JPH0328434B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 を有する新規な１−カルバ−２−ペネム−３−カ
ルボン酸誘導体およびその薬理上許容される塩並
びにその製造法に関するものである。 上記式中、R¹は水酸基置換アルキル基を示し、
R²は環内に窒素原子を介し、全体として三員環
及び六員環を形成する飽和環状アミノ基で、その
窒素原子は、式

【式】基（式中、R⁴は水素 原子又は低級アルキル基を示す）で置換されてい
てもよいものを示し、R³は水素又はカルボキシ
基の保護基を示す。 天然に極めて強い抗菌力を有する抗生物質チエ
ナマイシンが発見されて以来（特開昭51−73191
号）、この系統の化合物の研究が活発に行われて
きている。しかしながらこの種の化合物はかなり
不安定であることが知られている（ザ・ジヤーナ
ル・オブ・アンタイバイオテイツクス32巻、１
頁、1978年）。そこで本発明者等は、チエナマイ
シン類の抗菌活性を減少させることなく、その安
定性を少しでも増大させる化合物類の深索を行な
い、本発明を完成するに至つた。 前記一般式(1)において、R¹は好適には例えば
ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−
ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１
−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロ
キシブチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒド
ロキシペンチルのような水酸基置換アルキル基で
あり、R²は好適には例えばアジリジン、アゼチ
ジン、ピロリジン、ピペリジンのような環内に窒
素原子を介し、全体として三員環乃至六員環を形
成する飽和環状アミンの残基であり、その中の窒
素原子は、式

【式】基（式中、R⁴は水素原 子又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
のような低級アルキル基を示す。）で置換されて
いてもよいものであり、R³は好適には水素原
子；例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキ
ル基；例えば２−ヨードエチル、２，２−ジブロ
モエチル、２，２，２−トリクロロエチルのよう
なハロゲノ低級アルキル基；例えばメトキシメチ
ル、エトキシエチル、プロポキシメチル、イソプ
ロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブトキシ
メチルのような低級アルコキシメチル基；例えば
アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
ブチリルオキシメチル、、イソブチリルオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチルのような低級脂肪
族アシルオキシメチル基；例えば１−メトキシカ
ルボキニルオキシエチル、１−エトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−プロポキシカルボニルオキ
シエチル、１−イソプロキシカルボニルオキシエ
チル、１−ブトキシカルボニルオキシエチル、１
−イソブトキシカルボニルオキシエチルのような
１−低級アルコキシカルボニルオキシエチル基；
例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニ
トロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラ
ルキル基；ベンズヒドリル基またはフタリジル基
である。 また、前記一般式(1)におけるさらに好適な化合
物としては、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキ
シエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルの
ようなα位が水酸基で置換されたアルキル基であ
り、R²が例えばアジリジン、アゼチジン、ピロ
リジン、ピペリジンのような環内に窒素原子を介
し、全体として三員環乃至六員環を形成する飽和
環状アミンの残基であり、さらにその中の窒素原
子は式

【式】基（式中、R⁴は水素原子又は メチル、エチル、プロピル、イソプロピルのよう
な低級アルキル基を示す。）で置換されていても
よいものであり、R³は水素原子、２，２−ジブ
ロモエチル、メトキシメチル、アセトキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、１−エトキシカル
ボニルオキシエチル、ベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル、ベンズヒドリルまたはフタリジル基である
化合物をあげることができる。 また、前記一般式(1)における特に好適な化合物
としては、R¹はヒドロキシメチル、１−ヒドロ
キシエチルまたは１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル基であり、R²がアジリジン、アゼチジン、
ピロリジンまたはピペリジンのような三員環乃至
六員環を形成する飽和環状アミン残基であり、さ
らにその中の窒素原子は式

【式】基（式 中、R⁴は水素原子、メチル、エチル、プロピル
基を示す。）で置換されていてもよいものであり、
R³は水素原子、ピバロイルオキシメチル、１−
エトキシカルボニルオキシエチル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ベンズヒドリルまたはフタリジル基であ
る化合物をあげることができる。 さらにまた、一般式(1)における最も好適な化合
物としては、R¹は１−ヒドロキシエチル、１−
ヒドロキシ−１−メチルエチル基であり、R²が
アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンのよう
な四員環乃至六員環の飽和環状アミン残基であ
り、さらにその中の窒素原子は式

【式】基 （式中、R⁴は水素原子、メチルまたはエチル基を
示す。）で置換されていてもよいものであり、R³
は水素原子、ピバロイルオキシメチル、１−エト
キシカルボニルオキシエチルまたはフタリジル基
である化合物をあげることができる。 なお、前記一般式(1)を有する化合物においては
不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異性体
が存在し、これらの異性体がすべて単一の式で示
されているが、これによつて本発明の記載の範囲
は限定されるものではない。しかしながら、好適
には５位の炭素原子がペニシリン類と同一配位す
なわちＲ配位を有する化合物を選択することがで
きる。 また、前記一般式(1)において、R³が水素原子
であるカルボン酸化合物は必要に応じて薬理上許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネウムのような無機金属の塩あ
るいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウ
ム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチルア
ンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげるこ
とができるが、好適にはナトリウム塩およびカリ
ウム塩である。 本発明の前記一般式(1)を有する化合物は、ペニ
シリン環の１位の硫黄原子がメチレンに置換さ
れ、その環の２位と３位の間に二重結合が存在す
るカルバペネム誘導体に属し、その２位の置換基
に各種置換メルカプト基を有する新規な化合物の
一群であり、これらの化合物は優れた抗菌活性を
表わし医薬として有用な化合物であるか、あるい
はそれらの活性を表わす化合物の重要合成中間体
である。 本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
化合物としては例えば表１に示す化合物をあげる
ことができる。

【表】

【表】

【表】 さらに、表１に示したカルボン酸誘導体のすべ
てについて、それらのナトリウム塩、カリウム
塩、ピバロイルオキシメチルエステル、１−エト
キシカルボニルオキシエチルエステル若しくはフ
タリジルエステルを例示化合物としてあげること
ができる。 また本例示化合物においては上述したように立
体異性体が存在するが、それらの異性体のうちで
好適なものとしては、（5R，6S）配位および
（5R，6R）配位を有する化合物並びに６位置換
基のα位に水酸基を有する場合にはその配位がＲ
配位である化合物をあげることができる。 本発明による新規化合物(1)は以下に示す方法に
よつて製造することができる。 上記式中、R¹、R²、R³は前述したものと同意
義を示し、R⁸は水酸基、又はトリアルキルシリ
ルオキシ基で置換されたアルキル基を示し、R⁵
は環内に窒素原子を介し、全体として三員環乃至
六員環を形成する飽和環状アミノ基で、その中の
窒素原子は保護基を有していてもよいものを示
し、R⁶はカルボキシ基の保護基を示し、R⁷はブ
チル、オクチルのようなアルキル基またはフエニ
ル、トリルのようなアリール基を示し、R⁹は水
素原子またはβ−ラクタム窒素原子の保護基を示
し、ＹおよびＺは塩素、臭素または沃素のような
ハロゲン原子を示す。 本発明の製作における原料化合物である前記一
般式(2)を有するα−ハロゲノケトン化合物および
前記一般式(4)を有するエポキシ化合物は本願出願
人による公開明細書（特開昭56−122379号）記載
の方法によつて合成することができる。 第１工程(a)は一般式(3)を有する化合物を製造す
る工程で、一般式(2)を有するα−ハロゲノケトン
化合物に一般式 HS−R⁵ (11) （式中、R⁵は前述したものと同意義を示す。）
を有するチオール化合物を塩基の存在下溶剤中で
反応させる工程である。 本反応に使用される塩基としては、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム
エトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドのような
アルカリ金属低級アルコキシド、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムのよう
なアルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩、上述ア
ルカリ金属重炭酸塩と硝酸銀混合物、トリエチル
アミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリンのような有機塩基をあげる
ことができるが、炭酸水素ナトリウムと硝酸銀混
合物が好適である。 反応に使用される溶剤としては例えば、メチレ
ンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭
化水素類、エーテル、テトラヒドロフランのよう
なエーテル類、メタノール、エタノール、プロパ
ノールのようなアルコール類またはこれらの有機
溶剤の混合物をあげることができる。反応温度は
特に限定はなく、通常−10乃至100℃であり、反
応時間は30分乃至30時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(3)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物を酢酸エチル、エーテル、ベンゼン、クロロホ
ルムのような水と混和しない有機溶剤で希釈し、
必要ならば中和後、水洗、乾燥し、溶剤を留去
し、残留物を再結晶法、再沈澱法またはカラムク
ロマトグラフイーで精製することによつて得るこ
とができる。 なお、一般式(3)を有する化合物は、以下に示す
第１工程（b₁）および第１工程（b₂）を経る別途
合成法によつも製造することができる。 第１工程（b₁）は一般式(5)を有する化合物を製
造する工程で、一般式(4)を有するエポキシド化合
物を一般式 HS−R⁵ (11) （式中、R⁵は前述したものと同意義を示す。）
を有する求核試薬またはその反応性誘導体を溶剤
中で反応させる工程である。 本反応に使用される求核試薬の反応性誘導体と
しては、リチウム、ナトリウム、カリウム若しく
はカルシウム、マグネシウムとの塩のようなアル
カリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩およびト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、テトラ
エチルアンモニウムヒドロキシドのような有機塩
基との塩などをあげることができる。反応に使用
される溶剤としては例えばメチレンクロリド、ク
ロロルホルムのようなハロゲン化炭化水素類、メ
チルエーテル、テトラヒドロフランのようなエー
テル類などの不活性溶剤をあげることができる。
反応温度は特に限定はなく、通常は−10乃至100
℃であり、反応時間は10乃至２時間である。な
お、本反応はｎ−ブチルリチウムのような塩基ま
たはボロントリフルオライド・エーテラ−トのよ
うな酸の存在下で求核試薬(11)を作用させることに
よつても進行する。 反応終了後、本工程の目的化合物(5)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物を酸酢エチル、エーテル、ベンゼン、クロロホ
ルムのような水と混和しない有機溶剤で希釈し、
必要ならば中和後、水洗、乾燥し、溶剤を留去
し、残留物を再結晶法、再沈澱法またはカラムク
ロムトグラフイーで精製することによつて得るこ
とができる。 第１工程（b₂）は一般式(3)を有する化合物を製
造する工程で、一般式(5)を有する第二級アルコー
ル化合物を溶剤中で酸化してケトン化合物とする
工程である。 本反応に使用される酸化剤としては、第二級ア
ルコール化合物に変換するものであれば特に限定
はないが、クロム酸塩、マンガン酸塩、次亜ハロ
ゲン酸塩、ハロゲン、Ｎ−ハロアミド、Ｎ−ハロ
イミド、酸素、ジアルキルスルホキシドと酸無水
物などがあげられる。反応に使用される溶剤とし
て例えばメチレンクロリド、クロロホルムのよう
なハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸メチ
ル、酢酸エチルのようなエステル類またはそれら
の溶剤の混合物などの酸化用各種溶剤をあげるこ
とができる。好適には酸化剤として無水クロム
酸、特にジヨーンズ試薬（無水クロム酸の６〜
10N硫酸溶液）あるいはピリジニウムクロロクロ
メートを用いて、０乃至10℃で５分乃至２時間、
アセトン若しくはジオキサン中で反応させるか、
またはジメチルスルホキシドとジシクロヘキシル
カルボジイミドのようなカルボジイミドおよびリ
ン酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢
酸のような酸との組合わせによる酸化剤
（Moffatt酸化）を用いて、−20乃至30℃で１分乃
至96時間反応させることによつて行なわれる。 反応終了後、本工程の目的化合物(3)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば過剰の酸
化剤を分解後、反応混合物を前述したような水と
混和しない有機溶剤で希釈し、水洗、乾燥し、溶
剤を留去し、残留物を再結晶法、再沈澱法または
カラムクロマトグラフイーで精製することによつ
て得ることができる。 第２工程は一般式(6)を有する化合物を精製する
工程で、必要に応じて一般式(3)を有する化合物の
β−ラクタム窒素原子の保護基R⁹を除去する工
程である。 保護基R⁹の除去は常法に従つて行なわれるが、
保護基tert−ブチルジメチルシリルのようなトリ
アルキルシリル基である場合には、ハロゲンアニ
オンを発生する塩酸、臭化水素酸、フツ化水素酸
のようなハロゲン化水素酸またはそれらの塩の存
在下で処理するかあるいはテトラアルキルアンモ
ニウムフルオリドのような有機第四級アンモニウ
ム塩基で処理することによつて除去することがで
き、保護基がテトラヒドロピラニル基である場合
には、希塩酸、希硫酸のような鉱酸水溶液で処理
することによつて除去することができる。 本除去反応に使用される溶剤としては例えばジ
メチルホルムアミド、ジエチルアセトアミドのよ
うな脂肪酸ジアルキルアミド類、ジメチルスルホ
キシド、含水メタノール、含水エタノールのよう
な含水アルコール類、含水テトラヒドロフラン、
含水ジオキサンのような含水エーテル類などの極
性溶剤が好適である。反応は通常−10乃至30℃に
おいて10分乃至３時間かけて行なわれる。 反応終了後、保護基R⁹の除去反応の目的化合
物は常法に従つて反応混合物から採取される。例
えば反応混合物を水と混和しない有機溶剤で希釈
し、中和後、水洗、乾燥し、溶剤を留去し、残留
物を再結晶法、再沈澱法またはカラムクロマトグ
ラフイーで精製することによつて得ることができ
る。 第３工程は一般式(7)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(6)を有する化合物に一般式 OHC−COOR⁶ (12) （式中、R⁶は前述したものと同意義を示す。）
を有するグリオキシル酸エステルまたはそのヘミ
アセタール誘導体を溶剤中で反応させる工程であ
る。 本反応に使用されるグリオキシル酸エステル(12)
がヘミアセタール誘導体である場合は、メタノー
ル、エタノールのような低級アルカノールとのヘ
ミアセタールが好適である。反応に使用される溶
剤としては例えばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドのような脂肪酸ジアルキルアミ
ド、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素
類などをあげることができる。反応温度は特に限
定はないが、25℃乃至使用する溶剤の還流温度付
近が好適であり、通常、副反応を避けるために窒
素若しくはアルゴン気流中で行なわれる。反応時
間は反応温度などによつて異なるが、約２乃至15
時間である。なお、グリオキシル酸エステル(12)の
水和物を使用した場合には、必要に応じて共沸蒸
留または分子フルイを用いる脱水法によつて水を
除去することもある。 反応終了後、本工程の目的化合物(7)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物より有機溶剤を留去し、残留物を再結晶法、再
沈澱法またはカラムクロマトグラフイーで精製す
ることによつて得ることができる。 第４工程は前記一般式(8)を有する化合物を製造
する工程で、一般式(7)を有する化合物を溶剤中で
ハロゲン化する工程である。 本反応に使用されるハロゲン化剤としては、ヒ
ドロキシ化合物をハロゲン化する試剤であれば特
に限定はないが、三塩化リン、三臭化リンのよう
な三ハロゲン化リン、五塩化リン、五臭化リンの
ような五ハロゲン化リン、オキシ塩化リン、オキ
シ臭化リンのようなオキシハロゲン化リン、塩化
チオニル、臭化チオニルのようなハロゲン化チオ
ニル、オキザリルクロリド、オキザリルプロミド
のようなシユウ酸ハライドなどがあげられる。 反応は酸強合剤の存在下で好適に行なわれる
が、使用される酸強合剤としては、トリエチルア
ミン、ピリジン、ルチジンのような有機塩基が好
適である。反応に使用される溶剤としては、例え
ばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類、メチレンクロリド、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類などの不活性
溶剤をあげることができる。反応温度は−40乃至
40℃であり、反応時間はハロゲン化剤および反応
温度などによつて異なるが、15分乃至５時間であ
る。 反応終了後、本工程の目的化合物(8)は常法に従
つて反応混合物から採用される。例えば反応混合
物を不活性有機溶剤で希釈し、生成した有機塩基
のハロゲン化水素酸塩を濾別し、濾液より溶剤を
留去し、残留物を再結晶法または再沈澱法で精製
することによつて得られるが、反応混合物より減
圧下でハロゲン化剤および有機溶剤を留去し、残
留物をそのまま次の工程の反応に使用してもよ
い。 第５工程は一般式(9)を有する化合物を製造する
工程で、塩基の存在下で一般式(8)を有する化合物
に一般式 Ｐ（R⁷）₃ (13) （式中、R⁷は前述したものと同意義を示す。）
を有するホスフイン化合物を溶剤中で反応させる
工程である。 本反応は所謂ウイテイヒ（Wittig）反応の一部
であつて、リン−イリド化合物(9)を製造するもの
であるが、使用されるホスフイン(13)としては、ト
リフエニルホスフインが最適である。反応に使用
される塩基としては、特に限定はないが、例えば
トリエチルアミン、ピリジン、ルチジンのような
有機塩基あるいは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
のようなアルカリ金属炭酸塩などをあげることが
できる。反応に使用される溶剤としては、例えば
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳
香酸炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホル
ムのようなハロゲン化炭化水素類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドのような脂肪酸
ジメチルアミド、ジメチルスルホキシドなどの不
活性溶剤をあげることができる。反応温度は特に
限定はないが、−30乃至120℃であり、反応時間は
反応温度などによつて異なるが、通常は0.5乃至
10時間である。なお、本反応において必要ならば
酸化反応を防止するため触媒量のハイドロキノン
のような酸化防止剤を加えることができる。 反応終了後、本工程の目的化合物(9)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物を水と混和しない有機溶剤で希釈し、水洗、乾
燥し、溶剤を留去し、残留物を再結晶法、再沈澱
法またはカラムクロマトグラフイーで精製するこ
とによつて得ることができる。 第６工程は一般式(10)を有するカルバペネム化合
物を製造する工程で、一般式(9)を有する化合物を
溶剤中で加熱する閉環反応および必要に応じて、
R⁸に含まれる保護基を除去して、水酸基を復元
する反応を適宜組合わせて実施する工程である。 閉環反応に使用される溶剤としては、例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香酸炭化水素類などの不活性溶剤
またはそれらの溶剤の混合溶剤をあげることがで
きる。加熱反応温度は30乃至200℃の範囲であり、
反応時間は反応温度などによつて異なるが、通常
は１乃至40時間である。なお、本反応において加
熱による副反応を防止するために、必要ならばア
ルゴン、窒素などの不活性ガス気流中で行なうの
が好ましく、また酸化反応を防止するために、触
媒量のハイドロキノンのような酸化防止剤を加え
ることもできる。加熱による本閉環反応は、前述
した第５工程のリン−イリド合成反応においても
進行して本工程の目的化合物(10)を生成することも
ある。 なお、R⁸が保護された水酸基を含む場合には、
塩酸のような鉱酸でリン−イリド結合部を必要に
応じて保護して、水酸基の保護基の除去反応を行
うことができる。保護された水酸基がtert−ブチ
ルジメチルシリルオキシのようなトリ低級アルキ
ルシリルオキシ基の場合には、反応は相当する化
合物(9)をフツ化テトラブチルアンモニウムで処理
することにより実施することができる。使用され
る溶剤としては特に限定はないが、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類あるいは
水−メタノールの混合物が好適である。反応は室
温付近において１乃至18時間処理することによつ
て好適に行なわれる。 反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従つ
て反応混合物から採取される。例えば反応混合物
より溶剤を留去し、残留物を再結晶法、再沈澱法
またはカラムクロマトグラフイーで精製すること
によつて得ることができる。 第７工程は本発明の目的化合物である一般式(1)
を有する１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン
酸誘導体を製造する工程で、所望に応じて第６工
程で得られた化合物(10)を用いて、カルボキシ基の
保護基R⁶の除去反応およびR⁵に含まれる保護基
を除去して、飽和環状アミノ基を復元する反応、
さらにR²基における復元した

【式】基を式

【式】基（式中、R⁴は前述したものと 同意義を示す。）に変換する反応を適宜組合わせ
て実施する工程である。 すなわち、前記一般式(1)を有する化合物のう
ち、置換基R³が水素原子であるカルボン酸化合
物を製造する反応は、一般式(10)を有する化合物の
カルボキシ基の保護基R⁶を除去することによつ
て達成される。 保護基⁶の除去はその種類によつて異なるが、
一般にこの分野の技術で知られている方法によつ
て除去される。好適には反応は前記一般式(10)を有
する化合物のうちの保護基R⁶がハロゲノアルキ
ル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基などの還
元処理によつて除去し得る保護基である化合物を
還元剤と接触させることによつて達成される。本
反応に使用される還元剤としてはカルボキシ基の
保護基が例えば２，２−ジブロモエチル、２，
２，２−トリクロロエチルのようなハロゲノアル
キル基である場合には亜鉛および酢酸が好適であ
り、保護基が例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ルのようなアラルキル基またはベンズヒドリル基
である場合には水素およびパラジウム−炭素のよ
うな接触還元触媒または硫化ナトリウム若しくは
硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化物が好適
である。反応は溶剤の存在下で行なわれ、使用さ
れる溶剤としては本反応に関与しないものであれ
ば特に限定はないが、メタノール、エタノールの
ようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸
類およびこれらの有機溶剤と水若しくはリン酸緩
衝液（PH7.0）との混合溶剤が好適である。反応
温度は通常は０℃乃至室温付近であり、反応時間
は原料化合物および還元剤の種類によつて異なる
が、通常は５分間乃至12時間である。 なお、本工程の還元反応において、化合物(10)の
置換基R⁵がアラルキルオキシカルボニル基によ
つて保護された飽和環状アミノ基を有する場合に
は、後述するようにそのアラルキルオキシカルボ
ニル保護基を除去することができる。 反応終了後、カルボキシ基の保護基R⁶の除去
反応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から
採取される。例えば反応混合物より析出した不溶
物を濾去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤
を留去し、必要ならば常法例えば再結晶法、分取
用薄層クロマトグラフイー、カラムクロマトグラ
フイーなどによつて精製することができる。 また、目的化合物が水溶性である場合には、反
応混合物より析出した不溶物を濾去し、必要なら
ば濾液を減圧下に濃縮して後、ダイヤイオン
HP20AG（三菱化成社製）のような多孔性吸着樹
脂を用いるカラムクロマトグラフイーに付し、目
的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥する
ことによつて得ることができる。 化合物(10)において置換基R³がアシルアミノ基、
アラルキルアミノ基、アラルキルオキシカルボニ
ルアミノ基を有する時には所望に応じて、以下に
記載するように常法に従つてそれぞれの保護基を
除去して対応するアミノ基である化合物に変換
し、さらにこのようにして得られた化合物を上述
したカルボキシ基の保護基R⁶の除去反応に付す
こともできる。 すなわち、前記一般式(1)を有する化合物のう
ち、置換基R²のアミノ基を有する化合物を製造
する反応は、一般式(10)を有する化合物のうちR⁵
がハロゲノアセチルアミノ基、アリール若しくは
アリールオキシ置換アセチルアミノ基、アラルキ
ルオキシカルボニルアミノ基あるいはアラルキル
アミノ基よりアミノ基のハロゲノアセチルアミノ
基、アリール若しくはアリールオキシ置換アセチ
ルアミノ基、アラルキルオキシカルボニルアミノ
基あるいはアラルキルアミノ基よりアミノ基のハ
ロゲノアセチル、アリール若しくはアリールオキ
シ置換アセチル、アラルキルオキシカルボニルあ
るいはアラルキル保護基を除去することによつて
達成される。 トリフルオロアセチルあるいはトリクロロアセ
チルのようなハロゲノアセチル基を有する場合に
は、その除去反応は相当する化合物(10)を水性溶剤
の存在下で塩基で処理することにより実施するこ
とができる。 使用される溶剤としては通常の加水分解反応に
使用される溶剤であれば特に限定はないが、水あ
るいは水とメタノール、エタノール、プロパノー
ルのようなアルコール類若しくはテトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類などの有機
溶剤との混合溶剤が好適である。また、使用され
る塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラク
タム環に影響を与えないものであれば特に限定は
ないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
のようなアルカリ金属炭酸塩を用いて行なわれ
る。反応温度は特に限定はないが、副反応を抑制
するために０℃乃至室温付近が好適である。反応
に要する時間は原料化合物の種類および反応温度
などによつて異なるが、通常は１乃至６時間であ
る。 フエニルアセチルあるいはフエノキシアセチル
のようなアリール若しくはアリールオキシ置換ア
セチル基を有する場合には、その除去反応は相当
する化合物(10)をアシラーゼと接触させることによ
つて実施することができる。本酵素分裂反応はＮ
−アシル−チエナマイシンにおいて開示されてい
る方法（特開昭54−46890号公報記載）に準じて
行なうことができ、使用されるアシラーゼとして
はエシエリキア・コリー（Escherichia coli）の
ようなペニシリンアミドヒドロラーゼが好適であ
る。 ベンジルオキシカルボニルあるいはｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオ
キシカルボニル基またはジフエニルメチルのよう
なアラルキル基を有する場合には、その除去反応
は相当する化合物(10)を還元剤と接触させることに
よつて実施される。本反応に使用される還元剤の
種類および反応条件は前述したカルボキシの保護
基R⁶であるアラルキル基を除去する場合と同様
であり、従つてカルボキシ基の保護基R⁶も同時
に除去することができる。 以上の各種の保護基の除去反応を実施した後、
各反応の目的化合物は常法に従つて反応混合物か
ら採取され、必要ならば常法例えば再結晶法、分
取用薄層クロマトグラフイー、カラムクロマトグ
ラフイーなどによつてさらに精製することができ
る。 さらに、前記一般式(1)を有する化合物のうち、
置換基R²に式

【式】基（式中、R⁴は前 述したものと同意義を示す。）が含まれる化合物
を製造する反応は前述した各種保護基の除去反応
によつて得られる一般式(1)を有する化合物のう
ち、式

【式】基を有するアミノ化合物を一般 式 または （式中、R⁴およびＹは前述したものと同意義
を示し、R¹⁰はメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチルのような低級アル
キル基を示し、R¹¹は水素原子またはメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような低級
アルキル基を示す。） を有するイミドエステル化合物と反応させること
によつて達成される。反応はR²に含まる置換基
が環状アミノ基である化合物(1)を好適にはPH８乃
至９付近のアルカリ性条件下で一般式（14）また
は（15）を有するイミドエステル化合物と接触さ
せることによつて実施することができる。反応に
使用されるアルカリ試剤としては特に限定はない
が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような
アルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸
化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ
金属炭酸塩が好適である。本反応は水性溶剤の存
在下で実施されるが、使用される溶剤としては水
あるいは水とメタノール、エタノール、ｎ−プロ
パノールのようなアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような脂
肪酸ジアルキルアミド類若しくはアセトニトリル
のようなニトリル類などの有機溶剤との混合溶剤
が好適である。反応温度は０℃乃至室温付近の比
較的低温が好適である。反応に要する時間は原料
化合物の種類および反応温度などによつて異なる
が、通常は５分間乃至１時間である。 反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従つ
て反応混合物から採取される。例えば反応混合物
の液性を中性付近となし、ダイヤイオン
HP20AG（三菱化成社製）のような多孔性吸着樹
脂を用いるカラムクロマトグラフイーに付し目的
化合物の溶出する部分を分取して、凍結乾燥し、
必要ならば常法、例えば再結晶法、再沈澱法など
によつてさらに精製することによつて得ることが
できる。 次いで、得られた化合物は必要に応じて前述し
た常法に従つてカルボキシ基の保護基の除去処理
を行なつて、カルボン酸誘導体に変換することが
できる。 なお、リン−イリド化合物(9)を用いて本酸化反
応を実施する場合には、１モル以上の塩酸、臭化
水素酸のような鉱酸またはトリフルオロ酢酸の存
在下でリン−イリド結合部分をプロトネーシヨン
させて保護する必要がある。 本発明の前記一般式(1)を有するカルバペネム−
３−カルボン酸誘導体は、すぐれた抗菌作用を表
わすものであるかあるいはそれらの抗菌作用を表
わす化合物の重要合成中間体である。そのうちの
抗菌作用を表わす化合物についてその活性を寒天
平板希釈法により測定したところ、例えば黄色ブ
ドウ状球菌、枯草菌などのグラム陽性菌及び大腸
菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、緑濃菌などのグ
ラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対して活
性を示した。 従つてこのような化合物はこれらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用であ
る。その目的のための投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注
射などによる非経口投与があげられる。投与量は
年令、体重、症状など並びに投与形態および投与
回数によつて異なるが、通常は成人に対して１日
約250乃至3000mgを１回または数回に分けて投与
する。 次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説
明する。 実施例 １ １−Ａ （3S，4R）−３−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ〕エチル−４−〔Ｎ−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−３−（Ｓ）−ピ
ロリジニル〕チオメチルカルボニルメチル−ア
ゼチジン−２−オン 〔Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
３−（Ｓ）−ピロリジニル〕メルカプタン1.27ｇの
テトラヒドロフラン5.6mlとメタノール11.2mlの
混液に、氷冷下で固体炭酸水素ナトリウム379mg
を加え、次に硝酸銀765mgのメタノール40ml溶液
を滴加する。得られた氷冷懸濁溶液に（3S，4R）
−３−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ〕エチル−４−ヨードメチルカルボニルメチ
ル−アゼチジン−２−オン922mgのメタノール10
ml溶液を加えたのち、反応混合物を油浴（40℃）
上にて16時間撹拌する。反応終了後、酢酸エチル
で希釈したのちセライト上を通して不溶部を去
し、得られた有機層を水と食塩水で洗浄したの
ち、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去した
のち得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（シクロヘキサン−酢酸エチル／１：
４）にて精製して、目的とするアゼチジン−２−
オン892mgを油状物として得た。（収率70.3％） IR（CHCl₃）：1760（β−ラクタム）、1710（ケト
ン）cm^-1 NMRδ（CDCl₃）：0.07（6H、ｓ、Me₂Si）、0.87
（9H、ｓ、But）1.22（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、
CH₃CH−OSi）、1.5−4.4（14H、ｍ）、5.20
（2H、ｓ、COCH₂Ph）、6.1−6.4（1H、bs、β
−ラクタムNH）、7.50（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、
PhNO₂）、8.20（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、PhNO₂） １−Ｂ （3S，4R）−３−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ〕エチル−１−（１−ヒドロ
キシ−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）メチル−４−〔Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−３−（Ｓ）−ピロリジニル〕チ
オメチルカルボニルメチル−アゼチジン−２−
オン ｐ−ニトロベンジルグリオキシレート・水和物
806mgを300mlのベンゼン中で脱水管を付して水を
除き、次にベンゼンを200mlまで濃縮し、これに
アゼチジン−２−オン（実施例１−Ａの化合物）
892mgをテトラヒドロフラン10ml溶液とベンゼン
200mlを加え、水を除きながら８時間還流し200ml
まで濃縮する。反応混合物から溶媒を減圧下で留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（最初にイソプロピルエーテル−酢酸
エチル２：１にてグリオキシレートを除去したの
ちシクロヘキサン−酢酸エチル１：２にて目的物
を溶出する）で精製して目的とするヒドロキシア
ゼチジン−２−オン962mgを得た。（収率78.7％） IR（CHCl₃）：1750（β−ラクタム）、1700（エステ
ル）cm^-1 １−Ｃ （3S，4R）−３−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ〕エチル−４−〔Ｎ−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−３−（Ｓ）−ピ
ロリジニル〕チオメチルカルボニルメチル−１
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−１−トリフエニルホスホラニリデン）メチル
−アゼチジン−２−オン ヒドロキシアゼチジン−２−オン（実施例１−
Ｂの化合物）941mgをテトラヒドロフラン25ml溶
液に、アルゴンガス気流下、−24℃にて、２，６
−ルチジン0.43mlとチオニルクロライド0.27mlを
加え、−24℃で20分間と更に室温で20分間撹拌す
る。反応終了後、ベンゼンで希釈したのちセライ
ト上を通して不溶部を去し、得られた有機層を
減圧下濃縮する。得られた残渣に、アルゴンガス
気流中、テトラヒドロフラン25ml、トリフエニル
ホスフイン655mgおよび２，６−ルチジン0.29ml
を加え、40℃で４時間撹拌する。次に反応混合物
を酢酸エチル250mlで希釈したのち飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧
で留去したのち得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（ベンゼン−アセトン／４：
１）にて精製して目的とするホスホラニリデンア
ゼチジン−２−オン1071mgを無定形物として得
た。（収率86.4％） IR（CHCl₃）：1730（β−ラクタム）、1700（エステ
ル）cm^-1 １−Ｄ （3S，4R）−３−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−３−（Ｓ）−ピロリジニル〕チオメチル
カルボニルメチル−１−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−１−トリフエニルホス
ホラニリデン）メチル−アゼチジン−２−オン イリド化合物（実施例１−Ｃの化合物）1059mg
のメタノール106ml溶液に氷冷下にて10％塩酸水
43mlを加える。次に氷冷浴を除去し室温で1.5時
間撹拌し透明溶液を得る。反応終了後、反応混合
物を炭酸水素ナトリウム21ｇ、水203mlおよび酢
酸エチル203mlよりなる混液中に氷冷下でゆつく
りと注加する。混合溶液を食塩で飽和させたのち
分液して有機層を分け取り、水層は酢酸エチルに
て２回抽出操作を行なう。得られた有機層と酢酸
エチル層を合わせて炭酸水素ナトリウム水溶液と
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を減圧で留去したのち得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（シクロヘキ
サン−アセトン／１：１）にて精製して目的とす
るヒドロキシ化合物931mgを無定形物として得た。
（収率99.1％） IR（CHCl₃）：1740（β−ラクタム及びエステル）
cm^-1 １−Ｅ ｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−６−〔１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３−〔Ｎ−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−３−（Ｓ）−ピロ
リジニル〕チオメチル−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボキシレート ベンゼン200mlに脱水管を付して水を除き、次
に100mlまで濃縮したのちホスホラニリデン−ア
ゼチジン−２−オン（実施例１−Ｄの化合物）
919mgのテトラヒドロフラン20ml溶液とベンゼン
200mlを加えてアルゴンガス気流中３時間還流し、
100mlまで濃縮する。次に溶媒を減圧下留去し、
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ベンゼン−アセトン／３：１）にて分離精
製すると、目的とするカルバペネム化合物453mg
を得た。（収率71.3％） IR（CHCl₃）：1780（β−ラクタム）cm^-1 NMRδ（CDCl₃）：1.20（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、
CH₃CHOSi、1.6−4.5（15H、ｍ）、5.03及び
5.38（2H、ABq、Ｊ＝14Hz、

【式】）、5.10（2H、Ｓ、 NHCOOCH₂）、7.43及び7.52（4H、２本のｄ、
Ｊ＝９Hz、PhNO₂）、8.13（4H、ｄ、Ｊ＝９Hz、
PhNO₂） １−Ｆ （5R，6S）−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−３−〔３−（Ｓ）−ピロリジニル〕チオメチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 カルバペネム化合物（実施例１−Ｅの化合物）
429mgのテトラヒドロフラン35ml溶液に10％パラ
ジウム−炭素1289mgとリン酸バツフア（PH7.0）
35mlを加え、40p.s.iの水素圧下10℃にて40分間接
触還元を行なう。反応終了後、セライトを通して
パラジウム−炭素を除去し、溶液を冷エチルエー
テルにて３回洗浄したのち、水層を減圧下半分位
に濃縮する。この濃縮物をHP−20AGカラムク
ロマトグラフイーにかけ水で十分に洗浄したのち
２％アセトン水で溶出すると目的化合物96.7mgが
得られた。（収率45.2％） IR（KBr）：1755（β−ラクタム）cm^-1 UV（H₂O）：λmax＝274nm（ε＝6270） NMRδ（D₂O）：1.32（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CH₃−
CHO）、1.6−4.4（14H、ｍ） 実施例−２ （5R，6S）−３−〔Ｎホルムイミドイル−３−
（Ｓ）−ピロリジニル〕チオメチル−６−〔１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸 実施例（１−Ｆ）で得られた（5R，6S）−６−
〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３−〔３−（Ｓ）
−ピロリジニル〕チオメチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸185mgをリン酸バツフアー（PH7.0）13
mlに溶解し、氷冷下1N−カ性ソーダ水溶液でPH
8.5とする。メチルホルムイミデート塩酸塩850mg
と1N−カ性ソーダ水溶液を交互に加えて反応溶
液をPH8.5に保ちながら反応を行なう。更に氷冷
下20分間撹拌したのち、1N塩酸でPH7.0とし、減
圧にて溶液を半分ぐらいに濃縮する。この濃縮物
をHP−20AGカラムクロマトグラフイーにかけ
水で十分に洗浄したのち３％アセトン水で溶出す
ると目的化合物125mgを得られる。（収率62.2％） IR（KBr）：1770（β−ラクタム）cm^-1 NMRδ（D₂O）：1.33（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、
CH₃CHO）、2.90−4.50（14H、ｍ）、7.94（1H、
ｓ、−CH＝NH） 実施例−３ ３−Ａ （3S，4R）−３−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ〕エチル−４−〔Ｎ−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−３−アゼチジ
ニル〕チオメチルカルボニルメチル−アゼチジ
ン−２−オン 〔Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
３−アゼチジニル〕メルカプタン1.69ｇのテトラ
ヒドロフラン7.5mlとメタノール15mlの混液に、
氷冷下で固体炭酸水素ナトリウム531mgを加え、
次に硝酸銀1.07mgのメタノール56ml溶液を滴加す
る。得られた氷冷懸濁溶液に（3S，4R）−３−
〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ〕
エチル−４−ヨードメチルカルボニルメチル−ア
ゼチジン−２−オン1.30mgのメタノール15ml溶液
を加えたのち、反応混合物を油浴（40℃）上にて
24時間撹拌する。反応終了後、酢酸エチルで希釈
したのちセライト上を通して不溶部を去し、得
られた有機層を水と食塩水で洗浄したのち、硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去したの
ち得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（シクロヘキサン−酢酸エチル／１：４）
にて精製して、目的とするアゼチジン−２−オン
1428mgを油状物として得た。（収率81.9％） IR（CHCl₃）：1760（β−ラクタム）cm^-1 NMRδ（CDCl₃）：0.07（6H、ｓ、Me₂Si）、0.83
（9H、ｓ、Bu^t）、1.20（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、
CH₃CHOSi）、2.6−4.6（12H、ｍ）、5.13（2H、
ｓ、COCH₂Ph）、6.47（1H、bs、β−ラクタム
NH）、7.45（2H、ｄ、Ｊ＝10Hz、PhNO₂）、
8.15（2H、ｄ、Ｊ＝10Hz、PhNO₂） ３−Ｂ （3S，4R）−３−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ〕エチル−１−（１−ヒドロ
キシ−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）メチル−４−〔Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−３−アゼチジニル〕チオメチ
ルカルボニルメチル−アゼチジン−２−オン ｐ−ニトロベンジルグリオキシレート・水和物
1175mgを400mlのベンゼン中で脱水管を付して水
を除き、次にベンゼンを200mlまで濃縮し、これ
にアゼチジン−２−オン（実施例３−Ａの化合
物）1420mgをテトラヒドロフラン20ml溶液とベン
ゼン200mlを加え、水を除きながら10時間還流し
200mlまで濃縮する。反応混合物から溶媒を減圧
下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（最初にイソプロピルエーテル
−酢酸エチル２：１にてグリオキシレートを除去
したのちシクロヘキサン−酢酸エチル１：２にて
目的物を溶出する）で精製して目的とするヒドロ
キシアゼチジン−２−オン1502mgを得た。（収率
76.3％） IR（CHCl₃）：1750（β−ラクタム）cm^-1 ３−Ｃ （3S，4R）−３−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ〕エチル−４−〔Ｎ−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−３−アゼチジ
ニル〕チオメチルカルボニルメチル−１−（１
−ｐニトロベンジルオキシカルボニル−１−ト
リフエニルホスホラニリデン）メチル−アゼチ
ジン−２−オン ヒドロキシアゼチジン−２−オン（実施例３−
Ｂの化合物）1491mgをテトラヒドロフラン38ml溶
液に、アルゴンガス気流下、−24℃にて、２，６
−ルチジン0.69mlとチオニルクロライド0.43mlを
加え、−24℃で20分間と更に室温で20分間撹拌す
る。反応終了後、ベンゼンで希釈したのちセライ
ト上を通して不溶部を去し、得られた有機層を
減圧下濃縮する。得られた残渣に、アルゴンガス
気流中、テトラヒドロフラン38ml、トリフエニル
ホスフイン1032mgおよび２，６−ルチジン0.46ml
を加え、40℃で４時間撹拌する。次に反応混合物
を酢酸エチルで希釈したのち飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧で留
去したのち得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（シクロヘキサン−酢酸エチル／
１：２）にて精製して目的とするホスホラニリデ
ンアゼチジン−２−オン1551mgを無定形物として
得た。（収率78.7％） IR（CHCl₃）：1735（β−ラクタム）cm^-1 ３−Ｄ （3S，4R）−３−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−３−アゼチジニル〕チオメチルカルボ
ニルメチル−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニ
リデン）メチル−アゼチジン−２−オン イリド化合物（実施例３−Ｃの化合物）1550mg
のメタノール160ml溶液に氷冷下にて10％塩酸水
65mlを加える。次に氷冷浴を除去し室温で1.5時
間撹拌し透明溶液を得る。反応終了後、反応混合
物を炭酸水素ナトリウム32ｇ、水305mlおよび酢
酸エチル305mlよりなる混液中に氷冷下でゆつく
りと注加する。混合溶液を食塩で飽和させたのち
分液して有機層を分け取り、水層は酢酸エチルに
て２回抽出操作を行なう。得られた有機層と酢酸
エチル層を合わせて炭酸水素ナトリウム水溶液と
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を減圧で留去したのち得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（シクロヘキ
サン−アセトン／１：２）にて精製して目的とす
るヒドロキシ化合物1049mgを無定形物として得
た。（収率76.3％） IR（CHCl₃）：1740（β−ラクタム）cm^-1 ３−Ｅ ｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−６−〔１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３−〔Ｎ−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−３−アゼチジニ
ル〕チオメチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カルボキ
シレート ベンゼン400mlに脱水管を付して水を除き、次
に200mlまで濃縮したのちホスホラニリデン−ア
ゼチジン−２−オン（実施例３−Ｄの化合物）
1047mgのテトラヒドロフラン20ml溶液とベンゼン
200mlを加えてアルゴンガス気流中６時間還流し、
200mlまで濃縮する。次に溶媒を減圧下留去し、
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ベンゼン−アセトン／２：１）にて分離精
製すると、目的とするカルバペネム化合物619mg
を得た。（収率85.9％） IR（CHCl₃）：1780（β−ラクタム）cm^-1 NMRδ（CDCl₃）：1.33（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、
CH₃CHOSi、2.2−4.5（13H、ｍ）、5.13及び
5.47（2H、ABq、Ｊ＝14Hz、

【式】）、5.13（2H、ｓ、 NHCOOCH₂）、7.43及び7.57（4H、２本のｄ、
Ｊ＝9.5Hz、PhNO₂）、8.17（4H、ｄ、Ｊ＝9.5
Hz、PhNO₂） ３−Ｆ （5R，6S）−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−３−（３−アゼチジニルチオメチル）−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸 カルバペネム化合物（実施例３−Ｅの化合物）
615mgのテトラヒドロフラン15ml溶液に10％パラ
ジウム−炭素1852mgとリン酸バツフアー（PH7.0）
15mlを加え、55p.s.iの水素圧下（10℃）にて70分
間接触還元を行なう。反応終了後、セライトを通
してパラジウム−炭素を除去し、溶液を冷エチル
エーテルにて３回洗浄したのち、水層を減圧下半
分位に濃縮する。この濃縮物をHP−20AGカラ
ムクロマトグラフイーにかけ水で十分に洗浄した
のち３％アセトン水で溶出すると目的化合物137
mgが得られた。（収率45.9％） IR（KBr）：1755（β−ラクタム）cm^-1 NMRδ（D₂O）：1.33（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、
CH₃CHO）、2.8−4.5（12H、ｍ） 実施例−４ （5R，6S）−３−（Ｎ−ホルムイミドイル−３
−アゼチジニル）チオメチル−６−〔１−（Ｒ）
−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸 実施例（３−Ｆ）で得られた（5R，6S）−６−
〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３−（３−アゼ
チジニル）チオメチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸92.3mgをリン酸バツフアー（PH7.0）８mlに
溶解し、氷冷下1N−カ性ソーダ水溶液でPH8.5mg
とする。メチルホルムイミデート塩酸塩430mgと
1N−カ性ソーダ水溶液を交互に加えて反応溶液
をPH8.5に保ちながら反応を行なう。更に氷冷下
20分間撹拌したのち、1N塩酸でPH7.0とし、減圧
にて溶液を半分ぐらいに濃縮する。この濃縮物を
HP−20AGカラムクロマトグラフイーにかけ水
で十分に洗浄したのち３％アセトン水で溶出する
と目的化合物46.3mgを得られた。（収率45.9％） IR（KBr）：1770（β−ラクタム）cm^-1 NMRδ（D₂O）：1.43（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.0−
4.6（14H、ｍ）、7.80（1H、ｓ、−CH＝NH）。 実施例−５ （5R，6S）−３−〔Ｎ−アセトイミドイル−３
−（Ｓ）−ピロリジニル〕チオメチル−６−〔１
−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸 実施例（１−Ｆ）で得られた（5R，6S）−６−
〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３−〔３−（Ｓ）
−ピロリジニル〕チオメチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸234.6mgをリン酸バツフアー（PH7.0）
21mlに溶解し、氷冷下1N−カ性ソーダ水溶液で
PH8.5mgとする。エチルアセトイミデート塩酸塩
1291mgと1N−カ性ソーダ水溶液を水冷下で交互
に加えて反応溶液をPH8.5に保ちながら同温度で
反応を行なう。更に氷冷下20分間撹拌したのち、
1N塩酸でPH7.0とし、減圧にて溶液を半分ぐらい
に濃縮する。この濃縮物をHP−20AGカラムク
ロマトグラフイーにかけ水で十分に洗浄したのち
５％アセトン水で溶出すると目的化合物136mgが
得られた。（収率51.0％） IR（KBr）：1770cm^-1（β−ラクタム） NMRδ（D₂O）：1.32（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、
CH₃CHO）、2.28（3H、ｓ、

【式】）、 2.90−4.50（14H、ｍ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R¹は水酸基置換アルキル基を示し、
   R²は環内に窒素原子を介し、全体として三員環
   乃至六員環を形成する飽和環状アミノ基で、その
   窒素原子は式【式】基（式中、R⁴は水素原 子又は低級アルキル基を示す）で置換されていて
   もよいものを示し、R³は水素又はカルボキシ基
   の保護基を示す。〕を有する１−カルバ−２−ペ
   ネム−３−カルボン酸およびその薬理上許容され
   る塩。 ２ 一般式 〔式中、R¹は水酸基置換アルキル基を示し、
   R⁵は環内に窒素原子を介し、全体として三員環
   乃至六員環を形成する飽和環状アミノ基で、その
   中の窒素原子は保護基を有していてもよいものを
   示し、R⁶はカルボキシ基の保護基を示し、R⁷は
   アルキル基またはアリール基を示す。）を有する
   リン−イリド化合物を加熱して一般式 （式中、R¹、R⁵およびR⁶は前述したものと同
   意義を示す。）を有する化合物を製造し、次いで
   所望に応じて得られた化合物をカルボキシ基の保
   護基R⁶の除去反応およびR⁵に含まれる保護基を
   除去して、飽和環状アミノ基を復元する反応に付
   し、さらに得られた化合物の２位の置換基に含ま
   れる【式】基を式【式】基（式 中、R⁴は水素原子又は低級アルキル基を示す。）
   に変換する反応に適宜組合せて付すことを特徴と
   する一般式 〔式中、R¹は水酸基置換アルキル基を示し、
   R²は環内に窒素原子を介し、全体として三員環
   乃至六員環を形成する飽和環状アミノ基で、その
   窒素原子は、式【式】基（式中、R⁴は水素 原子又は低級アルキル基を示す）で置換されてい
   てもよいものを示し、R³は水素又はカルボキシ
   基の保護基を示す。〕を有する１−カルバ−２−
   ペネム−３−カルボン酸およびその薬理上許容さ
   れる塩の製造法。