ル基、ベンゾチエニル基、ベゾチアゾリル基又はベンズ
イミダゾリル基は、下記の原子又は基を有していてもよ
い。ハロゲン原子例えば塩素原子、臭素原子など、低級
アルキル基例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基など、低級アルコキシ基例えばメトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など、ニトロ基、ア
ミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基又はアル
キルアミノアルキル基。
リル基、フリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサゾリ
ル基、ベンゾチエニル基、ベゾチアゾリル基又はベンズ
イミダゾリル基は、下記の原子又は基を有していてもよ
い。ハロゲン原子例えば塩素原子、臭素原子など、低級
アルキル基例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基など、低級アルコキシ基例えばメトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など、ニトロ基、ア
ミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基又はアル
キルアミノアルキル基。
式Ｉの化合物としては例えば下記のものがあげられ
る。
る。
２−イソプロピル−２−（２−ピリジル）−５−〔（3,
4−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペンタンニ
トリル（Ia）、 ２−イソプロピル−２−（３−ピリジル）−５−〔（3,
4−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペンタニト
リル（1b）、 ２−イソプロピル−２−（４−ピリイル）−５−〔（3,
4−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペンタンニ
トリル（1c）、 ２−（１−メチル−２−ピロリル）−２−イソプロピル
−５−〔（3,4−ミゼトキシフエネチル）メチルアミ
ノ〕ペンタンニトリル（1d）、 ２−（２−フリル）−２−イソプロピル−５−〔（3,4
−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペンタンニト
リル（Ie）、 ２−（２−ベンゾフラニル）−２−イソプロピル−５−
〔（3,4−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペン
タンニトリル（If）、 ２−（２−ベンゾキサゾリル）−２−イソプロピル−５
−〔（3,4−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペ
ンタンニトリル（Ig）、 ２−（２−ベンゾチエニル）−２−イソプロピル−５−
〔（3,4−ジメトキシフエニル）メチルアミノ〕ペンタ
ンニトリル（Ih）、 ２−（２−ベンゾチアゾリル）−２−イソプロピル−５
−〔（3,4−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペ
ンタンニトリル（Ii）、 ２−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−２−イ
ソプロピル−５−〔（3,4−ジメトキシフエネチル）メ
チルアミノ〕ペンタンニトリル（Ij）、 ２−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）−２−イ
ソプロピル−５−〔（3,4−ジメトキシフエネチル）メ
チルアミノ〕ペンタンニトリル（Ik）。
4−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペンタンニ
トリル（Ia）、 ２−イソプロピル−２−（３−ピリジル）−５−〔（3,
4−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペンタニト
リル（1b）、 ２−イソプロピル−２−（４−ピリイル）−５−〔（3,
4−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペンタンニ
トリル（1c）、 ２−（１−メチル−２−ピロリル）−２−イソプロピル
−５−〔（3,4−ミゼトキシフエネチル）メチルアミ
ノ〕ペンタンニトリル（1d）、 ２−（２−フリル）−２−イソプロピル−５−〔（3,4
−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペンタンニト
リル（Ie）、 ２−（２−ベンゾフラニル）−２−イソプロピル−５−
〔（3,4−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペン
タンニトリル（If）、 ２−（２−ベンゾキサゾリル）−２−イソプロピル−５
−〔（3,4−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペ
ンタンニトリル（Ig）、 ２−（２−ベンゾチエニル）−２−イソプロピル−５−
〔（3,4−ジメトキシフエニル）メチルアミノ〕ペンタ
ンニトリル（Ih）、 ２−（２−ベンゾチアゾリル）−２−イソプロピル−５
−〔（3,4−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペ
ンタンニトリル（Ii）、 ２−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−２−イ
ソプロピル−５−〔（3,4−ジメトキシフエネチル）メ
チルアミノ〕ペンタンニトリル（Ij）、 ２−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）−２−イ
ソプロピル−５−〔（3,4−ジメトキシフエネチル）メ
チルアミノ〕ペンタンニトリル（Ik）。
式Ｉの化合物は一般式 （式中Hetは前記の意味を有する）で表わされるアセト
ニトリル誘導体を、一般式 （式中Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされる化合物と
反応させることにより製造できる。
ニトリル誘導体を、一般式 （式中Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされる化合物と
反応させることにより製造できる。
本反応は溶媒中で水素ナトリウム、ナトリウムアミド
等の存在下に行われる。溶媒としては例えばベンゼン、
トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等並びにこれらの混合物が用いられる。
等の存在下に行われる。溶媒としては例えばベンゼン、
トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等並びにこれらの混合物が用いられる。
反応温度は60℃ないし溶媒の沸点温度が好ましく、反
応は４〜８時間で完結する。
応は４〜８時間で完結する。
式IIの化合物は、例えば一般式 Het−CH2CN IV （式中Hetは前記の意味を有する）で表わされるアセト
ニトリル誘導体をイソプロピルブロミドと反応させるこ
とにより得られる。
ニトリル誘導体をイソプロピルブロミドと反応させるこ
とにより得られる。
本反応は溶媒中で苛性アルカリ、苛性アルカリ−トリ
エチルアミン、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等
の存在下に行われる。溶媒としては例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ジメチルスルホキイド等並びにこれ
らの混合物が用いられる。
エチルアミン、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等
の存在下に行われる。溶媒としては例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ジメチルスルホキイド等並びにこれ
らの混合物が用いられる。
反応温度は室温ないし溶媒の沸点温度好ましくは60〜
100℃である。比較的低温で反応させる場合は、反応混
合物を撹拌することが好ましい。反応は通常１〜３時間
で完結する。
100℃である。比較的低温で反応させる場合は、反応混
合物を撹拌することが好ましい。反応は通常１〜３時間
で完結する。
式IIの化合物中、α−イソプロピル−３−ピリジルア
セトニトリル、α−イソプロピル−１−メチル−２−ピ
ロリルアセトニトリル、α−イソプロピル−２−フリル
アセトニトリル、α−イソプロピル−２−ベンゾキサゾ
リルアセトニトリル、α−イソプロピル−２−ベンゾチ
エニルアセトニトリル、α−イソプロピル−２−ベンゾ
チアゾリルアセトニトリル、α−イソプロピル−１−メ
チル−２−ベンズイミダゾリルアセトニトリル及びαイ
ソプロピル−６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリルアセ
トニトリルは新規化合物である。
セトニトリル、α−イソプロピル−１−メチル−２−ピ
ロリルアセトニトリル、α−イソプロピル−２−フリル
アセトニトリル、α−イソプロピル−２−ベンゾキサゾ
リルアセトニトリル、α−イソプロピル−２−ベンゾチ
エニルアセトニトリル、α−イソプロピル−２−ベンゾ
チアゾリルアセトニトリル、α−イソプロピル−１−メ
チル−２−ベンズイミダゾリルアセトニトリル及びαイ
ソプロピル−６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリルアセ
トニトリルは新規化合物である。
式Ｉの化合物は、一般式 （式中Het及びＸは前記の意味を有する）で表わされる
アセトニトリル誘導体をＮ−メチルホモベラトリルアミ
ンと反応させることによつても得られる。
アセトニトリル誘導体をＮ−メチルホモベラトリルアミ
ンと反応させることによつても得られる。
本反応は無溶媒中で又は反応に関与しない溶媒例えば
アルコール中で行われ、塩基例えばトリエチルアミン、
ピリジン等の存在下に行うことが好ましい。
アルコール中で行われ、塩基例えばトリエチルアミン、
ピリジン等の存在下に行うことが好ましい。
反応温度は60〜120℃が好ましく、反応は通常４〜８
時間で完結する。
時間で完結する。
式Ｖの化合物は式IIのアセトニトリル誘導体をα，γ
−ジハロゲノプロパンと、通常のアルキル化の条件下に
反応させることによつて製造できる。この生成物（Ｖ）
は単離精製せずに用いることができる。
−ジハロゲノプロパンと、通常のアルキル化の条件下に
反応させることによつて製造できる。この生成物（Ｖ）
は単離精製せずに用いることができる。
反応生成物（Ｉ）は常法によつて例えば抽出、カラム
クロマトグラフイ、再結晶等を適宜組み合せて単離精製
できる。
クロマトグラフイ、再結晶等を適宜組み合せて単離精製
できる。
式Ｉの化合物は所望により酸付加塩とすることができ
る。そのための酸としては生理的に容認される酸例えば
塩酸、フマル酸、マレイン酸、しゆう酸等が好ましい。
る。そのための酸としては生理的に容認される酸例えば
塩酸、フマル酸、マレイン酸、しゆう酸等が好ましい。
試験例 下記の被験化合物を用いて生成試験を行つた。２−
（２−ベンゾフラニル）−２−イソプロピル−５−
〔（3,4−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペン
タンニトリル（Ifの化合物）、２−（２−ベンゾキサゾ
リル）−２−イソプロピル−５−〔（3,4−ジメトキシ
フエネチル）メチルアミノ〕ペンタンニトリル（Igの化
合物）及び ２−（２−ベンゾチアゾリル）−２−イソプロピル−５
−〔（3,4−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペ
ンタンニトリル（Iiの化合物）。
（２−ベンゾフラニル）−２−イソプロピル−５−
〔（3,4−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペン
タンニトリル（Ifの化合物）、２−（２−ベンゾキサゾ
リル）−２−イソプロピル−５−〔（3,4−ジメトキシ
フエネチル）メチルアミノ〕ペンタンニトリル（Igの化
合物）及び ２−（２−ベンゾチアゾリル）−２−イソプロピル−５
−〔（3,4−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペ
ンタンニトリル（Iiの化合物）。
1.カルシウム拮抗作用試験 体重２〜3kgの雌雄ウサギを用い、ペントバルビター
ル・ナトリウムの静脈内投与により麻酔したのち、大腿
動脈放血により致死させ、直ちに胸部大動脈を摘出し
た。摘出した血管はらせん状標本とした。95％酸素及び
５％二酸化炭素の混合ガスを通気し、37℃に保ち、10ml
の栄養液（NaCl147.2、KCl5.4、CaCl22.2、MgCl21.0、N
aHCO314.9、グルコース5.6mM）を入れたマグネス管に摘
出血管標本を1.5gの張力をかけ懸垂した。対照としてKC
l10〜20mM（KCl1M溶液を0.1mlずつ）を累積投与し、段
階的に血管を収縮させ、用量−反応線を得た。次いで被
験薬投与（３用量を使用）10分後に、再びKClの用量−
反応線を得、KCl40mMの投与によつて得られた収縮高を1
00％として、対照の収縮高を50％抑制する被験薬の濃度
をED50値として求めた。その結果を第１表に示す。
ル・ナトリウムの静脈内投与により麻酔したのち、大腿
動脈放血により致死させ、直ちに胸部大動脈を摘出し
た。摘出した血管はらせん状標本とした。95％酸素及び
５％二酸化炭素の混合ガスを通気し、37℃に保ち、10ml
の栄養液（NaCl147.2、KCl5.4、CaCl22.2、MgCl21.0、N
aHCO314.9、グルコース5.6mM）を入れたマグネス管に摘
出血管標本を1.5gの張力をかけ懸垂した。対照としてKC
l10〜20mM（KCl1M溶液を0.1mlずつ）を累積投与し、段
階的に血管を収縮させ、用量−反応線を得た。次いで被
験薬投与（３用量を使用）10分後に、再びKClの用量−
反応線を得、KCl40mMの投与によつて得られた収縮高を1
00％として、対照の収縮高を50％抑制する被験薬の濃度
をED50値として求めた。その結果を第１表に示す。
2.血圧降下作用試験 体重280〜350gの雄性SHR（収縮期血圧180〜230mmHg）
を約15時間絶食したのち、被験薬を経口投与し、非観血
式血圧測定装置（NARCO,PE−300）を用いて収縮期血圧
の変化を経時的に測定した。その結果を第２表に示す。
なお表中の収縮期血圧は被験薬各用量における最大変化
量を示す。
を約15時間絶食したのち、被験薬を経口投与し、非観血
式血圧測定装置（NARCO,PE−300）を用いて収縮期血圧
の変化を経時的に測定した。その結果を第２表に示す。
なお表中の収縮期血圧は被験薬各用量における最大変化
量を示す。
本発明の化合物は、前記の結果より明らかなようにカ
ルシウム拮抗作用及びそれに基づく血圧降下作用を有す
ることが知られた。
ルシウム拮抗作用及びそれに基づく血圧降下作用を有す
ることが知られた。
参考例１ α−イソプロピル−３−ピリジルアセトニトリルの製造 イソプロピルブロミド20.9g（0.169モル）、水酸化ナ
トリウム13.5g（0.338モル）及びトリエチルアミン0.94
g（0.9×10-3モル）に、窒素気流中60℃に加熱しながら
２−ピリジルアセトニトリル10g（0.085モル）を加え、
80〜90℃で３時間加熱撹拌する。冷後、氷水を加え、エ
ーテル抽出する。エーテル層を水及び飽和食塩水で洗浄
したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去する。得られる黒褐色油状物を減圧蒸留すると、沸
点77℃/0.2mmHgの帯黄色油状物として、α−イソプロピ
ル−３−ピリジルアセトニトリル9.9g（73.0％）が得ら
れる。
トリウム13.5g（0.338モル）及びトリエチルアミン0.94
g（0.9×10-3モル）に、窒素気流中60℃に加熱しながら
２−ピリジルアセトニトリル10g（0.085モル）を加え、
80〜90℃で３時間加熱撹拌する。冷後、氷水を加え、エ
ーテル抽出する。エーテル層を水及び飽和食塩水で洗浄
したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去する。得られる黒褐色油状物を減圧蒸留すると、沸
点77℃/0.2mmHgの帯黄色油状物として、α−イソプロピ
ル−３−ピリジルアセトニトリル9.9g（73.0％）が得ら
れる。
元素分析値:C10H12N2として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 74.97 7.55 17.48 実験値（％） 74.94 7.56 17.46 同様にして既知化合物であるα−イソプロピル−２−
ピリジルアセトニトリル、α−イソプロピル−４−ピリ
ジルアセトニトリル及びα−イソピロピル−２−ベンゾ
フラニルアセトニトリルを得た。
ピリジルアセトニトリル、α−イソプロピル−４−ピリ
ジルアセトニトリル及びα−イソピロピル−２−ベンゾ
フラニルアセトニトリルを得た。
参考例２ α−イソプロイル−２−ベンゾチアゾリルアセトニトリ
ルの製造 50％アトリウムヒドリド1.25g（2.6×10-2モル）に無
水トルエン10mlを加え、室温撹拌下に無水トルエン−ジ
メチルスルホキシド（2:1）の混合溶媒30mlに溶解した
２−ベンゾチアゾリルアセトニトリル3.48g（２×10-2
モル）を摘加し、窒素気流中２時間撹拌する。次いでイ
ソプロピルブロミド3.69g（３×10-2モル）を加え、90
〜100℃で２時間加熱撹拌する。冷後、反応混合物に氷
水を加え、エーテル抽出する。エーテル層を水及び飽和
食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去する。得られる黄赤色油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイに付し、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（1:7）の溶出部より黄色結晶性残査を得
る。これをｎ−ヘキサンから再結晶すると、融点56〜57
℃の帯黄色針状晶として、α−イソプロピル−２−ベン
ゾチアゾリルアセトニトリル1.66g（47.7％）が得られ
る。
ルの製造 50％アトリウムヒドリド1.25g（2.6×10-2モル）に無
水トルエン10mlを加え、室温撹拌下に無水トルエン−ジ
メチルスルホキシド（2:1）の混合溶媒30mlに溶解した
２−ベンゾチアゾリルアセトニトリル3.48g（２×10-2
モル）を摘加し、窒素気流中２時間撹拌する。次いでイ
ソプロピルブロミド3.69g（３×10-2モル）を加え、90
〜100℃で２時間加熱撹拌する。冷後、反応混合物に氷
水を加え、エーテル抽出する。エーテル層を水及び飽和
食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去する。得られる黄赤色油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイに付し、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（1:7）の溶出部より黄色結晶性残査を得
る。これをｎ−ヘキサンから再結晶すると、融点56〜57
℃の帯黄色針状晶として、α−イソプロピル−２−ベン
ゾチアゾリルアセトニトリル1.66g（47.7％）が得られ
る。
元素分析値:C12H12N2Sとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 66.63 5.59 12.95 実験値（％） 66.89 5.62 13.06 同様にして下記の化合物が得られる。
α−イソプロピル−１−メチル−２−ピロリルアセトニ
トリル 収率:32.6％ 無色油状物、▲ｎ24 Ｄ▼:1.4973 元素分析値:C10H14N2・1/10H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 73.22 8.73 17.07 実験値（％） 73.28 8.86 16.98 α−イソプロピル−２−フリルアセトニトリル 収率:31.3％ 帯黄色油状物、沸点:95℃/20mmHg ▲ｎ24 Ｄ▼:1.4622 元素分析値:C9H11NO・1/10H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 71.73 7.94 9.30 実験値（％） 71.59 7.45 9.20 α−イソプロピル−２−ベンゾキサゾリルアセトニトリ
ル 収率:56.9％ 帯黄色飴状物、▲ｎ24 Ｄ▼:1.5335 元素分析値:C12H12N2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 71.98 6.04 13.99 実験値（％） 71.78 6.09 13.97 α−イソプロピル−２−ベンゾチエニルアセトニトリル 収率:49.0％ 無色微細針状晶、融点:69〜71℃ 元素分析値:C13H13NSとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 72.52 6.09 6.51 実験値（％） 72.34 6.10 6.43 α−イソプロピル−１−メチル−２−ベンズイミダゾリ
ルアセトニトリル 収率:56.7％ 無色針状晶、融点105〜106℃ 元素分析値:C13H15N3として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 73.21 7.09 19.70 実験値（％） 73.40 7.22 19.81 α−イソプロピル−６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリ
ルアセトニトリル 収率:53.3％ 帯黄色油状物、▲ｎ24 Ｄ▼:1.5811 元素分析値:C13H14N2OSとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 63.39 5.73 11.37 実験値（％） 63.13 5.73 11.30 実施例１ ２−イソプロピル−２−（２−フリル）−５−〔（3,4
−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペンタンニト
リルの製造 α−イソプロピル−２−フリルアセトニトリル600mg
（４×10-3モル）、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−
メチルホモベラトリルアミン11g（４×10-3モル）及び
ナトリウムアミド362mg（9.3×10-3モル）に無水トルエ
ン15mlを加え窒素気流中に４時間加熱還流する。
トリル 収率:32.6％ 無色油状物、▲ｎ24 Ｄ▼:1.4973 元素分析値:C10H14N2・1/10H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 73.22 8.73 17.07 実験値（％） 73.28 8.86 16.98 α−イソプロピル−２−フリルアセトニトリル 収率:31.3％ 帯黄色油状物、沸点:95℃/20mmHg ▲ｎ24 Ｄ▼:1.4622 元素分析値:C9H11NO・1/10H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 71.73 7.94 9.30 実験値（％） 71.59 7.45 9.20 α−イソプロピル−２−ベンゾキサゾリルアセトニトリ
ル 収率:56.9％ 帯黄色飴状物、▲ｎ24 Ｄ▼:1.5335 元素分析値:C12H12N2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 71.98 6.04 13.99 実験値（％） 71.78 6.09 13.97 α−イソプロピル−２−ベンゾチエニルアセトニトリル 収率:49.0％ 無色微細針状晶、融点:69〜71℃ 元素分析値:C13H13NSとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 72.52 6.09 6.51 実験値（％） 72.34 6.10 6.43 α−イソプロピル−１−メチル−２−ベンズイミダゾリ
ルアセトニトリル 収率:56.7％ 無色針状晶、融点105〜106℃ 元素分析値:C13H15N3として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 73.21 7.09 19.70 実験値（％） 73.40 7.22 19.81 α−イソプロピル−６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリ
ルアセトニトリル 収率:53.3％ 帯黄色油状物、▲ｎ24 Ｄ▼:1.5811 元素分析値:C13H14N2OSとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 63.39 5.73 11.37 実験値（％） 63.13 5.73 11.30 実施例１ ２−イソプロピル−２−（２−フリル）−５−〔（3,4
−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペンタンニト
リルの製造 α−イソプロピル−２−フリルアセトニトリル600mg
（４×10-3モル）、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−
メチルホモベラトリルアミン11g（４×10-3モル）及び
ナトリウムアミド362mg（9.3×10-3モル）に無水トルエ
ン15mlを加え窒素気流中に４時間加熱還流する。
冷後、反応混合物に氷水を加え、エーテル抽出する。
エーテル層を水及び飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られ
る赤褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイに
付し、クロロホルム−メタノール（98:2）の溶出部より
帯黄色油状物458mgを得る。この油状物をエタノール中
しゆう酸塩を形成させエタノール−エーテルから再結晶
すると、融点139〜140℃の無色粉末として、２−イソプ
ロピル−２−（２−フリル）−５−〔（3,4−ジメトキ
シフエネチル）メチルアミノ〕ペンタンニトリル（しゆ
う酸塩）508mg（26.8％）が得られる。
エーテル層を水及び飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られ
る赤褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイに
付し、クロロホルム−メタノール（98:2）の溶出部より
帯黄色油状物458mgを得る。この油状物をエタノール中
しゆう酸塩を形成させエタノール−エーテルから再結晶
すると、融点139〜140℃の無色粉末として、２−イソプ
ロピル−２−（２−フリル）−５−〔（3,4−ジメトキ
シフエネチル）メチルアミノ〕ペンタンニトリル（しゆ
う酸塩）508mg（26.8％）が得られる。
元素分析値:C23H32N2O3・（CO2H）２として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 63.28 7.22 5.90 実験値（％） 63.32 7.21 5.87 同様にして下記化合物が得られる。
２−イソプロピル−２−（４−ピリジル）−５−〔（3,
4−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペンタンニ
トリル（しゆう酸塩） 収率:19.0％ 無色粒状晶、融点:154〜155℃（エタノール−酢酸エチ
ル） 元素分析値:C24H33N3O2・（CO2H）２として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 64.31 7.26 8.65 実験値（％） 64.05 7.23 8.59 ２−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−２−イ
ソプロピル−５−〔（3,4−ジメトキシフエネチル）メ
チルアミノ〕ペンタンニトリル（しゆう酸塩） 収率:49.5％ 無色微細針状晶、融点:134〜135℃（メタノール−エー
テル） 元素分析値:C27H36N4O2・（CO2H）２・H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 62.57 7.24 10.06 実験値（％） 62.54 7.08 10.05 実施例２ ２−イソプロピル−２−（２−ベンゾチアゾリル）−５
−〔（3,4−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペ
ンタンニトリルの製造 ナトリウムアミド0.42g（10.8×10-3モル）に無水ト
ルエン−ジメチルスルホキシド（1:1）の混合溶媒10ml
を加え室温撹拌下にα−イソプロピル−２−ベンゾチア
ゾリルアセトニトリル1.44g（8.3×10-3モル）を加え、
50〜60℃で１時間加熱撹拌する。次いで同温度で１−ブ
ロモ−３−クロロプロパン2.6g（16.5×10-3モル）を加
え、１時間撹拌する。冷後、氷水にあけエーテルで抽出
する。エーテル層を水及び飽和食塩水で洗浄したのち、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒及び過剰の１−ブ
ロモ−３−クロロプロパンを減圧留去すると、黄色油状
物として、粗α−（３−クロロプロピル）−α−イソプ
ロピル−２−ベンゾチアゾリルアセトニトリル2.1gが得
られる。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ〔酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（1:7）〕により精
製すると、▲ｎ24 D▼1.5702の帯黄色油状物となる。
4−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペンタンニ
トリル（しゆう酸塩） 収率:19.0％ 無色粒状晶、融点:154〜155℃（エタノール−酢酸エチ
ル） 元素分析値:C24H33N3O2・（CO2H）２として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 64.31 7.26 8.65 実験値（％） 64.05 7.23 8.59 ２−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−２−イ
ソプロピル−５−〔（3,4−ジメトキシフエネチル）メ
チルアミノ〕ペンタンニトリル（しゆう酸塩） 収率:49.5％ 無色微細針状晶、融点:134〜135℃（メタノール−エー
テル） 元素分析値:C27H36N4O2・（CO2H）２・H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 62.57 7.24 10.06 実験値（％） 62.54 7.08 10.05 実施例２ ２−イソプロピル−２−（２−ベンゾチアゾリル）−５
−〔（3,4−ジメトキシフエネチル）メチルアミノ〕ペ
ンタンニトリルの製造 ナトリウムアミド0.42g（10.8×10-3モル）に無水ト
ルエン−ジメチルスルホキシド（1:1）の混合溶媒10ml
を加え室温撹拌下にα−イソプロピル−２−ベンゾチア
ゾリルアセトニトリル1.44g（8.3×10-3モル）を加え、
50〜60℃で１時間加熱撹拌する。次いで同温度で１−ブ
ロモ−３−クロロプロパン2.6g（16.5×10-3モル）を加
え、１時間撹拌する。冷後、氷水にあけエーテルで抽出
する。エーテル層を水及び飽和食塩水で洗浄したのち、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒及び過剰の１−ブ
ロモ−３−クロロプロパンを減圧留去すると、黄色油状
物として、粗α−（３−クロロプロピル）−α−イソプ
ロピル−２−ベンゾチアゾリルアセトニトリル2.1gが得
られる。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ〔酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（1:7）〕により精
製すると、▲ｎ24 D▼1.5702の帯黄色油状物となる。
得られた粗α−（３−クロロプロピル）−α−イソプ
ロピル−２−ベンゾチアゾリルアセトニトリル1.75gに
Ｎ−メチルホモベラトリルアミン2.33g（12×10-3モ
ル）及びトリエチルアミン4mlを加え、８時間加熱還流
する。冷後、氷水を加え、エーテルで抽出する。エーテ
ル層を水及び飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られる黄色
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイに付し、ク
ロロホルム−メタノール（98:2）の溶出部より帯黄色油
状物2.35gを得る。この油状物をメタノール中でしゆう
酸塩を形成させ、エタノールから再結晶すると、融点17
4〜175℃の無色針状晶として、２−イソプロピル−２−
（２−ベンゾチアゾリル）−５−〔（3,4−ジメトキシ
フエネチル）アミノ〕ペンタンニトリル（しゆう酸塩）
2.25g（60.4％）が得られる。
ロピル−２−ベンゾチアゾリルアセトニトリル1.75gに
Ｎ−メチルホモベラトリルアミン2.33g（12×10-3モ
ル）及びトリエチルアミン4mlを加え、８時間加熱還流
する。冷後、氷水を加え、エーテルで抽出する。エーテ
ル層を水及び飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られる黄色
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイに付し、ク
ロロホルム−メタノール（98:2）の溶出部より帯黄色油
状物2.35gを得る。この油状物をメタノール中でしゆう
酸塩を形成させ、エタノールから再結晶すると、融点17
4〜175℃の無色針状晶として、２−イソプロピル−２−
（２−ベンゾチアゾリル）−５−〔（3,4−ジメトキシ
フエネチル）アミノ〕ペンタンニトリル（しゆう酸塩）
2.25g（60.4％）が得られる。
元素分析値:C26H33N2O2S・（CO2H）２として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 62.09 6.51 7.76 実験値（％） 61.92 6.65 7.68 同様にして第３表に示す化合物が得られる。表中の元
素分析値欄の上段は理論値、下段は実験値である。
素分析値欄の上段は理論値、下段は実験値である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 307/54 307/79 333/60 // Ａ６１Ｋ 31/34 31/38 31/40 ＡＢＮ 31/415 31/42 31/425 31/44 ＡＤＤ (72)発明者 成田 仙一 埼玉県浦和市領家６−14−７ (56)参考文献 特開 昭61−289090（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−106578（ＪＰ，Ａ) 特公 昭49−46629（ＪＰ，Ｂ１)
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 （式中Hetは置換されてもよいピリジル基、ピロリル
基、フリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサゾリル
基、ベンゾチエニル基又はベンズイミダゾリル基を示
す）で表される新規ホモベラトリルアミン誘導体及びそ
の酸付加塩。 - 【請求項２】一般式 （式中Hetは置換されてもよいピリジル基、ピロリル
基、フリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサゾリル
基、ベンゾチエニル基又はベンズイミダゾリル基を示
す）で表される化合物を、一般式 （式中Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物と反
応させることを特徴とする一般式 （式中Ｘは前記の意味を有する）で表される新規ホモベ
ラトリルアミン誘導体の製造法。 - 【請求項３】一般式 （式中Hetは置換されてもよいピリジル基、ピロリル
基、フリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサゾリル
基、ベンゾチエニル基又はベンズイミダゾリル基を、Ｘ
はハロゲン原子を示す）で表される化合物を、Ｎ−メチ
ルホモベラトリルアミンと反応させることを特徴とする
一般式 （式中Ｘは前記の意味を有する）で表される新規ホモベ
ラトリルアミン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13172486A JPH08807B2 (ja) | 1986-06-09 | 1986-06-09 | 新規ホモベラトリルアミン誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13172486A JPH08807B2 (ja) | 1986-06-09 | 1986-06-09 | 新規ホモベラトリルアミン誘導体及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62289560A JPS62289560A (ja) | 1987-12-16 |
| JPH08807B2 true JPH08807B2 (ja) | 1996-01-10 |
Family
ID=15064716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13172486A Expired - Fee Related JPH08807B2 (ja) | 1986-06-09 | 1986-06-09 | 新規ホモベラトリルアミン誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08807B2 (ja) |
-
1986
- 1986-06-09 JP JP13172486A patent/JPH08807B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62289560A (ja) | 1987-12-16 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |