JPH072892A - レニウムおよびテクネチウムでのホルモンの標識 - Google Patents
レニウムおよびテクネチウムでのホルモンの標識Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】ステロイドホルモン、特にエストロゲンの新規
有機金属錯体、ならびに該ステロイドホルモン有機金属
錯体がエストロゲンレセプターに対する特異的リガンド
であるという特性を利用する方法を提供する。 【構成】式（Ｉ）に相当する有機金属エストロゲン錯
体、ならびに当該錯体からなる画像化剤および医薬品。 〔式中ＲはＨ，Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ７
ハロアルコキシ；ＡはＣ１−Ｃ７アルキレン、−Ｃ≡Ｃ
−等；Ｍｘは遷移金属、特に９９ｍＴＣ，１８６Ｒｅ，
１８８Ｒｅ；Ｌはフェニル、シクロペンタジエニル等の
Ｍｘに対するリガンド、もしくは単結合（この際、Ａは
−Ｃ≡Ｃ−である）；Ｌ´ｙはＭｘを錯体化するリガン
ド；を示す〕
有機金属錯体、ならびに該ステロイドホルモン有機金属
錯体がエストロゲンレセプターに対する特異的リガンド
であるという特性を利用する方法を提供する。 【構成】式（Ｉ）に相当する有機金属エストロゲン錯
体、ならびに当該錯体からなる画像化剤および医薬品。 〔式中ＲはＨ，Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ７
ハロアルコキシ；ＡはＣ１−Ｃ７アルキレン、−Ｃ≡Ｃ
−等；Ｍｘは遷移金属、特に９９ｍＴＣ，１８６Ｒｅ，
１８８Ｒｅ；Ｌはフェニル、シクロペンタジエニル等の
Ｍｘに対するリガンド、もしくは単結合（この際、Ａは
−Ｃ≡Ｃ−である）；Ｌ´ｙはＭｘを錯体化するリガン
ド；を示す〕
Description
【０００１】本発明はステロイドホルモンの新規有機金
属錯体、特にエストロゲン錯体に関する。本発明はステ
ロイドホルモンレセプター、特にエストロゲンレセプタ
ーに対する特異的リガンドであるという本発明の錯体に
より有される性質の使用、画像化剤が画像化に適した放
射性同位元素を含有する場合に画像化剤としての適用又
は特にホルモン依存性癌の治療用医薬品としての使用に
も関する。後者のケースにおいて、金属が適切な放射性
同位元素である場合に、その錯体は標的化現場放射線療
法の概念の関係から用いてもよい。ステロイドホルモン
はエストロゲンのケースにおいて標的細胞の核に局在す
るタンパク質レセプターと高親和性で結合する。ホルモ
ンの結合後、それらをＤＮＡに結合させることができ
て、ホルモンに特徴的な生理活性をコントロールするゲ
ノムの部分の転写の活性化を引き起こす活性化現象が生
じる。ステロイド‐レセプター複合体はＤＮＡの近くに
くるという事実からみて、ステロイドにより保持される
放射性同位元素はＤＮＡにかなりのダメージを与え、標
的細胞で致死効果を有する。
属錯体、特にエストロゲン錯体に関する。本発明はステ
ロイドホルモンレセプター、特にエストロゲンレセプタ
ーに対する特異的リガンドであるという本発明の錯体に
より有される性質の使用、画像化剤が画像化に適した放
射性同位元素を含有する場合に画像化剤としての適用又
は特にホルモン依存性癌の治療用医薬品としての使用に
も関する。後者のケースにおいて、金属が適切な放射性
同位元素である場合に、その錯体は標的化現場放射線療
法の概念の関係から用いてもよい。ステロイドホルモン
はエストロゲンのケースにおいて標的細胞の核に局在す
るタンパク質レセプターと高親和性で結合する。ホルモ
ンの結合後、それらをＤＮＡに結合させることができ
て、ホルモンに特徴的な生理活性をコントロールするゲ
ノムの部分の転写の活性化を引き起こす活性化現象が生
じる。ステロイド‐レセプター複合体はＤＮＡの近くに
くるという事実からみて、ステロイドにより保持される
放射性同位元素はＤＮＡにかなりのダメージを与え、標
的細胞で致死効果を有する。
【０００２】現在、いくつかの癌はエストロゲンに特異
的なレセプターを高濃度で保有する。特に乳房、子宮、
卵巣及び前立腺の癌の場合である。例えば、乳癌の６５
％は検出しうるレベルのエストロゲンレセプターを保有
する（５０００〜５０，０００レセプター分子／細
胞）。ステロイドに結合された適切な放射性同位元素は
癌細胞を特異的に破壊する。加えて、適切な放射性同位
元素は腫瘍を放射線画像化で視覚化させることができ
る。事実、これらのリガンドは放射性核種である実際の
活性成分のための標的剤を形成する。ホルモンレセプタ
ーのような細胞内結合部位にとっては、そのレセプター
に対して高い親和性及び血漿中の結合タンパク質に対し
て低い親和性を有するホルモンアナログが最も適切な標
的剤である。
的なレセプターを高濃度で保有する。特に乳房、子宮、
卵巣及び前立腺の癌の場合である。例えば、乳癌の６５
％は検出しうるレベルのエストロゲンレセプターを保有
する（５０００〜５０，０００レセプター分子／細
胞）。ステロイドに結合された適切な放射性同位元素は
癌細胞を特異的に破壊する。加えて、適切な放射性同位
元素は腫瘍を放射線画像化で視覚化させることができ
る。事実、これらのリガンドは放射性核種である実際の
活性成分のための標的剤を形成する。ホルモンレセプタ
ーのような細胞内結合部位にとっては、そのレセプター
に対して高い親和性及び血漿中の結合タンパク質に対し
て低い親和性を有するホルモンアナログが最も適切な標
的剤である。
【０００３】本発明の目的は、特にエストロゲンレセプ
ターに対して高い親和性及び良好な安定性を有するレニ
ウム及びテクネチウム錯体を、特に前記適用のためこれ
らの錯体をこれら金属の放射性同位元素で標識する目的
で、提供することであった。
ターに対して高い親和性及び良好な安定性を有するレニ
ウム及びテクネチウム錯体を、特に前記適用のためこれ
らの錯体をこれら金属の放射性同位元素で標識する目的
で、提供することであった。
【０００４】本発明の主題は実質的に下記式(I) に相当
する有機金属エストロゲン錯体である：
する有機金属エストロゲン錯体である：
【化２】 上記式中 ・ＡはＣ１‐Ｃ７アルキレン基又はＣ２‐Ｃ７アルケニ
レンもしくはアルキニレン基を表す； ・Ｍｘは１以上の同一又は異なる遷移金属を表す； ・Ｌ´ｙは上記金属Ｍｘを錯体化する１以上の同一又は
異なるリガンドを表す； ・ＬはＡと共有結合したＭｘに関するリガンドを表す；
又はＬは“無”を表し、Ｍｘはアルキニレン基を表すＡ
のＣ三Ｃの３重結合の炭素に直接結合されている；及び ・ＲはＨ又は特に１以上のハロゲンで場合により置換さ
れたＣ１‐Ｃ７アルキルもしくはアルコキシを表す；特
に、Ｒは‐ＣＨ２Ｃｌ、‐ＯＣＨ３又は‐（ＣＨ２）ｎ
ＣＨ３（ｎ＝１〜４）を表すことができる。Ｃ‐３及び
Ｃ‐１７位におけるヒドロキシル官能基はこれらのリガ
ンドにエストロゲンレセプターに対する高い親和性を付
与する。１１β‐クロロメチル官能基は適宜にレセプタ
ー‐ホルモン複合体の安定性を高め、それにより細胞核
近くでその濃度を増加させる。１１β位におけるこの官
能基は実際にエストロゲンレセプターと事実上不可逆的
結合を形成する。これらの複合体はそれらの使用にとり
必要な条件、即ち安定性及びエストロゲンレセプターに
よる良好な認識性を満足する。
レンもしくはアルキニレン基を表す； ・Ｍｘは１以上の同一又は異なる遷移金属を表す； ・Ｌ´ｙは上記金属Ｍｘを錯体化する１以上の同一又は
異なるリガンドを表す； ・ＬはＡと共有結合したＭｘに関するリガンドを表す；
又はＬは“無”を表し、Ｍｘはアルキニレン基を表すＡ
のＣ三Ｃの３重結合の炭素に直接結合されている；及び ・ＲはＨ又は特に１以上のハロゲンで場合により置換さ
れたＣ１‐Ｃ７アルキルもしくはアルコキシを表す；特
に、Ｒは‐ＣＨ２Ｃｌ、‐ＯＣＨ３又は‐（ＣＨ２）ｎ
ＣＨ３（ｎ＝１〜４）を表すことができる。Ｃ‐３及び
Ｃ‐１７位におけるヒドロキシル官能基はこれらのリガ
ンドにエストロゲンレセプターに対する高い親和性を付
与する。１１β‐クロロメチル官能基は適宜にレセプタ
ー‐ホルモン複合体の安定性を高め、それにより細胞核
近くでその濃度を増加させる。１１β位におけるこの官
能基は実際にエストロゲンレセプターと事実上不可逆的
結合を形成する。これらの複合体はそれらの使用にとり
必要な条件、即ち安定性及びエストロゲンレセプターに
よる良好な認識性を満足する。
【０００５】エストロゲンレセプターに対するステロイ
ド錯体の親和性に関する改善は金属錯体ＬＭｘＬ´ｙが
リンカーＡによりＤ環から分離された場合に観察され
る。特に、エストロゲンレセプターに対するステロイド
‐シクロペンタジエニル‐Ｒｅ（ＣＯ）３錯体の親和性
に関して、シクロペンタジエニルがリンカー、特にＣＨ
２基又はエチニレン基によりＤ環から分離された場合に
改善が認められる。１７α位でＤ環に直接結合されたス
テロイド‐シクロペンタジエニル‐Ｒｅ（ＣＯ）３誘導
体の親和性は低い。
ド錯体の親和性に関する改善は金属錯体ＬＭｘＬ´ｙが
リンカーＡによりＤ環から分離された場合に観察され
る。特に、エストロゲンレセプターに対するステロイド
‐シクロペンタジエニル‐Ｒｅ（ＣＯ）３錯体の親和性
に関して、シクロペンタジエニルがリンカー、特にＣＨ
２基又はエチニレン基によりＤ環から分離された場合に
改善が認められる。１７α位でＤ環に直接結合されたス
テロイド‐シクロペンタジエニル‐Ｒｅ（ＣＯ）３誘導
体の親和性は低い。
【０００６】本発明による有機金属化合物の適切な金属
としては、元素の周期律分類のVI、VII 、VIII及びIX族
から選択される金属が挙げられる。これら有機金属化合
物のリガンドＬ´ｙとしてはＣＯ、ＣＳ、ＣＳｅ、ＣＮ
Ｒ１、フェニル、Ｐ（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）、シクロペン
タジエニル（Ｃｐ）が例として挙げられ、Ｒ１は特にア
ルキル基又は‐ＣＯＲ５であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び
Ｒ５は特に置換又は非置換フェニル又はフェノキシ基、
置換又は非置換Ｃ１‐Ｃ７アルキル又はアルコキシ基あ
るいは一方ハロゲン原子であり、Ｒ５に関して‐Ｎ（Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｃｌ）２であることが可能である。化合物Ｍ
ｘＬ´ｙはいくつかの金属、特に２種の金属と１２以内
のリガンド、特に３〜７のリガンドを含むことができ
る。前記のように、金属ＭｘはＲｅ及びＴｃから選択さ
れる１以上の金属原子を表すことが好ましい。
としては、元素の周期律分類のVI、VII 、VIII及びIX族
から選択される金属が挙げられる。これら有機金属化合
物のリガンドＬ´ｙとしてはＣＯ、ＣＳ、ＣＳｅ、ＣＮ
Ｒ１、フェニル、Ｐ（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）、シクロペン
タジエニル（Ｃｐ）が例として挙げられ、Ｒ１は特にア
ルキル基又は‐ＣＯＲ５であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び
Ｒ５は特に置換又は非置換フェニル又はフェノキシ基、
置換又は非置換Ｃ１‐Ｃ７アルキル又はアルコキシ基あ
るいは一方ハロゲン原子であり、Ｒ５に関して‐Ｎ（Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｃｌ）２であることが可能である。化合物Ｍ
ｘＬ´ｙはいくつかの金属、特に２種の金属と１２以内
のリガンド、特に３〜７のリガンドを含むことができ
る。前記のように、金属ＭｘはＲｅ及びＴｃから選択さ
れる１以上の金属原子を表すことが好ましい。
【０００７】特に、本発明による錯体において、Ａは‐
（ＣＨ２）‐又は‐（Ｃ三Ｃ）‐を表す。このケースに
おいて、錯体は下記例で記載された場合と同様のプロセ
スにより製造される。式(I) の親和性標識において、Ｌ
はフェニル及びシクロペンタジエニル基から選択される
ことが好ましい。特に、 ・ＭｘＬ´ｙはＲｅ（ＣＯ）３、Ｒｅ２（ＣＯ）７、Ｔ
ｃ（ＣＯ）３及びＴｃ２（ＣＯ）７から選択され、その
場合にＬは好ましくはＡに共有結合され、更に好ましく
はＬはＣｐ又はＣ６Ｈ５を表す；又は ・ＭｘＬ´ｙはＴｃ（ＣＯ）５又はＲｅ（ＣＯ）５から
選択され、その場合にＬは好ましくは“無”を表し、こ
れらの有機金属錯体はアルキニレン基を表すＡのＣ三Ｃ
の３重結合の炭素に直接結合されている；本発明による
錯体が挙げられる。
（ＣＨ２）‐又は‐（Ｃ三Ｃ）‐を表す。このケースに
おいて、錯体は下記例で記載された場合と同様のプロセ
スにより製造される。式(I) の親和性標識において、Ｌ
はフェニル及びシクロペンタジエニル基から選択される
ことが好ましい。特に、 ・ＭｘＬ´ｙはＲｅ（ＣＯ）３、Ｒｅ２（ＣＯ）７、Ｔ
ｃ（ＣＯ）３及びＴｃ２（ＣＯ）７から選択され、その
場合にＬは好ましくはＡに共有結合され、更に好ましく
はＬはＣｐ又はＣ６Ｈ５を表す；又は ・ＭｘＬ´ｙはＴｃ（ＣＯ）５又はＲｅ（ＣＯ）５から
選択され、その場合にＬは好ましくは“無”を表し、こ
れらの有機金属錯体はアルキニレン基を表すＡのＣ三Ｃ
の３重結合の炭素に直接結合されている；本発明による
錯体が挙げられる。
【０００８】本発明による化合物は特にエストロゲン化
合物の誘導体に対する対応有機金属誘導体の作用から公
知プロセスにより製造される。当然、必要であれば、エ
ストロゲン化合物の官能基の一部、特に３位におけるヒ
ドロキシルが保護され、これも同様に公知プロセスを用
いて行われる。
合物の誘導体に対する対応有機金属誘導体の作用から公
知プロセスにより製造される。当然、必要であれば、エ
ストロゲン化合物の官能基の一部、特に３位におけるヒ
ドロキシルが保護され、これも同様に公知プロセスを用
いて行われる。
【０００９】このためＡが‐Ｃ三Ｃ‐を表す場合に、下
記反応：
記反応：
【化３】 又は下記反応：
【化４】 を用いることができる。この後者のプロセスによれば以
前用いられた場合と比較して進展を得ることができる。
時を得たこの利得は放射能標識が関与する場合に非常に
重要である。
前用いられた場合と比較して進展を得ることができる。
時を得たこの利得は放射能標識が関与する場合に非常に
重要である。
【００１０】Ａが‐（ＣＨ２）ｎ‐を表す場合に、下記
反応が用いられる：
反応が用いられる：
【化５】
【００１１】前記のように、本発明による錯体は、本発
明による錯体を標識化などすることが可能なので、特に
ホルモン依存性癌用の医薬品として、又はそれらが金属
として適切な放射性同位元素を含む場合には医療画像化
に際して用いられる。金属が、医療画像化のとき 186Ｒ
ｅ、 188Ｒｅ又は 99mＴｃであり、標的現場放射線療法
のとき 186Ｒｅ又は 188Ｒｅである錯体が特に挙げられ
る。
明による錯体を標識化などすることが可能なので、特に
ホルモン依存性癌用の医薬品として、又はそれらが金属
として適切な放射性同位元素を含む場合には医療画像化
に際して用いられる。金属が、医療画像化のとき 186Ｒ
ｅ、 188Ｒｅ又は 99mＴｃであり、標的現場放射線療法
のとき 186Ｒｅ又は 188Ｒｅである錯体が特に挙げられ
る。
【００１２】本発明の他の利点及び特徴は下記例から明
らかになるであろう。例１：１７α‐エチニルシクロペンタジエニルレニウム
誘導体 これは下記式(I) のレニウムのホルモン錯体を示す：
らかになるであろう。例１：１７α‐エチニルシクロペンタジエニルレニウム
誘導体 これは下記式(I) のレニウムのホルモン錯体を示す：
【化６】 ホルモン錯体 １ Ｒ＝Ｈ Ｒ´＝Ｈ ２ Ｒ＝ＰｈＣＨ２ Ｒ´＝Ｈ ３ Ｒ＝Ｈ Ｒ´＝ＣｌＣＨ２
【００１３】Ｉ．合成方法 下記経路１による下記合成方法を採択した： 経路１
【化７】 ホルモン錯体はリチウム誘導体Ｌｉ‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲｅ
（ＣＯ）３（２）によるエストロン誘導体（１）の還元
から得てよい。
（ＣＯ）３（２）によるエストロン誘導体（１）の還元
から得てよい。
【００１４】 １．化合物Ｈ‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲｅ（ＣＯ）３の合成 化合物Ｈ‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲｅ（ＣＯ）３はスズ誘導体Ｈ
‐Ｃ三Ｃ‐ＳｎＢｕ３とヨウ化物ＩＣｐＲｅ（ＣＯ）３
とのカップリング方法に従いStilleらにより製造された
(C.Lo Sterzo及びJ.K.Stille,Organometallics,1990,9,
687-694)。この反応剤を製造するため同方法に従った。
Ｈ‐Ｃ三Ｃ‐ＳｎＢｕ３はアセチリドＨ‐Ｃ三Ｃ‐Ｌｉ
・ＥＤＡと塩化物ＣｌＳｎＢｕ３との反応により得る。
次いでＨ‐Ｃ三Ｃ‐ＳｎＢｕ３とＩＣｐＲｅ（ＣＯ）３
とのカップリングを触媒（ＭｅＣＮ）２ＰｄＣｌ２の存
在下で実施する。
‐Ｃ三Ｃ‐ＳｎＢｕ３とヨウ化物ＩＣｐＲｅ（ＣＯ）３
とのカップリング方法に従いStilleらにより製造された
(C.Lo Sterzo及びJ.K.Stille,Organometallics,1990,9,
687-694)。この反応剤を製造するため同方法に従った。
Ｈ‐Ｃ三Ｃ‐ＳｎＢｕ３はアセチリドＨ‐Ｃ三Ｃ‐Ｌｉ
・ＥＤＡと塩化物ＣｌＳｎＢｕ３との反応により得る。
次いでＨ‐Ｃ三Ｃ‐ＳｎＢｕ３とＩＣｐＲｅ（ＣＯ）３
とのカップリングを触媒（ＭｅＣＮ）２ＰｄＣｌ２の存
在下で実施する。
【００１５】２．ホルモン錯体２の合成 その方法の実施可能性を試験する目的で、３位において
ベンジル基で保護されたエストロン（１）をまず用い
た。この保護によればフェノール官能基とリチウム誘導
体との擬似反応を排除することができる。リチウム誘導
体Ｌｉ‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲｅ（ＣＯ）３を最初に化合物Ｈ
‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲｅ（ＣＯ）３でsec-ＢｕＬｉの作用に
より−７０℃で形成させる。次いで保護エストロンを−
７０℃で維持されたリチウム誘導体の溶液に加える。処
理及び精製後、錯体２を収率２９％で得る。ホルモン錯
体１を得るためにホルモン錯体２を脱保護することは明
らかに可能であるが、但しこの化合物をエストロンで直
接得ることがより実用的である。
ベンジル基で保護されたエストロン（１）をまず用い
た。この保護によればフェノール官能基とリチウム誘導
体との擬似反応を排除することができる。リチウム誘導
体Ｌｉ‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲｅ（ＣＯ）３を最初に化合物Ｈ
‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲｅ（ＣＯ）３でsec-ＢｕＬｉの作用に
より−７０℃で形成させる。次いで保護エストロンを−
７０℃で維持されたリチウム誘導体の溶液に加える。処
理及び精製後、錯体２を収率２９％で得る。ホルモン錯
体１を得るためにホルモン錯体２を脱保護することは明
らかに可能であるが、但しこの化合物をエストロンで直
接得ることがより実用的である。
【００１６】３．ホルモン錯体１の合成 このタイプの反応におけるエストロンの直接使用はフェ
ノール官能基の反応性と低温でのその低溶解度によりハ
ンディがある。しかしながら、事前にフェノール官能基
をフェノレートに変換して反応媒体を希釈することでエ
ストロンにおいて直接反応を実施することにより成功し
た。ホルモン錯体１を最後に収率６１％で得る。
ノール官能基の反応性と低温でのその低溶解度によりハ
ンディがある。しかしながら、事前にフェノール官能基
をフェノレートに変換して反応媒体を希釈することでエ
ストロンにおいて直接反応を実施することにより成功し
た。ホルモン錯体１を最後に収率６１％で得る。
【００１７】４．ホルモン錯体３の合成 １１β‐クロロメチル‐β‐エストラジオールはエスト
ラジオールレセプターに関する親和性の観点から非常に
大きな利点を有する。そのＲＢＡ値は１０００のオーダ
ー程度と非常に高い。このため１１β‐クロロメチル‐
β‐エストラジオール錯体も大きなＲＢＡ値を保有する
と予想される。その錯体はエストロンに関して用いた場
合と同様の操作に従い得てもよい。１１β‐クロロメチ
ル‐β‐エストラジオールの入手困難性とその非常に高
いコストのため、フェノレートへの事前の変換なしにそ
のホルモンを過剰のリチウム誘導体に直接加えることが
より賢明であろう。この状況下で、リチウム誘導体Ｌｉ
‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲｅ（ＣＯ）３の一部はフェノール官能
基と反応するが、但しこの変換は再生されたＨ‐Ｃ三Ｃ
‐ＣｐＲｅ（ＣＯ）３が反応の最後に回収できるため損
失を意味しない。ホルモン錯体３を非常に良い収率７８
％で得る。こうして良好な安定性を保有するＲｅのホル
モン錯体を製造することができる。ＣｐＲｅ（ＣＯ）３
基は標識に要される条件を満たす。この標識法はテクネ
チウム標識化にも適用できる。一般的に言えば、レニウ
ム及びテクネチウム化合物は化学反応に関して同様に挙
動する。この類似性によればレニウム化合物を要する反
応をテクネチウムの化学に移し替えることができる。
ラジオールレセプターに関する親和性の観点から非常に
大きな利点を有する。そのＲＢＡ値は１０００のオーダ
ー程度と非常に高い。このため１１β‐クロロメチル‐
β‐エストラジオール錯体も大きなＲＢＡ値を保有する
と予想される。その錯体はエストロンに関して用いた場
合と同様の操作に従い得てもよい。１１β‐クロロメチ
ル‐β‐エストラジオールの入手困難性とその非常に高
いコストのため、フェノレートへの事前の変換なしにそ
のホルモンを過剰のリチウム誘導体に直接加えることが
より賢明であろう。この状況下で、リチウム誘導体Ｌｉ
‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲｅ（ＣＯ）３の一部はフェノール官能
基と反応するが、但しこの変換は再生されたＨ‐Ｃ三Ｃ
‐ＣｐＲｅ（ＣＯ）３が反応の最後に回収できるため損
失を意味しない。ホルモン錯体３を非常に良い収率７８
％で得る。こうして良好な安定性を保有するＲｅのホル
モン錯体を製造することができる。ＣｐＲｅ（ＣＯ）３
基は標識に要される条件を満たす。この標識法はテクネ
チウム標識化にも適用できる。一般的に言えば、レニウ
ム及びテクネチウム化合物は化学反応に関して同様に挙
動する。この類似性によればレニウム化合物を要する反
応をテクネチウムの化学に移し替えることができる。
【００１８】II．実験の部 １．Ｈ‐Ｃ三Ｃ‐ＳｎＢｕ３ アセチリドＨ‐Ｃ三Ｃ‐Ｌｉは安定形のＨ‐Ｃ三Ｃ‐Ｌ
ｉ・ＥＤＡで市販されている。このため我々はこの反応
剤を合成に用いるために選択する。Ｈ‐Ｃ三Ｃ‐Ｌｉ・
ＥＤＡ３．５ｇ（０．０３８mol)をＴＨＦ４０mlに懸濁
させる。ＴＨＦ（２０ml）中ＣｌＳｎＢｕ３の溶液を最
初の溶液に滴下する。攪拌を一夜維持する。溶媒の濾過
及び蒸発後、得られた油状物を真空蒸留に付す。Ｈ‐Ｃ
三Ｃ‐ＳｎＢｕ３４．３ｇを無色油状物の形で最後に得
たが、これは７０℃、０．１mmHgで留出する（文献７６
℃／０．２mmHg；Nesmeyanov A.N.et al.,Dokl.Akad.Na
uk.SSSR,1976,174,96)。収率：３６％．１Ｈ ＮＭＲ
（２００MHz,ＣＤＣｌ３，δppm) 2.21(s,1H,CH),0.92
(t,9H,Me).
ｉ・ＥＤＡで市販されている。このため我々はこの反応
剤を合成に用いるために選択する。Ｈ‐Ｃ三Ｃ‐Ｌｉ・
ＥＤＡ３．５ｇ（０．０３８mol)をＴＨＦ４０mlに懸濁
させる。ＴＨＦ（２０ml）中ＣｌＳｎＢｕ３の溶液を最
初の溶液に滴下する。攪拌を一夜維持する。溶媒の濾過
及び蒸発後、得られた油状物を真空蒸留に付す。Ｈ‐Ｃ
三Ｃ‐ＳｎＢｕ３４．３ｇを無色油状物の形で最後に得
たが、これは７０℃、０．１mmHgで留出する（文献７６
℃／０．２mmHg；Nesmeyanov A.N.et al.,Dokl.Akad.Na
uk.SSSR,1976,174,96)。収率：３６％．１Ｈ ＮＭＲ
（２００MHz,ＣＤＣｌ３，δppm) 2.21(s,1H,CH),0.92
(t,9H,Me).
【００１９】２．Ｈ‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲｅ（ＣＯ）３ これはStille(C.Lo Sterzo及びJ.K.Stille,Organometal
lics,1990,9,687-694)により記載された方法に従い製造
する。（η５‐ＩＣ５Ｈ４）Ｒｅ（ＣＯ）３（０．６９
ｇ、１．５mmol）、Ｈ‐Ｃ三Ｃ‐ＳｎＢｕ３（０．４７
ｇ、１．５mmol）及び（ＭｅＣＮ）２ＰｄＣｌ２（０．
０１ｇ、０．０２mmol）をＤＭＦ１５mlに溶解する。一
夜攪拌後、エーテル２０ml及び５０％ＫＦ水溶液１０ml
を加える。混合液を１時間激しく攪拌しながら、アルゴ
ン流を同時にそれに通す。次いでそれを分液漏斗に注
ぐ。生成物を最初にエーテル５０mlで抽出する。エーテ
ル溶液を水洗する（２回）。水性洗液を前の水相と合わ
せ、生成物を再びエーテルで抽出する（２回）。次いで
エーテル分画を一緒に合わせ、水洗する。ＭｇＳＯ４乾
燥、濾過及び蒸発後に固体物を得、固体物をシリカゲル
プレート上で溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン１：
１０によりクロマトグラフィーに付す。化合物Ｈ‐Ｃ三
Ｃ‐ＣｐＲｅ（ＣＯ）３を最後にベージュ色固体物の形
で得る。０．４０ｇ、収率７３％．１Ｈ ＮＭＲ（２０
０MHz,ＣＤＣｌ３，δppm) 2.83(s,1H,CH),5.67(t,2H,C
p,J=2.3Hz),5.30(t,2H,Cp,J=2.3Hz)．ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ
２）νco：2028 S,1932 S.この化合物は文献(Stille)の
場合とのＩＲ及びＮＭＲデータ比較により同定される。
lics,1990,9,687-694)により記載された方法に従い製造
する。（η５‐ＩＣ５Ｈ４）Ｒｅ（ＣＯ）３（０．６９
ｇ、１．５mmol）、Ｈ‐Ｃ三Ｃ‐ＳｎＢｕ３（０．４７
ｇ、１．５mmol）及び（ＭｅＣＮ）２ＰｄＣｌ２（０．
０１ｇ、０．０２mmol）をＤＭＦ１５mlに溶解する。一
夜攪拌後、エーテル２０ml及び５０％ＫＦ水溶液１０ml
を加える。混合液を１時間激しく攪拌しながら、アルゴ
ン流を同時にそれに通す。次いでそれを分液漏斗に注
ぐ。生成物を最初にエーテル５０mlで抽出する。エーテ
ル溶液を水洗する（２回）。水性洗液を前の水相と合わ
せ、生成物を再びエーテルで抽出する（２回）。次いで
エーテル分画を一緒に合わせ、水洗する。ＭｇＳＯ４乾
燥、濾過及び蒸発後に固体物を得、固体物をシリカゲル
プレート上で溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン１：
１０によりクロマトグラフィーに付す。化合物Ｈ‐Ｃ三
Ｃ‐ＣｐＲｅ（ＣＯ）３を最後にベージュ色固体物の形
で得る。０．４０ｇ、収率７３％．１Ｈ ＮＭＲ（２０
０MHz,ＣＤＣｌ３，δppm) 2.83(s,1H,CH),5.67(t,2H,C
p,J=2.3Hz),5.30(t,2H,Cp,J=2.3Hz)．ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ
２）νco：2028 S,1932 S.この化合物は文献(Stille)の
場合とのＩＲ及びＮＭＲデータ比較により同定される。
【００２０】３．ホルモン錯体２ Ｈ‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲｅ（ＣＯ）３０．２１６ｇ（０．６
mmol）をＴＨＦ４mlに溶解する。溶液が−７０℃に冷却
された後、sec-ＢｕＬｉ（１mmol）の１．３Ｍ溶液０．
７７mlを上記溶液に加える。混合液を−７０℃で２０分
間攪拌する。次いで３‐ベンジルオキシエストロン
（０．２１６ｇ、０．６mmol）のＴＨＦ溶液（３ml）を
滴下する。添加に１／２時間要する。攪拌を一夜維持し
ながら、温度を室温までゆっくりと上昇させる（１５時
間）。加水分解、エーテル抽出及び溶媒の蒸発後、得ら
れた粗生成物をシリカゲルプレート上で溶出液としてエ
ーテル／ペンタン１：２によりクロマトグラフィーに付
す。未反応Ｈ‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲｅ（ＣＯ）３０．０７０
ｇを最初に回収し、しかる後ベージュ色油状物の形でホ
ルモン錯体２ ０．１２０ｇを得たが、これはペンタン
で固化する。収率は２９％、Ｈ‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲｅ（Ｃ
Ｏ）３を考慮すれば４２％である。１Ｈ ＮＭＲ（２０
０MHz,ＣＤ３ＣＯＣＤ３，δppm) 7.40(m,5H,Ph),7.19
(d,1H,H-1,J=8.4Hz),6.77(dd,1H,H-2,J=8.4及び2.8Hz),
6.71(d,1H,H-4,J=2.8Hz),5.90(t,2H,Cp,J=2.2Hz),5.59
(t,2H,Cp,J=2.2Hz),5.07(s,2H,CH2 -Ph),4.49(s,1H,OH-
17),2.80(m,2H,H-6),0.91(s,3H,Me-13).ＩＲ（ＣＨ２Ｃ
ｌ２）νco：2025 S,1930 S.質量（ＥＩ，７０eV）m/z
720[M]+ ,692[M-CO]+ ，636[M-3CO]+ .
mmol）をＴＨＦ４mlに溶解する。溶液が−７０℃に冷却
された後、sec-ＢｕＬｉ（１mmol）の１．３Ｍ溶液０．
７７mlを上記溶液に加える。混合液を−７０℃で２０分
間攪拌する。次いで３‐ベンジルオキシエストロン
（０．２１６ｇ、０．６mmol）のＴＨＦ溶液（３ml）を
滴下する。添加に１／２時間要する。攪拌を一夜維持し
ながら、温度を室温までゆっくりと上昇させる（１５時
間）。加水分解、エーテル抽出及び溶媒の蒸発後、得ら
れた粗生成物をシリカゲルプレート上で溶出液としてエ
ーテル／ペンタン１：２によりクロマトグラフィーに付
す。未反応Ｈ‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲｅ（ＣＯ）３０．０７０
ｇを最初に回収し、しかる後ベージュ色油状物の形でホ
ルモン錯体２ ０．１２０ｇを得たが、これはペンタン
で固化する。収率は２９％、Ｈ‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲｅ（Ｃ
Ｏ）３を考慮すれば４２％である。１Ｈ ＮＭＲ（２０
０MHz,ＣＤ３ＣＯＣＤ３，δppm) 7.40(m,5H,Ph),7.19
(d,1H,H-1,J=8.4Hz),6.77(dd,1H,H-2,J=8.4及び2.8Hz),
6.71(d,1H,H-4,J=2.8Hz),5.90(t,2H,Cp,J=2.2Hz),5.59
(t,2H,Cp,J=2.2Hz),5.07(s,2H,CH2 -Ph),4.49(s,1H,OH-
17),2.80(m,2H,H-6),0.91(s,3H,Me-13).ＩＲ（ＣＨ２Ｃ
ｌ２）νco：2025 S,1930 S.質量（ＥＩ，７０eV）m/z
720[M]+ ,692[M-CO]+ ，636[M-3CO]+ .
【００２１】４．ホルモン錯体１ Ｈ‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲｅ（ＣＯ）３０．２１６ｇ（０．６
mmol）をＴＨＦ４mlに溶解する。−５０℃に冷却した
後、sec-ＢｕＬｉ（１mmol）の１．３Ｍ溶液０．７７ml
を上記溶液に加える。攪拌を１時間続ける。もう１つの
シュレンク(Schlenk) チューブ内でエストロン０．２７
０ｇ（１mmol）をＴＨＦ１０mlに溶解する。溶液を−５
０℃に冷却し、sec-ＢｕＬｉ０．７７ml（１mmol）を加
える。溶液は透明無色のままである。次いでこの溶液を
−５０℃（１時間）に維持された最初の溶液にゆっくり
と加える。その後の操作は錯体２の場合と同一である。
プレート上で精製（溶出液：エーテル／ペンタン１：
１）後、錯体１を無色固体物の形で得る。０．２２５
ｇ、収率６１％．M.p.１６１℃（エーテル／ペンタ
ン）．１Ｈ ＮＭＲ（２５０MHz,ＣＤ２Ｃｌ２，δppm)
7.14(d,1H,H-1,J=8.4Hz),6.61(dd,1H,H-2,J=8.4及び2.
1Hz),6.55(d,1H,H-4,J=2.1Hz),5.71(s,1H,OH-3),5.63
(t,2H,Cp,J=2.2Hz),5.32(t,2H,Cp,J=2.2Hz),2.78(m,2H,
H-6),0.89(s,3H,Me-13).13Ｃ ＮＭＲ（62.89 MHz,ＣＤ
２Ｃｌ２，δppm) 193.29(CO),153.23(C3),137.92(C5),
132.07(C10),126.06(C1),114.80(C4),112.27(C2),92.71
(C17),87.52,87.45,84.04 及び83.95(Cpの4C),85.49 及
び79.84(Cpの1C及びC 三）,76.54(C三）,49.31(C14),4
7.46(C13),43.07(C9),39.12(C8),38.52(C16),32.64(C1
2),29.24(C6),26.75(C7),26.11(C11),22.42(C15),12.31
(Me-13) ．ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）νco：2025 S,1930 S.
質量（ＥＩ，７０eV）m/z 630[M]+ ,612[M-H2 O]+ ,602
[M-CO]+，546[M-3CO]+ .
mmol）をＴＨＦ４mlに溶解する。−５０℃に冷却した
後、sec-ＢｕＬｉ（１mmol）の１．３Ｍ溶液０．７７ml
を上記溶液に加える。攪拌を１時間続ける。もう１つの
シュレンク(Schlenk) チューブ内でエストロン０．２７
０ｇ（１mmol）をＴＨＦ１０mlに溶解する。溶液を−５
０℃に冷却し、sec-ＢｕＬｉ０．７７ml（１mmol）を加
える。溶液は透明無色のままである。次いでこの溶液を
−５０℃（１時間）に維持された最初の溶液にゆっくり
と加える。その後の操作は錯体２の場合と同一である。
プレート上で精製（溶出液：エーテル／ペンタン１：
１）後、錯体１を無色固体物の形で得る。０．２２５
ｇ、収率６１％．M.p.１６１℃（エーテル／ペンタ
ン）．１Ｈ ＮＭＲ（２５０MHz,ＣＤ２Ｃｌ２，δppm)
7.14(d,1H,H-1,J=8.4Hz),6.61(dd,1H,H-2,J=8.4及び2.
1Hz),6.55(d,1H,H-4,J=2.1Hz),5.71(s,1H,OH-3),5.63
(t,2H,Cp,J=2.2Hz),5.32(t,2H,Cp,J=2.2Hz),2.78(m,2H,
H-6),0.89(s,3H,Me-13).13Ｃ ＮＭＲ（62.89 MHz,ＣＤ
２Ｃｌ２，δppm) 193.29(CO),153.23(C3),137.92(C5),
132.07(C10),126.06(C1),114.80(C4),112.27(C2),92.71
(C17),87.52,87.45,84.04 及び83.95(Cpの4C),85.49 及
び79.84(Cpの1C及びC 三）,76.54(C三）,49.31(C14),4
7.46(C13),43.07(C9),39.12(C8),38.52(C16),32.64(C1
2),29.24(C6),26.75(C7),26.11(C11),22.42(C15),12.31
(Me-13) ．ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）νco：2025 S,1930 S.
質量（ＥＩ，７０eV）m/z 630[M]+ ,612[M-H2 O]+ ,602
[M-CO]+，546[M-3CO]+ .
【００２２】５．ホルモン錯体３ 操作は錯体１の場合と同一である。このケースにおい
て、過剰のＬｉ‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲｅ（ＣＯ）３を用いて
その場でフェノール官能基を中和する。１１β‐（クロ
ロメチル）エストロン：０．０６４ｇ、０．２mmol（Ｔ
ＨＦ１０ml）；Ｈ‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲｅ（ＣＯ）３：０．
２１６ｇ、０．６mmol（ＴＨＦ８ml）；sec-ＢｕＬｉ：
０．５４ml、０．７mmol（１．３Ｍ）。反応は−６０℃
で実施する。一夜反応後、ＴＨＦ２０ml及び水０．５ml
を加える。次いで混合液をシリカゲルで濾過し、溶媒を
留去する。エーテル又はジクロロメタン中で形成される
生成物の低溶解度からみて、このプロセスによれば水相
からの生成物抽出問題を解消することができる。次いで
得られた粗生成物をシリカゲルプレート上で溶出液とし
てＴＨＦ／ペンタン１：３によりクロマトグラフィーに
付す。錯体３は無色固体物の形で最後に単離される。
０．１０５ｇ、収率７８％．M.p.２１９℃．１ＨＮＭＲ
（２５０MHz,ＣＤ３ＣＯＣＤ３，δppm) 8.17(s,1H,OH-
3),7.06(d,1H,H-1,J=8.5Hz),6.67(dd,1H,H-2,J=8.2及び
2.7Hz),6.14(d,1H,H-4,J=2.7Hz),5.94(t,2H,Cp,J=2.2H
z),5.59(t,2H,Cp,J=2.2Hz),4.63(s,1H,OH-17),3.57(m,2
H, CH2 Cl),2.70(m,2H,H-6),1.08(s,3H,Me-13).ＩＲ
（ＣＨ２Ｃｌ２）νco：2025 S,1930S.質量（ＥＩ，７
０eV）m/z 678[M]+ ,650[M-CO]+ ．Ｈ‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲ
ｅ（ＣＯ）３０．１４５ｇ及び１１β‐（クロロメチ
ル）エストロン０．００７ｇも回収される。
て、過剰のＬｉ‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲｅ（ＣＯ）３を用いて
その場でフェノール官能基を中和する。１１β‐（クロ
ロメチル）エストロン：０．０６４ｇ、０．２mmol（Ｔ
ＨＦ１０ml）；Ｈ‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲｅ（ＣＯ）３：０．
２１６ｇ、０．６mmol（ＴＨＦ８ml）；sec-ＢｕＬｉ：
０．５４ml、０．７mmol（１．３Ｍ）。反応は−６０℃
で実施する。一夜反応後、ＴＨＦ２０ml及び水０．５ml
を加える。次いで混合液をシリカゲルで濾過し、溶媒を
留去する。エーテル又はジクロロメタン中で形成される
生成物の低溶解度からみて、このプロセスによれば水相
からの生成物抽出問題を解消することができる。次いで
得られた粗生成物をシリカゲルプレート上で溶出液とし
てＴＨＦ／ペンタン１：３によりクロマトグラフィーに
付す。錯体３は無色固体物の形で最後に単離される。
０．１０５ｇ、収率７８％．M.p.２１９℃．１ＨＮＭＲ
（２５０MHz,ＣＤ３ＣＯＣＤ３，δppm) 8.17(s,1H,OH-
3),7.06(d,1H,H-1,J=8.5Hz),6.67(dd,1H,H-2,J=8.2及び
2.7Hz),6.14(d,1H,H-4,J=2.7Hz),5.94(t,2H,Cp,J=2.2H
z),5.59(t,2H,Cp,J=2.2Hz),4.63(s,1H,OH-17),3.57(m,2
H, CH2 Cl),2.70(m,2H,H-6),1.08(s,3H,Me-13).ＩＲ
（ＣＨ２Ｃｌ２）νco：2025 S,1930S.質量（ＥＩ，７
０eV）m/z 678[M]+ ,650[M-CO]+ ．Ｈ‐Ｃ三Ｃ‐ＣｐＲ
ｅ（ＣＯ）３０．１４５ｇ及び１１β‐（クロロメチ
ル）エストロン０．００７ｇも回収される。
【００２３】例２：これらの錯体はレセプターアッセイ
及び画像化の双方にとり標識の観点から非常に大きな関
心がある。しかしながら、画像化での使用には標識化を
実施する上で簡潔さを要する。下記反応は下記プロセス
で実施することもできる：
及び画像化の双方にとり標識の観点から非常に大きな関
心がある。しかしながら、画像化での使用には標識化を
実施する上で簡潔さを要する。下記反応は下記プロセス
で実施することもできる：
【化８】 この操作では前ケースで用いられた場合と比較して進展
を得ることができる。時を得たこの利得は放射能標識の
ケースで非常に重要である。
を得ることができる。時を得たこの利得は放射能標識の
ケースで非常に重要である。
【００２４】例３： 実施される生物学的試験方法及び結果 相対的結合親和性（ＲＢＡ）値は下記プロトコールに従
い温度（０及び２５℃）で調べた：雌ヒツジ子宮のサイ
トゾル分画（１０５，０００ｇ上澄）を２nMトリチウム
化エストラジオール（３Ｈ‐Ｅ２）の存在下で試験生成
物のモル濃度（１０-9〜１０-8Ｍの９種のモル濃度）を
増加させながらインキュベートする（０℃で３時間；２
５℃で３時間３０分）。インキュベート期間の終了時
に、ホルモンの遊離及び結合分画の分離をA.Vessieres
et al.,Biochemistry,1988,27,6659の論文で記載された
ように硫酸プロタミン沈降技術により実施する。次いで
エストラジオールのそのレセプターに対する特異的結合
を５０％置換する非放射性エストラジオールの濃度／こ
の結合を５０％置換する改質ホルモンのモル濃度の比率
×１００であるＲＢＡ値を決定する。ＲＢＡ値が高くな
るほど、エストラジオールレセプターに対する試験ホル
モンの親和性は大きくなる。
い温度（０及び２５℃）で調べた：雌ヒツジ子宮のサイ
トゾル分画（１０５，０００ｇ上澄）を２nMトリチウム
化エストラジオール（３Ｈ‐Ｅ２）の存在下で試験生成
物のモル濃度（１０-9〜１０-8Ｍの９種のモル濃度）を
増加させながらインキュベートする（０℃で３時間；２
５℃で３時間３０分）。インキュベート期間の終了時
に、ホルモンの遊離及び結合分画の分離をA.Vessieres
et al.,Biochemistry,1988,27,6659の論文で記載された
ように硫酸プロタミン沈降技術により実施する。次いで
エストラジオールのそのレセプターに対する特異的結合
を５０％置換する非放射性エストラジオールの濃度／こ
の結合を５０％置換する改質ホルモンのモル濃度の比率
×１００であるＲＢＡ値を決定する。ＲＢＡ値が高くな
るほど、エストラジオールレセプターに対する試験ホル
モンの親和性は大きくなる。
【００２５】結果：３種のホルモン錯体をＲＢＡ値の測
定に付した。下記値を得た：錯体No . 錯体 ＲＢＡ(%)(２実験の平均） 0℃,3h 25℃,3h 30min ２ １７α‐〔-C三C-CpRe(CO)3 〕‐３‐ ベンジルオキシ‐β‐エストラジオール 0 決定されず １ １７α‐〔-C三C-CpRe(CO)3 〕 ‐β‐エストラジオール 21 15 ３ １７α‐〔-C三C-CpRe(CO)3 〕‐１１β‐ クロロメチル‐β‐エストラジオール 29 172 ３位にヒドロキシル基を有しない錯体２はレセプターに
より認識されない。レニウム錯体の場合、試験が行われ
た温度に従い挙動上大きな差異がある。０℃において、
ＲＢＡ値は１１β‐クロロメチルを有する又は有しない
錯体（各々錯体３及び１）に関して非常に匹敵してい
る。逆に、２５℃において、錯体１のＲＢＡ値はわずか
に減少するが、一方錯体３の場合にこの値は１７２％に
上昇する。この値はその錯体がエストラジオール自体よ
りも良くレセプターで認識されることを示す。それは有
機金属ステロイドに関してこれまでにみられた最高の値
である。
定に付した。下記値を得た：錯体No . 錯体 ＲＢＡ(%)(２実験の平均） 0℃,3h 25℃,3h 30min ２ １７α‐〔-C三C-CpRe(CO)3 〕‐３‐ ベンジルオキシ‐β‐エストラジオール 0 決定されず １ １７α‐〔-C三C-CpRe(CO)3 〕 ‐β‐エストラジオール 21 15 ３ １７α‐〔-C三C-CpRe(CO)3 〕‐１１β‐ クロロメチル‐β‐エストラジオール 29 172 ３位にヒドロキシル基を有しない錯体２はレセプターに
より認識されない。レニウム錯体の場合、試験が行われ
た温度に従い挙動上大きな差異がある。０℃において、
ＲＢＡ値は１１β‐クロロメチルを有する又は有しない
錯体（各々錯体３及び１）に関して非常に匹敵してい
る。逆に、２５℃において、錯体１のＲＢＡ値はわずか
に減少するが、一方錯体３の場合にこの値は１７２％に
上昇する。この値はその錯体がエストラジオール自体よ
りも良くレセプターで認識されることを示す。それは有
機金属ステロイドに関してこれまでにみられた最高の値
である。
【００２６】例４： １７α‐メチルシクロペンタジエニルレニウム誘導体 合成方法は下記経路２に従い実施する： 経路２
【化９】 ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ；０．３３ml）を
無水ＴＨＦ（５ml）中ＣｐＲｅ（ＣＯ）３（１７７mg、
５．２８×１０-4mol)の−７８℃に冷却された溶液にゆ
っくりと加える。−７８℃で１時間攪拌後、無水ＴＨＦ
（２ml）に溶解されたエポキシド１（５０mg、１．７６
×１０-4mol)を加える。室温で６時間後、反応媒体を水
１０mlで加水分解し、エーテル（５×１０ml）で抽出
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、しかる後減圧下で濃縮する。
生成物２をプレート上でクロマトグラフィーに付してエ
ーテル／ペンタン４：６で溶出させたところ、収率６５
％である。
無水ＴＨＦ（５ml）中ＣｐＲｅ（ＣＯ）３（１７７mg、
５．２８×１０-4mol)の−７８℃に冷却された溶液にゆ
っくりと加える。−７８℃で１時間攪拌後、無水ＴＨＦ
（２ml）に溶解されたエポキシド１（５０mg、１．７６
×１０-4mol)を加える。室温で６時間後、反応媒体を水
１０mlで加水分解し、エーテル（５×１０ml）で抽出
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、しかる後減圧下で濃縮する。
生成物２をプレート上でクロマトグラフィーに付してエ
ーテル／ペンタン４：６で溶出させたところ、収率６５
％である。
【００２７】例５： Ｌが“無”を表すケースにおける錯体の合成 Ｌが“無”を表すケースにおいて、ＭｘＬ´ｙはＲｅ
（ＣＯ）５でもよい。ホルモンへのこれら基の結合は基
ＣｐＭ（ＣＯ）３に関して採択された方法、即ちカルバ
ニオン‐Ｃ三Ｃ‐Ｍ（ＣＯ）５によるエストロンの還元
に従い実施してもよい。後者は当業者に公知である合成
の下記可能性に従い得られる： H-C三C-I ＋ NaM(CO)5 −−−＞ H-C三C- M(C
O)5 H-C三C- M(CO)5 ＋ n-BuLi −−−＞ Li-C三C- M(C
O)5 又は Me3 SiC 三CLi ＋CF3 SO3 Re(CO)5 −−−＞ Me3 Si
C 三C-Re(CO)5 Me3 SiC 三C-Re(CO)5 ＋Bu4 NF −−−＞ Bu4 N +-C
三C-Re(CO)5 ＋Me3 SiF
（ＣＯ）５でもよい。ホルモンへのこれら基の結合は基
ＣｐＭ（ＣＯ）３に関して採択された方法、即ちカルバ
ニオン‐Ｃ三Ｃ‐Ｍ（ＣＯ）５によるエストロンの還元
に従い実施してもよい。後者は当業者に公知である合成
の下記可能性に従い得られる： H-C三C-I ＋ NaM(CO)5 −−−＞ H-C三C- M(C
O)5 H-C三C- M(CO)5 ＋ n-BuLi −−−＞ Li-C三C- M(C
O)5 又は Me3 SiC 三CLi ＋CF3 SO3 Re(CO)5 −−−＞ Me3 Si
C 三C-Re(CO)5 Me3 SiC 三C-Re(CO)5 ＋Bu4 NF −−−＞ Bu4 N +-C
三C-Re(CO)5 ＋Me3 SiF
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 13/00 Ｚ 9155−4Ｈ // Ｃ０７Ｂ 59/00 7419−4Ｈ 9051−4Ｃ Ａ６１Ｋ 49/02 Ｃ (72)発明者 ジェラール、ジャウエン フランス国レイ‐レ‐ローズ、アレー、デ ュ、パルク、ド、ラ、ビエーブル、15 (72)発明者 ジャック、キビー ベルギー国ルーバン‐ラ‐ヌーブ、クー ル、デュ、クラミニョン、22
Claims (13)
- 【請求項１】下記式(I) に相当する有機金属エストロゲ
ン錯体： 【化１】 〔上記式中 ・ＡはＣ１‐Ｃ７アルキレン基又はＣ２‐Ｃ７アルケニ
レンもしくはアルキニレン基を表す； ・Ｍｘは１以上の同一又は異なる遷移金属を表す； ・Ｌ´ｙは上記金属Ｍｘを錯体化する１以上の同一又は
異なるリガンドを表す； ・ＬはＡに共有結合されたＭｘに関するリガンドを表
す；又はＬは“無”を表し、その場合にＭｘはアルキニ
レンを表すＡのＣ三Ｃの３重結合の炭素に直接結合され
ている； ・ＲはＨ又は特に１以上のハロゲンで場合により置換さ
れたＣ１‐Ｃ７アルキルもしくはアルコキシを表す〕。 - 【請求項２】ＭｘがＲｅ及びＴｃから選択される金属の
１以上の原子を表す、請求項１に記載の錯体。 - 【請求項３】Ａが‐ＣＨ２‐又は‐Ｃ三Ｃ‐を表す、請
求項１又は２に記載の錯体。 - 【請求項４】ＲがＨ、‐ＣＨ２Ｃｌ、‐ＯＣＨ３又は‐
（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ３（ｎ＝１〜４）を表す、請求項１
〜３のいずれか一項に記載の錯体。 - 【請求項５】Ｒが‐ＣＨ２Ｃｌである、請求項４に記載
の錯体。 - 【請求項６】Ｌがフェニル又はシクロペンタジエニル基
を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の錯体。 - 【請求項７】ＭｘＬ´ｙがＲｅ（ＣＯ）３、Ｒｅ２（Ｃ
Ｏ）７、Ｔｃ（ＣＯ）３及びＴｃ２（ＣＯ）７から選択
され、ＬがＣｐを表す、請求項１〜６のいずれか一項に
記載の錯体。 - 【請求項８】ＭｘＬ´ｙがＲｅ（ＣＯ）５及びＴｃ（Ｃ
Ｏ）５から選択され、Ｌが“無”を表す、請求項１〜５
のいずれか一項に記載の錯体。 - 【請求項９】金属が画像化に適した放射性同位元素であ
る、請求項１〜８のいずれか一項に記載された錯体から
なる画像化剤。 - 【請求項１０】金属が 99mＴｃ、 186Ｒｅ及び 188Ｒｅ
から選択される、請求項９に記載の画像化剤。 - 【請求項１１】請求項１〜８のいずれか一項に記載され
た化合物からなる医薬品。 - 【請求項１２】金属がレニウムである請求項１〜８のい
ずれか一項に記載された化合物からなる、請求項１１に
記載の医薬品。 - 【請求項１３】金属が特に 186Ｒｅ及び 188Ｒｅから選
択される放射性同位元素である、請求項１１又は１２に
記載の医薬品。
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