JPS6231696B2 - - Google Patents
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- JPS6231696B2 JPS6231696B2 JP15572678A JP15572678A JPS6231696B2 JP S6231696 B2 JPS6231696 B2 JP S6231696B2 JP 15572678 A JP15572678 A JP 15572678A JP 15572678 A JP15572678 A JP 15572678A JP S6231696 B2 JPS6231696 B2 JP S6231696B2
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、一般式
〔式中、Ｘはハロゲン原子を；ＲはC1〜4アル
キル基で置換されていてもよいオキサゾリン基、
ジC1〜4アルコキシメチル基、ホルミル基または
式−COO・1/2Znを示す。〕 で表わされる新規なベンゼン誘導体に関する。 その目的とするところは、消炎鎮痛剤、例えば
２−（４−複素環置換フエニル）プロピオン酸
類、とりわけ２−〔４−（３メチル−２−チエニ
ル）フエニル〕プロピオン酸類を工業的に製造す
る際の新規で有用な中間体を提供することにあ
る。 本発明者等は先に英国特許第1119334号に関連
するが新規な２−〔４−（３−メチル−２−チエニ
ル）フエニル〕プロピオン酸類が抗炎症、鎮痛、
抗リユーマチおよび解熱作用等の主作用が強く、
毒性が低く、消化器障害等の副作用が少なく長期
連用可能である等の優れた特性を有し、消炎鎮痛
剤として極めて有用であることを見出した（特公
昭56−3327号）。 そこで、本発明者等は、２−（４−複素環置換
フエニル）プロピオン酸類の工業的製造法を開発
すべく公知方法、すなわち前記英国特許に記載の
複素環とベンゼン誘導体とを縮合させる反応（ゴ
ンベルグ・バツハマン・ヘイ反応；Gomberg−
Bachmann−Hey Reaction）およびベンゼン環に
結合する種々の置換基を
キル基で置換されていてもよいオキサゾリン基、
ジC1〜4アルコキシメチル基、ホルミル基または
式−COO・1/2Znを示す。〕 で表わされる新規なベンゼン誘導体に関する。 その目的とするところは、消炎鎮痛剤、例えば
２−（４−複素環置換フエニル）プロピオン酸
類、とりわけ２−〔４−（３メチル−２−チエニ
ル）フエニル〕プロピオン酸類を工業的に製造す
る際の新規で有用な中間体を提供することにあ
る。 本発明者等は先に英国特許第1119334号に関連
するが新規な２−〔４−（３−メチル−２−チエニ
ル）フエニル〕プロピオン酸類が抗炎症、鎮痛、
抗リユーマチおよび解熱作用等の主作用が強く、
毒性が低く、消化器障害等の副作用が少なく長期
連用可能である等の優れた特性を有し、消炎鎮痛
剤として極めて有用であることを見出した（特公
昭56−3327号）。 そこで、本発明者等は、２−（４−複素環置換
フエニル）プロピオン酸類の工業的製造法を開発
すべく公知方法、すなわち前記英国特許に記載の
複素環とベンゼン誘導体とを縮合させる反応（ゴ
ンベルグ・バツハマン・ヘイ反応；Gomberg−
Bachmann−Hey Reaction）およびベンゼン環に
結合する種々の置換基を
【式】基に変換
する反応、更には数多くの文献に記載のベンゼン
環に結合する種々の置換基を
環に結合する種々の置換基を
【式】基へ
変換する自体公知の反応について種々検討したと
ころ、特にゴンベルグ・バツハマン・ヘイ反応に
よる複素環とベンゼン誘導体との縮合反応では、
副生成物が生成し、収率が低く、またベンゼン環
に結合している置換基を
ころ、特にゴンベルグ・バツハマン・ヘイ反応に
よる複素環とベンゼン誘導体との縮合反応では、
副生成物が生成し、収率が低く、またベンゼン環
に結合している置換基を
【式】基へ変換
する反応を行なつても全体として収率が低いな
ど、工業的製造法としては好ましくないことがわ
かつた。 斯かる状況下において本発明者等は複素環とベ
ンゼン誘導体とを工業的に有利に縮合反応させる
新規な方法を開発すべく種々検討した結果、次式
で示されるように 〔式中、X1およびX2はハロゲン原子を、Hetは
複素環式基を表わし、Ｒは前記した意味を有す
る。また触媒としては例えばパラジウムブラツ
ク、パラジウムカーボンまたはハロゲン化パラジ
ウム（塩化パラジウムまたは臭化パラジウム等）
等の無機パラジウム触媒、もしくは、次式で表わ
される有機パラジウム、ニツケルまたは白金触
媒、 M2（PR９ ３）4 〔〕 M2（Ｐ９ ３）2R10X2 〔〕 M2（Ｒ９ ２Ｐ−R11−PR９ ２）Ｘ２ ２ 〔〕または M2（acac） 〔〕 〔上記〔〕〜〔〕式においてM2はパラジ
ウム、ニツケルまたは白金原子を、R9およびR10
は低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロア
ルキル基、もしくはハロゲンまたは低級アルキル
基で置換されていてもよいフエニル、フエノキ
シ、フエニル（低級）アルキルまたはフエニル
（低級）アルコキシ基を、R11はC1-10アルキレン
基また低級アルケニレン基を、X2はハロゲン原
子を、acacはアセトアセトネート基を表わす。〕 が挙げられ、上記〔〕〜〔〕式で表わされる
触媒を具体的に例示すれば、例えばテトラキス
（トリフエニルホスフイン）パラジウム、ヨード
（フエニル）ビス（トリフエニルホスフイン）パ
ラジウム、ブロモ（フエニル）ビス（トリフエニ
ルホスフイン）パラジウム、テトラキス（トリエ
チルホスフイン）パラジウム、ヨード（Ｐ−フル
オロフエニル）ビス（トリフエニルホスフイン）
パラジウム、テトラキス（トリブチルホスフイ
ン）パラジウム、テトラキス（トリシクロヘキシ
ルホスフイン）パラジウムまたはジクロロ〔１，
２−ビス（ジフエニルホスフイノ）エタン〕パラ
ジウム等のパラジウム触媒、テトラキス（トリエ
チルホスフイン）ニツケルまたはニツケルアセト
アセトネート等のニツケル触媒、テトラキス（ト
リエチルホスフイン）白金等の白金触媒等が挙げ
られ特にパラジウム触媒の使用が好ましい。〕 グリニヤール反応を使用することにより目的と
する４−複素環置換ベンゼン誘導体が高純度かつ
高収率に得られ、２−（４−複素環置換フエニ
ル）プロピオン酸類もしくはその中間体の製造法
として、従来法に較べ格段に優れていることを見
出した。 本発明化合物は新規なグリニヤール反応による
２−（４−複素環置換フエニル）プロピオン酸類
の製造に係る重要な新規な中間体であるばかりで
なく、その他の２−（４−置換フエニル）プロピ
オン酸類もしくはその中間体の製造に際し重要な
物質である。 次に本発明化合物について説明する。 一般式〔〕において、Ｘはフツ素原子、塩素
原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原
子を表わし、Ｒにおけるオキサゾリン基の置換基
であるC1〜4アルキル基としては、例えば、メチ
ル、エチル等が挙げられる。また、Ｒにおけるジ
C1〜4アルコキシメチル基としては、ジメトキシ
メチル、ジエトキシメチル等の基が挙げられる。 また本発明の一般式〔〕で表わされる化合物
には不斉炭素原子が存在するので、当然光学異性
体及びラセミ体が存在するが、本発明にはいずれ
も包含される。 さらに、本発明化合物の製造法について説明す
る。 本発明化合物は、自体公知の方法によつて製造
される。 代表的合成経路を示せば次の如くである。 〔式中、R1、R2、R3およびR4はアルキル基
を、R5、R6、R7およびR8は水素原子またはアル
キル基を、Ｘは前記した意味を有する。〕 これらの代表的合成経路で示される製造例は自
体公知の方法例えば特公昭47−24550号、同48−
18231号、特開昭49−108040号、同53−18535号等
で開示された方法により製造される。 また、ＲがジC1〜4アルコキシメチル基である
化合物は２−（４−ハロ置換フエニル）プロピオ
ンアルデヒドを例えばメタノール、エタノール、
プロパノール等のアルコール類を用い、燐酸、硫
酸、Ｐ−トルエンスルホン酸等の酸の存在下オル
ソギ酸アルキル等を作用させることにより容易に
製造される。 さらに、Ｒが
ど、工業的製造法としては好ましくないことがわ
かつた。 斯かる状況下において本発明者等は複素環とベ
ンゼン誘導体とを工業的に有利に縮合反応させる
新規な方法を開発すべく種々検討した結果、次式
で示されるように 〔式中、X1およびX2はハロゲン原子を、Hetは
複素環式基を表わし、Ｒは前記した意味を有す
る。また触媒としては例えばパラジウムブラツ
ク、パラジウムカーボンまたはハロゲン化パラジ
ウム（塩化パラジウムまたは臭化パラジウム等）
等の無機パラジウム触媒、もしくは、次式で表わ
される有機パラジウム、ニツケルまたは白金触
媒、 M2（PR９ ３）4 〔〕 M2（Ｐ９ ３）2R10X2 〔〕 M2（Ｒ９ ２Ｐ−R11−PR９ ２）Ｘ２ ２ 〔〕または M2（acac） 〔〕 〔上記〔〕〜〔〕式においてM2はパラジ
ウム、ニツケルまたは白金原子を、R9およびR10
は低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロア
ルキル基、もしくはハロゲンまたは低級アルキル
基で置換されていてもよいフエニル、フエノキ
シ、フエニル（低級）アルキルまたはフエニル
（低級）アルコキシ基を、R11はC1-10アルキレン
基また低級アルケニレン基を、X2はハロゲン原
子を、acacはアセトアセトネート基を表わす。〕 が挙げられ、上記〔〕〜〔〕式で表わされる
触媒を具体的に例示すれば、例えばテトラキス
（トリフエニルホスフイン）パラジウム、ヨード
（フエニル）ビス（トリフエニルホスフイン）パ
ラジウム、ブロモ（フエニル）ビス（トリフエニ
ルホスフイン）パラジウム、テトラキス（トリエ
チルホスフイン）パラジウム、ヨード（Ｐ−フル
オロフエニル）ビス（トリフエニルホスフイン）
パラジウム、テトラキス（トリブチルホスフイ
ン）パラジウム、テトラキス（トリシクロヘキシ
ルホスフイン）パラジウムまたはジクロロ〔１，
２−ビス（ジフエニルホスフイノ）エタン〕パラ
ジウム等のパラジウム触媒、テトラキス（トリエ
チルホスフイン）ニツケルまたはニツケルアセト
アセトネート等のニツケル触媒、テトラキス（ト
リエチルホスフイン）白金等の白金触媒等が挙げ
られ特にパラジウム触媒の使用が好ましい。〕 グリニヤール反応を使用することにより目的と
する４−複素環置換ベンゼン誘導体が高純度かつ
高収率に得られ、２−（４−複素環置換フエニ
ル）プロピオン酸類もしくはその中間体の製造法
として、従来法に較べ格段に優れていることを見
出した。 本発明化合物は新規なグリニヤール反応による
２−（４−複素環置換フエニル）プロピオン酸類
の製造に係る重要な新規な中間体であるばかりで
なく、その他の２−（４−置換フエニル）プロピ
オン酸類もしくはその中間体の製造に際し重要な
物質である。 次に本発明化合物について説明する。 一般式〔〕において、Ｘはフツ素原子、塩素
原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原
子を表わし、Ｒにおけるオキサゾリン基の置換基
であるC1〜4アルキル基としては、例えば、メチ
ル、エチル等が挙げられる。また、Ｒにおけるジ
C1〜4アルコキシメチル基としては、ジメトキシ
メチル、ジエトキシメチル等の基が挙げられる。 また本発明の一般式〔〕で表わされる化合物
には不斉炭素原子が存在するので、当然光学異性
体及びラセミ体が存在するが、本発明にはいずれ
も包含される。 さらに、本発明化合物の製造法について説明す
る。 本発明化合物は、自体公知の方法によつて製造
される。 代表的合成経路を示せば次の如くである。 〔式中、R1、R2、R3およびR4はアルキル基
を、R5、R6、R7およびR8は水素原子またはアル
キル基を、Ｘは前記した意味を有する。〕 これらの代表的合成経路で示される製造例は自
体公知の方法例えば特公昭47−24550号、同48−
18231号、特開昭49−108040号、同53−18535号等
で開示された方法により製造される。 また、ＲがジC1〜4アルコキシメチル基である
化合物は２−（４−ハロ置換フエニル）プロピオ
ンアルデヒドを例えばメタノール、エタノール、
プロパノール等のアルコール類を用い、燐酸、硫
酸、Ｐ−トルエンスルホン酸等の酸の存在下オル
ソギ酸アルキル等を作用させることにより容易に
製造される。 さらに、Ｒが
【式】（R5，R6，R7お
よびR8は前記した意味を有する。）である化合物
は２−（４−ハロ置換フエニル）プロピオン酸の
反応性誘導体例えば酸ハライド、酸無水物等と２
−アミノエタノール誘導体とを例えばクロロホル
ムのようなハロゲン化炭化水素等の溶媒中で反応
させ、しかるのち閉環反応に付すことにより容易
に製造される。 これら両反応の反応温度および時間は特に限定
されないが通常常温で数分から数時間で十分であ
る。 このように本発明化合物は工業的に容易に製造
される。 以下、本発明化合物の製造法を更に具体的実施
例で示し、あわせて本発明化合物を中間体として
使用した反応例を参考例として示す。 実施例 １ ２−（４−ヨードフエニル）プロピオンアルデ
ヒドの合成 ４−ヨードアセトフエノン47.7ｇとモノクロル
酢酸メチル42.1ｇをトルエン143mlに溶解させ、−
10〜０℃に冷却しながらナトリウムメチラート
8.9ｇを１時間を要して分割添加する。そして０
〜10℃で１時間、室温で１時間、さらに50〜60℃
で１時間撹拌しながら反応させる。反応終了後、
室温まで冷却した反応混合物に水100mlを加え
る。十分振とうし、有機層を分取し、減圧下に溶
媒を留去すれば、油状の３−メチル−３−（４−
ヨードフエニル）グリシジル酸メチルを得る。こ
れに水酸化ナトリウム10.8ｇをエタノール1.43ml
に溶解させた溶液を加え、徐々に加熱し30分間還
流する。次いで反応混合物を10〜15℃に冷却し、
析出した結晶を取し、エタノール、トルエンで
順次洗浄する。この結晶をトルエン143mlに懸濁
分散させ、加熱還流下、氷酢酸12.8mlを滴下し、
炭酸ガスの発生が認められなくなるまで還流を続
ける。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水
100mlで洗浄し、更に0.1N−水酸化ナトリウム水
溶液50mlで洗浄する。溶媒を減圧下に留去し減圧
蒸留（153〜156℃／15mmＨｇ）すれば、２−（４
−ヨードフエニル）プロピオンアルデヒド34ｇ
（収率67.4％）を得る。 IR（液膜）；νＣ＝O1720cm-1 νCH2710cm-1、2805cm-1 実施例 ２ ２−（４−ヨードフエニル）プロピオンアルデ
ヒドジメチルアセタールの合成 ２−（４−ヨードフエニル）プロピオンアルデ
ヒド39.2ｇをメタノール39.2mlに溶かし、ｐ−ト
ルエンスルホン酸0.2ｇを添加し室温下で、10分
間撹拌する。次いでオルソギ酸メチル19.2ｇを加
えて同温度で30分間撹拌し、反応終了後ナトリウ
ムメチラート１ｇを加え、溶媒を減圧下に留去
独、減圧蒸留（155〜160℃／15mmＨｇ）すれば、
２−（４−ヨードフエニル）プロピオンアルデヒ
ドジメチルアセタール43.2ｇ（収率93.6％）を得
る。 NMR（CDCl3） 60MHz、内部標準TMS τ値： 8.79（ｄ、
は２−（４−ハロ置換フエニル）プロピオン酸の
反応性誘導体例えば酸ハライド、酸無水物等と２
−アミノエタノール誘導体とを例えばクロロホル
ムのようなハロゲン化炭化水素等の溶媒中で反応
させ、しかるのち閉環反応に付すことにより容易
に製造される。 これら両反応の反応温度および時間は特に限定
されないが通常常温で数分から数時間で十分であ
る。 このように本発明化合物は工業的に容易に製造
される。 以下、本発明化合物の製造法を更に具体的実施
例で示し、あわせて本発明化合物を中間体として
使用した反応例を参考例として示す。 実施例 １ ２−（４−ヨードフエニル）プロピオンアルデ
ヒドの合成 ４−ヨードアセトフエノン47.7ｇとモノクロル
酢酸メチル42.1ｇをトルエン143mlに溶解させ、−
10〜０℃に冷却しながらナトリウムメチラート
8.9ｇを１時間を要して分割添加する。そして０
〜10℃で１時間、室温で１時間、さらに50〜60℃
で１時間撹拌しながら反応させる。反応終了後、
室温まで冷却した反応混合物に水100mlを加え
る。十分振とうし、有機層を分取し、減圧下に溶
媒を留去すれば、油状の３−メチル−３−（４−
ヨードフエニル）グリシジル酸メチルを得る。こ
れに水酸化ナトリウム10.8ｇをエタノール1.43ml
に溶解させた溶液を加え、徐々に加熱し30分間還
流する。次いで反応混合物を10〜15℃に冷却し、
析出した結晶を取し、エタノール、トルエンで
順次洗浄する。この結晶をトルエン143mlに懸濁
分散させ、加熱還流下、氷酢酸12.8mlを滴下し、
炭酸ガスの発生が認められなくなるまで還流を続
ける。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水
100mlで洗浄し、更に0.1N−水酸化ナトリウム水
溶液50mlで洗浄する。溶媒を減圧下に留去し減圧
蒸留（153〜156℃／15mmＨｇ）すれば、２−（４
−ヨードフエニル）プロピオンアルデヒド34ｇ
（収率67.4％）を得る。 IR（液膜）；νＣ＝O1720cm-1 νCH2710cm-1、2805cm-1 実施例 ２ ２−（４−ヨードフエニル）プロピオンアルデ
ヒドジメチルアセタールの合成 ２−（４−ヨードフエニル）プロピオンアルデ
ヒド39.2ｇをメタノール39.2mlに溶かし、ｐ−ト
ルエンスルホン酸0.2ｇを添加し室温下で、10分
間撹拌する。次いでオルソギ酸メチル19.2ｇを加
えて同温度で30分間撹拌し、反応終了後ナトリウ
ムメチラート１ｇを加え、溶媒を減圧下に留去
独、減圧蒸留（155〜160℃／15mmＨｇ）すれば、
２−（４−ヨードフエニル）プロピオンアルデヒ
ドジメチルアセタール43.2ｇ（収率93.6％）を得
る。 NMR（CDCl3） 60MHz、内部標準TMS τ値： 8.79（ｄ、
【式】
3H、Ｊ＝７Hz）
6.79〜7.29（ｍ、
【式】1H、
Ｊ＝７Hz）
6.85、6.75（ｓ、
【式】3H、
3H）
5.80（ｄ、
【式】
1H、Ｊ＝７Hz）
3.19（ｄ、ベンゼンの２、６位Ｈ、2H、Ｊ＝８
Hz） 2.58（ｄ、ベンゼンの３、５位Ｈ、2H、Ｊ＝８
Hz） 実施例 ３ ２−〔１−（４−ヨードフエニル）エチル〕−
４，４−ジメチル−２−オキサゾリンの合成 ２−（４−ヨードフエニル）プロピオン酸25ｇ
をクロロホルム50mlに溶解させ、次いで塩化チオ
ニル16.1ｇを加えて２時間還流する。反応終了
後、過剰の塩化チオニルとクロロホルムを減圧下
に留去する。次いで得られた残留物をクロロホル
ム50mlに溶かし、これを２−アミノ−２−メチル
−１−プロパノール20ｇをクロロホルム50mlに溶
解させた溶液中に、０〜10℃を保ちながら30分間
を要して滴下する。滴下終了後、15分間撹拌し、
水100mlで水洗後、クロロホルム層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、これにオキシ塩化リン17.7
ｇを10〜20℃で滴下反応させる。滴下終了後、室
温で１時間撹拌し、反応混合物に水100mlを加
え、撹拌しながら、10〜20℃の温度を保つて、20
％水酸化ナトリウム水溶液を加え、PH12に調整す
る。次いで有機層を分取し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、濃縮乾固すれば、２−〔１−（４
−ヨードフエニル）エチル〕４，４−ジメチル−
２−オキサゾリン28.8ｇ（収率96.5％）を得る。 IR（KBr）；νCH1645cm-1 実施例 ４ ２−（４−ヨードフエニル）プロピオン酸の亜
鉛塩の合成 ２−（４−ヨードフエニル）プロピオン酸34ｇ
を1N−水酸化ナトリウム水溶液125mlに溶解さ
せ、さらにトルエン100ml、塩化亜鉛9.2ｇを水10
mlに溶かした溶液を順次加える。次いで十分撹拌
した後、有機層を分取し、共沸脱水後、溶媒を減
圧下に留去すれば、シロツプ状の２−（４−ヨー
ドフエニル）プロピオン酸の亜鉛塩37.5ｇ（収率
99％）を得る。 実施例 ５ (1) ２−（４−ヨードフエニル）−２−メチルオキ
シランの合成 ジメチルスルフイド30ｇをアセトニトリル30ml
に溶解させた溶液にジメチル硫酸30ｇを40〜50℃
で30分間を要して滴下し、同温度で１時間撹拌す
る。この反応混合物を25℃まで冷却し、４−ヨー
ドアセトフエノン30ｇおよびアセトニトリル90ml
を加え、撹拌しながらナトリウムメトキシド13.2
ｇを添加する。室温下で30分間撹拌し反応を完結
させる。反応終了後、ジメチルスルフイドおよび
アセトニトリルを留去し、残留物にシクロヘキサ
ン120mlおよび水120mlを加え、十分振とうし、有
機層を分取して、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去すれば、油状の２−（４
−ヨードフエニル）−２−メチルオキシラン31.5
ｇ（収率99％）を得る。尚、この油状物は室温下
に放置すれば固化する。 融点 44〜45℃（ｎ−ヘキサンより再結晶） (2) ２−（４−ヨードフエニル）プロピオンアル
デヒドの合成 上の(1)で得た２−（４−ヨードフエニル）−２−
メチルオキシラン15ｇをトルエン75mlに溶かし、
粉砕したモレキユラーシーブス4A1.5ｇを加え、
４時間還流させる。反応終了後、モレキユーラー
シーブスを別し、液を濃縮後、減圧蒸留
（152〜160℃／15mmＨｇ）すれば、油状の２−（４
−ヨードフエニル）プロピオンアルデヒド12.5ｇ
（収率83％）を得る。 参考例 １ ２−〔４−（３−メチル−２−チエニル）フエニ
ル〕プロピオン酸の合成 無水テトラヒドロフラン84ml中で２−ブロモ−
３−メチルチオフエン27.8ｇと削状マグネシウム
4.2ｇを反応させてグリニヤール試薬を調製す
る。一方、実施例５で得た２−（４−ヨードフエ
ニル）プロピオン酸の亜鉛塩37.5ｇを無水テトラ
ヒドロフラン100ml中に加え、更に塩化パラジウ
ム0.035ｇを加え、60〜65℃に加温し、撹拌下に
先に調製したグリニヤール試薬を滴下反応させ
る。全量滴下後２時間還流し、その後冷却する。
そして、溶媒を減圧下に留去し、残留物に水100
ml、濃塩酸125mlおよびトルエン100mlを加えて撹
拌した後、有機層を分取する。有機層を数回水で
洗浄し、次いで1N−水酸化ナトリウム水溶液125
mlを用いてアルカリ可溶物を抽出する。抽出液に
シクロヘキサン100mlを加え、撹拌しながら、6N
−塩酸でPH４に調整する。有機層を分取し、水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、10〜20℃で
撹拌し続けると結晶が析出する。この結晶を取
すれば、２−〔４−（３−メチル−２−チエニル）
フエニル〕プロピオン酸26ｇを得る。 融点 98〜99℃（ｎ−ヘキサン−エタノールの
混合溶媒より再結晶） IR（KBr）；νＣ＝Ｏ 1700cm-1 元素分析値 C14H14O2S Ｃ Ｈ （％） 理論値 68.27 5.73 実測値 68.15 5.73 さらに、上記ロ液を濃縮し目的物を回収すれば
収率95％で目的物が得られる。 参考例 ２ ２−〔４−（３−メチル−２−チエニル）フエニ
ル〕プロピオンアルデヒドの合成 ２−ブロモ−３−メチルチオフエン27.8ｇと削
状マグネシウム4.2ｇとを84mlの無水テトラヒド
ロフラン中で反応させグリニヤール試薬を調製す
る。一方、実施例２で得た２−（４−ヨードフエ
ニル）プロピオンアルデヒドジメチルアセタール
40.6ｇを無水テトラヒドロフラン122mlに溶解さ
せ、塩化パラジウム0.04ｇを添加し、55℃に加温
し、これに先に調製したグリニヤール試薬を55〜
60℃に保ちながら滴下する。滴下終了後、１時間
同温度に保ち、その後溶媒を減圧下に留去する。
残留物にシクロヘキサン120ml、水80mlおよび氷
酢酸５mlを加え十分撹拌した後、有機層を分取
し、これを水洗後、濃縮する。得られた残留物に
氷酢酸250mlを加え、加熱還流下４時間反応させ
る。反応終了後溶媒を減圧下に留去すれば、油状
の殆んど純粋な２−〔４−（３−メチル−２−チエ
ニル）フエニル〕プロピオンアルデヒド29.7ｇ
（収率97％）を得る。これを常法により酸化して
２−〔４−（３−メチル−２−チエニル）フエニ
ル〕プロピオン酸を得る。 参考例 ３ (1) ２−〔１−〔４−（３−メチル−２−チエニ
ル）フエニル〕エチル〕−４，４−ジメチル−
２−オキサゾリンの合成 実施例４で得た２−〔１−（４−ヨードフエニ
ル）エチル〕−４，４−ジメチル−２−オキサゾ
リン8.0ｇを無水テトラヒドロフラン24mlに溶か
し、次いで塩化パルジウム0.080ｇを加え、60〜
65℃に加温する。これに、２−ブロモ−３−メチ
ルチオフエン5.2ｇ、削状マグネシウム0.8ｇおよ
び無水テトラヒドロフラン15mlより別に調製した
グリニヤール試薬を60〜65℃の温度を保ちながら
30分間を要して滴下する。更に同温度で１時間反
応させた後溶媒を減圧下に留去し、得られた残留
物にベンゼン50ml、水50mlおよび氷酢酸５mlを加
え、十分振とうした後、有機層を分取し水洗後無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留
去すれば、油状の２−〔１−〔４−（３−メチル−
２−チエニル）フエニル〕エチル〕−４，４−ジ
メチル−２−オキサゾリン6.8ｇ（収率93.3％）
を得る。 IR（液膜）；νＣ＝Ｎ 1645cm-1 (2) ２−〔４−（３−メチル−２−チエニル）フエ
ニル〕プロピオン酸の合成 上記(1)で得た２−〔１−〔４−（３−メチル−２
−チエニル）フエニル〕エチル〕−４，４−ジメ
チル−２−オキサゾリン6.0ｇを氷酢酸30ml、水
６mlおよび濃硫酸２mlから成る混合溶液に溶解さ
せ４時間加熱還流させる。反応終了後、反応混合
物に水50mlおよびベンゼン50mlを加え、十分振と
うし、有機層を分取し、水洗後1N−水酸化ナト
リウム水溶液25mlを加える。十分振とうした後、
水層を分取しベンゼン20mlを加え、1N−塩酸25
mlを加え中和する。 次いで有機層を分取し、水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得
られた残留物に少量のｎ−ヘキサンを加えて結晶
させれば、２−〔４−（３−メチル−２−チエニ
ル）フエニル〕プロピオン酸4.0ｇ（収率82％）
を得る。 参考例 ４ ｄ−２−〔４−（３−メチル−２−チエニル）フ
エニル〕プロピオン酸の合成 ｄ−２−（４−ヨードフエニル）プロピオン酸
7.8ｇ（0.028mol）を1N−水酸化ナトリウム水溶
液28mlに溶解させ、無水塩化亜鉛2.0ｇ
（0.015mol）を加え、亜鉛塩を生成させる。これ
にトルエン23.4mlを加え、亜鉛塩を抽出し、共沸
脱水した後溶媒を減圧下に留去し残渣に無水テト
ラヒドロフラン23.4mlを加える。 一方、無水テトラヒドロフラン17.8ml中で２−
ブロモ−３−メチルチオフエン5.9ｇ
（0.033mol）と削状マグネシウム0.87ｇ
（0.0036mol）を反応させ、グリニヤール試薬を調
整しておく。 先に得たｄ−２−（４−ヨードフエニル）プロ
ピオン酸亜鉛塩の無水テトラヒドロフラン溶液に
塩化パラジウム0.008ｇを加え60〜65℃に昇温さ
せ撹拌下に調整したグリニヤール試薬を滴下反応
させる。全量滴下後、２時間還流し、次いで室温
まで冷却する。冷却後減圧下に溶媒を留去し、残
留物に水23.4ml、濃塩酸3.0mlおよびトルエン23.4
mlを加えて撹拌した後、有機層を分取する。 得られた有機層は数回水で洗浄し、次いで1N
−水酸化ナトリウム水溶液28.0mlを用いてアルカ
リ可溶物を抽出する。この抽出液にシクロヘキサ
ン23.4mlを加え、撹拌下6N−塩酸を用いてPH４
に調整し、有機層を分取する。この有機層を水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮すれば油状物6.2ｇを得る。この油状物にヘキ
サン43mlを加え、更に微量のｄ−２−〔４−（３−
メチル−２−チエニル）フエニル〕プロピオン酸
を加え、30分間撹拌する。生成した結晶を取す
れば、ｄ−２−〔４−（３−メチル−２−チエニ
ル）フエニル〕プロピオン酸6.0ｇ（0.024モル）
を得る。 融点 62〜63℃ （シクロヘキサン−ヘキサンの混合溶媒より再
結晶） IR（KBr）；νＣ＝Ｏ 1700cm-1 〔α〕２０ Ｄ＝＋51.2゜（Ｃ＝2.01、エタノール）
Hz） 2.58（ｄ、ベンゼンの３、５位Ｈ、2H、Ｊ＝８
Hz） 実施例 ３ ２−〔１−（４−ヨードフエニル）エチル〕−
４，４−ジメチル−２−オキサゾリンの合成 ２−（４−ヨードフエニル）プロピオン酸25ｇ
をクロロホルム50mlに溶解させ、次いで塩化チオ
ニル16.1ｇを加えて２時間還流する。反応終了
後、過剰の塩化チオニルとクロロホルムを減圧下
に留去する。次いで得られた残留物をクロロホル
ム50mlに溶かし、これを２−アミノ−２−メチル
−１−プロパノール20ｇをクロロホルム50mlに溶
解させた溶液中に、０〜10℃を保ちながら30分間
を要して滴下する。滴下終了後、15分間撹拌し、
水100mlで水洗後、クロロホルム層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、これにオキシ塩化リン17.7
ｇを10〜20℃で滴下反応させる。滴下終了後、室
温で１時間撹拌し、反応混合物に水100mlを加
え、撹拌しながら、10〜20℃の温度を保つて、20
％水酸化ナトリウム水溶液を加え、PH12に調整す
る。次いで有機層を分取し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、濃縮乾固すれば、２−〔１−（４
−ヨードフエニル）エチル〕４，４−ジメチル−
２−オキサゾリン28.8ｇ（収率96.5％）を得る。 IR（KBr）；νCH1645cm-1 実施例 ４ ２−（４−ヨードフエニル）プロピオン酸の亜
鉛塩の合成 ２−（４−ヨードフエニル）プロピオン酸34ｇ
を1N−水酸化ナトリウム水溶液125mlに溶解さ
せ、さらにトルエン100ml、塩化亜鉛9.2ｇを水10
mlに溶かした溶液を順次加える。次いで十分撹拌
した後、有機層を分取し、共沸脱水後、溶媒を減
圧下に留去すれば、シロツプ状の２−（４−ヨー
ドフエニル）プロピオン酸の亜鉛塩37.5ｇ（収率
99％）を得る。 実施例 ５ (1) ２−（４−ヨードフエニル）−２−メチルオキ
シランの合成 ジメチルスルフイド30ｇをアセトニトリル30ml
に溶解させた溶液にジメチル硫酸30ｇを40〜50℃
で30分間を要して滴下し、同温度で１時間撹拌す
る。この反応混合物を25℃まで冷却し、４−ヨー
ドアセトフエノン30ｇおよびアセトニトリル90ml
を加え、撹拌しながらナトリウムメトキシド13.2
ｇを添加する。室温下で30分間撹拌し反応を完結
させる。反応終了後、ジメチルスルフイドおよび
アセトニトリルを留去し、残留物にシクロヘキサ
ン120mlおよび水120mlを加え、十分振とうし、有
機層を分取して、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去すれば、油状の２−（４
−ヨードフエニル）−２−メチルオキシラン31.5
ｇ（収率99％）を得る。尚、この油状物は室温下
に放置すれば固化する。 融点 44〜45℃（ｎ−ヘキサンより再結晶） (2) ２−（４−ヨードフエニル）プロピオンアル
デヒドの合成 上の(1)で得た２−（４−ヨードフエニル）−２−
メチルオキシラン15ｇをトルエン75mlに溶かし、
粉砕したモレキユラーシーブス4A1.5ｇを加え、
４時間還流させる。反応終了後、モレキユーラー
シーブスを別し、液を濃縮後、減圧蒸留
（152〜160℃／15mmＨｇ）すれば、油状の２−（４
−ヨードフエニル）プロピオンアルデヒド12.5ｇ
（収率83％）を得る。 参考例 １ ２−〔４−（３−メチル−２−チエニル）フエニ
ル〕プロピオン酸の合成 無水テトラヒドロフラン84ml中で２−ブロモ−
３−メチルチオフエン27.8ｇと削状マグネシウム
4.2ｇを反応させてグリニヤール試薬を調製す
る。一方、実施例５で得た２−（４−ヨードフエ
ニル）プロピオン酸の亜鉛塩37.5ｇを無水テトラ
ヒドロフラン100ml中に加え、更に塩化パラジウ
ム0.035ｇを加え、60〜65℃に加温し、撹拌下に
先に調製したグリニヤール試薬を滴下反応させ
る。全量滴下後２時間還流し、その後冷却する。
そして、溶媒を減圧下に留去し、残留物に水100
ml、濃塩酸125mlおよびトルエン100mlを加えて撹
拌した後、有機層を分取する。有機層を数回水で
洗浄し、次いで1N−水酸化ナトリウム水溶液125
mlを用いてアルカリ可溶物を抽出する。抽出液に
シクロヘキサン100mlを加え、撹拌しながら、6N
−塩酸でPH４に調整する。有機層を分取し、水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、10〜20℃で
撹拌し続けると結晶が析出する。この結晶を取
すれば、２−〔４−（３−メチル−２−チエニル）
フエニル〕プロピオン酸26ｇを得る。 融点 98〜99℃（ｎ−ヘキサン−エタノールの
混合溶媒より再結晶） IR（KBr）；νＣ＝Ｏ 1700cm-1 元素分析値 C14H14O2S Ｃ Ｈ （％） 理論値 68.27 5.73 実測値 68.15 5.73 さらに、上記ロ液を濃縮し目的物を回収すれば
収率95％で目的物が得られる。 参考例 ２ ２−〔４−（３−メチル−２−チエニル）フエニ
ル〕プロピオンアルデヒドの合成 ２−ブロモ−３−メチルチオフエン27.8ｇと削
状マグネシウム4.2ｇとを84mlの無水テトラヒド
ロフラン中で反応させグリニヤール試薬を調製す
る。一方、実施例２で得た２−（４−ヨードフエ
ニル）プロピオンアルデヒドジメチルアセタール
40.6ｇを無水テトラヒドロフラン122mlに溶解さ
せ、塩化パラジウム0.04ｇを添加し、55℃に加温
し、これに先に調製したグリニヤール試薬を55〜
60℃に保ちながら滴下する。滴下終了後、１時間
同温度に保ち、その後溶媒を減圧下に留去する。
残留物にシクロヘキサン120ml、水80mlおよび氷
酢酸５mlを加え十分撹拌した後、有機層を分取
し、これを水洗後、濃縮する。得られた残留物に
氷酢酸250mlを加え、加熱還流下４時間反応させ
る。反応終了後溶媒を減圧下に留去すれば、油状
の殆んど純粋な２−〔４−（３−メチル−２−チエ
ニル）フエニル〕プロピオンアルデヒド29.7ｇ
（収率97％）を得る。これを常法により酸化して
２−〔４−（３−メチル−２−チエニル）フエニ
ル〕プロピオン酸を得る。 参考例 ３ (1) ２−〔１−〔４−（３−メチル−２−チエニ
ル）フエニル〕エチル〕−４，４−ジメチル−
２−オキサゾリンの合成 実施例４で得た２−〔１−（４−ヨードフエニ
ル）エチル〕−４，４−ジメチル−２−オキサゾ
リン8.0ｇを無水テトラヒドロフラン24mlに溶か
し、次いで塩化パルジウム0.080ｇを加え、60〜
65℃に加温する。これに、２−ブロモ−３−メチ
ルチオフエン5.2ｇ、削状マグネシウム0.8ｇおよ
び無水テトラヒドロフラン15mlより別に調製した
グリニヤール試薬を60〜65℃の温度を保ちながら
30分間を要して滴下する。更に同温度で１時間反
応させた後溶媒を減圧下に留去し、得られた残留
物にベンゼン50ml、水50mlおよび氷酢酸５mlを加
え、十分振とうした後、有機層を分取し水洗後無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留
去すれば、油状の２−〔１−〔４−（３−メチル−
２−チエニル）フエニル〕エチル〕−４，４−ジ
メチル−２−オキサゾリン6.8ｇ（収率93.3％）
を得る。 IR（液膜）；νＣ＝Ｎ 1645cm-1 (2) ２−〔４−（３−メチル−２−チエニル）フエ
ニル〕プロピオン酸の合成 上記(1)で得た２−〔１−〔４−（３−メチル−２
−チエニル）フエニル〕エチル〕−４，４−ジメ
チル−２−オキサゾリン6.0ｇを氷酢酸30ml、水
６mlおよび濃硫酸２mlから成る混合溶液に溶解さ
せ４時間加熱還流させる。反応終了後、反応混合
物に水50mlおよびベンゼン50mlを加え、十分振と
うし、有機層を分取し、水洗後1N−水酸化ナト
リウム水溶液25mlを加える。十分振とうした後、
水層を分取しベンゼン20mlを加え、1N−塩酸25
mlを加え中和する。 次いで有機層を分取し、水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得
られた残留物に少量のｎ−ヘキサンを加えて結晶
させれば、２−〔４−（３−メチル−２−チエニ
ル）フエニル〕プロピオン酸4.0ｇ（収率82％）
を得る。 参考例 ４ ｄ−２−〔４−（３−メチル−２−チエニル）フ
エニル〕プロピオン酸の合成 ｄ−２−（４−ヨードフエニル）プロピオン酸
7.8ｇ（0.028mol）を1N−水酸化ナトリウム水溶
液28mlに溶解させ、無水塩化亜鉛2.0ｇ
（0.015mol）を加え、亜鉛塩を生成させる。これ
にトルエン23.4mlを加え、亜鉛塩を抽出し、共沸
脱水した後溶媒を減圧下に留去し残渣に無水テト
ラヒドロフラン23.4mlを加える。 一方、無水テトラヒドロフラン17.8ml中で２−
ブロモ−３−メチルチオフエン5.9ｇ
（0.033mol）と削状マグネシウム0.87ｇ
（0.0036mol）を反応させ、グリニヤール試薬を調
整しておく。 先に得たｄ−２−（４−ヨードフエニル）プロ
ピオン酸亜鉛塩の無水テトラヒドロフラン溶液に
塩化パラジウム0.008ｇを加え60〜65℃に昇温さ
せ撹拌下に調整したグリニヤール試薬を滴下反応
させる。全量滴下後、２時間還流し、次いで室温
まで冷却する。冷却後減圧下に溶媒を留去し、残
留物に水23.4ml、濃塩酸3.0mlおよびトルエン23.4
mlを加えて撹拌した後、有機層を分取する。 得られた有機層は数回水で洗浄し、次いで1N
−水酸化ナトリウム水溶液28.0mlを用いてアルカ
リ可溶物を抽出する。この抽出液にシクロヘキサ
ン23.4mlを加え、撹拌下6N−塩酸を用いてPH４
に調整し、有機層を分取する。この有機層を水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮すれば油状物6.2ｇを得る。この油状物にヘキ
サン43mlを加え、更に微量のｄ−２−〔４−（３−
メチル−２−チエニル）フエニル〕プロピオン酸
を加え、30分間撹拌する。生成した結晶を取す
れば、ｄ−２−〔４−（３−メチル−２−チエニ
ル）フエニル〕プロピオン酸6.0ｇ（0.024モル）
を得る。 融点 62〜63℃ （シクロヘキサン−ヘキサンの混合溶媒より再
結晶） IR（KBr）；νＣ＝Ｏ 1700cm-1 〔α〕２０ Ｄ＝＋51.2゜（Ｃ＝2.01、エタノール）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ｘはハロゲン原子を；ＲはC1〜4アル
キル基で置換されていてもよいオキサゾリン基、
ジC1〜4アルコキシメチル基、ホルミル基または
式−COO・1/2Znを示す。］ で表わされるベンゼン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15572678A JPS5583726A (en) | 1978-12-19 | 1978-12-19 | Benzene derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15572678A JPS5583726A (en) | 1978-12-19 | 1978-12-19 | Benzene derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5583726A JPS5583726A (en) | 1980-06-24 |
| JPS6231696B2 true JPS6231696B2 (ja) | 1987-07-09 |
Family
ID=15612117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15572678A Granted JPS5583726A (en) | 1978-12-19 | 1978-12-19 | Benzene derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5583726A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020084673A1 (ja) * | 2018-10-22 | 2020-04-30 | 三菱電機株式会社 | 数値制御装置、付加製造装置および付加製造装置の制御方法 |
-
1978
- 1978-12-19 JP JP15572678A patent/JPS5583726A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020084673A1 (ja) * | 2018-10-22 | 2020-04-30 | 三菱電機株式会社 | 数値制御装置、付加製造装置および付加製造装置の制御方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5583726A (en) | 1980-06-24 |
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