JPH07285926A - クロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法 - Google Patents
クロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法Info
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- JPH07285926A JPH07285926A JP1179495A JP1179495A JPH07285926A JP H07285926 A JPH07285926 A JP H07285926A JP 1179495 A JP1179495 A JP 1179495A JP 1179495 A JP1179495 A JP 1179495A JP H07285926 A JPH07285926 A JP H07285926A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（ＩＩ）：
ＨＯ−（ＣＨ2）n−ＳＯ3−Ｍ （ＩＩ）
（式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、ｎ
は２〜８の整数を表す)で示されるヒドロキシアルキル
スルホン酸誘導体をルイス酸の存在下、クロル化剤と反
応させることを特徴とする式（Ｉ）： Ｃｌ−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−Ｃｌ （Ｉ） （式中、ｎは上記と同意義である）で示されるクロロア
ルキルスルホニルクロリドの製造方法。 【効果】 医学、薬学、農学等の各分野で重要な化合物
の合成中間体を安全に、効率良く製造できる。
は２〜８の整数を表す)で示されるヒドロキシアルキル
スルホン酸誘導体をルイス酸の存在下、クロル化剤と反
応させることを特徴とする式（Ｉ）： Ｃｌ−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−Ｃｌ （Ｉ） （式中、ｎは上記と同意義である）で示されるクロロア
ルキルスルホニルクロリドの製造方法。 【効果】 医学、薬学、農学等の各分野で重要な化合物
の合成中間体を安全に、効率良く製造できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は式（Ｉ）：
【化３】 Ｃｌ−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−Ｃｌ （Ｉ） （式中、ｎは２〜８の整数を表す）で示されるクロロア
ルキルスルホニルクロリドの製造方法に関する。
ルキルスルホニルクロリドの製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術と発明が解決すべき課題】式（Ｉ）で示され
るクロロアルキルスルホニルクロリドは、医薬や農薬と
して重要な様々な有機化合物の合成中間体として有用で
ある。例えば、この化合物（Ｉ）は、式（ＩＩＩ）：
るクロロアルキルスルホニルクロリドは、医薬や農薬と
して重要な様々な有機化合物の合成中間体として有用で
ある。例えば、この化合物（Ｉ）は、式（ＩＩＩ）：
【化４】 ［式中、ｍは０、１または２；Ｄは、 ＞Ｎ−または ＞
ＣＨ−；Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して水素、低級
アルキルまたは低級アルコキシ；Ｒ3は、水素、低級ア
ルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ；アリールア
ルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、低級ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、置換または非
置換カルバモイル、または式： −（ＣＨ2）q−Ｒ4 （式中、Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、置換または非置換
アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボ
ニルまたは低級アルキルオキシカルボニル；ｑは０〜３
の整数を表す）で示される基を表す］で示されるベンジ
リデン誘導体の合成における出発物質として有用であ
る。
ＣＨ−；Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して水素、低級
アルキルまたは低級アルコキシ；Ｒ3は、水素、低級ア
ルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ；アリールア
ルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、低級ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、置換または非
置換カルバモイル、または式： −（ＣＨ2）q−Ｒ4 （式中、Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、置換または非置換
アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボ
ニルまたは低級アルキルオキシカルボニル；ｑは０〜３
の整数を表す）で示される基を表す］で示されるベンジ
リデン誘導体の合成における出発物質として有用であ
る。
【０００３】上記ベンジリデン誘導体（ＩＩＩ）は、プ
ロスタグランディンＥ2（ＰＧＥ2）並びに炎症メディエ
ーターであるロイコトリエン（ＬＴ）特にＬＴＢ4およ
びインターロイキン−１（ＩＬ−１）等のサイトカイン
類の産生を抑制すると同時に、浮腫抑制作用をも有し、
胃粘膜の損傷作用が低いことから、急性炎症のみならず
慢性関節リウマチ等の慢性炎症にも有効であると考えら
れており、優れた非ステロイド系抗炎症剤として期待さ
れている（特願平第５−２６８６６３号）。このベンジ
リデン誘導体は、式（Ｉ）で示されるクロロアルキルス
ルホニルクロリド誘導体を出発物質とし、下記の反応
式：
ロスタグランディンＥ2（ＰＧＥ2）並びに炎症メディエ
ーターであるロイコトリエン（ＬＴ）特にＬＴＢ4およ
びインターロイキン−１（ＩＬ−１）等のサイトカイン
類の産生を抑制すると同時に、浮腫抑制作用をも有し、
胃粘膜の損傷作用が低いことから、急性炎症のみならず
慢性関節リウマチ等の慢性炎症にも有効であると考えら
れており、優れた非ステロイド系抗炎症剤として期待さ
れている（特願平第５−２６８６６３号）。このベンジ
リデン誘導体は、式（Ｉ）で示されるクロロアルキルス
ルホニルクロリド誘導体を出発物質とし、下記の反応
式：
【化５】 （式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記定義と同意義で
あり、Ｒ5は水素またはヒドロキシ保護基を表す）に従
って製造することができる（特願平第５−２６８６６３
号）。
あり、Ｒ5は水素またはヒドロキシ保護基を表す）に従
って製造することができる（特願平第５−２６８６６３
号）。
【０００４】化合物（Ｉ）は、従来、１,３−プロパン
スルトン等のスルトン誘導体を出発物質として合成され
ていた［特公昭第 46 - 172号；J.O.C.3: 187 (193
8)］。例えば、下記の反応式：
スルトン等のスルトン誘導体を出発物質として合成され
ていた［特公昭第 46 - 172号；J.O.C.3: 187 (193
8)］。例えば、下記の反応式：
【化６】 （式中、ｒは１または２を表す）に従い、１,３−プロ
パンスルトンまたは１,４−ブタンスルトンから合成す
ることができる（特公昭第 46 - 172号）。しかしなが
ら、この反応における１,３−プロパンスルトンには変
異原性、１,４−ブタンスルトンには毒性が指摘されて
おり[The Sigma-Aidlich Library of Chemical Safety
Data Edition II. Vol.II P．2951，p603 (1988) (著
者: Robert E. Lenga)]、これを用いる方法は実用化す
ることができない。１,３−プロパンスルトン誘導体を
用いずに化合物（Ｉ）を製造する方法として、１−ヒド
ロキシプロパン−３−スルホン酸ナトリウムを出発物質
とし、該化合物と五塩化リンとを四塩化炭素中で反応さ
せる方法が知られている［J.O.C.3: 187 (1938)］。し
かし、この方法によれば、出発物質９ｇから僅か２ｇの
目的物質が得られるにすぎず、実用化には適していなか
った。従って、式（Ｉ）の化合物の安全で効率の良い、
実用化に適した製造方法の開発が強く望まれていた。
パンスルトンまたは１,４−ブタンスルトンから合成す
ることができる（特公昭第 46 - 172号）。しかしなが
ら、この反応における１,３−プロパンスルトンには変
異原性、１,４−ブタンスルトンには毒性が指摘されて
おり[The Sigma-Aidlich Library of Chemical Safety
Data Edition II. Vol.II P．2951，p603 (1988) (著
者: Robert E. Lenga)]、これを用いる方法は実用化す
ることができない。１,３−プロパンスルトン誘導体を
用いずに化合物（Ｉ）を製造する方法として、１−ヒド
ロキシプロパン−３−スルホン酸ナトリウムを出発物質
とし、該化合物と五塩化リンとを四塩化炭素中で反応さ
せる方法が知られている［J.O.C.3: 187 (1938)］。し
かし、この方法によれば、出発物質９ｇから僅か２ｇの
目的物質が得られるにすぎず、実用化には適していなか
った。従って、式（Ｉ）の化合物の安全で効率の良い、
実用化に適した製造方法の開発が強く望まれていた。
【０００５】
【課題を解決する方法】本発明者らは、１−ヒドロキシ
アルキルスルホン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類
金属塩を、一定条件下、クロル化剤で処理すると、極め
て効率良く化合物（Ｉ）を得ることができることを見い
だし、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、式
（ＩＩ）：
アルキルスルホン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類
金属塩を、一定条件下、クロル化剤で処理すると、極め
て効率良く化合物（Ｉ）を得ることができることを見い
だし、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、式
（ＩＩ）：
【化７】 ＨＯ−（ＣＨ2）n−ＳＯ3−Ｍ （ＩＩ） （式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、ｎ
は２〜８の整数を表す)で示されるヒドロキシアルキル
スルホン酸誘導体をルイス酸の存在下、クロル化剤と反
応させることを特徴とする、上記の式（Ｉ）で示される
クロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法を提供す
るものである。
は２〜８の整数を表す)で示されるヒドロキシアルキル
スルホン酸誘導体をルイス酸の存在下、クロル化剤と反
応させることを特徴とする、上記の式（Ｉ）で示される
クロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法を提供す
るものである。
【０００６】アルカリ金属またはアルカリ土類金属の例
として、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、が挙げられ、特にナトリウムが好ま
しい。本発明方法は、上記の定義に従う、すべての化合
物（Ｉ）の合成に適するが、特に、ｎが３または４であ
る化合物が好ましく、さらにｎが３または４であり、か
つＭがナトリウムである化合物が最も好ましい。本発明
方法に用い得るルイス酸としては、ＦeＣl3、ＺnＣl2、
ＡlＣl3、ＳnＣl2、ＴiＣl4、ＢＣl3等を例示すること
ができるが、ＺnＣl2が好ましい。クロル化剤として
は、ＰＣl5、ＰＣl3、ＰＯＣl3、ＣlＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｃ
l2、ＳＯＣl2、ＣＯＣl2、（ＣＯＣl）2、α,α−ジク
ロロメチルメチルエーテル、ジルコニウムテトラクロリ
ド等が挙げられるが、ＰＣl5が好ましい。反応は、ルイ
ス酸を、クロル化剤に対し、モル比で約１〜１０倍、好
ましくは約１〜４倍、より好ましくは約２〜３倍量用い
て行う。
として、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、が挙げられ、特にナトリウムが好ま
しい。本発明方法は、上記の定義に従う、すべての化合
物（Ｉ）の合成に適するが、特に、ｎが３または４であ
る化合物が好ましく、さらにｎが３または４であり、か
つＭがナトリウムである化合物が最も好ましい。本発明
方法に用い得るルイス酸としては、ＦeＣl3、ＺnＣl2、
ＡlＣl3、ＳnＣl2、ＴiＣl4、ＢＣl3等を例示すること
ができるが、ＺnＣl2が好ましい。クロル化剤として
は、ＰＣl5、ＰＣl3、ＰＯＣl3、ＣlＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｃ
l2、ＳＯＣl2、ＣＯＣl2、（ＣＯＣl）2、α,α−ジク
ロロメチルメチルエーテル、ジルコニウムテトラクロリ
ド等が挙げられるが、ＰＣl5が好ましい。反応は、ルイ
ス酸を、クロル化剤に対し、モル比で約１〜１０倍、好
ましくは約１〜４倍、より好ましくは約２〜３倍量用い
て行う。
【０００７】本発明方法を実施するには、１）過剰量の
ルイス酸とクロル化剤中で化合物（ＩＩ）を加熱処理し
た後、減圧蒸留するか、あるいは、２）過剰量のルイス
酸とクロル化剤中で化合物（ＩＩ）を加熱処理した後、
冷却し、ジクロロエタンまたはトルエンと水を加えて加
熱還流する（発熱反応）。反応混合物中の生成物をセラ
イト等でろ取し、有機溶媒で抽出した後、硫酸ナトリウ
ム等の塩で処理し、減圧濃縮する。反応温度は、約１０
０〜２５０℃、好ましくは１１０〜２００℃、より好ま
しくは１３０〜１８０℃である。本発明方法によれば、
目的化合物（Ｉ）を収率約９０％以上で得ることがで
き、生成物は、所望により、当該技術分野既知の方法で
精製される。本発明方法は、クロロアルキルスルホニル
クロリドの製造方法ではあるが、適当な試薬、例えば五
臭化リン−臭化亜鉛等を用いることにより、他のハロ置
換アルキルスルホニルハライドの製造方法にも応用でき
る、極めて有用な方法である。
ルイス酸とクロル化剤中で化合物（ＩＩ）を加熱処理し
た後、減圧蒸留するか、あるいは、２）過剰量のルイス
酸とクロル化剤中で化合物（ＩＩ）を加熱処理した後、
冷却し、ジクロロエタンまたはトルエンと水を加えて加
熱還流する（発熱反応）。反応混合物中の生成物をセラ
イト等でろ取し、有機溶媒で抽出した後、硫酸ナトリウ
ム等の塩で処理し、減圧濃縮する。反応温度は、約１０
０〜２５０℃、好ましくは１１０〜２００℃、より好ま
しくは１３０〜１８０℃である。本発明方法によれば、
目的化合物（Ｉ）を収率約９０％以上で得ることがで
き、生成物は、所望により、当該技術分野既知の方法で
精製される。本発明方法は、クロロアルキルスルホニル
クロリドの製造方法ではあるが、適当な試薬、例えば五
臭化リン−臭化亜鉛等を用いることにより、他のハロ置
換アルキルスルホニルハライドの製造方法にも応用でき
る、極めて有用な方法である。
【０００８】本発明方法に従って得られた化合物（Ｉ）
を、例えば、上記の反応式に示すように、アミン２と反
応させ、スルホンアミド中間体３を得、さらに塩基と反
応させ、化合物４と化合物６とを反応させることによ
り、医薬として有用なベンジリデン誘導体８および９を
得ることができる。以下に実施例を示して、本発明をさ
らに具体的に説明するが、これらによって本発明の範囲
は限定されるものではない。
を、例えば、上記の反応式に示すように、アミン２と反
応させ、スルホンアミド中間体３を得、さらに塩基と反
応させ、化合物４と化合物６とを反応させることによ
り、医薬として有用なベンジリデン誘導体８および９を
得ることができる。以下に実施例を示して、本発明をさ
らに具体的に説明するが、これらによって本発明の範囲
は限定されるものではない。
【０００９】
【実施例】実施例１ ３−クロロプロパンスルホニルクロリド ＺnＣl2（９０％）(１２.２g, ９０mmol)を１００mlの
フラスコに加え、さらに室温でＰＣl5(６.２４g, ３０m
mol)を加える。その混合物に１−ヒドロキシプロパンス
ルホン酸ナトリウム(３.２４g, ２０mmol)を加えたの
ち、直ちに１６０℃(油浴温度)にて１時間加熱還流す
る。そのまま減圧蒸留し、初留２７０mg（収率８％）お
よび主留３．１３g（収率８８％）を得る。総収量：３.
４０ｇ（収率９６％） ＮＭＲ：測定条件，２００ＭＨｚ，標準物質ＴＭＳ δ：２.４４〜２.６２（２Ｈ,multiplet), ３.７４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ），３.８３〜３.９３（２Ｈ，m
ultiplet)
フラスコに加え、さらに室温でＰＣl5(６.２４g, ３０m
mol)を加える。その混合物に１−ヒドロキシプロパンス
ルホン酸ナトリウム(３.２４g, ２０mmol)を加えたの
ち、直ちに１６０℃(油浴温度)にて１時間加熱還流す
る。そのまま減圧蒸留し、初留２７０mg（収率８％）お
よび主留３．１３g（収率８８％）を得る。総収量：３.
４０ｇ（収率９６％） ＮＭＲ：測定条件，２００ＭＨｚ，標準物質ＴＭＳ δ：２.４４〜２.６２（２Ｈ,multiplet), ３.７４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ），３.８３〜３.９３（２Ｈ，m
ultiplet)
【００１０】実施例２ ３−クロロプロパンスルホニル
クロリド ＺnＣl2（９０％）(４０.９g, ０.３mol)を３００mlの
３径フラスコに加え、室温でＰＣl5(３１.２g, ０.１５
mol)を加える。１−ヒドロキシプロパンスルホン酸ナト
リウム(１６.２g, ０.１mol)を加えたのち、１５０℃
(油浴温度)で３０分間加熱する。冷却後、ジクロロエタ
ン(７０ml)さらに水(７０ml)を加え、２０分間加熱還流
する。この反応は発熱反応である。冷後、セライト(１
０g)を加え、５分間攪拌したのち、セライトろ過（１０
gのセライトを１７Ｇ３グラスフィルターに詰めて使用)
する。セライト層をジクロロエタン(１０ml×３)で洗っ
たのち、水(１３０ml)ジクロロエタン(５０ml)を加え、
有機層を分離する。水層をジクロロエタン(２０ml)で洗
った後、有機層を合わせて、飽和食塩水(１００ml)で洗
う。Ｎa2ＳＯ4(３０g)を加え、３０分間放置した後、減
圧濃縮し、粗生成物１８.６gを得る。これを減圧蒸留
(７５℃／０.２mmＨg〜８０℃／０.３mmＨg)して、主留
１５.６g(収率８８％)を得る。 ＮＭＲ：測定条件，２００ＭＨｚ，標準物質ＴＭＳ δ：２.４４〜２.６２（２Ｈ,multiplet), ３.７４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ），３.８３〜３.９３（２Ｈ，m
ultiplet)
クロリド ＺnＣl2（９０％）(４０.９g, ０.３mol)を３００mlの
３径フラスコに加え、室温でＰＣl5(３１.２g, ０.１５
mol)を加える。１−ヒドロキシプロパンスルホン酸ナト
リウム(１６.２g, ０.１mol)を加えたのち、１５０℃
(油浴温度)で３０分間加熱する。冷却後、ジクロロエタ
ン(７０ml)さらに水(７０ml)を加え、２０分間加熱還流
する。この反応は発熱反応である。冷後、セライト(１
０g)を加え、５分間攪拌したのち、セライトろ過（１０
gのセライトを１７Ｇ３グラスフィルターに詰めて使用)
する。セライト層をジクロロエタン(１０ml×３)で洗っ
たのち、水(１３０ml)ジクロロエタン(５０ml)を加え、
有機層を分離する。水層をジクロロエタン(２０ml)で洗
った後、有機層を合わせて、飽和食塩水(１００ml)で洗
う。Ｎa2ＳＯ4(３０g)を加え、３０分間放置した後、減
圧濃縮し、粗生成物１８.６gを得る。これを減圧蒸留
(７５℃／０.２mmＨg〜８０℃／０.３mmＨg)して、主留
１５.６g(収率８８％)を得る。 ＮＭＲ：測定条件，２００ＭＨｚ，標準物質ＴＭＳ δ：２.４４〜２.６２（２Ｈ,multiplet), ３.７４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ），３.８３〜３.９３（２Ｈ，m
ultiplet)
【００１１】実施例３ ３−クロロプロパンスルホニル
クロリド １−ヒドロキシプロパンスルホン酸ナトリウム１.６２g
(１０mmol)、ＰＣl5４g(２０mmol)およびＺnＣl2０.７g
(５mmol)を使用する以外は、実施例１と同様の方法で反
応し、標記化合物１．０ｇ（５６％）を得た。
クロリド １−ヒドロキシプロパンスルホン酸ナトリウム１.６２g
(１０mmol)、ＰＣl5４g(２０mmol)およびＺnＣl2０.７g
(５mmol)を使用する以外は、実施例１と同様の方法で反
応し、標記化合物１．０ｇ（５６％）を得た。
【００１２】実施例４ ２−クロロエタンスルホニルク
ロリド １−ヒドロキシエタンスルホン酸ナトリウム（イセチオ
ン酸ナトリウム）２．９６ｇ（２０mmol）、ＰＣｌ5
６．２４ｇ（３０mmol）およびＺｎＣｌ2１２．２ｇ
（９０mmol）を使用する以外は、実施例１と同様の方法
で反応し、標記化合物２．３６ｇ（７２％）を得た。
（６０℃／０.５mmＨg） ＮＭＲ：測定条件，３００ＭＨｚ、標準物質 ＴＭＳ δ：３．９７〜４．１０(４Ｈ，multiplet)
ロリド １−ヒドロキシエタンスルホン酸ナトリウム（イセチオ
ン酸ナトリウム）２．９６ｇ（２０mmol）、ＰＣｌ5
６．２４ｇ（３０mmol）およびＺｎＣｌ2１２．２ｇ
（９０mmol）を使用する以外は、実施例１と同様の方法
で反応し、標記化合物２．３６ｇ（７２％）を得た。
（６０℃／０.５mmＨg） ＮＭＲ：測定条件，３００ＭＨｚ、標準物質 ＴＭＳ δ：３．９７〜４．１０(４Ｈ，multiplet)
【００１３】実施例で製造した３−クロロアルキルスル
ホニルクロリドを用い、以下の参考例に記載のごとく、
ベンジリデン化合物（式ＩＩＩにおいて、ｍは１；Ｄは
＞Ｎ−；Ｒ1およびＲ2は、それぞれt−ブチル；Ｒ3は
エチル）を製造することができる。参考例１ Ｎ−エチル−１,２−イソチアゾリジン−
１,１−ジオキシド(４)
ホニルクロリドを用い、以下の参考例に記載のごとく、
ベンジリデン化合物（式ＩＩＩにおいて、ｍは１；Ｄは
＞Ｎ−；Ｒ1およびＲ2は、それぞれt−ブチル；Ｒ3は
エチル）を製造することができる。参考例１ Ｎ−エチル−１,２−イソチアゾリジン−
１,１−ジオキシド(４)
【化８】
【００１４】３−クロルプロピルスルホニルクロライド
１(６.１g,３４.５mmol)のエーテル溶液(２５ml)中にエ
チルアミン(７０％水溶液、４.４g,６８.３mmol)を氷
冷、撹拌下に滴下し、約１５分間で滴下終了後、室温に
て１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して、残渣に
ベンゼン１００mlを添加し減圧下に溶媒を留去した後、
残渣にエーテル１５０mlを加えて不溶物を濾別し、エー
テルを減圧下に留去し、粗製のＮ−エチル−３−クロル
プロピルスルホンアミド中間体３をmp３０−３２℃の無
色結晶として得た。収量６.９６ｇ(〜１００％)。本中
間体３(６.９６ｇ,３４.５mmol)のＴＨＦ溶液(５０ml)
中に水素化ナトリウム(６０％油性,１.５２ｇ,３８.０m
mol)を氷冷撹拌下に徐々に添加し、１５分間で添加を終
了した。次いで、室温で３０分間撹拌を続行した。反応
液にエーテル(５０ml)を添加して不溶物を濾別後、溶媒
を減圧下に留去し、目的化合物４を淡黄色油状物として
得た。収量４.９３ｇ(９６％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０１８,２９７６,２８６８,１４
５２,１３０６,１２２０,１１７９,１１２９,１０１５ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２４(３Ｈ,t,Ｊ＝７.４Ｈz,Ｃ
Ｈ3),２.２８−２.４２(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.１０(２Ｈ,
q,Ｊ＝７.４Ｈz,ＣＨ2),３.１５(２Ｈ,t,Ｊ＝７.６Ｈz,
ＣＨ2),３.２２−３.２９(２Ｈ,m,ＣＨ2)
１(６.１g,３４.５mmol)のエーテル溶液(２５ml)中にエ
チルアミン(７０％水溶液、４.４g,６８.３mmol)を氷
冷、撹拌下に滴下し、約１５分間で滴下終了後、室温に
て１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して、残渣に
ベンゼン１００mlを添加し減圧下に溶媒を留去した後、
残渣にエーテル１５０mlを加えて不溶物を濾別し、エー
テルを減圧下に留去し、粗製のＮ−エチル−３−クロル
プロピルスルホンアミド中間体３をmp３０−３２℃の無
色結晶として得た。収量６.９６ｇ(〜１００％)。本中
間体３(６.９６ｇ,３４.５mmol)のＴＨＦ溶液(５０ml)
中に水素化ナトリウム(６０％油性,１.５２ｇ,３８.０m
mol)を氷冷撹拌下に徐々に添加し、１５分間で添加を終
了した。次いで、室温で３０分間撹拌を続行した。反応
液にエーテル(５０ml)を添加して不溶物を濾別後、溶媒
を減圧下に留去し、目的化合物４を淡黄色油状物として
得た。収量４.９３ｇ(９６％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０１８,２９７６,２８６８,１４
５２,１３０６,１２２０,１１７９,１１２９,１０１５ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２４(３Ｈ,t,Ｊ＝７.４Ｈz,Ｃ
Ｈ3),２.２８−２.４２(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.１０(２Ｈ,
q,Ｊ＝７.４Ｈz,ＣＨ2),３.１５(２Ｈ,t,Ｊ＝７.６Ｈz,
ＣＨ2),３.２２−３.２９(２Ｈ,m,ＣＨ2)
【００１５】参考例２ (Ｅ)−２−エチル−５−(３,５
−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−
１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキサイド(８)及
びその(Ｚ)−異性体(９）
−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−
１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキサイド(８)及
びその(Ｚ)−異性体(９）
【化９】 氷溶中、ジイソプロピルアミン（１５.５ml,１１０.６m
mol)にn−ブチルリチウムのn−ヘキサン溶液(１.６Ｍ,
６９.５ml,１１１mmol)を２０分間で撹拌下に滴下し、
滴下終了後に更に１５分間撹拌する。反応液を−７８℃
に冷却し、ＴＨＦ１００mlを加え、Ｎ−エチル−１,２
−イソチアゾリジン−１,１−ジオキサイド４(１５ｇ,
１００.５mmol)、３,５−ジ−tert−ブチル−４−メト
キシメトキシベンズアルデヒド６(２５g,９０.５mmol)
及びＨＭＰＡ(３０ml)のＴＨＦ溶液(７０ml)を撹拌下に
１５分間で滴下した後、同温度下で３０分間撹拌を続行
した。反応液を室温まで昇温させた後、冷２Ｎ−ＨＣl
(１００ml)中に投入し、酢酸エチル(２５０ml)で２回抽
出し、酢酸エチル層を希炭酸水素ナトリウム水溶液(３
００ml)、次いで飽和食塩水(３００ml)で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサ
ン−酢酸エチル(４:１〜１:１)で溶出して精製し、アル
ドール付加体７を無色固体として得た。収量２１.３ｇ
(５５％)。この付加体７(８.５ｇ,１９.９mmol)のトル
エン溶液(１５０ml)にp−トルエンスルホン酸水和物
(２.４９ｇ,１３mmol)を添加して３０分間加熱還流した
後、反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液(１５０ml)中
に投入して酢酸エチル(１５０ml)で２回抽出し、有機層
を水(１５０ml)、次いで飽和食塩水(１５０ml)で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、n−ヘキサン−酢酸エチル(３:１)で溶出する画分よ
り順次目的化合物９及び８を得た。収量８:２.５９g(３
６％);９:３７６mg(７％)。
mol)にn−ブチルリチウムのn−ヘキサン溶液(１.６Ｍ,
６９.５ml,１１１mmol)を２０分間で撹拌下に滴下し、
滴下終了後に更に１５分間撹拌する。反応液を−７８℃
に冷却し、ＴＨＦ１００mlを加え、Ｎ−エチル−１,２
−イソチアゾリジン−１,１−ジオキサイド４(１５ｇ,
１００.５mmol)、３,５−ジ−tert−ブチル−４−メト
キシメトキシベンズアルデヒド６(２５g,９０.５mmol)
及びＨＭＰＡ(３０ml)のＴＨＦ溶液(７０ml)を撹拌下に
１５分間で滴下した後、同温度下で３０分間撹拌を続行
した。反応液を室温まで昇温させた後、冷２Ｎ−ＨＣl
(１００ml)中に投入し、酢酸エチル(２５０ml)で２回抽
出し、酢酸エチル層を希炭酸水素ナトリウム水溶液(３
００ml)、次いで飽和食塩水(３００ml)で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサ
ン−酢酸エチル(４:１〜１:１)で溶出して精製し、アル
ドール付加体７を無色固体として得た。収量２１.３ｇ
(５５％)。この付加体７(８.５ｇ,１９.９mmol)のトル
エン溶液(１５０ml)にp−トルエンスルホン酸水和物
(２.４９ｇ,１３mmol)を添加して３０分間加熱還流した
後、反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液(１５０ml)中
に投入して酢酸エチル(１５０ml)で２回抽出し、有機層
を水(１５０ml)、次いで飽和食塩水(１５０ml)で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、n−ヘキサン−酢酸エチル(３:１)で溶出する画分よ
り順次目的化合物９及び８を得た。収量８:２.５９g(３
６％);９:３７６mg(７％)。
【００１６】８：mp１３５−１３７℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３６１０,３４４０,２９７０,２８８
０,１６４５,１５９７,１４３０,１２９０,１１７３,１
１５１,１１３９ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２９(３Ｈ,t,Ｊ＝７.２Ｈz,Ｃ
Ｈ3),１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.０７−３.１９
(４Ｈ,m,ＣＨ2),３.２８(２Ｈ,q,Ｊ＝７.２Ｈz,ＣＨ2),
５.５０(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２４−７.２６(３Ｈ,m,２×a
romatic-Ｈ,ＣＨ) 元素分析値(Ｃ20Ｈ31ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６５.７１;Ｈ,８.５５;Ｎ,３.８３;Ｓ,８.
７７ 実測値：Ｃ,６５.６５;Ｈ,８.４３;Ｎ,３.８５;Ｓ,８.
７８
０,１６４５,１５９７,１４３０,１２９０,１１７３,１
１５１,１１３９ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２９(３Ｈ,t,Ｊ＝７.２Ｈz,Ｃ
Ｈ3),１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.０７−３.１９
(４Ｈ,m,ＣＨ2),３.２８(２Ｈ,q,Ｊ＝７.２Ｈz,ＣＨ2),
５.５０(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２４−７.２６(３Ｈ,m,２×a
romatic-Ｈ,ＣＨ) 元素分析値(Ｃ20Ｈ31ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６５.７１;Ｈ,８.５５;Ｎ,３.８３;Ｓ,８.
７７ 実測値：Ｃ,６５.６５;Ｈ,８.４３;Ｎ,３.８５;Ｓ,８.
７８
【００１７】９:mp１３７−１３８℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３５６０,２９７５,１６３７,１６０
０,１４３１,１２８９,１２７５,１１６８,１１５０,１
１１１ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２６(３Ｈ,t,Ｊ＝７.２Ｈz,Ｃ
Ｈ3),１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.００(２Ｈ,dt,
Ｊ＝２.０,６.０Ｈz,,ＣＨ2),３.１５(２Ｈ,q,Ｊ＝７.
２Ｈz,ＣＨ2),３.２５(２Ｈ,t,Ｊ＝６.０Ｈz,ＣＨ2),
５.４７(１Ｈ,s,ＯＨ),６.７３(１Ｈ,t,Ｊ＝２.０Ｈz,
ＣＨ),７.５２(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ) 元素分析値(Ｃ20Ｈ31ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６５.７１;Ｈ,８.５５;Ｎ,３.８３;Ｓ,８.
７７ 実測値：Ｃ,６５.６８;Ｈ,８.４３;Ｎ,３.６１;Ｓ,８.
６６
０,１４３１,１２８９,１２７５,１１６８,１１５０,１
１１１ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２６(３Ｈ,t,Ｊ＝７.２Ｈz,Ｃ
Ｈ3),１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.００(２Ｈ,dt,
Ｊ＝２.０,６.０Ｈz,,ＣＨ2),３.１５(２Ｈ,q,Ｊ＝７.
２Ｈz,ＣＨ2),３.２５(２Ｈ,t,Ｊ＝６.０Ｈz,ＣＨ2),
５.４７(１Ｈ,s,ＯＨ),６.７３(１Ｈ,t,Ｊ＝２.０Ｈz,
ＣＨ),７.５２(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ) 元素分析値(Ｃ20Ｈ31ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６５.７１;Ｈ,８.５５;Ｎ,３.８３;Ｓ,８.
７７ 実測値：Ｃ,６５.６８;Ｈ,８.４３;Ｎ,３.６１;Ｓ,８.
６６
【００１８】上記参考例２で製造した化合物は、インビ
トロでのラット滑膜細胞におけるＰＧＥ2産生阻害作
用、ラット腹腔細胞におけるＬＴＢ4産生阻害作用、お
よびＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ刺激下のＩＬ−１産
生阻害作用に関する実験、およびインビボでのラットカ
ラゲニン足浮腫抑制作用、およびラット胃粘膜傷害形成
阻害作用に関する実験で抗炎症剤として優れた特性を示
した（特願平第０５−２６８６６３号）。
トロでのラット滑膜細胞におけるＰＧＥ2産生阻害作
用、ラット腹腔細胞におけるＬＴＢ4産生阻害作用、お
よびＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ刺激下のＩＬ−１産
生阻害作用に関する実験、およびインビボでのラットカ
ラゲニン足浮腫抑制作用、およびラット胃粘膜傷害形成
阻害作用に関する実験で抗炎症剤として優れた特性を示
した（特願平第０５−２６８６６３号）。
【００１９】
【発明の効果】本発明方法によれば、クロロアルキルス
ルホニルクロリドを安全に、効率良く製造でき、医学、
薬学、農学等の各分野で重要な化合物の合成に寄与する
ことができる。
ルホニルクロリドを安全に、効率良く製造でき、医学、
薬学、農学等の各分野で重要な化合物の合成に寄与する
ことができる。
Claims (5)
- 【請求項１】 式（ＩＩ）： 【化１】 ＨＯ−（ＣＨ2）n−ＳＯ3−Ｍ （ＩＩ） （式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、ｎ
は２〜８の整数を表す)で示されるヒドロキシアルキル
スルホン酸誘導体をルイス酸の存在下、クロル化剤と反
応させることを特徴とする式（Ｉ）： 【化２】 Ｃｌ−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−Ｃｌ （Ｉ） （式中、ｎは上記と同意義である）で示されるクロロア
ルキルスルホニルクロリドの製造方法。 - 【請求項２】 ルイス酸の使用量がクロル化剤に対し、
モル比で２〜３倍量である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 ｎが３または４である請求項１又は２に
記載の方法。 - 【請求項４】 Ｍがアルカリ金属である請求項１〜３の
いずれかに記載の方法。 - 【請求項５】 Ｍがナトリウムである請求項４に記載の
方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01179495A JP3618815B2 (ja) | 1994-02-23 | 1995-01-27 | クロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2520994 | 1994-02-23 | ||
| JP6-25209 | 1994-02-23 | ||
| JP01179495A JP3618815B2 (ja) | 1994-02-23 | 1995-01-27 | クロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07285926A true JPH07285926A (ja) | 1995-10-31 |
| JP3618815B2 JP3618815B2 (ja) | 2005-02-09 |
Family
ID=26347312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP01179495A Expired - Fee Related JP3618815B2 (ja) | 1994-02-23 | 1995-01-27 | クロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3618815B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998042660A1 (en) * | 1997-03-26 | 1998-10-01 | Azwell Inc. | Process for producing halogenoalkylsulfonamide derivatives |
| WO2013047162A1 (ja) * | 2011-09-26 | 2013-04-04 | 東洋紡株式会社 | クロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法 |
-
1995
- 1995-01-27 JP JP01179495A patent/JP3618815B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998042660A1 (en) * | 1997-03-26 | 1998-10-01 | Azwell Inc. | Process for producing halogenoalkylsulfonamide derivatives |
| WO2013047162A1 (ja) * | 2011-09-26 | 2013-04-04 | 東洋紡株式会社 | クロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法 |
| JPWO2013047162A1 (ja) * | 2011-09-26 | 2015-03-26 | 東洋紡株式会社 | クロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3618815B2 (ja) | 2005-02-09 |
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| JPS6231696B2 (ja) | ||
| JPS6245868B2 (ja) |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20040924 |
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