JPH072894A - ドラスタチン１０誘導体 - Google Patents

ドラスタチン１０誘導体

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JPH072894A
JPH072894A JP5341075A JP34107593A JPH072894A JP H072894 A JPH072894 A JP H072894A JP 5341075 A JP5341075 A JP 5341075A JP 34107593 A JP34107593 A JP 34107593A JP H072894 A JPH072894 A JP H072894A
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アール ペチット ジョージ
Jozsef Barkoczy
バルコスチー ジョッセフ
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 線状ペンタペプチドであるドラスチン１０
は、いろんな実験的ながん系に対して強い抗新生物活性
プロフィルを示している。ヒトのがん系列に顕著な新生
物活性をもつドラスチン１０の構造的修飾のデザインと
合成がこのたび完成した。 【効果】 得られた一群の化合物は、選ばれたヒトのが
ん細胞系に顕著な抗新生物活性を示す。特に次のがんに
有効である。卵巣ＯＶＣＡＲ−３；中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）ＳＦ２９５；腎臓Ａ４９８；肺ＮＣＩ４６０；大腸
ＫＭ２０Ｌ２；及び黒色腫ＳＫ−ＭＥＬ−３．

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗新生物化合物に関する
もので、更に詳しくは、いろんなヒトがん細胞系に対し
て効果的な抗新生物活性が見出されたインド洋産のアメ
フラシ（Ｄｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃｕｌａｒｉ
ａ）から得られたペプチドの選ばれた構造修飾、すなわ
ちドラスチン１０の抗新生物性テトラペプチド・フェネ
チルアミド類のデザインと合成に関する。
【０００２】
【従来の技術】コケムシ綱、軟体動物門及び海綿動物の
門に属する昔の水産の無脊椎動物の多くは何十億年もの
昔から地球上の海中にいた。それらは今日のレベルの細
胞機能、組織及び防御に達するまでには、その進化の化
学のなかで真な生合成反応を行ってきたであろう。海産
のスポンジ類は約５億年のあいだその外観は殆ど変って
いないが、これは少くともその間は外的条件の変化に応
じての極めて有効な化合的進化のあったことを示唆す
る。生物学的に活性な水産動物成分の利用についての潜
在力の認識は、紀元前２７００年にエジプトで記録され
ている。そして紀元年２００年までに、ウミアラシの抽
出物が医療用にギリシャで使用されていた。海産生物
（とくに無脊椎動物やサメ）が殆どがんを発達させない
という一般的観察と共に、上記の考えは海産動物や植物
の抗がん成分の最初の系統的研究へと導くものであっ
た。
【０００３】１９６８年までに、アメリカの国立がん研
究所（ＮＣＩ）の実験的がん系に基いて、ある種の水産
生物は新しくて構造的に新規の抗新生物及び／又は細胞
毒的物質をもつという十分な証明を得た。同様な検討
は、水産生物はまた、当時の医化学技術による知識を回
避するような、たとえばウイルス型の重篤な医学的チャ
レンジのための効果的な新しい医薬をも提供することを
示唆した。幸いにもこれらの期待はそのうちに現実のも
のとなった。その成功例はブリオスタチン、ドラスチン
及びセファロスタチンの発見であって、これらの系統の
５種類のすぐれた抗がん剤の候補品が、今やヒトによる
臨床試験か又は前臨床段階にきている。
【０００４】医学の研究に現在従事している人に公知の
ように、新しい化合物の発見からその市販までは最短で
少くとも数年を要し、大変な規制を経て上市までには幾
つもの関門を必要とする。
【０００５】したがって、政府と関連して、産業界は２
つの目的のための多くの試験を考案した。一つの目的
は、化合物の特性が、更なる投資とは経済的に逆効果に
なるような化合物をなくすることである。第２の、そし
て主たる目的は法規制をクリアし上市可能となるような
化合物を見出すことである。
【０００６】現在、そのデータを得るには一化合物につ
いて１千万ドルもの費用を必要とする。経済性の面から
は、それが回収可能である時にのみ投資すべきである。
このようなチャンスは特許の保護によって成さるべき
で、それがよい時は投資は行われず、生命保護の薬剤の
進歩は停止するであろう。
【０００７】僅か２００年以前に、多くの病気が人類を
破滅した。その病気の多くは制御され一掃された。その
開発過程では適切な実験動物が極めて重要であった。い
ろんなタイプのがんやＨＩＶウイルスでは現在そのよう
な研究が進行中である。いろんながんの治療研究に、政
庭機関たるＮＣＩが主催し抗がん研究を助けている。あ
る化合物が抗がん活性をもつかどうかについて、ＮＣＩ
が開発したプロトコールがある。６０種のヒト腫瘍細胞
系を含む細胞系パネルに対するテストから成るこのプロ
トコールは実証され学界で受け入れられている。このプ
ロトコールと、そこから得た統計的評価法は、前者はた
とえばＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ
Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＰＰＯ最新版）第３巻、第１０号
（１９８９年１０月）（Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒ．Ｂｏｙｄ
著）に、また後者はＫ．Ｄ．ＰａｕｌほかがＪｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ，第８１巻，第１
４号，ｐ．１０８８（１９８９年７月１４日）に記載が
ある。
【０００８】すぐれた抗新生物活性を示す多くの化合物
が発見された。上述のような多大の困難にも拘らず多く
の化合物が海綿やウミアラシのような生体から抽出され
た。しかし、一旦その単離とテストが進むと次の実務的
困難は、いかにしてその化合物の必要量を得るかであ
る。
【０００９】キナ皮からキニーネを好収量で得る場合と
ちがって、上記化合物を天然の生存状態から得るのは極
めて困難である。たとえ莫大な作業を無視しても、それ
ら原料生物の量は明らかに不十分である。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】したがって、そのよう
な抗新生物化合物の絶対構造の解明が必須である。絶対
構造が決定してから、次いで合成の手法が見出されるべ
きである。加えて、天然の化合物のどの部分が、所望の
効果とは無関係であるかを決めるための研究も必要であ
る。これは、抗新生物効果を得るための合成に必要な、
最も単純な構造の決定に役立つ。
【００１１】
【課題を解決するための手段】いろんな種類のウミアラ
シや海綿といった水産生物は、種々の重要な生物活性を
もつ未知のアミノ酸含有環式及び綿状ペプチドを生産し
つゞけている。それらペプチドは新しい抗がん剤発見の
ための有望なものである。インド洋産のウミアラシ Ｄ
ｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａから得た幾
つかのドラスチンは、全く新しいタイプの構造をもつ極
めて活性な抗新生物性物質であることがわかっている。
現在のところ線形ペプチドたるドラスチン１０が、ドラ
スチン類の中では実験的ながん系統に対して最も活性的
な抗新生物活性をもつことがわかっている。このすぐれ
た効果の理由をしらべるために、多大の研究努力が拂わ
れている。最近、ドラスチン１０の絶対配置が解明され
た。また合成手段の研究も進歩した。全合成が成功し
た。当初はドラスチン１０のキラル異性体が作られた。
更に近年は、Ｒ−Ｄｏｅ−インドラスチン１０の合成に
まで発展した。このキラル異性体はドラスチン１０に比
べて、ヒトがん細胞系に対する活性には顕著な差はな
い。すなわち２−チアゾリル単位には重要ではないとい
うことになり、もっと簡単なアミドで置換しうるもので
あろう。
【００１２】従って本発明の目的は、いろんなヒトのが
ん細胞系に対しすぐれた抗新生物活性を示すドラスチン
の抗新生物性テトラペプチド・フェニルアミドを解明し
合成することである。
【００１３】これら新規かつ活性な構造修飾の合成は、
多くの工程を経た。何れの場合も〔２Ｓ−〔２Ｒ＊（α
Ｓ＊，βＳ＊）〕〕−１−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−β−メトキシ−α−メチル−２−ピ
ロリジンプロパノン酸（ｔ−Ｂｏｃ−ドラプロイン，
１，０．１４４ｇ，０．５ミリモル）を、ＣａＨ２から
蒸溜した。ジクロロメタン３ｍｌに溶かした溶液作成か
ら開始する。この溶液に、対応アミン（２ａ〜ｃ，０．
５ミリモル）を加え、次いでトリエチルアミン（０．０
７７ｍｌ，０．５５ミリモル）とジエチル・ホスホロシ
アニデート（ＤＥＰＣ，０．０９ｍｌ，９３％，０．５
５ミリモル，氷浴）を加える。溶液をアルゴン下に２時
間かくはんし、溶媒を減圧で室温で除き、残渣をクロマ
ト処理（シリカゲルカラム；ヘキサン−アセトン〔３：
１〕を溶離液として使用）する。溶媒をフラクション
（ＴＬＣ使用）から蒸発させてから乾燥ジクロロメタン
２ｍｌを加え蒸発をくりかえす。残渣を一夜デシケータ
ー中で減圧乾燥してアミド（３ａ−ｃ）とする。これは
一般に粘性油状で下記図１に示す構造をもつ。
【００１４】ジクロロメタン（２ｍｌ）及びトリフルオ
ロ酢酸（２ｍｌ）にとかしたアミド（３ａ〜ｃ）（０．
２ミリモル）溶液は、アルゴン中氷浴で２時間かきまぜ
る。溶媒を減圧で除去し残渣をトルエンに溶かす。再び
溶媒を減圧で除去し、この操作をくりかえす。残渣を、
一夜減圧でデシケーター中で乾燥しトリフルオロ酢酸塩
（４ａ〜ｃ）とする。これは通常は、粘性油状である。
【００１５】このトリフルオロ酢酸塩（４ａ〜ｃ）
（０．２ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ，ＣａＨ
２から蒸溜）溶液に、トリペプチド・トリフルオロ酢酸
塩（５；０．１０９ｇ，０．２ミリモル）を加え、次い
でトリエチルアミン（０．０８８ｍｌ，０．６３ミリモ
ル）及びＤＥＰＣ（０．０３６ｍｌ，９３％，０．２２
ミリモル，氷浴）を加える。この溶液をアルゴン中で２
時間かきまぜる。減圧室温で溶媒を除き、残渣をクロマ
ト（シリカゲルカラム；アセトン−ヘキサン〔３：２〕
で溶離）処理する。フラクション（ＴＬＣ）から溶媒を
蒸発させ、乾燥ジクロロメタン２ｍｌを加え、乾燥させ
る。残渣を減圧で一夜デシケーター中で乾燥して、白色
のふんわりした固形物を得る。
【００１６】
【実施例】以下に実施例を揚げ、本発明の好ましい実施
態様を例示し、本発明の理解に資することとする。
【００１７】 実施例１ アミド（３ａ〜ｃ）の合成。一般法Ａ。 〔２Ｓ−〔２Ｒ＊（αＳ＊，βＳ＊）〕〕−１−
〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−メトキ
シ−α−メチル−２−ピロリジンプロパノン酸（ｔ−Ｂ
ｏｃ−ドラプロイン，１；０．１４４ｇ，０．５ミリモ
ル）のジクロロメタン（３ｍｌ，ＣａＨ２から蒸溜）
に、対応するアミン（２ａ〜ｃ，０．５ミリモル）を加
え、次いでトリエチルアミン（０．０７７ｍｌ，０．５
５ミリモル）とＤＥＰＣ（０．０９ｍｌ，９３％，０．
５５ミリモル，氷浴）を加え、溶液をアルゴン中で２時
間かきまぜる。溶媒を室温、減圧で除き、その残渣をク
ロマト（シリカゲルカラム，ヘキサン−アセトン〔３：
１〕で溶離）処理する。フラクション（ＴＬＣ）から溶
媒を蒸発させ、乾燥ジクロロメタン２ｍｌを加え、蒸発
をくりかえす。残渣を減圧で終夜デシケーター中で乾燥
して、ふつう粘性の油状のアミド（３ａ〜ｃ）を得る。
構造式は次のとおり。
【００１８】
【化３】
【００１９】実施例１ａ ｔ−Ｂｏｃ−ドラプロイン（１）及びベンジルアミン
（２ａ）を用い、実施例１に記載の一般法Ａに従って化
合物３ａ、すなわち、〔２Ｓ−〔２Ｒ＊〔１Ｓ＊，２Ｓ
＊〕〕〕−２−〔１−メトキシ−２−メチル−３−オキ
ソ−３−ベンジルアミノプロピル〕−１−ピロリジンカ
ルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルを合成した。
収量０．１７６ｇ（８１％）〔α〕２５ Ｄ＝−４２．２
（ｃ＝２．２２，ＣＨＣｌ３），Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ４
としての分子量３７６．４８８
【００２０】実施例１ｂ ｔ−Ｂｏｃ−ドラプロイン（１）及びフェネチルアミン
（２ｂ）を用い、実施例１に記載の一般法Ａに従って化
合物３ｂ、すなわち、〔２Ｓ−〔２Ｒ＊〔１Ｓ＊，２Ｓ
＊〕〕〕−２−〔１−メトキシ−２−メチル−３−オキ
ソ−〔〔２−フェニルエチル〕アミノ〕プロピル〕−１
−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステ
ルを合成。収量０．１５３ｇ（７８％）〔α〕２５ Ｄ＝
−３７．５（ｃ＝０．９６，ＣＨＣｌ３），Ｃ２２Ｈ
３４Ｎ２Ｏ４としての分子量３９０．５１４
【００２１】実施例１ｃ ｔ−Ｂｏｃ−ドラプロイン（１）及び３−フェニル−１
−プロピルアミン（２ｃ）を用い、実施例１に記載の一
般法Ａに従って化合物３ｃ、すなわち、〔２Ｓ−〔２Ｒ
＊〔１Ｓ＊，２Ｓ＊〕〕〕−２−〔１−メトキシ−２−
メチル−３−オキソ−３−〔〔３−フェニルプロピル〕
アミノ〕プロピル〕−１−ピロリジンカルボン酸１，１
−ジメチルエチルエステルを合成。収量０．１５３ｇ
（７５％），〔α〕２５ Ｄ＝−４３（ｃ＝１．８，ＣＨ
Ｃｌ３），Ｃ２３Ｈ３６Ｎ２Ｏ４としての分子量４０
４．５４
【００２２】実施例２ ペプチド（６ａ〜ｃ，図２及び
３ａ）の合成。一般法Ｂ。 アミド（３ａ〜ｃ）（０．２ミリモル）のジクロロメタ
ン（２ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の溶液をア
ルゴン中、氷浴で２時間かきまぜる。溶媒を減圧で除
き、残渣をトルエンにとかす。再び溶媒を減圧で除き、
この操作をくりかえす。残渣を終夜、デシケーター中減
圧で乾燥すると対応するトリフルオロ酢酸塩４ａ〜ｃを
粘性の油として得る。
【００２３】トリフルオロ酢酸塩４ａ〜ｃ（０．２ミリ
モル）のジクロロメタン（２ミリモル，ＣａＨ２から蒸
溜）溶液に、トリペプチド・トリフルオロ酢酸塩（５；
０．１０９ｇ，０．２ミリモル）を加え、次いでトリエ
チルアミン（０．０８８ｍｌ，０．６３ミリモル）とＤ
ＥＰＣ（０．０３６ｍｌ，９３％，０．２２ミリモル，
氷浴）を加える。溶液をアルゴン中で２時間かきまぜ
る。溶媒を室温、減圧で除き残渣をクロマト（シリカゲ
ルカラム，アセトン−ヘキサン〔３：２〕で溶離）処理
する。フラクション（ＴＬＣ）から溶媒を蒸発後、乾燥
ジクロロメタン２ｍｌを加え、蒸発する。残渣をデシケ
ーター中で一夜減圧乾燥して、白色のふんわりした固状
物をうる。
【００２４】
【化４】
【００２５】
【化５】
【００２６】実施例２ａ トリフルオロ酢酸塩４ａ（アミド３ａからの）とトリペ
プチド・トリフルオロ酢酸塩５から、実施例２の一般法
Ｂに従って化合物６ａ、すなわち〔２Ｓ−〔１〔１Ｒ＊
（Ｒ＊），２Ｓ＊〕，２Ｒ＊〔１Ｓ＊，２Ｓ＊〕〕〕−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔２−メトキシ−
４−〔２−〔１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−
３−ベンジルアミノプロピル〕−１−ピロリジニル−１
−（メトキシプロピル）−４−オキソブチル〕−Ｎ−メ
チル−Ｌ−バリンアミド（６ａ）を合成。収量１１２ｍ
ｇ（８１％），ｍｐ：８８−９３℃，〔α〕２５ Ｄ＝−
４０（ｃ＝０．６５，ＣＨＣｌ３），Ｃ３８Ｈ６５Ｎ５
Ｏ６としての分子量６８７．９４
【００２７】実施例２ｂ トリフルオロ酢酸塩４ｂ（アミド３ｂからの）とトリペ
プチド・トリフルオロ酢酸塩５から、実施例２の一般法
Ｂに従って化合物６ｂ、すなわち〔２Ｓ−〔１〔１Ｒ＊
（Ｒ＊），２Ｓ＊〕，２Ｒ＊〔１Ｓ＊，２Ｓ＊〕〕〕−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔２−メトキシ−
４−〔２−〔１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−
３−〔〔２−フェニルエチル〕アミノ〕プロピル〕−１
−ピロリジニル−１−（メトキシプロピル）−４−オキ
ソブチル〕−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを合成。収
量０．１１５ｇ（８２％），ｍｐ：７３−７９℃，
〔α〕２５ Ｄ＝−３６．９（ｃ＝０．７４，ＣＨＣ
ｌ３），Ｃ３９Ｈ６７Ｎ５Ｏ６としての分子量７０１．
９６６
【００２８】実施例２ｂ トリフルオロ酢酸塩４ｃ（アミド３ｃからの）とトリペ
プチド・トリフルオロ酢酸塩５から、実施例２の一般法
Ｂに従って化合物６ｃ、すなわち〔２Ｓ−〔１〔１Ｒ＊
（Ｒ＊），２Ｓ＊〕，２Ｒ＊〔１Ｓ＊，２Ｓ＊〕〕〕−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔２−メトキシ−
４−〔２−〔１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−
３−〔〔３−フェニルプロピル〕アミノ〕プロピル〕−
１−ピロリジニル−１−（メトキシプロピル）−４−オ
キソブチル〕−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを合成。
収量１１２ｍｇ（７８％），ｍｐ：１０６−１０９℃，
〔α〕２５ Ｄ＝−７３（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３），Ｃ
４０Ｈ６９Ｎ５Ｏ６としての分子量７１５．９９２
【００２９】デザインと合成を上述したドラスチン１０
の構造修飾体について抗新生物活性を評価した。これ
は、上述のＮＣＩの定めた標準プロトコールに従った。
このプロトコールは、テスト化合物がヒトがん患者から
導いた一定のヒトがん細胞系に対して抗新生物活性の有
無を評価するもので、実質的な活性がこれら化合物に認
められた。その結果を次の表１に示す。また１９９２年
６月２２日に、化合物６ｂについて行った６０のＮＣＩ
細胞系についてのインビトロの結果を表２に示す。
【００３０】
【表１】
【００３１】
【表２】

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式をもつ化合物。たゞし式中ｎ
    は１，２又は３である。 【化１】
  2. 【請求項２】 白血病、非小細胞肺がん、小細胞肺が
    ん、大腸がん、ＣＮＳがん、黒色腫、卵巣がん及び腎臓
    がんから選ばれる異常なヒト細胞増殖を、次の構造式を
    もつ化合物の増殖抑制量を該細胞に作用させて、異常な
    ヒト細胞抑制を抑制する方法。 【化２】 たゞしｎは１，２又は３
  3. 【請求項３】 該異常細胞がＰ−３８８，ＯＶＣＡＲ−
    ３，ＳＦ−２９５，Ａ４９８，ＮＣＩ４６０，ＫＭ２０
    Ｌ２及びＳＫ−ＭＥＬ−３のＮＣＩ細胞系表示をもつ異
    常細胞系の群から選ばれたものである請求項２記載の方
    法。
  4. 【請求項４】 ｎ＝１の場合の請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 ｎ＝３の場合の請求項３記載の方法。
  6. 【請求項６】 ｎ＝２の場合の請求項２記載の方法。
  7. 【請求項７】 該異常細胞がＣＣＲＦ−ＣＥＭ，ＨＬ−
    ６０（ＴＢ），Ｋ−５６２，ＭＯＬＴ−４，ＲＰＭ−８
    ２２６及びＳＲというＮＣＩ細胞系表示をもつ白血病細
    胞率より成る群から選ばれたものである請求項６記載の
    方法。
  8. 【請求項８】 該異常細胞がＡ５４９／ＡＴＣＣ，ＥＸ
    ＶＸ，ＨＯＰ−６２，ＨＯＰ−９２，ＮＣＩ−Ｈ２２
    ６，ＮＣＩ−Ｈ２３，ＮＣＩ−Ｈ４６０，ＮＣＩ−Ｈ５
    ２２及びＬＸＦＬ−５２９というＮＣＩ細胞表示をもつ
    非小細胞肺がん細胞系より成る群から選ばれたものであ
    る請求項６記載の方法。
  9. 【請求項９】 該異常細胞がＤＭＳ１１４及びＤＭＳ２
    ３３というＮＣＩ細胞系表示をもつ小細胞肺がん細胞系
    より成る群から選ばれたものである請求項６記載の方
    法。
  10. 【請求項１０】 該異常細胞がＣＯＬＯ−２０５，ＤＬ
    Ｄ−１，ＨＣＴ−１１６，ＨＣＴ−１５，ＫＭ−２０Ｌ
    ２及びＳＷ−６２０というＮＣＩ細胞表示をもつ大腸が
    ん細胞系より成る群から選ばれたものである請求項６記
    載の方法。
  11. 【請求項１１】 該異常細胞がＳＦ−２６８，ＳＦ−５
    ３９，ＳＮＢ−１９，ＳＮＢ−７５，ＳＮＢ−７８及び
    Ｕ２５１というＮＣＩ細胞系表示をもつＣＮＳがん細胞
    系より成る群から選ばれたものである請求項６記載の方
    法。
  12. 【請求項１２】 該異常細胞がＬＯＸ１ＭＶ１，ＭＡＬ
    ＭＢ−３Ｍ，Ｍ１４，Ｍ１９−ＭＥＬ，ＳＫ−ＭＥＬ−
    ２，ＳＫ−ＭＥＬ−５及びＵＡＣＣ−６２というＮＣＩ
    細胞表示をもつ黒色腫がん細胞系より成る群から選ばれ
    たものである請求項６記載の方法。
  13. 【請求項１３】 該異常細胞が１ＧＲＯＶ１，ＯＶＣＡ
    Ｒ−５，ＯＶＣＡＲ−８及びＳＫ−ＯＶ−３というＮＣ
    Ｉ細胞表示をもつ卵巣がん細胞系より成る群から選ばれ
    た請求項６記載の方法。
  14. 【請求項１４】 該異常細胞が７８６−Ｏ，ＡＣＨＮ，
    ＣＡＫ１−１，ＲＸＰ−３９３，ＳＮ１２Ｃ，ＴＫ−１
    ０及びＵＯ−３１というＮＣＩ細胞表示をもつ腎臓がん
    細胞系より成る群から選ばれた請求項６記載の方法。
  15. 【請求項１５】 ｎ＝２である請求項３記載の方法。
  16. 【請求項１６】 ｎ＝１である請求項１記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ｎ＝２である請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 ｎ＝３である請求項１記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 請求項１に示す構造をもつ化合物から
    成る医薬製剤。
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