JPH07291864A - 閉塞性黄疸治療剤 - Google Patents
閉塞性黄疸治療剤Info
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- JPH07291864A JPH07291864A JP11018694A JP11018694A JPH07291864A JP H07291864 A JPH07291864 A JP H07291864A JP 11018694 A JP11018694 A JP 11018694A JP 11018694 A JP11018694 A JP 11018694A JP H07291864 A JPH07291864 A JP H07291864A
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- Japan
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- obstructive jaundice
- jaundice
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- leucovorin
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 内科的投与において減黄作用を示す、閉塞性
黄疸治療剤の提供。 【構成】 ロイコボリンを有効成分として含有する閉塞
性黄疸治療剤。
黄疸治療剤の提供。 【構成】 ロイコボリンを有効成分として含有する閉塞
性黄疸治療剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は閉塞性黄疸治療剤に関
し、更に詳細には、ロイコボリンを有効成分として含有
する閉塞性黄疸治療剤に関する。
し、更に詳細には、ロイコボリンを有効成分として含有
する閉塞性黄疸治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】術後あるいは悪性腫瘍の肝／リンパ節転
移を契機に、または肝疾患もしくは胆道系疾患にともな
い、閉塞性黄疸症状が発現する場合がある。このような
黄疸症状が見られる場合、これを放置すれば肝不全や腎
不全を招来し死に至るそれがあるため、速やかに減黄処
置を採る必要がある。
移を契機に、または肝疾患もしくは胆道系疾患にともな
い、閉塞性黄疸症状が発現する場合がある。このような
黄疸症状が見られる場合、これを放置すれば肝不全や腎
不全を招来し死に至るそれがあるため、速やかに減黄処
置を採る必要がある。
【０００３】従来、上記閉塞性黄疸の症状を緩和する手
段としては、経皮経肝胆道ドレナージ（ＰＴＢＤ）が第
一選択処置として行われている。しかしながら、かかる
ＰＴＢＤは外科的処置であるため、この処置自体が患者
の苦痛を招くものである。また、医師にとっても手技に
熟練を要し、しかも術前及び術後の管理が必要であるな
ど、負担が大きい。さらに、ＰＴＢＤでは黄疸症状が改
善しない閉塞性黄疸もしばしばみられるため、ＰＴＢＤ
は必ずしも完全な処置法であるとはいいがたい。
段としては、経皮経肝胆道ドレナージ（ＰＴＢＤ）が第
一選択処置として行われている。しかしながら、かかる
ＰＴＢＤは外科的処置であるため、この処置自体が患者
の苦痛を招くものである。また、医師にとっても手技に
熟練を要し、しかも術前及び術後の管理が必要であるな
ど、負担が大きい。さらに、ＰＴＢＤでは黄疸症状が改
善しない閉塞性黄疸もしばしばみられるため、ＰＴＢＤ
は必ずしも完全な処置法であるとはいいがたい。
【０００４】一方、黄疸症状を緩和するものとして催胆
剤、排胆剤が知られているが、かかる薬剤は、肝内胆汁
うっ滞には奏功しても閉塞性黄疸には効果が少ないこと
が知られている。
剤、排胆剤が知られているが、かかる薬剤は、肝内胆汁
うっ滞には奏功しても閉塞性黄疸には効果が少ないこと
が知られている。
【０００５】以上のとおり、閉塞性黄疸に対して、患者
及び医師の双方に負担の大きいＰＴＢＤに代わって、負
担の少ないより有効な減黄処置、例えば内科的治療法が
強く要望されている。しかしながら、これまで、臨床上
有効性の認められる薬剤が皆無であった。
及び医師の双方に負担の大きいＰＴＢＤに代わって、負
担の少ないより有効な減黄処置、例えば内科的治療法が
強く要望されている。しかしながら、これまで、臨床上
有効性の認められる薬剤が皆無であった。
【０００６】かかる現状のもと、外科的処置によること
なく内科的に投与することにより閉塞性黄疸を改善でき
る治療剤を開発すべく検討した結果、本発明者らは、抗
葉酸代謝拮抗剤として知られているロイコボリンが閉塞
性黄疸患者の黄疸症状を著しく改善することを見出し、
かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
なく内科的に投与することにより閉塞性黄疸を改善でき
る治療剤を開発すべく検討した結果、本発明者らは、抗
葉酸代謝拮抗剤として知られているロイコボリンが閉塞
性黄疸患者の黄疸症状を著しく改善することを見出し、
かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００７】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、ロイ
コボリンを有効成分として含有する閉塞性黄疸治療剤を
提供するものである。本発明の治療剤によれば、ＰＴＢ
Ｄ等の外科的手術を行うことなく閉塞性黄疸患者の黄疸
症状を著しく改善することができる。また、上記ＰＴＢ
Ｄにより黄疸の改善が見られなかった症例にも、著しい
改善効果が認められる。そのため、本発明の治療剤は、
臨床上極めて有用な薬剤である。
コボリンを有効成分として含有する閉塞性黄疸治療剤を
提供するものである。本発明の治療剤によれば、ＰＴＢ
Ｄ等の外科的手術を行うことなく閉塞性黄疸患者の黄疸
症状を著しく改善することができる。また、上記ＰＴＢ
Ｄにより黄疸の改善が見られなかった症例にも、著しい
改善効果が認められる。そのため、本発明の治療剤は、
臨床上極めて有用な薬剤である。
【０００８】本発明で有効成分として用いられるロイコ
ボリンは、化学名がＮ−［４−［［（２−アミノ−５−
ホルミル−１，４，５，６，７，８−ヘキサハイドロ−
４−オキソ−６−プテリジニル）メチル］アミノ］ベン
ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸として知られる化合物であ
るが、本発明では、さらに該化合物の薬理学的に許容し
うる塩、例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩をも包
含する。さらに、当該化合物にはｄ体及びｌ体の光学異
性体が存在するが、これらの混合物及びｌ体のいずれも
が、本発明のロイコボリンに含まれる。
ボリンは、化学名がＮ−［４−［［（２−アミノ−５−
ホルミル−１，４，５，６，７，８−ヘキサハイドロ−
４−オキソ−６−プテリジニル）メチル］アミノ］ベン
ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸として知られる化合物であ
るが、本発明では、さらに該化合物の薬理学的に許容し
うる塩、例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩をも包
含する。さらに、当該化合物にはｄ体及びｌ体の光学異
性体が存在するが、これらの混合物及びｌ体のいずれも
が、本発明のロイコボリンに含まれる。
【０００９】本発明の閉塞性黄疸治療剤としてのロイコ
ボリンの投与量は特に厳密に制限されるものではなく、
投与方法及び対照となる患者の黄疸の程度によって異な
るが、一般に、ｄｌ−ロイコボリン若しくはｌ−ロイコ
ボリンとして１ｍｇないし２００ｍｇ／日、好ましくは
２０ｍｇないし１００ｍｇ／日の範囲内で適宜選択する
ことができる。
ボリンの投与量は特に厳密に制限されるものではなく、
投与方法及び対照となる患者の黄疸の程度によって異な
るが、一般に、ｄｌ−ロイコボリン若しくはｌ−ロイコ
ボリンとして１ｍｇないし２００ｍｇ／日、好ましくは
２０ｍｇないし１００ｍｇ／日の範囲内で適宜選択する
ことができる。
【００１０】しかして、本発明の閉塞性黄疸治療剤は、
医薬品の製剤において慣用されている無機もしくは有機
の固体または液体の製剤用担体もしくは希釈剤、例え
ば、でんぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水
素カルシウム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドン等の結合剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水添植物油
等の滑沢剤；加工でんぷん、カルシウムカルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等
の崩壊剤；非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性
剤等の溶解補助剤等と共に、経口的、非経口的または局
所的投与に適した剤形に製剤化することができる。
医薬品の製剤において慣用されている無機もしくは有機
の固体または液体の製剤用担体もしくは希釈剤、例え
ば、でんぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水
素カルシウム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドン等の結合剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水添植物油
等の滑沢剤；加工でんぷん、カルシウムカルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等
の崩壊剤；非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性
剤等の溶解補助剤等と共に、経口的、非経口的または局
所的投与に適した剤形に製剤化することができる。
【００１１】経口投与に適した剤形には、錠剤、コーテ
ィング剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、ドライシロップ剤等の固体製剤、あるいはシロッ
プ剤等の液体製剤が挙げられ、非経口投与に適した剤形
としては、例えば注射剤、点滴剤、坐剤等が包含され
る。また、局所投与に適した剤形には軟膏、チンキ、ク
リーム、ゲル等が挙げられる。これらの製剤は製剤学の
分野でそれ自体周知の方法で調製することができる。
ィング剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、ドライシロップ剤等の固体製剤、あるいはシロッ
プ剤等の液体製剤が挙げられ、非経口投与に適した剤形
としては、例えば注射剤、点滴剤、坐剤等が包含され
る。また、局所投与に適した剤形には軟膏、チンキ、ク
リーム、ゲル等が挙げられる。これらの製剤は製剤学の
分野でそれ自体周知の方法で調製することができる。
【００１２】本発明の閉塞性黄疸治療剤は、他の薬剤、
例えば抗癌剤、肝疾患治療剤、利胆剤と同時に、組み合
わせて用いることもできる。
例えば抗癌剤、肝疾患治療剤、利胆剤と同時に、組み合
わせて用いることもできる。
【００１３】
【実施例】以下に、本発明の閉塞性黄疸治療剤の有用性
を、薬理試験の結果、安全性及び具体的製剤例によって
明らかにする。
を、薬理試験の結果、安全性及び具体的製剤例によって
明らかにする。
【００１４】［薬理試験］ Ｉ ラットにおける胆汁排泄促進効果 １．試験方法 体重約２５０ｇのｗｉｓｔａｒ系雄性ラット４匹の総胆
管にポリエチレンチューブをカニュレーションし総胆管
外瘻を作成する。ラットは２群に分け、１群には外瘻作
成から１２時間後にｄｌ−ロイコボリンカルシウム塩・
五水和物１ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、他の１群には対
照として同量の生理食塩水を腹腔内投与して、経時的に
各ラットの胆汁排泄量を測定した。
管にポリエチレンチューブをカニュレーションし総胆管
外瘻を作成する。ラットは２群に分け、１群には外瘻作
成から１２時間後にｄｌ−ロイコボリンカルシウム塩・
五水和物１ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、他の１群には対
照として同量の生理食塩水を腹腔内投与して、経時的に
各ラットの胆汁排泄量を測定した。
【００１５】２．結果 薬剤投与後の胆汁排泄量の経時的変化を、１２時間毎の
累積排泄量の変化として下記表１に示す。
累積排泄量の変化として下記表１に示す。
【００１６】
【表１】
【００１７】以上の結果から、本発明の薬剤がラットの
胆汁排泄量の自然減少を３６時間以上にわたって防ぐこ
とが確認された。このことは、本発明の薬剤が胆汁排泄
促進作用及び胆汁産生促進作用を有することを示唆する
ものである。
胆汁排泄量の自然減少を３６時間以上にわたって防ぐこ
とが確認された。このことは、本発明の薬剤が胆汁排泄
促進作用及び胆汁産生促進作用を有することを示唆する
ものである。
【００１８】ＩＩ ヒトによる減黄効果 １．試験方法 食道癌の術後閉塞性黄疸患者にｄｌ−ロイコボリンカル
シウム塩・五水和物３０ｍｇ／日を連日静脈内投与し、
血清中総ビリルビン値を測定して、減黄効果を評価し
た。
シウム塩・五水和物３０ｍｇ／日を連日静脈内投与し、
血清中総ビリルビン値を測定して、減黄効果を評価し
た。
【００１９】２．結果 本試験で得られた総ビリルビン値の変化を後記図１に示
す。図から明らかなとおり、ロイコボリン投与開始約１
週間後には総ビリルビン値の顕著な低下が認められた。
この状態は、その後の投与期間中も継続した。また、総
ビリルビン値の低下にともない、著しい減黄効果が認め
られた。その他、当該患者の臨床検査値の変動から、本
発明の治療剤には更にコレステロール上昇抑制作用、Ｇ
ＯＴ値及びＧＴＰ値の上昇抑制作用が認められ、肝機能
の改善効果も示唆された。
す。図から明らかなとおり、ロイコボリン投与開始約１
週間後には総ビリルビン値の顕著な低下が認められた。
この状態は、その後の投与期間中も継続した。また、総
ビリルビン値の低下にともない、著しい減黄効果が認め
られた。その他、当該患者の臨床検査値の変動から、本
発明の治療剤には更にコレステロール上昇抑制作用、Ｇ
ＯＴ値及びＧＴＰ値の上昇抑制作用が認められ、肝機能
の改善効果も示唆された。
【００２０】ＩＩＩ 他剤併用における減黄効果 １．試験方法 再発胃癌のため閉塞性黄疸症状を示す患者９名に対し
て、ロイコボリン２０ｍｇ／ｍ2 を急速静注し、この１
時間後から５−ＦＵ７００ｍｇ／ｍ2 を２時間点滴静注
する。この併用投与を４日間連続して行い、患者の血清
総ビリルビン値を測定して減黄効果を評価した。また、
当該９名のうち既にＰＴＢＤ（経皮経肝胆道ドレナー
ジ）を行っていた６名の患者について、薬剤投与前後の
胆汁排泄量を測定した。
て、ロイコボリン２０ｍｇ／ｍ2 を急速静注し、この１
時間後から５−ＦＵ７００ｍｇ／ｍ2 を２時間点滴静注
する。この併用投与を４日間連続して行い、患者の血清
総ビリルビン値を測定して減黄効果を評価した。また、
当該９名のうち既にＰＴＢＤ（経皮経肝胆道ドレナー
ジ）を行っていた６名の患者について、薬剤投与前後の
胆汁排泄量を測定した。
【００２１】２．結果 ９名の患者の、薬剤投与前の血清総ビリルビン平均値が
１３．８ｍｇ／ｄｌであったのに対して、薬剤投与後は
７．２ｍｇ／ｄｌとなり、薬剤投与により有意に（ｐ＜
０．０１）減黄効果が認められた。また、ＰＴＢＤ処置
を行っていた６名については、薬剤投与前５日間におけ
る胆汁排泄量の１日平均値が４１３．５ｍｌであったの
に対して、薬剤投与後５日間では７６３．３ｍｌとな
り、薬剤投与により有意に（ｐ＜０．０５）胆汁排泄量
の増加が認められた。
１３．８ｍｇ／ｄｌであったのに対して、薬剤投与後は
７．２ｍｇ／ｄｌとなり、薬剤投与により有意に（ｐ＜
０．０１）減黄効果が認められた。また、ＰＴＢＤ処置
を行っていた６名については、薬剤投与前５日間におけ
る胆汁排泄量の１日平均値が４１３．５ｍｌであったの
に対して、薬剤投与後５日間では７６３．３ｍｌとな
り、薬剤投与により有意に（ｐ＜０．０５）胆汁排泄量
の増加が認められた。
【００２２】［安全性］ロイコボリンが医薬として用い
た場合に十分に安全な薬剤であることは既に知られてい
る。具体的には、マウスに対するＬＤ50値が経口投与で
５０００ｍｇ／ｋｇ以上、静脈内投与で５００〜８００
ｍｇ／ｋｇである。
た場合に十分に安全な薬剤であることは既に知られてい
る。具体的には、マウスに対するＬＤ50値が経口投与で
５０００ｍｇ／ｋｇ以上、静脈内投与で５００〜８００
ｍｇ／ｋｇである。
【００２３】［製剤例］１バイアル中にｄｌ−ロイコボ
リン２５ｍｇを粉末のまま充填する。用時、蒸留水約３
〜４ｍｌを添加して注射剤とする。
リン２５ｍｇを粉末のまま充填する。用時、蒸留水約３
〜４ｍｌを添加して注射剤とする。
【００２４】
【発明の効果】以上の薬理試験結果から明らかなとお
り、ロイコボリンは閉塞性黄疸に対して極めて有効であ
ることが確認された。したがって、本発明の閉塞性黄疸
治療剤は、従来から行われている外科的ＰＴＢＤ処置に
代わる内科的処置として、現実の臨床の場で極めて有用
である。
り、ロイコボリンは閉塞性黄疸に対して極めて有効であ
ることが確認された。したがって、本発明の閉塞性黄疸
治療剤は、従来から行われている外科的ＰＴＢＤ処置に
代わる内科的処置として、現実の臨床の場で極めて有用
である。
【図１】 ［薬理試験］ＩＩに記載した、ヒトにおける
減黄効果を示すグラフである。
減黄効果を示すグラフである。
Claims (1)
- 【請求項１】 ロイコボリンを有効成分として含有する
閉塞性黄疸治療剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11018694A JPH07291864A (ja) | 1994-04-27 | 1994-04-27 | 閉塞性黄疸治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11018694A JPH07291864A (ja) | 1994-04-27 | 1994-04-27 | 閉塞性黄疸治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07291864A true JPH07291864A (ja) | 1995-11-07 |
Family
ID=14529231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11018694A Ceased JPH07291864A (ja) | 1994-04-27 | 1994-04-27 | 閉塞性黄疸治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07291864A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6808725B2 (en) | 1996-01-31 | 2004-10-26 | South Alabama Medical Science Foundation | Preparations containing folic acid and a natural isomer of a reduced folate |
| CN116077502A (zh) * | 2021-11-05 | 2023-05-09 | 广州市妇女儿童医疗中心 | 叶酸在预防、诊断和治疗遗传性、感染性或过敏性疾病中的应用 |
-
1994
- 1994-04-27 JP JP11018694A patent/JPH07291864A/ja not_active Ceased
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6808725B2 (en) | 1996-01-31 | 2004-10-26 | South Alabama Medical Science Foundation | Preparations containing folic acid and a natural isomer of a reduced folate |
| US7172778B2 (en) | 1996-01-31 | 2007-02-06 | South Alabama Medical Science Foundation | Food and vitamin preparations containing the natural isomer of reduced folates |
| US7674490B2 (en) | 1996-01-31 | 2010-03-09 | South Alabama Medical Science Foundation | Food and vitamin preparations containing the natural isomer of reduced folates |
| CN116077502A (zh) * | 2021-11-05 | 2023-05-09 | 广州市妇女儿童医疗中心 | 叶酸在预防、诊断和治疗遗传性、感染性或过敏性疾病中的应用 |
| WO2023078435A1 (zh) * | 2021-11-05 | 2023-05-11 | 广州市妇女儿童医疗中心 | 叶酸在预防、诊断和治疗遗传性、感染性或过敏性疾病中的应用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20041130 |
|
| A045 | Written measure of dismissal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20050329 |