JPH072856A - １−メチルカルバペネム誘導体 - Google Patents
１−メチルカルバペネム誘導体Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】式
【化１】
を有する１−メチルカルバペネム誘導体およびその塩な
らびにそのエステル（式中、Ｒ1 はカルバモイルオキシ
もしくはカルバモイル置換アルキルなど） 【効果】 すぐれた抗菌作用を有する。
らびにそのエステル（式中、Ｒ1 はカルバモイルオキシ
もしくはカルバモイル置換アルキルなど） 【効果】 すぐれた抗菌作用を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌作用を有す
る新規な１−メチルカルバペネム誘導体に関する。
る新規な１−メチルカルバペネム誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】チエナマイシン誘導体は、すぐれた抗菌
活性を有しているが、人体に存在するチエナマイシン誘
導体の不活化酵素であるデヒドロペプチダーゼＩで分解
されてその活性を失い、尿中回収率が低いことが報告さ
れている（ H. Kropp et al.,Antimicrob. Agents. Che
mother., 22, 62, (1982) : S. R. Norrby et al., ibi
d., 23, 300 (1983) ）。
活性を有しているが、人体に存在するチエナマイシン誘
導体の不活化酵素であるデヒドロペプチダーゼＩで分解
されてその活性を失い、尿中回収率が低いことが報告さ
れている（ H. Kropp et al.,Antimicrob. Agents. Che
mother., 22, 62, (1982) : S. R. Norrby et al., ibi
d., 23, 300 (1983) ）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】発明者等は、チエナマ
イシン誘導体のこの欠点を解決すべく種々検討し、新規
なカルバペネム誘導体（１）が、チエナマイシン誘導体
に比して抗菌活性が強く、デヒドロペプチダーゼＩに対
して安定でり、かつ尿中回収率も高いことを見出し、本
発明を完成した。
イシン誘導体のこの欠点を解決すべく種々検討し、新規
なカルバペネム誘導体（１）が、チエナマイシン誘導体
に比して抗菌活性が強く、デヒドロペプチダーゼＩに対
して安定でり、かつ尿中回収率も高いことを見出し、本
発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式
【０００５】
【化２】
【０００６】を有する１−メチルカルバペネム誘導体お
よびその塩ならびにそのエステルである。
よびその塩ならびにそのエステルである。
【０００７】式中、Ｒ1 はカルバモイルオキシもしくは
カルバモイルで置換された以下の基、低級アルキル基，
シクロアルキル基，アラルキル基，アリール基，ヘテロ
アリール基，ヘテロアラルキル基，もしくはアルキルヘ
テロアラルキル基を示す。
カルバモイルで置換された以下の基、低級アルキル基，
シクロアルキル基，アラルキル基，アリール基，ヘテロ
アリール基，ヘテロアラルキル基，もしくはアルキルヘ
テロアラルキル基を示す。
【０００８】好適なＲ1 としては、２−カルバモイルオ
キシエチル，１−カルバモイルオキシ−２−プロピル，
２−カルバモイルオキシプロピル，３−カルバモイルオ
キシプロピル，または３−カルバモイルオキシシクロブ
チルのようなカルバモイルオキシ置換アルキル基；２−
カルバモイルオキシシクロぺンチルまたは４−カルバモ
イルオキシシクロヘキシルのようなカルバモイルオキシ
置換シクロアルキル基；４−カルバモイルオキシベンジ
ルまたは２−カルバモイルオキシフェネチルのようなカ
ルバモイルオキシ置換アラルキル基；３−カルバモイル
オキシフェニルのようなカルバモイルオキシ置換アリー
ル基；４−カルバモイルオキシ−２−チエニルまたは３
−カルバモイルオキシ−２−フリルのようなカルバモイ
ルオキシ置換ヘテロアリール基；４−カルバモイルオキ
シ−２−テニルのようなカルバモイルオキシ置換ヘテロ
アラルキル基または５−カルバモイルオキシメチルフル
フリル；４−カルバモイルオキシメチルフルフリルのよ
うなカルバモイルオキシ置換アルキルヘテロアラルキル
基；カルバモイルメチル，２−カルバモイルエチル，１
−カルバモイルエチル，３−カルバモイルプロピルまた
は１−カルバモイル−２−プロピルのようなカルバモイ
ル置換アルキル基；２−カルバモイルシクロプロピル，
２−カルバモイルシクロブチル，３−カルバモイルシク
ロぺンチル，２−カルバモイルシクロぺンチルまたは４
−カルバモイルシクロヘキシルのようなカルバモイル置
換シクロアルキル基；４−カルバモイルベンジルのよう
なカルバモイル置換アラルキル基；４−カルバモイルフ
ェニルのようなカルバモイル置換アリール基；４−カル
バモイル−２−チアゾリルまたは４−カルバモイル−２
−チエニルのようなカルバモイル置換ヘテロアリール
基；４−カルバモイルテニル，４−カルバモイルフルフ
リルのようなカルバモイル置換ヘテロアラルキル基また
は４−カルバモイルメチルフルフリルのようなカルバモ
イル置換アルキルヘテロアラルキル基があげられる。
キシエチル，１−カルバモイルオキシ−２−プロピル，
２−カルバモイルオキシプロピル，３−カルバモイルオ
キシプロピル，または３−カルバモイルオキシシクロブ
チルのようなカルバモイルオキシ置換アルキル基；２−
カルバモイルオキシシクロぺンチルまたは４−カルバモ
イルオキシシクロヘキシルのようなカルバモイルオキシ
置換シクロアルキル基；４−カルバモイルオキシベンジ
ルまたは２−カルバモイルオキシフェネチルのようなカ
ルバモイルオキシ置換アラルキル基；３−カルバモイル
オキシフェニルのようなカルバモイルオキシ置換アリー
ル基；４−カルバモイルオキシ−２−チエニルまたは３
−カルバモイルオキシ−２−フリルのようなカルバモイ
ルオキシ置換ヘテロアリール基；４−カルバモイルオキ
シ−２−テニルのようなカルバモイルオキシ置換ヘテロ
アラルキル基または５−カルバモイルオキシメチルフル
フリル；４−カルバモイルオキシメチルフルフリルのよ
うなカルバモイルオキシ置換アルキルヘテロアラルキル
基；カルバモイルメチル，２−カルバモイルエチル，１
−カルバモイルエチル，３−カルバモイルプロピルまた
は１−カルバモイル−２−プロピルのようなカルバモイ
ル置換アルキル基；２−カルバモイルシクロプロピル，
２−カルバモイルシクロブチル，３−カルバモイルシク
ロぺンチル，２−カルバモイルシクロぺンチルまたは４
−カルバモイルシクロヘキシルのようなカルバモイル置
換シクロアルキル基；４−カルバモイルベンジルのよう
なカルバモイル置換アラルキル基；４−カルバモイルフ
ェニルのようなカルバモイル置換アリール基；４−カル
バモイル−２−チアゾリルまたは４−カルバモイル−２
−チエニルのようなカルバモイル置換ヘテロアリール
基；４−カルバモイルテニル，４−カルバモイルフルフ
リルのようなカルバモイル置換ヘテロアラルキル基また
は４−カルバモイルメチルフルフリルのようなカルバモ
イル置換アルキルヘテロアラルキル基があげられる。
【０００９】化合物（１）の塩は、たとえばリチウム，
ナトリウム，カリウム，カルシウム，マグネシウムのよ
うな無機塩またはアンモニウム塩，トリエチルアミン，
ジイソプロピルアミン，シクロヘキシルアミンのような
有機塩基との塩があげられ、好適にはナトリウム，カリ
ウム塩である。
ナトリウム，カリウム，カルシウム，マグネシウムのよ
うな無機塩またはアンモニウム塩，トリエチルアミン，
ジイソプロピルアミン，シクロヘキシルアミンのような
有機塩基との塩があげられ、好適にはナトリウム，カリ
ウム塩である。
【００１０】化合物（１）のエステルは、生体内で代謝
を受け、加水分解されるエステルであり、そのエステル
残基は、-CR9R10OCOOR11基、 -CR9R10OCOR11 基（R9,R10
は、同一または異なって水素原子またはアルキル基を示
し、そのアルキル基はたとえばメチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピルまたはブチルがあげられる。R11 はア
ルキル基；アルキル基で置換されていてもよいシクロア
ルキル基，アルケニル基，シクロアルケニル基もしくは
アルキニル基；アルキル基，アルコキシ基もしくはアシ
ルオキシ基で置換されていてもよいアラルキル基または
シクロアルキルアルキル基を示し、R11 のアルキル基は
たとえばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル，イソブチル，Ｓ−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル
または３−ペンチルがあげられ、R11 のアルキル基で置
換されていてもよいシクロアルキル基およびシクロアル
キルアルキル基のシクロアルキル基はたとえばシクロプ
ロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシ
ル，シクロヘプチル，メンチル，３−ピナニルまたはア
ダマンチルがあげられ、R11 のアルキル基で置換されて
いてもよいアルケニル基はたとえばアリル，ブテニル，
ペンテニルがあげられ、R11 のアルキル基で置換されて
いてもよいシクロアルケニル基はたとえばシクロヘキセ
ニル，シクロペンテニルがあげられ、R11 のアルキル基
で置換されていてもよいアルキニル基はプロパルギル，
ブチニル，ぺンチニルがあげられる。
を受け、加水分解されるエステルであり、そのエステル
残基は、-CR9R10OCOOR11基、 -CR9R10OCOR11 基（R9,R10
は、同一または異なって水素原子またはアルキル基を示
し、そのアルキル基はたとえばメチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピルまたはブチルがあげられる。R11 はア
ルキル基；アルキル基で置換されていてもよいシクロア
ルキル基，アルケニル基，シクロアルケニル基もしくは
アルキニル基；アルキル基，アルコキシ基もしくはアシ
ルオキシ基で置換されていてもよいアラルキル基または
シクロアルキルアルキル基を示し、R11 のアルキル基は
たとえばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル，イソブチル，Ｓ−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル
または３−ペンチルがあげられ、R11 のアルキル基で置
換されていてもよいシクロアルキル基およびシクロアル
キルアルキル基のシクロアルキル基はたとえばシクロプ
ロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシ
ル，シクロヘプチル，メンチル，３−ピナニルまたはア
ダマンチルがあげられ、R11 のアルキル基で置換されて
いてもよいアルケニル基はたとえばアリル，ブテニル，
ペンテニルがあげられ、R11 のアルキル基で置換されて
いてもよいシクロアルケニル基はたとえばシクロヘキセ
ニル，シクロペンテニルがあげられ、R11 のアルキル基
で置換されていてもよいアルキニル基はプロパルギル，
ブチニル，ぺンチニルがあげられる。
【００１１】R11 のアルキル基，アルコキシ基，アシル
オキシ基で置換されていてもよいアラルキル基はたとえ
ばベンジル，フェネチルがあげられ、その置換基のアル
コキシ基は、たとえばメトキシ，エトキシがあげられ、
アシルオキシ基はアセトキシ，プロピオニルオキシ，ピ
バロイルオキシがあげられる。
オキシ基で置換されていてもよいアラルキル基はたとえ
ばベンジル，フェネチルがあげられ、その置換基のアル
コキシ基は、たとえばメトキシ，エトキシがあげられ、
アシルオキシ基はアセトキシ，プロピオニルオキシ，ピ
バロイルオキシがあげられる。
【００１２】R11 のアルキル基で置換されたシクロアル
キル基，アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニ
ル基およびアラルキル基のアルキル基はたとえばメチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチルまたはイ
ソブチルがあげられ、R11 のシクロアルキルアルキル基
はたとえばシクロアルキルメチル，１−シクロアルキル
エチル，２−シクロアルキルエチルまたは１−シクロア
ルキルプロピルがあげられる。）、
キル基，アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニ
ル基およびアラルキル基のアルキル基はたとえばメチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチルまたはイ
ソブチルがあげられ、R11 のシクロアルキルアルキル基
はたとえばシクロアルキルメチル，１−シクロアルキル
エチル，２−シクロアルキルエチルまたは１−シクロア
ルキルプロピルがあげられる。）、
【００１３】
【化３】
【００１４】（ R12および R13は、同一または異なっ
て、水素原子，アルキル基，アリール基またはR12 と R
13が一緒になって、アルキレン基を示す。前記のアルキ
ル基はたとえばメチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチルまたはｓ−ブチルがあげられ、前記のアリー
ル基はたとえばフェニルがあげられ、前記のアルキレン
基はたとえば-(CH2)3-または-(CH2)4-があげられる。）
またはフタリジル基があげられる。
て、水素原子，アルキル基，アリール基またはR12 と R
13が一緒になって、アルキレン基を示す。前記のアルキ
ル基はたとえばメチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチルまたはｓ−ブチルがあげられ、前記のアリー
ル基はたとえばフェニルがあげられ、前記のアルキレン
基はたとえば-(CH2)3-または-(CH2)4-があげられる。）
またはフタリジル基があげられる。
【００１５】好適なエステル残基はアセトキシメチル、
１−アセトキシエチル，１−アセトキシプロピル，ピバ
ロイルオキシメチル，１−（ピバロイルオキシ）エチ
ル，１−（ピバロイルオキシ）プロピル，２−（ピバロ
イルオキシ）プロピル，イソブチリルオキシメチル，１
−（イソブチリルオキシ）エチル，１−（イソブチリル
オキシ）プロピル，シクロヘキサンカルボニルオキシメ
チル，１−（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エチ
ル，１−（シクロヘキサンカルボニルオキシ）プロピ
ル，（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）カルボニ
ルオキシメチル，１−［（１−メチルシクロヘキサン−
１−イル）カルボニルオキシ］エチル，シクロペンタン
カルボニルオキシメチル，１−（シクロペンタンカルボ
ニルオキシ）エチル，１−（シクロペンタンカルボニル
オキシ）プロピル，（１−メチルシクロペンタン−１−
イル）カルボニルオキシメチル，１−［（１−メチルシ
クロペンタン−１−イル）カルボニルオキシ］エチル，
シクロブタンカルボニルオキシメチル，１−（シクロブ
タンカルボニルオキシ）エチル，シクロプロパンカルボ
ニルオキシメチル，１−（シクロプロパンカルボニルオ
キシ）エチル，シクロヘプタンカルボニルオキシメチ
ル，１−（シクロヘプタンカルボニルオキシ）エチル，
１−（シクロヘキシルメチルカルボニルオキシ）エチ
ル，１−（シクロペンチルメチルカルボニルオキシ）エ
チル，１−（シクロブチルメチルカルボニルオキシ）エ
チル，１−（シクロプロピルメチルカルボニルオキシ）
エチル，メトキシカルボニルオキシメチル，１−（メト
キシカルボニルオキシ）エチル，エトキシカルボニルオ
キシメチル，１−（エトキシカルボニルオキシ）エチ
ル，イソプロポキシカルボニルオキシメチル，１−（イ
ソプロポキシカルボニルオキシ）エチル，１−（イソプ
ロポキシカルボニルオキシ）プロピル，１−（エトキシ
カルボニルオキシ）プロピル，ｔ−ブトキシカルボニル
オキシメチル，１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）
エチル，シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチ
ル，１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チル，１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）
プロピル，２−シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロ
ピル，シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル，
１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル，１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシプロ
ピル，シクロブチルオキシカルボニルオキシメチル，１
−（シクロブチルオキシカルボニルオキシ）エチル，シ
クロヘプチルオキシカルボニルオキシメチル，１−（シ
クロヘプチルオキシカルボニルオキシ）エチル，メンチ
ルオキシカルボニルオキシメチル，１−（メンチルオキ
シカルボニルオキシ）エチル，３−ピナニルオキシカル
ボニルオキシメチル，１−（３−ピナニルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル，１−（シクロヘキシルメトキシカ
ルボニルオキシ）エチル，１−（２−シクロヘキシルエ
トキシカルボニルオキシ）エチル，１−（シクロペンチ
ルメトキシカルボニルオキシ）エチル，１−（シクロブ
チルメトキシカルボニルオキシ）エチル，１−（シクロ
プロピルメトキシカルボニルオキシ）エチル，２−シク
ロヘキセニルオキシカルボニルオキシメチル，１−（２
−シクロヘキセニルオキシカルボニルオキシ）エチル，
４−ピバロイルオキシベンジル，３−メトキシ−４−ピ
バロイルオキシベンジル，４−アセトキシベンジル，４
−アセトキシ−３−メトキシベンジル、３−メチル−１
−ブテン−３−イルカルボニルオキシメチル，フタリジ
ル，５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イルメチルまたは５−フェニル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イルメチルがあげられ、特に好
適なエステル残基としては、アセトキシメチル，１−ア
セトキシエチル，ピバロイルオキシメチル，１−（ピバ
ロイルオキシ）エチル，イソブチリルオキシメチル，１
−（イソブチリルオキシ）エチル，（１−メチルシクロ
ヘキサン−１−イル）カルボニルオキシメチル，（１−
メチルシクロペンタン−１−イル）カルボニルオキシメ
チル，シクロヘキサンカルボニルオキシメチル，１−
（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エチル，１−
［（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）カルボニル
オキシ］エチル，１−（メトキシカルボニルオキシ）エ
チル，１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル，１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル，１−（ｔ
−ブトキシカルボニルオキシ）エチル，１−（シクロヘ
キシルオキシカルボニルオキシ）エチル，シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシメチル，シクロペンチルオキ
シカルボニルオキシメチル，１−（シクロペンチルオキ
シカルボニルオキシ）エチル，１−（シクロヘキシルメ
トキシカルボニルオキシ）エチル，(1R,2S,5R)-(l)メン
チルオキシカルボニルオキシメチル，１−［（1R,2S,5
R)-(l) メンチルオキシカルボニルオキシ］エチル，５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ルメチルまたはフタリジルがあげられる。
１−アセトキシエチル，１−アセトキシプロピル，ピバ
ロイルオキシメチル，１−（ピバロイルオキシ）エチ
ル，１−（ピバロイルオキシ）プロピル，２−（ピバロ
イルオキシ）プロピル，イソブチリルオキシメチル，１
−（イソブチリルオキシ）エチル，１−（イソブチリル
オキシ）プロピル，シクロヘキサンカルボニルオキシメ
チル，１−（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エチ
ル，１−（シクロヘキサンカルボニルオキシ）プロピ
ル，（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）カルボニ
ルオキシメチル，１−［（１−メチルシクロヘキサン−
１−イル）カルボニルオキシ］エチル，シクロペンタン
カルボニルオキシメチル，１−（シクロペンタンカルボ
ニルオキシ）エチル，１−（シクロペンタンカルボニル
オキシ）プロピル，（１−メチルシクロペンタン−１−
イル）カルボニルオキシメチル，１−［（１−メチルシ
クロペンタン−１−イル）カルボニルオキシ］エチル，
シクロブタンカルボニルオキシメチル，１−（シクロブ
タンカルボニルオキシ）エチル，シクロプロパンカルボ
ニルオキシメチル，１−（シクロプロパンカルボニルオ
キシ）エチル，シクロヘプタンカルボニルオキシメチ
ル，１−（シクロヘプタンカルボニルオキシ）エチル，
１−（シクロヘキシルメチルカルボニルオキシ）エチ
ル，１−（シクロペンチルメチルカルボニルオキシ）エ
チル，１−（シクロブチルメチルカルボニルオキシ）エ
チル，１−（シクロプロピルメチルカルボニルオキシ）
エチル，メトキシカルボニルオキシメチル，１−（メト
キシカルボニルオキシ）エチル，エトキシカルボニルオ
キシメチル，１−（エトキシカルボニルオキシ）エチ
ル，イソプロポキシカルボニルオキシメチル，１−（イ
ソプロポキシカルボニルオキシ）エチル，１−（イソプ
ロポキシカルボニルオキシ）プロピル，１−（エトキシ
カルボニルオキシ）プロピル，ｔ−ブトキシカルボニル
オキシメチル，１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）
エチル，シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチ
ル，１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チル，１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）
プロピル，２−シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロ
ピル，シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル，
１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル，１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシプロ
ピル，シクロブチルオキシカルボニルオキシメチル，１
−（シクロブチルオキシカルボニルオキシ）エチル，シ
クロヘプチルオキシカルボニルオキシメチル，１−（シ
クロヘプチルオキシカルボニルオキシ）エチル，メンチ
ルオキシカルボニルオキシメチル，１−（メンチルオキ
シカルボニルオキシ）エチル，３−ピナニルオキシカル
ボニルオキシメチル，１−（３−ピナニルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル，１−（シクロヘキシルメトキシカ
ルボニルオキシ）エチル，１−（２−シクロヘキシルエ
トキシカルボニルオキシ）エチル，１−（シクロペンチ
ルメトキシカルボニルオキシ）エチル，１−（シクロブ
チルメトキシカルボニルオキシ）エチル，１−（シクロ
プロピルメトキシカルボニルオキシ）エチル，２−シク
ロヘキセニルオキシカルボニルオキシメチル，１−（２
−シクロヘキセニルオキシカルボニルオキシ）エチル，
４−ピバロイルオキシベンジル，３−メトキシ−４−ピ
バロイルオキシベンジル，４−アセトキシベンジル，４
−アセトキシ−３−メトキシベンジル、３−メチル−１
−ブテン−３−イルカルボニルオキシメチル，フタリジ
ル，５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イルメチルまたは５−フェニル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イルメチルがあげられ、特に好
適なエステル残基としては、アセトキシメチル，１−ア
セトキシエチル，ピバロイルオキシメチル，１−（ピバ
ロイルオキシ）エチル，イソブチリルオキシメチル，１
−（イソブチリルオキシ）エチル，（１−メチルシクロ
ヘキサン−１−イル）カルボニルオキシメチル，（１−
メチルシクロペンタン−１−イル）カルボニルオキシメ
チル，シクロヘキサンカルボニルオキシメチル，１−
（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エチル，１−
［（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）カルボニル
オキシ］エチル，１−（メトキシカルボニルオキシ）エ
チル，１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル，１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル，１−（ｔ
−ブトキシカルボニルオキシ）エチル，１−（シクロヘ
キシルオキシカルボニルオキシ）エチル，シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシメチル，シクロペンチルオキ
シカルボニルオキシメチル，１−（シクロペンチルオキ
シカルボニルオキシ）エチル，１−（シクロヘキシルメ
トキシカルボニルオキシ）エチル，(1R,2S,5R)-(l)メン
チルオキシカルボニルオキシメチル，１−［（1R,2S,5
R)-(l) メンチルオキシカルボニルオキシ］エチル，５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ルメチルまたはフタリジルがあげられる。
【００１６】式（１）を有する化合物はその不斉炭素に
基づく種種の異性体が存在する。式（１）はこれらの異
性体の１つまたは混合物を示す。それらの異性体で好適
なものとしては (1R,5S,6S) 配位および６位置換基の２
位の水酸基がＲ配位である化合物をあげることができ
る。
基づく種種の異性体が存在する。式（１）はこれらの異
性体の１つまたは混合物を示す。それらの異性体で好適
なものとしては (1R,5S,6S) 配位および６位置換基の２
位の水酸基がＲ配位である化合物をあげることができ
る。
【００１７】一般式（１）を有する１−メチルカルバペ
ネム誘導体は以下に示す方法（Ａ法）によって製造する
ことができる。
ネム誘導体は以下に示す方法（Ａ法）によって製造する
ことができる。
【００１８】Ａ法：
【００１９】
【化４】
【００２０】R3はカルボキシ基の保護基を示し、たとえ
ばメチル，エチル，もしくはｔ−ブチルのようなアルキ
ル基；ベンジル，ジフェニルメチル，４−ニトロベンジ
ルもしくは２−ニトロベンジルのようなアラルキル基；
アリル，２−クロロアリルもしくは２−メチルアリルの
ようなアルケニル基；2,2,2-トリクロロエチル，2,2-ジ
ブロモエチルもしくは2,2,2-トリブロモエチルのような
ハロゲノアルキル基または２−トリメチルシリルエチル
基があげられる。
ばメチル，エチル，もしくはｔ−ブチルのようなアルキ
ル基；ベンジル，ジフェニルメチル，４−ニトロベンジ
ルもしくは２−ニトロベンジルのようなアラルキル基；
アリル，２−クロロアリルもしくは２−メチルアリルの
ようなアルケニル基；2,2,2-トリクロロエチル，2,2-ジ
ブロモエチルもしくは2,2,2-トリブロモエチルのような
ハロゲノアルキル基または２−トリメチルシリルエチル
基があげられる。
【００２１】R4は、たとえばメタンスルホニル，エタン
スルホニル，プロパンスルホニル，イソプロパンスルホ
ニルもしくはブタンスルホニルのようなアルカンスルホ
ニル基；フェニルスルホニル，トリルスルホニルもしく
はナフチルスルホニルのようなアリールスルホニル基；
ジメチルホスホリル，ジエチルホスホリル，ジプロピル
ホスホリル，ジイソプロピルホスホリル，ジブチルホス
ホリルもしくはジペンチルホスホリルのようなジアルキ
ルホスホリル基またはジフェニルホスホリルもしくはジ
トリルホスホリルのようなジアリールホスホリル基を示
す。
スルホニル，プロパンスルホニル，イソプロパンスルホ
ニルもしくはブタンスルホニルのようなアルカンスルホ
ニル基；フェニルスルホニル，トリルスルホニルもしく
はナフチルスルホニルのようなアリールスルホニル基；
ジメチルホスホリル，ジエチルホスホリル，ジプロピル
ホスホリル，ジイソプロピルホスホリル，ジブチルホス
ホリルもしくはジペンチルホスホリルのようなジアルキ
ルホスホリル基またはジフェニルホスホリルもしくはジ
トリルホスホリルのようなジアリールホスホリル基を示
す。
【００２２】本合成法は式（２）を有する化合物に塩基
の存在下、無水アルカンスルホン酸，無水アリールスル
ホン酸，ジアルキルホスホリルハライドまたはジアリー
ルホスホリルハライドを反応させて式（３）を有する化
合物を製造し、得られた化合物（３）を単離することな
く塩基の存在下式（４）を有するメルカプタンを反応さ
せて式（５）を有する化合物を製造し、カルボキシ基の
保護基R3の除去反応に付して一般式（１）を有する目的
化合物を製造するものである。
の存在下、無水アルカンスルホン酸，無水アリールスル
ホン酸，ジアルキルホスホリルハライドまたはジアリー
ルホスホリルハライドを反応させて式（３）を有する化
合物を製造し、得られた化合物（３）を単離することな
く塩基の存在下式（４）を有するメルカプタンを反応さ
せて式（５）を有する化合物を製造し、カルボキシ基の
保護基R3の除去反応に付して一般式（１）を有する目的
化合物を製造するものである。
【００２３】化合物（２）から化合物（３）を得る反応
において使用される無水アルカンスルホン酸としてはた
とえば無水メタンスルホン酸，無水エタンスルホン酸，
無水アリールスルホン酸としてはたとえば無水ベンゼン
スルホン酸，無水ｐ−トルエンスルホン酸，ジアルキル
ホスホリルハライドとしてはたとえばジメチルホスホリ
ルクロライド，ジエチルホスホリルクロライド，ジアリ
ールホスホリルハライドとしてはたとえばジフェニルホ
スホリルクロライド，ジフェニルホスホリルプロマイド
などをあげることができるが、これらの試剤のうちでは
特に無水ｐ−トルエンスルホン酸またはジフェニルホス
ホリルクロライドが好適である。使用される溶剤として
は本反応に関与しなければ特に限定はなく、たとえば塩
化メチレン，１，２−ジクロロエタン、クロロホルムの
ようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのような
ニトリル類または N,N−ジメチルホルムアミド、 N,N−
ジメチルアセトアミドのようなアミド類があげられる。
使用される塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラ
クタム環に影響を与えないものであれば特に限定はない
が、好適にはトリエチルアミン，ジイソプロピルエチル
アミン，４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基
があげられる。
において使用される無水アルカンスルホン酸としてはた
とえば無水メタンスルホン酸，無水エタンスルホン酸，
無水アリールスルホン酸としてはたとえば無水ベンゼン
スルホン酸，無水ｐ−トルエンスルホン酸，ジアルキル
ホスホリルハライドとしてはたとえばジメチルホスホリ
ルクロライド，ジエチルホスホリルクロライド，ジアリ
ールホスホリルハライドとしてはたとえばジフェニルホ
スホリルクロライド，ジフェニルホスホリルプロマイド
などをあげることができるが、これらの試剤のうちでは
特に無水ｐ−トルエンスルホン酸またはジフェニルホス
ホリルクロライドが好適である。使用される溶剤として
は本反応に関与しなければ特に限定はなく、たとえば塩
化メチレン，１，２−ジクロロエタン、クロロホルムの
ようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのような
ニトリル類または N,N−ジメチルホルムアミド、 N,N−
ジメチルアセトアミドのようなアミド類があげられる。
使用される塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラ
クタム環に影響を与えないものであれば特に限定はない
が、好適にはトリエチルアミン，ジイソプロピルエチル
アミン，４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基
があげられる。
【００２４】反応温度は特に限定はないが、副反応を抑
えるためには比較的低温で行うのが望ましく、通常は−
20℃乃至40℃位で行われる。反応時間は主に反応温度、
反応試薬の種類によって異なるが10分乃至５時間であ
る。
えるためには比較的低温で行うのが望ましく、通常は−
20℃乃至40℃位で行われる。反応時間は主に反応温度、
反応試薬の種類によって異なるが10分乃至５時間であ
る。
【００２５】かくして得られた化合物（３）は単離する
ことなく反応混合液を塩基の存在下式（４）を有するメ
ルカプタンと処理することができる。本工程において使
用される塩基としては特に限定はないが好適にはトリエ
チルアミン，ジイソプロピルエチルアミンのような有機
塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような無機
塩基があげられる。
ことなく反応混合液を塩基の存在下式（４）を有するメ
ルカプタンと処理することができる。本工程において使
用される塩基としては特に限定はないが好適にはトリエ
チルアミン，ジイソプロピルエチルアミンのような有機
塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような無機
塩基があげられる。
【００２６】反応温度には特に限定はないが、通常は -
20℃乃至室温で行われる。反応時間は30分乃至 108時間
である。
20℃乃至室温で行われる。反応時間は30分乃至 108時間
である。
【００２７】反応終了後、本反応の目的化合物（５）は
常法に従って 反応混合物から採取される。たとえば反
応混合液または反応混合物の溶剤を留去して得られる残
渣に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留
去することによって得られる。得られた目的化合物は必
要ならば常法、たとえば再結晶，再沈澱またはクロマト
グラフィーなどによって更に精製することができる。ま
た所望に応じて目的化合物（５）を単離することなく次
のカルボキシ基の除去反応に付すこともできる。得られ
た化合物（５）は必要に応じて常法に従ってカルボキシ
基の保護基R3の除去処理を行ってカルボン酸誘導体に変
換することができる。保護基の除去はその種類によって
異なるが、一般のこの分野の技術で知られている方法に
よって除去される。好適には反応は式（５）を有する化
合物のうちの置換基R3がハロゲノアルキル基，アラルキ
ル基，ベンズヒドリル基などの還元処理によって除去し
得る保護基である化合物を還元剤と接触させることによ
って達成される。本反応に使用される還元剤としてはカ
ルボキシ基の保護基がたとえば 2,2−ジプロモエチル，
2,2,2−トリクロロエチルのようなハロゲノアルキル基
である場合には亜鉛および酢酸が好適であり、保護基が
たとえばベンジル，４−ニトロベンジルのようなアラル
キル基またはベンズヒドリル基である場合には水素およ
びパラジウム−炭素のような接触還元触媒または硫化ナ
トリウムもしくは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫
化物が好適である。反応は溶剤の存在下で行われ、使用
される溶剤としては本反応に関与しないものであれば特
に限定はないが、メタノール，エタノールのようなアル
コール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類；酢酸のような脂肪酸およびこれらの有機溶剤
と水との混合溶剤が好適である。反応温度は通常は０℃
乃至室温付近であり、反応時間は原料化合物および還元
剤の種類によって異なるが、通常は５分間乃至１２時間
である。
常法に従って 反応混合物から採取される。たとえば反
応混合液または反応混合物の溶剤を留去して得られる残
渣に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留
去することによって得られる。得られた目的化合物は必
要ならば常法、たとえば再結晶，再沈澱またはクロマト
グラフィーなどによって更に精製することができる。ま
た所望に応じて目的化合物（５）を単離することなく次
のカルボキシ基の除去反応に付すこともできる。得られ
た化合物（５）は必要に応じて常法に従ってカルボキシ
基の保護基R3の除去処理を行ってカルボン酸誘導体に変
換することができる。保護基の除去はその種類によって
異なるが、一般のこの分野の技術で知られている方法に
よって除去される。好適には反応は式（５）を有する化
合物のうちの置換基R3がハロゲノアルキル基，アラルキ
ル基，ベンズヒドリル基などの還元処理によって除去し
得る保護基である化合物を還元剤と接触させることによ
って達成される。本反応に使用される還元剤としてはカ
ルボキシ基の保護基がたとえば 2,2−ジプロモエチル，
2,2,2−トリクロロエチルのようなハロゲノアルキル基
である場合には亜鉛および酢酸が好適であり、保護基が
たとえばベンジル，４−ニトロベンジルのようなアラル
キル基またはベンズヒドリル基である場合には水素およ
びパラジウム−炭素のような接触還元触媒または硫化ナ
トリウムもしくは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫
化物が好適である。反応は溶剤の存在下で行われ、使用
される溶剤としては本反応に関与しないものであれば特
に限定はないが、メタノール，エタノールのようなアル
コール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類；酢酸のような脂肪酸およびこれらの有機溶剤
と水との混合溶剤が好適である。反応温度は通常は０℃
乃至室温付近であり、反応時間は原料化合物および還元
剤の種類によって異なるが、通常は５分間乃至１２時間
である。
【００２８】反応終了後、カルボキシ基の保護基の除去
反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取さ
れる。たとえば反応混合物より析出した不溶物を濾去し
た後、溶剤を留去することによって得ることができる。
反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取さ
れる。たとえば反応混合物より析出した不溶物を濾去し
た後、溶剤を留去することによって得ることができる。
【００２９】このようにして得られた目的化合物は、必
要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフィー、カラムクロマトフラフィーなどによって精製
することができる。また必要に応じてその塩として精製
することもできる。
要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフィー、カラムクロマトフラフィーなどによって精製
することができる。また必要に応じてその塩として精製
することもできる。
【００３０】一方、本発明の式（１）を有する１−メチ
ルカルバペネム誘導体は以下に示す方法（Ｂ法）によっ
ても製造することができる。
ルカルバペネム誘導体は以下に示す方法（Ｂ法）によっ
ても製造することができる。
【００３１】Ｂ法：
【００３２】
【化５】
【００３３】式中、R3は前述したものと同意義であり、
R5はメチル，エチル，プロピルもしくはイソプロピルの
ようなアルキル基；フルオロメチル，クロロメチル，フ
ルオロエチル，クロロエチル，フルオロプロピル，ジフ
ルオロメチル，ジフルオロエチル，ジクロロエチル，ト
リフルオロメチルもしくはトリフルオロエチルのような
ハロゲノアルキル基：２−アセチルアミノエチル基；２
−アセチルアミノビニル基；置換基を有してもよいフェ
ニルもしくはナフチルのようなアリール基、これらのア
リール基は以下に示す同一または異なる１〜３個の置換
基を有してもよい、その置換基は、弗素，塩素，臭素，
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，
エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，メトキシカル
ボニル，エトキシカルボニル，ｔ−ブトキシカルボニ
ル，ニトロ，水酸基もしくはシアノ基があげられるまた
は置換基を有してもよいピリジルもしくはピリミジニル
のようなヘテロアリール基、これらのヘテロアリール基
は以下に示す同一または異なる１〜３個の置換基を有し
てもよい、その置換基は弗素，塩素，臭素，メチル，エ
チル，プロピルもしくはイソプロピルがあげられる。
R5はメチル，エチル，プロピルもしくはイソプロピルの
ようなアルキル基；フルオロメチル，クロロメチル，フ
ルオロエチル，クロロエチル，フルオロプロピル，ジフ
ルオロメチル，ジフルオロエチル，ジクロロエチル，ト
リフルオロメチルもしくはトリフルオロエチルのような
ハロゲノアルキル基：２−アセチルアミノエチル基；２
−アセチルアミノビニル基；置換基を有してもよいフェ
ニルもしくはナフチルのようなアリール基、これらのア
リール基は以下に示す同一または異なる１〜３個の置換
基を有してもよい、その置換基は、弗素，塩素，臭素，
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，
エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，メトキシカル
ボニル，エトキシカルボニル，ｔ−ブトキシカルボニ
ル，ニトロ，水酸基もしくはシアノ基があげられるまた
は置換基を有してもよいピリジルもしくはピリミジニル
のようなヘテロアリール基、これらのヘテロアリール基
は以下に示す同一または異なる１〜３個の置換基を有し
てもよい、その置換基は弗素，塩素，臭素，メチル，エ
チル，プロピルもしくはイソプロピルがあげられる。
【００３４】本合成法における式（６）を有する化合物
は、特開昭62-30781において開示されている。式（６）
を有する化合物に塩基の存在下メルカプタンを反応させ
て一般式（５）を有する化合物を製造する反応は不活性
溶剤中行われる。使用される溶剤としては本反応に関与
しなければ特に限定はなく、たとえばテトラヒドロフラ
ン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミド，ジメチル
スルホキシド，水又はこれらの混合溶剤があげられる。
また使用される塩基としては化合物の他の部分、特にβ
−ラクタム環に影響を与えないものであれば特に限定は
ないが、ジイソプロピルエチルアミン，トリエチルアミ
ン，N-メチルピペリジン，４−ジメチルアミノピリジン
のような有機塩基，炭酸カリウム，重炭酸ナトリウム等
の無機塩基があげられる。反応温度には特に限定はない
が、副反応を抑えるためには比較的低温で行うのが望ま
しく通常は−20℃乃至40℃で行われる。反応時間は主に
反応温度、反応試薬の種類によって異なるが通常15分間
乃至75時間である。反応終了後、本反応の目的化合物
（５）は、常法に従って反応混合物から採取することが
できる。
は、特開昭62-30781において開示されている。式（６）
を有する化合物に塩基の存在下メルカプタンを反応させ
て一般式（５）を有する化合物を製造する反応は不活性
溶剤中行われる。使用される溶剤としては本反応に関与
しなければ特に限定はなく、たとえばテトラヒドロフラ
ン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミド，ジメチル
スルホキシド，水又はこれらの混合溶剤があげられる。
また使用される塩基としては化合物の他の部分、特にβ
−ラクタム環に影響を与えないものであれば特に限定は
ないが、ジイソプロピルエチルアミン，トリエチルアミ
ン，N-メチルピペリジン，４−ジメチルアミノピリジン
のような有機塩基，炭酸カリウム，重炭酸ナトリウム等
の無機塩基があげられる。反応温度には特に限定はない
が、副反応を抑えるためには比較的低温で行うのが望ま
しく通常は−20℃乃至40℃で行われる。反応時間は主に
反応温度、反応試薬の種類によって異なるが通常15分間
乃至75時間である。反応終了後、本反応の目的化合物
（５）は、常法に従って反応混合物から採取することが
できる。
【００３５】式（５）を有する化合物をＡ法に述べたカ
ルボキシ基の保護基の除去反応に付すことにより式
（１）を有する化合物を得ることができる。このように
してＡ法またはＢ法によって得られた一般式（１）を有
する化合物は、β−ラクタム系抗生物質の分野で知られ
ている方法、技術によってその塩およびそのエステルに
変換することができる。
ルボキシ基の保護基の除去反応に付すことにより式
（１）を有する化合物を得ることができる。このように
してＡ法またはＢ法によって得られた一般式（１）を有
する化合物は、β−ラクタム系抗生物質の分野で知られ
ている方法、技術によってその塩およびそのエステルに
変換することができる。
【００３６】
【発明の効果】本発明の式（１）を有する１−メチルカ
ルバペネム誘導体は、広域スペクトルを有するすぐれた
抗菌作用を示し、β−ラクタマーゼ抑制活性を有してい
る。さらに、チエナマイシン系化合物が哺乳類によって
代謝を受けやすいが、チエナマイシンの不活性化を触媒
する酵素として知られているデヒドロペプチターゼＩに
対してもすぐれた安定性を示し、また尿中回収率等にお
いてもすぐれた性質を有している。抗菌作用については
その活性を寒天平板希釈法により測定したところ、たと
えば黄色ブドウ状球菌，枯草菌などのグラム陽性菌，大
腸菌，赤痢菌，肺炎桿菌，変形菌，セラチア，エンテロ
バクター，緑膿菌などのグラム陰性菌およびバクテロイ
デスフラジリスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原
菌に対して強力な活性を示した。
ルバペネム誘導体は、広域スペクトルを有するすぐれた
抗菌作用を示し、β−ラクタマーゼ抑制活性を有してい
る。さらに、チエナマイシン系化合物が哺乳類によって
代謝を受けやすいが、チエナマイシンの不活性化を触媒
する酵素として知られているデヒドロペプチターゼＩに
対してもすぐれた安定性を示し、また尿中回収率等にお
いてもすぐれた性質を有している。抗菌作用については
その活性を寒天平板希釈法により測定したところ、たと
えば黄色ブドウ状球菌，枯草菌などのグラム陽性菌，大
腸菌，赤痢菌，肺炎桿菌，変形菌，セラチア，エンテロ
バクター，緑膿菌などのグラム陰性菌およびバクテロイ
デスフラジリスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原
菌に対して強力な活性を示した。
【００３７】従ってこのような化合物はこれらの病原菌
による細胞感染症を治療する抗菌剤として有用である。
その目的のための投与形態としては、例えば錠剤，カプ
セル剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤などによる経口投与
あるいは静脈内注射，筋肉内注射などによる非経口投与
があげられる。投与量は年令，体重，症状など並びに投
与形態および投与回数によって異なるが、通常成人に対
して１日約 100mg乃至3000mgを１回または数回に分けて
投与する。
による細胞感染症を治療する抗菌剤として有用である。
その目的のための投与形態としては、例えば錠剤，カプ
セル剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤などによる経口投与
あるいは静脈内注射，筋肉内注射などによる非経口投与
があげられる。投与量は年令，体重，症状など並びに投
与形態および投与回数によって異なるが、通常成人に対
して１日約 100mg乃至3000mgを１回または数回に分けて
投与する。
【００３８】
実施例１ (1R,5S,6S)-2-(2-カルバモイルオキシエチル
チオ）-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチル］-1- メチルカ
ルバペン-2- エム-3- カルボン酸ナトリウム
チオ）-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチル］-1- メチルカ
ルバペン-2- エム-3- カルボン酸ナトリウム
【００３９】
【化６】
【００４０】(1R,5R,6S)-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチ
ル］-1- メチル-2- オキソ-1- カルバペナム-3- カルボ
ン酸4-ニトロベンジルエステル(250mg) を乾燥アセトニ
トリル(5ml) に溶解し氷冷下、ジイソプロピルエチルア
ミン(126μl)とジフェニルホスホリルクロリド(150μl)
を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで氷冷下、ジ
イソプロピルエチルアミン(144μl)と2-カルバモイルオ
キシエチルメルカプタン(100mg) を加え０〜５℃で７時
間攪拌後、冷蔵庫中に一夜放置した。酢酸エチルで反応
液を希釈し、食塩水で２回酢酸エチル層を洗浄し、無水
硫酸マグネウムで乾燥した。溶剤を留去し、得られた粗
生成物をテトラヒドロフラン(20ml), 0.1Mリン酸緩衝液
(pH7.1,20ml)の混合液に溶解し、10% パラジウム−炭素
触媒(331mg) の存在下、室温で2.5 時間水素添加した。
反応後、不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液をジエ
チルエーテルを用いて洗浄し、水層を減圧濃縮し、ダイ
アイオンHP-20AG （三菱化成工業製）のカラムに附し、
水で溶出される部分から、減圧濃縮、凍結乾燥して、粗
目的化合物を得た。更に、ローバーカラム（メルク社
製，リクロプレップRP-8, サイズB)を用いて、2%メタノ
ール水で溶出される部分から、減圧濃縮、凍結乾燥して
無色粉末の目的化合物(58mg)を得た。 紫外線吸収スペクトルλH2O max. nm : 300 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D20) δ ppm： 0.99(3
H,d,J=7.33Hz),1.10(3H,d,J=6.59Hz),2.75(1H,dt,J=14.
29,6.23Hz),2.99(1H,dt,J=14.29,6.23Hz),3.20〜3.34(2
H,m), 3.98〜4.10(4H,m)。
ル］-1- メチル-2- オキソ-1- カルバペナム-3- カルボ
ン酸4-ニトロベンジルエステル(250mg) を乾燥アセトニ
トリル(5ml) に溶解し氷冷下、ジイソプロピルエチルア
ミン(126μl)とジフェニルホスホリルクロリド(150μl)
を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで氷冷下、ジ
イソプロピルエチルアミン(144μl)と2-カルバモイルオ
キシエチルメルカプタン(100mg) を加え０〜５℃で７時
間攪拌後、冷蔵庫中に一夜放置した。酢酸エチルで反応
液を希釈し、食塩水で２回酢酸エチル層を洗浄し、無水
硫酸マグネウムで乾燥した。溶剤を留去し、得られた粗
生成物をテトラヒドロフラン(20ml), 0.1Mリン酸緩衝液
(pH7.1,20ml)の混合液に溶解し、10% パラジウム−炭素
触媒(331mg) の存在下、室温で2.5 時間水素添加した。
反応後、不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液をジエ
チルエーテルを用いて洗浄し、水層を減圧濃縮し、ダイ
アイオンHP-20AG （三菱化成工業製）のカラムに附し、
水で溶出される部分から、減圧濃縮、凍結乾燥して、粗
目的化合物を得た。更に、ローバーカラム（メルク社
製，リクロプレップRP-8, サイズB)を用いて、2%メタノ
ール水で溶出される部分から、減圧濃縮、凍結乾燥して
無色粉末の目的化合物(58mg)を得た。 紫外線吸収スペクトルλH2O max. nm : 300 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D20) δ ppm： 0.99(3
H,d,J=7.33Hz),1.10(3H,d,J=6.59Hz),2.75(1H,dt,J=14.
29,6.23Hz),2.99(1H,dt,J=14.29,6.23Hz),3.20〜3.34(2
H,m), 3.98〜4.10(4H,m)。
【００４１】実施例２ (1R,5S,6S)-2-(カルバモイルメ
チルチオ）-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチル］-1- メチ
ルカルバペン-2- エム-3- カルボン酸ナトリウム
チルチオ）-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチル］-1- メチ
ルカルバペン-2- エム-3- カルボン酸ナトリウム
【００４２】
【化７】
【００４３】(1R,5R,6S)-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチ
ル］-1- メチル-2- オキソ-1- カルバペナム-3- カルボ
ン酸4-ニトロベンジルエステル(250mg) を乾燥アセトニ
トリル(5ml) に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチル
アミン(126μl)とジフェニルホスホリルクロリド(150μ
l)を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで氷冷下、
ジイソプロピルエチルアミン(144μl)とメルカプトアセ
トアミド(75mg)を加え０〜５℃で２時間攪拌後、冷蔵庫
中に一夜放置した。酢酸エチルで反応液を希釈し、食塩
水で２回、酢酸エチル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶剤を留去し、得られた粗生成物をテト
ラヒドロフラン(20ml), 0.1Mリン酸緩衝液(pH7.1,20ml)
の混合液に溶解し、10% パラジウム−炭素触媒(331mg)
の存在下、室温で2.5 時間水素添加した。反応後、不溶
物をセライトを用いて濾去し、濾液をジエチルエーテル
を用いて洗浄し、水層を減圧後ダイアイオンHP-20AG
（三菱化成工業製）のカラムに附し、水で溶出される部
分から、減圧濃縮、凍結乾燥して粗目的化合物を得た。
更にローバーカラム（メルク社製，リクロプレップRP-
8, サイズB)を用いて、水で溶出される部分から、減圧
濃縮、凍結乾燥して無色粉末の目的化合物(56mg)を得
た。 紫外線吸収スペクトルλH2O max. nm : 298 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D20) δ ppm：0.99(3H,
d,J=7.33Hz),1.10(3H,d,J=6.23Hz),3.13〜3.25(1H,m),
3.27(1H,dd,J=6.23,2.57Hz),3.33(1H,d,J=5.75Hz),3.43
(1H,d,J=5.75Hz),3.99(1H,dd,J=9.16,2.57Hz),3.99 〜
4.11(1H,m)。
ル］-1- メチル-2- オキソ-1- カルバペナム-3- カルボ
ン酸4-ニトロベンジルエステル(250mg) を乾燥アセトニ
トリル(5ml) に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチル
アミン(126μl)とジフェニルホスホリルクロリド(150μ
l)を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで氷冷下、
ジイソプロピルエチルアミン(144μl)とメルカプトアセ
トアミド(75mg)を加え０〜５℃で２時間攪拌後、冷蔵庫
中に一夜放置した。酢酸エチルで反応液を希釈し、食塩
水で２回、酢酸エチル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶剤を留去し、得られた粗生成物をテト
ラヒドロフラン(20ml), 0.1Mリン酸緩衝液(pH7.1,20ml)
の混合液に溶解し、10% パラジウム−炭素触媒(331mg)
の存在下、室温で2.5 時間水素添加した。反応後、不溶
物をセライトを用いて濾去し、濾液をジエチルエーテル
を用いて洗浄し、水層を減圧後ダイアイオンHP-20AG
（三菱化成工業製）のカラムに附し、水で溶出される部
分から、減圧濃縮、凍結乾燥して粗目的化合物を得た。
更にローバーカラム（メルク社製，リクロプレップRP-
8, サイズB)を用いて、水で溶出される部分から、減圧
濃縮、凍結乾燥して無色粉末の目的化合物(56mg)を得
た。 紫外線吸収スペクトルλH2O max. nm : 298 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D20) δ ppm：0.99(3H,
d,J=7.33Hz),1.10(3H,d,J=6.23Hz),3.13〜3.25(1H,m),
3.27(1H,dd,J=6.23,2.57Hz),3.33(1H,d,J=5.75Hz),3.43
(1H,d,J=5.75Hz),3.99(1H,dd,J=9.16,2.57Hz),3.99 〜
4.11(1H,m)。
【００４４】実施例３ (1R,5S,6S)-2-(5-カルバモイル
オキシメチルフルフリルチオ）-6-［ (1R)-1-ヒドロキ
シエチル］-1- メチルカルバペン-2- エム-3- カルボン
酸ナトリウム
オキシメチルフルフリルチオ）-6-［ (1R)-1-ヒドロキ
シエチル］-1- メチルカルバペン-2- エム-3- カルボン
酸ナトリウム
【００４５】
【化８】
【００４６】(1R,5R,6S)-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチ
ル］-1- メチル-2- オキソ-1- カルバペナム-3- カルボ
ン酸4-ニトロベンジルエステル(250mg) を乾燥アセトニ
トリル(5ml) に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエチルア
ミン(126μl)とジフェニルホスホリルクロリド(150μl)
を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで氷冷下、ジ
イソプロピルエチルアミン(144μl)と５−カルバモイル
オキシメチルフルフリルメルカプタン(155mg) を加え０
〜５℃で 2.5時間攪拌後一夜放置した。実施例１と同様
に、処理精製し、無色粉末の目的化合物(9mg) を得た。 紫外線吸収スペクトルλH2O max. nm : 301 。
ル］-1- メチル-2- オキソ-1- カルバペナム-3- カルボ
ン酸4-ニトロベンジルエステル(250mg) を乾燥アセトニ
トリル(5ml) に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエチルア
ミン(126μl)とジフェニルホスホリルクロリド(150μl)
を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで氷冷下、ジ
イソプロピルエチルアミン(144μl)と５−カルバモイル
オキシメチルフルフリルメルカプタン(155mg) を加え０
〜５℃で 2.5時間攪拌後一夜放置した。実施例１と同様
に、処理精製し、無色粉末の目的化合物(9mg) を得た。 紫外線吸収スペクトルλH2O max. nm : 301 。
【００４７】実施例４ (1R,5S,6S)-2-(4-カルバモイル
ベンジルチオ）-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチル］-1-
メチルカルバペン-2- エム-3- カルボン酸ナトリウム
ベンジルチオ）-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチル］-1-
メチルカルバペン-2- エム-3- カルボン酸ナトリウム
【００４８】
【化９】
【００４９】(1R,5R,6S)-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチ
ル］-1- メチル-2- オキソ-1- カルバペナム-3- カルボ
ン酸 4- ニトロベンジルエステル(250mg) を乾燥アセト
ニトリル(5ml) に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチ
ルアミン(126μl)とジフェニルホスホリルクロリド(150
μl)を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで氷冷
下、ジイソプロピルエチルアミン(144μl)と4-カルバモ
イルベンジルメルカプタン(138mg) を加え０〜５℃で
2.5時間、さらに冷蔵庫中に一夜放置した。酢酸エチル
で反応液を希釈し、食塩水で酢酸エチル層を洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、得られ
た粗生成物をテトラヒドロフラン(20ml), 0.1M リン酸
緩衝液(pH7.1,20ml)の混合液に溶解し、10% パラジウム
−炭素触媒(331mg) の存在下、室温で２時間水素添加し
た。反応後、不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液を
ジエチルエーテルを用いて洗浄し、水層を減圧濃縮し、
ダイアイオンHP-20AG （三菱化成工業製）のカラムに附
し、5%アセトン水で溶出される部分から、減圧濃縮、凍
結乾燥して粗目的化合物を得た。更にこのものをローバ
ーカラム（メルク社製，リクロプレップRP-8, サイズB)
を用いて、10% メタノール水で溶出される部分から、減
圧濃縮、凍結乾燥して無色粉末の目的化合物(36.3mg)を
得た。
ル］-1- メチル-2- オキソ-1- カルバペナム-3- カルボ
ン酸 4- ニトロベンジルエステル(250mg) を乾燥アセト
ニトリル(5ml) に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチ
ルアミン(126μl)とジフェニルホスホリルクロリド(150
μl)を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで氷冷
下、ジイソプロピルエチルアミン(144μl)と4-カルバモ
イルベンジルメルカプタン(138mg) を加え０〜５℃で
2.5時間、さらに冷蔵庫中に一夜放置した。酢酸エチル
で反応液を希釈し、食塩水で酢酸エチル層を洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、得られ
た粗生成物をテトラヒドロフラン(20ml), 0.1M リン酸
緩衝液(pH7.1,20ml)の混合液に溶解し、10% パラジウム
−炭素触媒(331mg) の存在下、室温で２時間水素添加し
た。反応後、不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液を
ジエチルエーテルを用いて洗浄し、水層を減圧濃縮し、
ダイアイオンHP-20AG （三菱化成工業製）のカラムに附
し、5%アセトン水で溶出される部分から、減圧濃縮、凍
結乾燥して粗目的化合物を得た。更にこのものをローバ
ーカラム（メルク社製，リクロプレップRP-8, サイズB)
を用いて、10% メタノール水で溶出される部分から、減
圧濃縮、凍結乾燥して無色粉末の目的化合物(36.3mg)を
得た。
【００５０】紫外線吸収スペクトルλH2O max. nm : 31
4,237 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D20) δ ppm：0.94(3H,
d,J=7.33Hz),1.07(3H,d,J=6.23Hz),3.06〜3.20(2H,m),
3.72〜4.07(4H,m),7.32,7.58(4H,A2B2,J=8.43Hz)。
4,237 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D20) δ ppm：0.94(3H,
d,J=7.33Hz),1.07(3H,d,J=6.23Hz),3.06〜3.20(2H,m),
3.72〜4.07(4H,m),7.32,7.58(4H,A2B2,J=8.43Hz)。
【００５１】実施例５ (1R,5S,6S)-2-(4-カルバモイル
フェニルチオ）-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチル］-1-
メチルカルバペン-2- エム-3- カルボン酸ナトリウム
フェニルチオ）-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチル］-1-
メチルカルバペン-2- エム-3- カルボン酸ナトリウム
【００５２】
【化１０】
【００５３】(1R,5R,6S)-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチ
ル］-1- メチル-2- オキソ-1- カルバペナム-3- カルボ
ン酸 4- ニトロベンジルエステル(250mg) を乾燥アセト
ニトリル(3ml) に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチ
ルアミン(126μl)とジフェニルホスホリルクロリド(150
μl)を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで氷冷
下、ジイソプロピルエチルアミン(144μl)と4-カルバモ
イルフェニルメルカプタン(127mg) の乾燥アセトニトリ
ル溶液(2ml) を加え、冷蔵庫中に３日間放置した。酢酸
エチルで反応液を希釈し、食塩水で２回酢酸エチル層を
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去
し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(20ml),0.1
M リン酸緩衝液(pH7.1,20ml)の混合液に溶解し、10% パ
ラジウム−炭素触媒(331mg) の存在下、室温で２時間水
素添加した。反応後、不溶物をセライトを用いて濾去
し、濾液をジエチルエーテルを用いて洗浄し、水層を減
圧濃縮し、ダイアイオンHP-20AG （三菱化成工業製）の
カラムに附し、5%アセトン水で溶出される部分から、減
圧濃縮、凍結乾燥して粗目的化合物を得た。更にこのも
のをローバーカラム（メルク社製，リクロプレップRP-
8, サイズB)を用いて、10% メタノール水で溶出される
部分から、減圧濃縮、凍結乾燥して無色粉末の目的化合
物(14mg)を得た。 紫外線吸収スペクトルλH2O max. nm : 315,227 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D20) δ ppm：0.78(3H,
d,J=7.33Hz),1.05(3H,d,J=6.23Hz),2.88〜3.02(1H,m),
3.22(1H,dd,J=6.05,2.74Hz),3.98〜4.07(2H,m),7.44,7.
62(4H,A2B2,J=8.43Hz)。
ル］-1- メチル-2- オキソ-1- カルバペナム-3- カルボ
ン酸 4- ニトロベンジルエステル(250mg) を乾燥アセト
ニトリル(3ml) に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチ
ルアミン(126μl)とジフェニルホスホリルクロリド(150
μl)を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで氷冷
下、ジイソプロピルエチルアミン(144μl)と4-カルバモ
イルフェニルメルカプタン(127mg) の乾燥アセトニトリ
ル溶液(2ml) を加え、冷蔵庫中に３日間放置した。酢酸
エチルで反応液を希釈し、食塩水で２回酢酸エチル層を
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去
し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(20ml),0.1
M リン酸緩衝液(pH7.1,20ml)の混合液に溶解し、10% パ
ラジウム−炭素触媒(331mg) の存在下、室温で２時間水
素添加した。反応後、不溶物をセライトを用いて濾去
し、濾液をジエチルエーテルを用いて洗浄し、水層を減
圧濃縮し、ダイアイオンHP-20AG （三菱化成工業製）の
カラムに附し、5%アセトン水で溶出される部分から、減
圧濃縮、凍結乾燥して粗目的化合物を得た。更にこのも
のをローバーカラム（メルク社製，リクロプレップRP-
8, サイズB)を用いて、10% メタノール水で溶出される
部分から、減圧濃縮、凍結乾燥して無色粉末の目的化合
物(14mg)を得た。 紫外線吸収スペクトルλH2O max. nm : 315,227 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D20) δ ppm：0.78(3H,
d,J=7.33Hz),1.05(3H,d,J=6.23Hz),2.88〜3.02(1H,m),
3.22(1H,dd,J=6.05,2.74Hz),3.98〜4.07(2H,m),7.44,7.
62(4H,A2B2,J=8.43Hz)。
【００５４】実施例６ (1R,5S,6S)-2-(カルバモイル-2
- チアゾリルチオ）-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチル］
-1- メチルカルバペン-2- エム-3- カルボン酸ナトリウ
ム
- チアゾリルチオ）-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチル］
-1- メチルカルバペン-2- エム-3- カルボン酸ナトリウ
ム
【００５５】
【化１１】
【００５６】(1R,5R,6S)-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチ
ル］-1- メチル-2- オキソ-1- カルバペナム-3- カルボ
ン酸 4- ニトロベンジルエステル(250mg) を乾燥アセト
ニトリル(3ml) に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチ
ルアミン(126μl)とジフェニルホスホリルクロリド(150
μl)を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで氷冷
下、ジイソプロピルエチルアミン(144μl)と4-カルバモ
イル-2- メルカプトチアゾール(131mg) の乾燥アセトニ
トリル溶液(2ml) を加え、冷蔵庫中に３日放置した。酢
酸エチルで反応液を希釈し、食塩水で２回酢酸エチル層
を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留
去し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(20ml)，
0.1M リン酸緩衝液(pH7.1,20ml)の混合液に溶解し、10
% パラジウム−炭素触媒(331mg) の存在下、室温で２時
間水素添加した。反応後、実施例５と同様に処理、精製
して無色粉末の目的化合物(4mg) を得た。 紫外線吸収スペクトルλH2O max. nm : 308 。
ル］-1- メチル-2- オキソ-1- カルバペナム-3- カルボ
ン酸 4- ニトロベンジルエステル(250mg) を乾燥アセト
ニトリル(3ml) に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチ
ルアミン(126μl)とジフェニルホスホリルクロリド(150
μl)を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで氷冷
下、ジイソプロピルエチルアミン(144μl)と4-カルバモ
イル-2- メルカプトチアゾール(131mg) の乾燥アセトニ
トリル溶液(2ml) を加え、冷蔵庫中に３日放置した。酢
酸エチルで反応液を希釈し、食塩水で２回酢酸エチル層
を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留
去し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(20ml)，
0.1M リン酸緩衝液(pH7.1,20ml)の混合液に溶解し、10
% パラジウム−炭素触媒(331mg) の存在下、室温で２時
間水素添加した。反応後、実施例５と同様に処理、精製
して無色粉末の目的化合物(4mg) を得た。 紫外線吸収スペクトルλH2O max. nm : 308 。
【００５７】実施例７ (1R,5S,6S)-2-(カルバモイルエ
チルチオ）-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチル］-1- メチ
ルカルバペン-2- エム-3- カルボン酸ナトリウム
チルチオ）-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチル］-1- メチ
ルカルバペン-2- エム-3- カルボン酸ナトリウム
【００５８】
【化１２】
【００５９】(1R,5R,6S)-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチ
ル］-1- メチル-2- オキソ-1- カルバペナム-3- カルボ
ン酸 4- ニトロベンジルエステル(250mg) を乾燥アセト
ニトリル(5ml) に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチ
ルアミン(126μl)とジフェニルホスホリルクロリド(150
μl)を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで氷冷
下、ジイソプロピルエチルアミン(144μl)と3-メルカプ
トプロピオンアミド(87mg)を加え、０〜５℃で 2.5時
間、さらに冷蔵庫中に一夜放置した。酢酸エチルで反応
液を希釈し、食塩水で酢酸エチル層を洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、得られた粗生
成物をテトラヒドロフラン(20ml)， 0.1M リン酸緩衝液
(pH7.1,20ml)の混合液に溶解し、10% パラジウム−炭素
触媒(331mg)の存在下、室温で２時間水素添加した。反
応後、実施例５と同様に処理、精製して無色粉末の目的
化合物(23.4mg)を得た。 紫外線吸収スペクトルλH2O max. nm : 302 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D20) δ ppm：1.01,1.0
2(3H,d×2,J=7.33,6.96Hz),1.11,1.12(3H, d×2,J=6.2
2,6.60Hz),2.34 〜2.52(2H,m), 2.72〜3.02(2H,m), 3.2
1〜3.35(2H,m), 3.98〜4.12(2H,m)。
ル］-1- メチル-2- オキソ-1- カルバペナム-3- カルボ
ン酸 4- ニトロベンジルエステル(250mg) を乾燥アセト
ニトリル(5ml) に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチ
ルアミン(126μl)とジフェニルホスホリルクロリド(150
μl)を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで氷冷
下、ジイソプロピルエチルアミン(144μl)と3-メルカプ
トプロピオンアミド(87mg)を加え、０〜５℃で 2.5時
間、さらに冷蔵庫中に一夜放置した。酢酸エチルで反応
液を希釈し、食塩水で酢酸エチル層を洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、得られた粗生
成物をテトラヒドロフラン(20ml)， 0.1M リン酸緩衝液
(pH7.1,20ml)の混合液に溶解し、10% パラジウム−炭素
触媒(331mg)の存在下、室温で２時間水素添加した。反
応後、実施例５と同様に処理、精製して無色粉末の目的
化合物(23.4mg)を得た。 紫外線吸収スペクトルλH2O max. nm : 302 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D20) δ ppm：1.01,1.0
2(3H,d×2,J=7.33,6.96Hz),1.11,1.12(3H, d×2,J=6.2
2,6.60Hz),2.34 〜2.52(2H,m), 2.72〜3.02(2H,m), 3.2
1〜3.35(2H,m), 3.98〜4.12(2H,m)。
【００６０】実施例８ (1R,5S,6S)-2-[(1R)-1- カルバ
モイルエチルチオ）-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチル］
-1- メチルカルバペン-2- エム-3- カルボン酸ナトリウ
ム
モイルエチルチオ）-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチル］
-1- メチルカルバペン-2- エム-3- カルボン酸ナトリウ
ム
【００６１】
【化１３】
【００６２】(1R,5R,6S)-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチ
ル］-1- メチル-2- オキソ-1- カルバペナム-3- カルボ
ン酸 4- ニトロベンジルエステル(250mg) を乾燥アセト
ニトリル(5ml) 溶液に氷冷下、ジイソプロピルエチルア
ミン(126μl)とジフェニルホスホリルクロリド(150μl)
を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで同温度でジ
イソプロピルエチルアミン(144μl)と(2R)-2- メルカプ
トプロピオンアミド(87mg)を加え、５時間攪拌後、冷蔵
庫中に冷蔵庫中に一夜放置した。酢酸エチルで反応液を
希釈し、食塩水で２回酢酸エチル層を洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、得られた粗生
成物をテトラヒドロフラン(20ml),0.1Mリン酸緩衝液(pH
7.1,20ml)の混合液に溶解し、10% パラジウム−炭素触
媒(331mg) の存在下、室温で 2.5時間水素添加した。反
応後不溶物をセライトを用いて濾去し、水層を減圧濃縮
し、ダイアイオンHP-20AG （三菱化成工業製）のカラム
に附し、水で溶出される部分から、減圧濃縮、凍結乾燥
して、粗目的化合物を得た。更に、ローバーカラム（メ
ルク社製，リクロプレップRP-8, サイズB)を用いて、2%
メタノール水で溶出される部分から、減圧濃縮、凍結乾
燥して無色粉末の目的化合物(65mg)を得た。 紫外線吸収スペクトルλH2O max. nm : 299 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D20) δ ppm：0.98(3H,
d,J=7.33Hz),1.11(3H,d,J=6.23Hz),1.30(3H,d,J=7.33H
z), 3.13〜3.24(1H,m), 3.26(1H,dd,J=6.23,2.57Hz),3.
70(1H,q,J=7.33Hz),4.01〜4.11(2H,m)。
ル］-1- メチル-2- オキソ-1- カルバペナム-3- カルボ
ン酸 4- ニトロベンジルエステル(250mg) を乾燥アセト
ニトリル(5ml) 溶液に氷冷下、ジイソプロピルエチルア
ミン(126μl)とジフェニルホスホリルクロリド(150μl)
を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで同温度でジ
イソプロピルエチルアミン(144μl)と(2R)-2- メルカプ
トプロピオンアミド(87mg)を加え、５時間攪拌後、冷蔵
庫中に冷蔵庫中に一夜放置した。酢酸エチルで反応液を
希釈し、食塩水で２回酢酸エチル層を洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、得られた粗生
成物をテトラヒドロフラン(20ml),0.1Mリン酸緩衝液(pH
7.1,20ml)の混合液に溶解し、10% パラジウム−炭素触
媒(331mg) の存在下、室温で 2.5時間水素添加した。反
応後不溶物をセライトを用いて濾去し、水層を減圧濃縮
し、ダイアイオンHP-20AG （三菱化成工業製）のカラム
に附し、水で溶出される部分から、減圧濃縮、凍結乾燥
して、粗目的化合物を得た。更に、ローバーカラム（メ
ルク社製，リクロプレップRP-8, サイズB)を用いて、2%
メタノール水で溶出される部分から、減圧濃縮、凍結乾
燥して無色粉末の目的化合物(65mg)を得た。 紫外線吸収スペクトルλH2O max. nm : 299 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D20) δ ppm：0.98(3H,
d,J=7.33Hz),1.11(3H,d,J=6.23Hz),1.30(3H,d,J=7.33H
z), 3.13〜3.24(1H,m), 3.26(1H,dd,J=6.23,2.57Hz),3.
70(1H,q,J=7.33Hz),4.01〜4.11(2H,m)。
【００６３】実施例９ (1R,5S,6S)-2-[(1S)-1- カルバ
モイルエチルチオ）-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチル］
-1- メチルカルバペン-2- エム-3- カルボン酸ナトリウ
ム
モイルエチルチオ）-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチル］
-1- メチルカルバペン-2- エム-3- カルボン酸ナトリウ
ム
【００６４】
【化１４】
【００６５】(1R,5R,6S)-6- ［ (1R)-1-ヒドロキシエチ
ル］-1- メチル-2- オキソ-1- カルバペナム-3- カルボ
ン酸 4- ニトロベンジルエステル(250mg) を乾燥アセト
ニトリル(5ml) に溶解し氷冷下、ジイソプロピルエチル
アミン(126μl)とジフェニルホスホリルクロリド(150μ
l)を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで同温度で
ジイソプロピルエチルアミン(144μl)と(2S)-2- メルカ
プトプロピオンアミド(87mg)を加え、1.5 時間攪拌後冷
蔵庫中に一夜放置した。酢酸エチルで反応液を希釈し、
食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶剤を留去し得られた粗生成物をテトラヒドロフラ
ン(20ml),0.1M リン酸緩衝液（ｐＨ７．１，２０ｍｌ）
の混合液に溶解し、１０％ パラジウム−炭素触媒(331
mg) の存在下、室温で 2.5時間水素添加した。反応後実
施例８と同様に処理、精製して、無色粉末の目的化合物
(26mg)を得た。 紫外線吸収スペクトルλH2O max. nm : 298 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D20) δ ppm：1.00(3H,
d,J=7.32Hz),1.10(3H,d,J=6.23Hz),1.29(3H,d,J=7.33H
z),3.12〜3.24(1H,m), 3.25(1H,dd,J=6.23,2.56Hz),3.7
0(1H,q,J=7.33Hz),3.99(1H,dd,J=9.16,2.56Hz),4.00〜
４．１２（１Ｈ，ｍ）
ル］-1- メチル-2- オキソ-1- カルバペナム-3- カルボ
ン酸 4- ニトロベンジルエステル(250mg) を乾燥アセト
ニトリル(5ml) に溶解し氷冷下、ジイソプロピルエチル
アミン(126μl)とジフェニルホスホリルクロリド(150μ
l)を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで同温度で
ジイソプロピルエチルアミン(144μl)と(2S)-2- メルカ
プトプロピオンアミド(87mg)を加え、1.5 時間攪拌後冷
蔵庫中に一夜放置した。酢酸エチルで反応液を希釈し、
食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶剤を留去し得られた粗生成物をテトラヒドロフラ
ン(20ml),0.1M リン酸緩衝液（ｐＨ７．１，２０ｍｌ）
の混合液に溶解し、１０％ パラジウム−炭素触媒(331
mg) の存在下、室温で 2.5時間水素添加した。反応後実
施例８と同様に処理、精製して、無色粉末の目的化合物
(26mg)を得た。 紫外線吸収スペクトルλH2O max. nm : 298 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,D20) δ ppm：1.00(3H,
d,J=7.32Hz),1.10(3H,d,J=6.23Hz),1.29(3H,d,J=7.33H
z),3.12〜3.24(1H,m), 3.25(1H,dd,J=6.23,2.56Hz),3.7
0(1H,q,J=7.33Hz),3.99(1H,dd,J=9.16,2.56Hz),4.00〜
４．１２（１Ｈ，ｍ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岩田 正之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】式 【化１】 を有する１−メチルカルバペネム誘導体およびその塩な
らびにそのエステル。式中、Ｒ1 はカルバモイルオキシ
もしくはカルバモイルで置換された以下の基、低級アル
キル基，シクロアルキル基，アラルキル基，アリール
基，ヘテロアリール基，ヘテロアラルキル基，もしくは
アルキルヘテロアラルキル基を示す。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6089382A JPH072856A (ja) | 1994-04-27 | 1994-04-27 | １−メチルカルバペネム誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6089382A JPH072856A (ja) | 1994-04-27 | 1994-04-27 | １−メチルカルバペネム誘導体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1115655A Division JPH0745499B2 (ja) | 1988-05-10 | 1989-05-09 | １―メチルカルバペネム誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072856A true JPH072856A (ja) | 1995-01-06 |
Family
ID=13969130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6089382A Pending JPH072856A (ja) | 1994-04-27 | 1994-04-27 | １−メチルカルバペネム誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH072856A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998009965A1 (fr) * | 1996-09-04 | 1998-03-12 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | NOUVELLES β-LACTAMINES ET LEUR PROCEDE DE FABRICATION |
-
1994
- 1994-04-27 JP JP6089382A patent/JPH072856A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998009965A1 (fr) * | 1996-09-04 | 1998-03-12 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | NOUVELLES β-LACTAMINES ET LEUR PROCEDE DE FABRICATION |
| US6265396B1 (en) | 1996-09-04 | 2001-07-24 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | β-lactam compounds and process for preparing the same |
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