JPH0729940B2 - 全身性薬物を局所投与するための透過促進剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 １） 発明の分野 この発明は大きくいえばドラッグデリバリー法の改善に
関するものである。さらに細かくいえば、この発明はヒ
ト用および動物用全身性薬物の経皮デリバリーに用いら
れる膜透過促進剤に関するものである。

２） 先行技術の背景 製剤研究者は、皮膚に薬剤を塗布することによって、皮
膚を傷つけずに血流中に薬物を導入するための方法を、
長年捜し求めてきた。現在経口、静脈内点滴、筋肉内注
射によって多くの薬物が投与されているが、先の方法に
よって、苦痛なく容易に、しかも安全に薬物投与ができ
る。

薬物の導入口として皮膚を用いることは、非常に有望で
あるといえる。なぜなら経皮デリバリーによって、薬物
吸収を厳密に調節できるからである。たとえば、胃腸経
路のように、酸度、自動性、食物の内容によって、吸収
に違いがでる、ということがない。また、経皮デリバリ
ーでは、肝臓の「初回通過代謝」を回避できる。したが
って、皮膚から導入される薬物を調節することによっ
て、薬物の血中濃度を厳密に調節することができる。

血中薬物濃度を厳密に調節するということは、より安全
で苦痛の少ない投与を可能にするということを意味して
いる。有効濃度より高い濃度では副作用が起こるような
場合には、速度調節によって、薬物の有用な作用だけを
引き出す濃度もしくは主に薬物の有用な作用を引き出す
濃度に維持できる。現在、多くの有用な薬物はその毒性
のために使用を制限もしくは禁止されているが、このよ
うな方法を用いて薬物副作用を減少させることが可能で
ある。

経皮デリバリーは特に慢性疾患患者に有用である。この
ような患者の多くは、一日当たりに必要な用量の薬物を
規則的に摂取するのがむずかしい。なぜなら、反復的に
不快な症状が起こるからである。同一薬物の場合、経皮
系投与の方が他の投与法より受け入れやすいということ
を、慢性疾患患者は理解する。経皮系投与は塗布回数が
少なくて済むからであり（場合によっては、１週間もし
くは２週間に１回）、副作用も少ない。

皮膚を通過できる薬物で、且つ、局所的な炎症やアレル
ギー反応を起こさない薬物が経皮デリバリーに適してい
る。このような理由から経皮デリバリーに適さない薬物
もあるが、その他の多くの薬物は経皮デリバリーに適し
ているといえる。さらに、もっと有用な薬剤が開発され
るにつれて、経皮デリバリーに適した薬物の数も増す。
特に経皮デリバリーに適した薬物とは、血中毒性濃度と
血中安全濃度の幅が非常に狭い薬物である。このような
薬物は通常、胃腸での吸収に問題があったり、または頻
繁に経口投与もしくは注射の形で投与しなければならな
い。

経皮デリバリーによって、ホルモンのような天然物質も
かなり広く使用できるようになる。天然物質は体内に残
存する期間が短いことが多いために、経口投与の場合、
一日に何回も投与しなければならない。連続経皮デリバ
リーによって、特殊な投与方法も可能になる。１つの例
として、体自身の分泌パターンを模倣することができ
る。

現在、循環系障害、ホルモン不足、呼吸不全、疼痛軽減
などに限らず、広範囲に用いられている多くの薬物に、
経皮デリバリーを適用できると思われる。

経皮投与の長所は、長期間にわたって循環系に薬物を連
続的に投与できることにある。これによって、一定のデ
リバリー速度と薬物血中濃度が得られる。薬物治療は皮
膚への塗布によってはじまり、皮膚から取り除くことに
よって終了する。胃腸系投与にみられる不確実性や注射
の不便さがない。高濃度の薬物が体内に入ることはけし
てないので、一時的に血中濃度が上昇するということが
なく、代謝半減期が調節の重要な要素となることもな
い。

米国特許第3989815,3989816,3991203,4122170,4316893,
4415563,4423040,4424210,4444762号には、薬物局所
（全身に対して）投与の促進法について広く記載されて
いる。薬物と有効量の透過促進剤を配合し、クリーム、
ローション、ゲルなどの形態にし、ヒトまたは動物にこ
の薬物を局所塗布する。

経皮治療薬の全身投与を促進するための透過促進剤につ
いては、米国特許第4405616,4562075,4031894,3996934,
3921636号に挙げられている。

本発明の概要 以前の米国特許出願番号824436号において透過促進剤は
薬物の局所デリバリーを促進させることが開示された
が、この透過促進剤はさらに、ヒトおよび動物の皮膚又
は他の体膜から血流への全身性薬物経皮デリバリーをも
促進させることが見出されている。

そこで、この発明では、ヒトおよび動物の皮膚もしくは
粘膜を通した全身性薬物局所投与法を示す。この発明
は、経皮操置もしくは形式を用いて、全身性薬物をヒト
および動物の皮膚もしくは粘膜を通して局所投与する方
法を開示するものである。前述の局所投与法を改良し、
前述の全身性薬物に下記構造式を持つ膜透過促進剤を有
効量配合する。

式中、Ｘはイオウもしくは２個の水素原子を示し、Ｒ′
はＨもしくは１〜４個の炭素原子をもつ低級アルキル基
を示す。ｍは２〜６、ｎは０〜18、Ｒは−CH₃である。

式中、Ｒ″はＨもしくはハロゲンである。

この発明はまた、経皮装置もしくは製剤を用いて全身性
治療薬物をヒトの皮膚を通して局所投与し、治療薬物の
血中治療濃度を得るための方法でもある。それは、前述
の方法（前述の治療薬に上記膜浸透促進剤を有効量配合
する方法）を改良したものである。

Ｒは−CH₃、Ｒ′はＨであることが望ましい。

この発明の実施においては、Ｒは−CH₃、Ｒ′はＨ、ｍ
は４であることが望ましい。ｎは４〜17、例えば11であ
ればいっそう良い。

本発明の詳細の記述 この発明において膜浸透促進剤として有用な化合物は、
米国特許出願番号824436号に記載されていることを付記
する。上記構造式によってあらわされる局所用化合物に
は以下のものが含まれる。

１−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン １−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−チオン １−ｎ−ブチルアザシクロヘキサン−２−チオン １−ｎ−ブチルアザシクロヘプタン−２−チオン １−ｎ−オクチルアザシクロヘプタン−２−チオン １−ｎ−ドデシルアザシクロペンタン−２−チオン １−ｎ−ブチルアザシクロヘプタン−２−チオン １−ｎ−オクチルアザシクロヘプタン−２−チオン 1,1′−ヘキサメチレンジアザシクロペンタン−２−チ
オン １−ｎ−ドデシルアザシクロヘキサン−２−チオン １−ｎ−デシルアザシクロヘプタン １−ｎ−ヘキサデシルアザシクロヘプタン １−ｎ−オクタデシルアザシクロヘプタン １−ｎ−ウンデシルアザシクロヘプタン １−ｎ−テトラデシルアザシクロヘプタン 典型的な経皮デリバリー全身性薬物とは、皮膚やその他
の膜を通して血流中に十分量が供給され、有用な治療効
果も生み出す能力を十分持った治療薬のことをいう。一
般に、抗生物質や抗ウィルス剤のような抗炎症剤、抗ア
レルギー剤および鎮痛配合剤、食欲減退剤、駆虫剤、抗
関節炎剤、抗喘息剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗糖尿病
薬、抗下痢剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗片頭痛調
合剤、抗便通剤、抗悪心剤、抗腫瘍剤、抗パーキンソン
病薬、抗掻痒剤、抗精神病薬、解熱剤、抗興奮剤、胃腸
薬、泌尿器系薬剤などのほかに、抗コリン作動性剤、交
感神経刺激剤、カルシウムチャンネルブロッカーなどの
心臓血管調合剤、β−ブロッカー、抗不整脈剤、降圧
剤、利尿剤、全身・冠動脈・末梢・大脳血管拡張剤・中
枢神経系刺激剤、風邪薬および風邪調合薬、充血緩和
剤、診断薬、ホルモン、催眠薬、免疫低下剤、筋肉弛緩
剤剤、副交感神経薬、副交換神経様作用薬、精神刺激
薬、鎮痛剤、トランキライザーなど主要な治療薬がすべ
て含まれる。

ヒトおよび動物の皮膚もしくはその他の膜への塗布形態
としては、クリーム、ローション、ゲル、軟膏、座剤、
スプレイ、噴霧式薬剤、口・舌下錠、および、皮膚・口
腔粘膜・その他の膜を通して吸収することによって全身
性薬物を連続的に投与するために用いられるさまざまな
経皮装置がある。例えば米国特許第3598122,3598123,37
31683,3742951,3814097,3921636,3972995,3993072,3993
073,3996934,4031894,4060084,4069307,4201211,423010
5,4292299,4292303が参考になる。米国特許第4077407お
よび前述の特許も、経皮デリバリーに有用であると思わ
れるさまざまな特異的全身性薬物を開示していることを
付記する。

前述の投与形態に含まれる典型的な不活性キャリアとし
ては、水、イソプロピルアルコール、ガス状過フッ化炭
化水素、エチルアルコール、ポリビニルピロリドン、プ
ロピレングリコール、芳香剤、“カルボポール”のよう
にゲルを作る物質、ステアリルアルコール、ステアリン
酸、鯨蝋、ソルビタンモノオレート、“ポリソルベイ
ト”、“ツィーン”、ソルビタール、メチルセルロース
など、通常製剤に用いられる物質があげられる。

ヒトもしくは動物の治療血中濃度を治療期間中維持する
ために必要な用量を計算して、全身性薬物を用いる。各
全身性薬物の効力、有効な治療効果もしくはその他の効
果を得るために必要な量、血流に入った後薬物が体から
排出される速度もしくは代謝される速度、製剤中の透過
促進剤の量によって、全身性薬物の必要量は変化する。
通常行なわれる慎重な定式的方法に従って、個々の薬物
の有効範囲のうち最も低い用量に近い量を当初用いる。
通常医師が行なっている通り、所見される反応に従っ
て、減量もしくは増量する。

この発明に用いられる透過促進剤の量は、約１％〜100
％の間である。ただし、投与される製剤の重さによっ
て、約１％〜約10％の時に、通常適切な透過促進が起こ
る。この中で開示された透過促進剤を、薬物と配合して
用いることができる。また、全身性薬物を投与させる予
定の皮膚もしくはその他の体膜に対する前処理として、
透過促進用を用いることもできる。

さらに、この発明を以下の実施例によって説明する。実
施例はこの発明に特有の使用法を説明するものであり、
特許請求の範囲を制限するものではない。

実施例１成分 重量％ ハロペリドール １−5 １−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン −２−オン １−10 カルボポール934P （B.Fグッドリッチ（Goodrich）から入手） 0.5−2 中和剤（NaOH） 適量 シィーン(Tween)-20(I.C.Iの小会社であるア トラスケミカル(Atlas Chemical)から入手) １−10 防腐剤（ソルビン酸） 適量 酸化防止剤（アスコルビン酸） 適量 キレート剤（エチレンジアミンテトラ 酢酸二ナトリウム塩） 適量 脱イオン水 適量−100 この組成物を患者の皮膚に局部塗布すると、一定時間
後、ハロペリドールが前述の患者の血液中から検出され
る。

実施例２ トリエチルアミンもしくはトリエタノールアミンなどの
アミンで、NaOHを置き換えた場合でも、実際上、結果は
同じである。すなわち、血流へのハロペリドール経皮デ
リバリーに適した局所用組成が得られる。

実施例３ カリウム吸収促進剤、またはメチルパラベン、エチルパ
ラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンなどの低級
アルキルパラベンで、実施例１の組成物の防腐剤を置き
換えた場合にも、実際上、結果は同じである。すなわ
ち、血流へのハロペリドール経皮デリバリーに適した局
所用組成が得られる。

実施例４ アスコルピルパルミテート、ビタミンＥ、チオグリセロ
ール、チオグリコル酸、スルフォキシル酸ホルムアルデ
ヒドナトリウム、BHA,BHT、没食子酸プロピル、メタビ
スル亜硫酸ナトリウムで、実施例１の組成物の酸化防止
剤を置き換えた場合にも、実際上、結果は同じである。
すなわち、血流へのハロペリドール経皮デリバリーに適
した局所用組成が得られる。

実施例５ 実施例１の組成物は、以下の濃度で以下の成分を混合し
て、アルギン酸ナトリウムゲルの形で調製される。成分 重量（％） ハロペリドール １−5 １−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン −２−オン １−10 アルギン酸ナトリウム 0.5−5 カルシウム塩 適量 ツィーン（Tween）−20 １−10 防腐剤＊ 適量 酸化防止剤＊＊ 適量 キレート剤＊＊＊ 適量 脱イオン水 で100とする ＊防腐剤としては、ソルビン酸および実施例３で用いら
れた物質が適当である。

＊＊好適な酸化防止剤としては、アスコルビン酸を含む
実施例４で用いられた物質である。

＊＊＊キレート剤としては、エチレンジアミンテトラ酢
酸二ナトリウムである。

この組成物を局所的に塗布すると、患者の血流にハロペ
リドールが経皮デリバリーするのがわかる。

実施例６ 実施例１の組成物は、以下の成分と混合して、親水性ク
リームの形に調製される。成分 重量（％） 油相 セチルアルコール ５−15 ステアリルアルコール １−5 １−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン −２−オン 0.5−10 グリセリンモノステアレート ２−7 水相 ラウリル硫酸ナトリウム 0.1 溶媒＊ ２−20 ツィーン（Tween）−20 １−5 水 適量〜100 ＊溶媒としては、プロピレングリコール、グリセリン、
アルコールが適当である。例えば、エチルアルコール、
イソプロピルアルコールなど、およびポリエチレングリ
コール。

油相と水相は別々に調製し、その後かきまぜて乳剤の形
にする。（実施例８のように活性成分がハロペリドール
以外の時は、活性成分の親脂性に応じて、油相もしくは
水相に分かれる）。この親水性クリームをヒトの皮膚に
局所的に塗布すると、ハロペリドールが血流に経皮デリ
バリーされるのがわかる。

実施例７ この発明の組成物は、重合マトリックスの使用によって
も得られる。例えば、三酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニ
ル、塩化ビニルおよび酢酸ビニルのターポリマーおよび
共重合体、ポリビニルアルコールの共重合体、ポリ酢酸
ビニル、シリコンエラストマーなどの固体ポリマーは、
以下の濃度で以下の成分を含む液体に吸収される。成分 重量（％） ポリマー ５−40 ハロペリドール 適量 １−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン −２−オン 0.5−80 溶媒＊ ５−90 表面活性剤＊＊ １−10 防腐剤＊＊＊ 適量 酸化防止剤＊＊＊＊ 適量 ＊溶媒は上記実施例６で用いた溶媒である。

＊＊表面活性剤はツィーン（Tween）−20、モノステア
リン酸グリセロール、ラウリル硫酸ナトリウムなどであ
る。＊＊＊防腐剤は上記実施例６で用いられた防腐剤の
いずれかである。

＊＊＊＊酸化防止剤は上記実施例４で用いられた酸化防
止剤のいずれかである。

上記の活性成分を含む固体マトリックスを患者の皮膚に
接触させると、一定時間後、前述の患者の血流中に薬物
が検出される。

実施例８ 実施例１〜７を繰り返す。ただし、ハロペリドールの代
わりに、既定の濃度の以下の活成成分を用いる。活成成分 重量（％） 二硝酸イソソルビッド ５−15 ニトログリセリン １−5 エストラジオール １−5 クロニジン 0.5−3 プロプラノロール １−5 インドメタシン ５−15 ニフェジピン １−5 ニカルジピン １−5 ジクロロフェナック ５−15 メタプロテレノール １−5 実施例９ 実施例１〜８を繰り返す。ただし、６ページに例示した
化合物（ただし、１−ｎ−ドデシル−アザシクロヘプタ
ン−２−オン）で１−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン
−２−オンを置き換える。活成成分を動物の血流に経皮
投与すると、同様の結果が得られる。

活成成分を動物の血流に経皮投与すると、同様の結果が
得られる。

この発明の特有の実施態様を説明したが、多くの変更が
可能であることから、この発明は特有の実施態様に限定
されるものではなく、添付特許請求の範囲内のいずれの
変更もこの発明に含めるものとする。

以上に説明した発明の特許請求の範囲は以下の通りであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ネルソン エリク エル. アメリカ合衆国，92660 カリフォルニア, ニューポート ビーチ，トラファルガー14 番地

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 〔式中、Ｘは硫黄原子もしくは２個の水素原子を示す。
   Ｒ′は水素原子、１〜４個の炭素原子をもつ低級アルキ
   ル基、ｍは２〜６、ｎは０〜18、Ｒは−CH₃、 （Ｒ″は水素原子もしくはハロゲン原子、Ｒ′,X,mは前
   述と同じ）を示す〕 を有するヒト又は動物の皮膚もしくは粘膜を通して全身
   性薬物を局所投与するための透過促進剤。
2. 【請求項２】一般式（１）において、Ｒ′が水素原子、
   ｍは４、ｎは４−17、Ｒは−CH₃である特許請求の範囲
   第１項記載の透過促進剤。
3. 【請求項３】一般式（１）において、Ｘが硫黄原子であ
   る特許請求の範囲第２項記載の透過促進剤。
4. 【請求項４】一般式（１）において、Ｘが２つの水素原
   子である特許請求の範囲第２項記載の透過促進剤。
5. 【請求項５】一般式（１）において、ｎが11である特許
   請求の範囲第３項記載の透過促進剤。
6. 【請求項６】一般式（１）において、ｎが11である特許
   請求の範囲第４項記載の透過促進剤。
7. 【請求項７】全身性薬物が治療薬である特許請求の範囲
   第１項記載の透過促進剤。
8. 【請求項８】透過促進剤が１−ドデシルアザ−シクロヘ
   プタン−２−オンおよび１−ｎ−ドデシルアザシクロヘ
   プタン−２−チオンからなる群から選択される特許請求
   の範囲第１項記載の透過促進剤。
9. 【請求項９】全身性薬物がハロペリドール、二硝酸イソ
   ソルビッド、ニトログリセリン、エストラジオール、ク
   ロニジン、プロプラノロール、インドメタシン、ニフェ
   ジピン、ニカルジピン、ジクロロフェナック、メタプロ
   テレノールからなる群から選択される特許請求の範囲第
   １項記載の透過促進剤。
10. 【請求項１０】一般式（１） 〔式中、Ｘは硫黄原子もしくは２個の水素原子を示し、
    Ｒ′は水素原子もしくは１〜４個の炭素原子をもつ低級
    アルキル基、ｍは２〜６、ｎは０〜18、Ｒは−CH₃、 （Ｒ″は水素原子もしくはハロゲン原子であり、Ｒ′,
    X,mは前述と同じ）を示す〕 を有する化合物の有効量と全身性薬物を混合することを
    特徴とするヒト又は動物の皮膚もしくは粘膜を通して局
    所投与する医薬又は動物薬組成物。
11. 【請求項１１】全身性薬物がハロペリドール、二硝酸イ
    ソシルビッド、ニトログリセリン、エストラジオール、
    クロニジン、プロプラノロール、インドメタシン、ニフ
    ェジピン、ニカルジピン、ジクロロフェナック、メタプ
    ロテレノールからなる群から選択される特許請求の範囲
    第10項記載の製法。
12. 【請求項１２】前述の組成物がゲルである特許請求の範
    囲第12項記載の方法。