JPH0368879B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0368879B2 JPH0368879B2 JP57192900A JP19290082A JPH0368879B2 JP H0368879 B2 JPH0368879 B2 JP H0368879B2 JP 57192900 A JP57192900 A JP 57192900A JP 19290082 A JP19290082 A JP 19290082A JP H0368879 B2 JPH0368879 B2 JP H0368879B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- nucleoside
- group
- substituted uracil
- groups
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- -1 3 ,5-dilithio-5,6-dihydrouracil nucleoside Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 8
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Natural products O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003962 selenoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N DIHYDRO-URACILE Natural products O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010485 C−C bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPTBLXKRQACLCR-XVFCMESISA-N dihydrouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)CC1 ZPTBLXKRQACLCR-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical group CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- CNOXNGAZMFFQSR-UHFFFAOYSA-N lithium;propylazanide Chemical compound [Li+].CCC[NH-] CNOXNGAZMFFQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、５−置換ウラシルヌクレオシドの製
造法に関するものである。 有機化合物のリチウム化は、炭素−炭素結合形
成反応のための重要な手段として認識されるよう
になつてきた。しかしながら、ヌクレオシド化学
の分野においては、このリチウム化反応を応用し
た例はあまり知られていない。これは、従来報告
されている結果が、製造上の立場から見て実用性
に乏しいものであつたことと関連している。 本発明者らは、先にウリジン誘導体のリチウム
化について研究し、2′，3′−Ｏ−イソプロピリデ
ン−5′−Ｏ−メトキシメチルウリジンをリチウム
ジイソプロピルアミド（LDA）と反応させると、
Ｃ−６位が位置選択的にリチウム化され、N3，
６−ジリチオ体が得られることを知見した
（Nucleic Acids Symposium Series No.8，33
（1980））。そして、N3，６−ジリチオ体を種々の
親電子試薬と反応させることによつて、Ｃ−６位
に炭素−炭素結合を介して種々の置換基を導入す
ることに成功した（Nucleic Acids Symposium
Series No.10，１（1981））。 本発明は、ウラシルヌクレオシドのＣ−５位に
位置選択的に炭素−炭素結合を介して種々の置換
基を導入することのできる方法を提供する目的の
もとに完成されたものである。 すなわち、本発明者らは、ウラシルヌクレオシ
ドをロジウム／アルミナなどの還元触媒を用いて
接触還元することにより得られる５，６−ジヒド
ロウラシルヌクレオシドをリチウム化剤によりリ
チウム化し、そのリチウム化生成物に親電子試薬
として酸ハライドを反応させ、さらに５−６結合
をフエニルセレネニルクロライド−ピリジンで不
飽和化すると、５−アシルウラシルヌクレオシド
が選択的に得られることを見い出した。したがつ
て、５，６−ジヒドロウラシルヌクレオシドのリ
チウム化物は、化学反応的観点から、N3，５−
ジリチオ−５，６−ジヒドロウラシルヌクレオシ
ドであると同定され、このものは各種の親電子試
薬との反応により容易にＣ−５位に炭素−炭素結
合を介して置換基を導入でき、５−置換ウラシル
ヌクレオシドの原料化合物として極めて有用であ
ることが判明した。 原料化合物であるN3，５−ジリチオ−５，６
−ジヒドロウラシルヌクレオシドは、下記一般式
〔〕で表わされる。 該式中、Ｒは保護基を有する糖残基を示す。糖
残基の具体例としてはフラノシル基、たとえばβ
−Ｄ−リボフラノシル基、β−Ｄ−２−デオキシ
リボフラノシル基、β−Ｄ−３−デオキシリボフ
ラノシル基、β−Ｄ−アラビノフラノシル基など
が挙げられる。糖残基の保護基としては、ヌクレ
オシド化学において適用しうるものを保護を要す
る糖水酸基の位置に応じて適宜に選択すればよ
い。具体的には、酸処理により容易に脱離しうる
ものが好ましく、たとえば、メトキシメチル基、
エトキシエチル基などのアルコキシアルキル基、
トリチル基、ベンジル基などのアラルキル基な
ど、また糖残基がβ−Ｄ−リボフラノシル基であ
る場合、その2′位および3′位水酸基の同時保護用
として、イソプロピリデン基、エチリデン基など
のアルキリデン基、メトキシメチレン基、エトキ
シメチレン基、エトキシエチレン基などのアルコ
キシアルキリデン基などが例示できる。 原料化合物は、５，６−ジヒドロウラシルヌク
レオシドにリチウム化剤を反応させることにより
調製することができる。 ５，６−ジヒドロウラシルヌクレオシドは、下
記式で表わされる。 該式中、Ｒは、目的とする原料化合物のものと
対応する。この化合物は、ロジウム／アルミナを
還元触媒として用いてウラシルヌクレオシドを接
触還元する方法など公知の方法により製造するこ
とができる（たとえば、J.Chem.Soc.（1970）
2444参照）。 リチウム化反応において用いられるリチウム化
剤としては、LDA、ｎ−ブチルリチウム、フエ
ニルリチウム、リチウム−ｎ−プロピルアミド、
テトラメチルピペリジニルリチウムなどが例示さ
れる。反応は通常エーテル系溶媒中で行われ、反
応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルなどが適用さ
れる。リチウム化剤の求核性を強めるために、ト
リエチルアミン、Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチ
ルエチレンジアミンなどの三級アミンを溶媒中に
存在させることもできる。反応条件としては、無
水条下で、副反応を防止するため−78〜０℃の低
温条件が設定される。反応は、数十分〜数時間で
完結する。 このようにして得られた原料化合物は不安定で
あるため、合成反応液から単離せずに、そのまま
以下の反応に供される。 ５−置換ウラシルヌクレオシドを得る反応工程
は、上記原料化合物に対して、Ｃ−５位リチウ
ム原子と親電子試薬との置換反応、およびＣ−
５および６位炭素原子間結合の不飽和化反応を行
う工程からなる。 Ｃ−５位置換反応に使用される親電子試薬は酸
ハライド、アルデヒド、ギ酸エステル、ケトン、
ジスルフイド及びハロゲン化アルキルから選択し
うる。反応は、原料化合物の合成反応液に親電子
試薬を添加して行う（Nucleic Acids Research
Symposium Series No.10 １−４（1981）参照） Ｃ−５および６位炭素原子間結合の不飽和化反
応は、セレノキシドの熱分解反応（「新実験化学
講座14、有機化合物の合成と反応（）」151頁〜
154頁、昭和52年丸善(株)発行参照）を応用するこ
とにより行うことができる。具体的には、ジクロ
ロメタンなどの溶媒中でフエニルセレネニルクロ
ライド−ピリジン複合体の存在下で０℃〜室温で
十数時間反応させてフエニルセレネニル化し、ピ
リジンを留去した後、ジクロロメタン中０℃で30
％過酸化水素と反応させてフエニルセレネニル基
を酸化的に脱離する方法などにより行う。また、
ハロゲン化アルキルなどの親電子試薬の種類によ
つては、Ｃ−５位をフエニルセレネニル化した
後、親電子試薬の置換反応を行わせ、次いでフエ
ニルセレネニル基を酸化的に脱離させる方法を採
用する。 実施例 LDA11.65mmolを含むテトラヒドロフラン溶
液15mlに、テトラヒドロフラン18mlに2′，3′−Ｏ
−イソプロピリデン−5′−Ｏ−メトキシメチル−
５，６−ジヒドロウリジン1.54g（4.66mmol）を
溶解させた溶液を、乾燥アルゴンガス加圧下、−
70℃を越えないようにしながら添下し、１時間撹
拌しながら反応させた。（＝原料化合物の調製） この原料化合物の合成反応液に、−70℃以下に
温度を保ちながらベンゾイルクロライド1.09ml
（9.32mmol）を少量ずつ滴下し、１時間反応させ
た。酢酸で反応を停止させ、室温に戻した後、濃
縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付した。１％エタノール−クロロホルム
溶液で溶出し、溶出液を濃縮乾固して５−ベンゾ
イル−2′，3′−Ｏ−イソプロピリデン−5′−Ｏ−
メトキシメチル−５，６−ジヒドロウリジン
1.61g（収率79.6％）を得た。 質量分析スペクトル：M+m／ｚ：434 フエニルセレネニルクロライド0.26gをジクロ
ロメタン25mlに溶解させ、０℃に冷却し、ピリジ
ン0.12gを加えてフエニルセレネニルクロライド
−ピリジン複合体を調製した。 ５−ベンゾイル−2′，3′−Ｏ−イソプロピリデ
ン−5′−Ｏ−メトキシメチル−５，６−ジヒドロ
ウリジン510mgのジクロロメタン７ml溶液を０℃
で上記複合体25mlに加え、一夜撹拌した。 反応液を濃縮乾固し、ピリジンをエタノールと
共沸させて完全に除去し、残渣をジクロロメタン
10mlに溶解させ、７℃に冷却し、30％過酸化水素
0.1mlを加え、０℃で１時間撹拌した。さらに30
％過酸化水素0.1mlを加え、０℃で１時間撹拌を
続けた。反応液に水10mlを加え、有機溶媒層を分
取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出剤：１％エタノールクロロホルム溶液）で
分離精製して５−ベンゾイル−2′，3′−Ｏ−イソ
プロピリデン−5′−Ｏ−メトキシメチルウリジン
456mg（収率89.7％）を得た。 質量分析スペクトル：Ｍ＋1m／ｚ：433 PMRスペクトル：δ8.39sH−６ ５−ベンゾイル−2′，3′−Ｏ−イソプロピリデ
ン−5′−Ｏ−メトキシメチルウリジン360mgに50
％トリフルオロ酢酸水溶液８mlを加え、室温で２
日間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（溶出剤：５％
エタノール−クロロホルム溶液）で分離して５−
ベンゾイルウリジン245mg（収率84.3％）を得た。 融点210〜211℃ 元素分析 計算値 Ｃ，15.17 Ｈ，4.63 Ｎ，8.04 実測値 Ｃ，55.23 Ｈ，4.63 Ｎ，7.85 PMRスペクトル：（D2O，DSS）δ 5.93 Ｈ−1′ 8.52 Ｈ−６ 7.45〜7.79 フエニル 上記実施例の反応経路を図式化すると以下のと
おりである。なお、Ｒはフエニル基を示す。 ベンゾイルクロライドの代わりに種々の酸ハラ
イドを本発明化合物に反応させた結果は、次表の
とおりであつた。 【表】
造法に関するものである。 有機化合物のリチウム化は、炭素−炭素結合形
成反応のための重要な手段として認識されるよう
になつてきた。しかしながら、ヌクレオシド化学
の分野においては、このリチウム化反応を応用し
た例はあまり知られていない。これは、従来報告
されている結果が、製造上の立場から見て実用性
に乏しいものであつたことと関連している。 本発明者らは、先にウリジン誘導体のリチウム
化について研究し、2′，3′−Ｏ−イソプロピリデ
ン−5′−Ｏ−メトキシメチルウリジンをリチウム
ジイソプロピルアミド（LDA）と反応させると、
Ｃ−６位が位置選択的にリチウム化され、N3，
６−ジリチオ体が得られることを知見した
（Nucleic Acids Symposium Series No.8，33
（1980））。そして、N3，６−ジリチオ体を種々の
親電子試薬と反応させることによつて、Ｃ−６位
に炭素−炭素結合を介して種々の置換基を導入す
ることに成功した（Nucleic Acids Symposium
Series No.10，１（1981））。 本発明は、ウラシルヌクレオシドのＣ−５位に
位置選択的に炭素−炭素結合を介して種々の置換
基を導入することのできる方法を提供する目的の
もとに完成されたものである。 すなわち、本発明者らは、ウラシルヌクレオシ
ドをロジウム／アルミナなどの還元触媒を用いて
接触還元することにより得られる５，６−ジヒド
ロウラシルヌクレオシドをリチウム化剤によりリ
チウム化し、そのリチウム化生成物に親電子試薬
として酸ハライドを反応させ、さらに５−６結合
をフエニルセレネニルクロライド−ピリジンで不
飽和化すると、５−アシルウラシルヌクレオシド
が選択的に得られることを見い出した。したがつ
て、５，６−ジヒドロウラシルヌクレオシドのリ
チウム化物は、化学反応的観点から、N3，５−
ジリチオ−５，６−ジヒドロウラシルヌクレオシ
ドであると同定され、このものは各種の親電子試
薬との反応により容易にＣ−５位に炭素−炭素結
合を介して置換基を導入でき、５−置換ウラシル
ヌクレオシドの原料化合物として極めて有用であ
ることが判明した。 原料化合物であるN3，５−ジリチオ−５，６
−ジヒドロウラシルヌクレオシドは、下記一般式
〔〕で表わされる。 該式中、Ｒは保護基を有する糖残基を示す。糖
残基の具体例としてはフラノシル基、たとえばβ
−Ｄ−リボフラノシル基、β−Ｄ−２−デオキシ
リボフラノシル基、β−Ｄ−３−デオキシリボフ
ラノシル基、β−Ｄ−アラビノフラノシル基など
が挙げられる。糖残基の保護基としては、ヌクレ
オシド化学において適用しうるものを保護を要す
る糖水酸基の位置に応じて適宜に選択すればよ
い。具体的には、酸処理により容易に脱離しうる
ものが好ましく、たとえば、メトキシメチル基、
エトキシエチル基などのアルコキシアルキル基、
トリチル基、ベンジル基などのアラルキル基な
ど、また糖残基がβ−Ｄ−リボフラノシル基であ
る場合、その2′位および3′位水酸基の同時保護用
として、イソプロピリデン基、エチリデン基など
のアルキリデン基、メトキシメチレン基、エトキ
シメチレン基、エトキシエチレン基などのアルコ
キシアルキリデン基などが例示できる。 原料化合物は、５，６−ジヒドロウラシルヌク
レオシドにリチウム化剤を反応させることにより
調製することができる。 ５，６−ジヒドロウラシルヌクレオシドは、下
記式で表わされる。 該式中、Ｒは、目的とする原料化合物のものと
対応する。この化合物は、ロジウム／アルミナを
還元触媒として用いてウラシルヌクレオシドを接
触還元する方法など公知の方法により製造するこ
とができる（たとえば、J.Chem.Soc.（1970）
2444参照）。 リチウム化反応において用いられるリチウム化
剤としては、LDA、ｎ−ブチルリチウム、フエ
ニルリチウム、リチウム−ｎ−プロピルアミド、
テトラメチルピペリジニルリチウムなどが例示さ
れる。反応は通常エーテル系溶媒中で行われ、反
応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルなどが適用さ
れる。リチウム化剤の求核性を強めるために、ト
リエチルアミン、Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチ
ルエチレンジアミンなどの三級アミンを溶媒中に
存在させることもできる。反応条件としては、無
水条下で、副反応を防止するため−78〜０℃の低
温条件が設定される。反応は、数十分〜数時間で
完結する。 このようにして得られた原料化合物は不安定で
あるため、合成反応液から単離せずに、そのまま
以下の反応に供される。 ５−置換ウラシルヌクレオシドを得る反応工程
は、上記原料化合物に対して、Ｃ−５位リチウ
ム原子と親電子試薬との置換反応、およびＣ−
５および６位炭素原子間結合の不飽和化反応を行
う工程からなる。 Ｃ−５位置換反応に使用される親電子試薬は酸
ハライド、アルデヒド、ギ酸エステル、ケトン、
ジスルフイド及びハロゲン化アルキルから選択し
うる。反応は、原料化合物の合成反応液に親電子
試薬を添加して行う（Nucleic Acids Research
Symposium Series No.10 １−４（1981）参照） Ｃ−５および６位炭素原子間結合の不飽和化反
応は、セレノキシドの熱分解反応（「新実験化学
講座14、有機化合物の合成と反応（）」151頁〜
154頁、昭和52年丸善(株)発行参照）を応用するこ
とにより行うことができる。具体的には、ジクロ
ロメタンなどの溶媒中でフエニルセレネニルクロ
ライド−ピリジン複合体の存在下で０℃〜室温で
十数時間反応させてフエニルセレネニル化し、ピ
リジンを留去した後、ジクロロメタン中０℃で30
％過酸化水素と反応させてフエニルセレネニル基
を酸化的に脱離する方法などにより行う。また、
ハロゲン化アルキルなどの親電子試薬の種類によ
つては、Ｃ−５位をフエニルセレネニル化した
後、親電子試薬の置換反応を行わせ、次いでフエ
ニルセレネニル基を酸化的に脱離させる方法を採
用する。 実施例 LDA11.65mmolを含むテトラヒドロフラン溶
液15mlに、テトラヒドロフラン18mlに2′，3′−Ｏ
−イソプロピリデン−5′−Ｏ−メトキシメチル−
５，６−ジヒドロウリジン1.54g（4.66mmol）を
溶解させた溶液を、乾燥アルゴンガス加圧下、−
70℃を越えないようにしながら添下し、１時間撹
拌しながら反応させた。（＝原料化合物の調製） この原料化合物の合成反応液に、−70℃以下に
温度を保ちながらベンゾイルクロライド1.09ml
（9.32mmol）を少量ずつ滴下し、１時間反応させ
た。酢酸で反応を停止させ、室温に戻した後、濃
縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付した。１％エタノール−クロロホルム
溶液で溶出し、溶出液を濃縮乾固して５−ベンゾ
イル−2′，3′−Ｏ−イソプロピリデン−5′−Ｏ−
メトキシメチル−５，６−ジヒドロウリジン
1.61g（収率79.6％）を得た。 質量分析スペクトル：M+m／ｚ：434 フエニルセレネニルクロライド0.26gをジクロ
ロメタン25mlに溶解させ、０℃に冷却し、ピリジ
ン0.12gを加えてフエニルセレネニルクロライド
−ピリジン複合体を調製した。 ５−ベンゾイル−2′，3′−Ｏ−イソプロピリデ
ン−5′−Ｏ−メトキシメチル−５，６−ジヒドロ
ウリジン510mgのジクロロメタン７ml溶液を０℃
で上記複合体25mlに加え、一夜撹拌した。 反応液を濃縮乾固し、ピリジンをエタノールと
共沸させて完全に除去し、残渣をジクロロメタン
10mlに溶解させ、７℃に冷却し、30％過酸化水素
0.1mlを加え、０℃で１時間撹拌した。さらに30
％過酸化水素0.1mlを加え、０℃で１時間撹拌を
続けた。反応液に水10mlを加え、有機溶媒層を分
取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出剤：１％エタノールクロロホルム溶液）で
分離精製して５−ベンゾイル−2′，3′−Ｏ−イソ
プロピリデン−5′−Ｏ−メトキシメチルウリジン
456mg（収率89.7％）を得た。 質量分析スペクトル：Ｍ＋1m／ｚ：433 PMRスペクトル：δ8.39sH−６ ５−ベンゾイル−2′，3′−Ｏ−イソプロピリデ
ン−5′−Ｏ−メトキシメチルウリジン360mgに50
％トリフルオロ酢酸水溶液８mlを加え、室温で２
日間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（溶出剤：５％
エタノール−クロロホルム溶液）で分離して５−
ベンゾイルウリジン245mg（収率84.3％）を得た。 融点210〜211℃ 元素分析 計算値 Ｃ，15.17 Ｈ，4.63 Ｎ，8.04 実測値 Ｃ，55.23 Ｈ，4.63 Ｎ，7.85 PMRスペクトル：（D2O，DSS）δ 5.93 Ｈ−1′ 8.52 Ｈ−６ 7.45〜7.79 フエニル 上記実施例の反応経路を図式化すると以下のと
おりである。なお、Ｒはフエニル基を示す。 ベンゾイルクロライドの代わりに種々の酸ハラ
イドを本発明化合物に反応させた結果は、次表の
とおりであつた。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ５−置換ウラシルヌクレオシドの製造法であ
つて、原料化合物として一般式（） （式中、Ｒは保護基を有するフラノシル基を示
す。）で表されるN3，５−ジリチオ−５，６−ジ
ヒドロウラシルヌクレオシドを使用し、該化合物
を酸ハライド、アルデヒド、ギ酸エステル、ケ
トン、ジスルフイド及びハロゲン化アルキルから
選択される親電子試薬と反応させる置換反応、及
び塩基部５位及び６位炭素原子間結合を不飽和
化するためにセレノキシドの熱分解反応に付し、
必要に応じてフラノシル基の保護基を除去して５
−置換ウラシルヌクレオシドを得ることを特徴と
する５−置換ウラシルヌクレオシドの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57192900A JPS5982396A (ja) | 1982-11-02 | 1982-11-02 | ５―置換ウラシルヌクレオシドの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57192900A JPS5982396A (ja) | 1982-11-02 | 1982-11-02 | ５―置換ウラシルヌクレオシドの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5982396A JPS5982396A (ja) | 1984-05-12 |
| JPH0368879B2 true JPH0368879B2 (ja) | 1991-10-30 |
Family
ID=16298842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57192900A Granted JPS5982396A (ja) | 1982-11-02 | 1982-11-02 | ５―置換ウラシルヌクレオシドの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5982396A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5428149A (en) * | 1993-06-14 | 1995-06-27 | Washington State University Research Foundation | Method for palladium catalyzed carbon-carbon coulping and products |
-
1982
- 1982-11-02 JP JP57192900A patent/JPS5982396A/ja active Granted
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TETRAHEDRON LETTERS * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5982396A (ja) | 1984-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3986313B2 (ja) | カルボチオ酸の新規な合成方法及び新規な精製方法を使用するフルチカゾン及び近縁の１７β−カルボチオ酸エステルの製造方法 | |
| JPS61204193A (ja) | シトシンヌクレオシド類の製造法 | |
| JP3042073B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体とその製造方法 | |
| JPH0368879B2 (ja) | ||
| JPH0959292A (ja) | ４−アミノピリミジンヌクレオシドの製造法 | |
| JP3265548B2 (ja) | リボヌクレオチド還元酵素阻害剤の製法 | |
| JP2007513134A (ja) | ２−置換アデノシンの改善された合成 | |
| JPS62283973A (ja) | アリステロマイシンのシクララジンへの転化 | |
| JP3499896B2 (ja) | ２’−デオキシヌクレオシド類の製造方法 | |
| GB2096596A (en) | 8-quinolinesulfonyl derivatives and their synthesis and use as coupling agents in nucleotide chemistry | |
| JPH0761979A (ja) | ビスフェノール誘導体及びその製造方法 | |
| JP3495774B2 (ja) | １−ヒドロキシインドール類の製法 | |
| KR820000786B1 (ko) | 우라실 유도체의 제조법 | |
| JP2580538B2 (ja) | 糖類の選択的アセタール化方法 | |
| JPH1045742A (ja) | ７位水酸基が選択的に保護されたエスクレチン誘導体の製造方法 | |
| JPH027595B2 (ja) | ||
| JPH06135962A (ja) | ２’，３’−ジデオキシヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
| JPS62221665A (ja) | アゼチジノンの製造法及び中間体 | |
| JPS60120890A (ja) | 新規ホスホリル化剤 | |
| JPH0834769A (ja) | ２位に置換基を有するビタミンｄ誘導体 | |
| JPH0959293A (ja) | ２位炭素鎖置換アデノシン誘導体の製造法 | |
| JPS5930720B2 (ja) | ５−ブロモウラシルヌクレオシドの製造法 | |
| JPH06345794A (ja) | ヌクレオシド又はヌクレオチド誘導体 | |
| JPS637200B2 (ja) | ||
| JPH0535157B2 (ja) |