JPH0729964B2 - アルケン誘導体およびその製法 - Google Patents
アルケン誘導体およびその製法Info
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- JPH0729964B2 JPH0729964B2 JP61032069A JP3206986A JPH0729964B2 JP H0729964 B2 JPH0729964 B2 JP H0729964B2 JP 61032069 A JP61032069 A JP 61032069A JP 3206986 A JP3206986 A JP 3206986A JP H0729964 B2 JPH0729964 B2 JP H0729964B2
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- Japan
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- sup
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- carbon atoms
- substituent
- alkyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗アンドロゲン特性を有する新規アルケン誘
導体およびその製法に関する。
導体およびその製法に関する。
従来の技術 一般式 〔式中Arは電子求引性置換基１種または数種を有するフ
エニル基である〕の種々の４−アリールブト−３−エン
−２−オールは種々の目的のために公知である。たとえ
ば植物生長剤または殺真菌剤として、式中R7がｔ−ブチ
ルおよびR8がイミダゾール−１−イルメチルまたは1,2,
4−トリアゾール−１−イルメチルであるような化合物
がヨーロツパ特許第40345号および同第52424号明細書お
よび他の関連明細書から公知である。R7およびR8が双方
ともメチルである場合、Arが３−ニトロフエニルである
化合物が米国特許第4139561号明細書から公知であり、A
rが４−クロロフエニルである化合物が“シンテシス（s
ynthesis）”、1980年、第815〜816ページから公知であ
り、双方の場合化合物は化学中間体として使用される。
R7がメチル、R8がカルボキシメチルまたはエトキシカル
ボニルメチルおよびArが４−クロロフエニルである場
合、該化合物がコレステロール生合成の阻害剤として、
“バイオケミストリー（Biochemistry）"1964年、第３
巻、第1998ページ以下参照．に記載されている。
エニル基である〕の種々の４−アリールブト−３−エン
−２−オールは種々の目的のために公知である。たとえ
ば植物生長剤または殺真菌剤として、式中R7がｔ−ブチ
ルおよびR8がイミダゾール−１−イルメチルまたは1,2,
4−トリアゾール−１−イルメチルであるような化合物
がヨーロツパ特許第40345号および同第52424号明細書お
よび他の関連明細書から公知である。R7およびR8が双方
ともメチルである場合、Arが３−ニトロフエニルである
化合物が米国特許第4139561号明細書から公知であり、A
rが４−クロロフエニルである化合物が“シンテシス（s
ynthesis）”、1980年、第815〜816ページから公知であ
り、双方の場合化合物は化学中間体として使用される。
R7がメチル、R8がカルボキシメチルまたはエトキシカル
ボニルメチルおよびArが４−クロロフエニルである場
合、該化合物がコレステロール生合成の阻害剤として、
“バイオケミストリー（Biochemistry）"1964年、第３
巻、第1998ページ以下参照．に記載されている。
一般式： の種々のアシルアニリドは抗アンドロゲンとして公知で
ある。式中R7およびR8が双方ともメチルであり、Arが４
−ニトロ−３−トリフルオロフエニルである化合物はヒ
ドロキシフルタミド（hydroxy−flutamide）として公知
であり、市販の抗アンドロゲンフルタミド（FLUTAMID
E）の活性代謝物質であると考えられている。抗アンド
ロゲン活性を有する他のアシルアニリドはヨーロツパ特
許第2309号、同第2892号および同第40932号明細書およ
び時公昭52−128329号公報から公知である。
ある。式中R7およびR8が双方ともメチルであり、Arが４
−ニトロ−３−トリフルオロフエニルである化合物はヒ
ドロキシフルタミド（hydroxy−flutamide）として公知
であり、市販の抗アンドロゲンフルタミド（FLUTAMID
E）の活性代謝物質であると考えられている。抗アンド
ロゲン活性を有する他のアシルアニリドはヨーロツパ特
許第2309号、同第2892号および同第40932号明細書およ
び時公昭52−128329号公報から公知である。
発明を達成するための手段 本発明により式： 式： ［式中Ｘは式−CH＝CH−を有し； 環Ａはフェニルであり； R1は水素であり； R3およびR4は、同じかまたは異なっていてもよく、それ
ぞれハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから選
択された電子吸引性置換基であり； R7はトリフルオロメチルであり； R8は式−CH2−Ｑ−R9を有し ここでＱは−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−または−SO2−であ
り； R9はハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ウレイド
およびカルバモイル； それぞれ炭素原子数６までのアルコキシ、アルキルアミ
ノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アルキルカルバモイル、アルカノイルおよび
アルカノイルアミノ； それぞれ炭素原子数12までのアルコキシアルコキシ、ジ
アルキルアミノおよびジアルキルカルバモイル； アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールス
ルフィニルおよびアリールスルホニル（ここでそれぞれ
のアリール基はフェニル、ナフチル、フルオロフェニ
ル、メトキシフェニル、メチルチオフェニルまたはメチ
ルスルホニルフェニルである）； ベンゾイルおよびフルオロベンゾイル； 各ヘテロサイクリル基は、複素環が酸素、窒素および硫
黄から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を有し、単
環であるかまたは１個のベンゾ環に縮合されておりかつ
非置換であるかまたは炭素原子数６までの１個のアルキ
ル置換基を有する、５員または６員の飽和または不飽和
の複素環であるヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリ
ルカルボニル；および２つの酸素原子がR9の同じ炭素原
子に結合しているアルキレンジオキシから選ばれた１個
または数個の置換基を有する、炭素原子数６までのアル
キル基である］で示される化合物が提供される。
ぞれハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから選
択された電子吸引性置換基であり； R7はトリフルオロメチルであり； R8は式−CH2−Ｑ−R9を有し ここでＱは−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−または−SO2−であ
り； R9はハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ウレイド
およびカルバモイル； それぞれ炭素原子数６までのアルコキシ、アルキルアミ
ノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アルキルカルバモイル、アルカノイルおよび
アルカノイルアミノ； それぞれ炭素原子数12までのアルコキシアルコキシ、ジ
アルキルアミノおよびジアルキルカルバモイル； アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールス
ルフィニルおよびアリールスルホニル（ここでそれぞれ
のアリール基はフェニル、ナフチル、フルオロフェニ
ル、メトキシフェニル、メチルチオフェニルまたはメチ
ルスルホニルフェニルである）； ベンゾイルおよびフルオロベンゾイル； 各ヘテロサイクリル基は、複素環が酸素、窒素および硫
黄から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を有し、単
環であるかまたは１個のベンゾ環に縮合されておりかつ
非置換であるかまたは炭素原子数６までの１個のアルキ
ル置換基を有する、５員または６員の飽和または不飽和
の複素環であるヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリ
ルカルボニル；および２つの酸素原子がR9の同じ炭素原
子に結合しているアルキレンジオキシから選ばれた１個
または数個の置換基を有する、炭素原子数６までのアル
キル基である］で示される化合物が提供される。
本発明の化合物は、Ｘの表わすオレフィン結合−CH＝CH
−に対する種々の置換基の配置に依存して２つの幾何異
性体形で存在してよく、また本発明の化合物が不斉炭素
原子、つまり置換基R7,R8および−OR1を有する炭素原子
少なくとも１つを有し、従つてラセミ形および光学活性
形で存在できることが見出される。本発明は抗アンドロ
ゲン活性を有する化合物の幾何異性体をラセミ形でまた
は光学活性形を包含し、どのようにしてラセミ化合物を
その光学活性形に分解するかおよびどのようにしてこれ
らの形の各々に存在する抗アンドロゲン活性が決定され
るかは一般に公知の方法である。
−に対する種々の置換基の配置に依存して２つの幾何異
性体形で存在してよく、また本発明の化合物が不斉炭素
原子、つまり置換基R7,R8および−OR1を有する炭素原子
少なくとも１つを有し、従つてラセミ形および光学活性
形で存在できることが見出される。本発明は抗アンドロ
ゲン活性を有する化合物の幾何異性体をラセミ形でまた
は光学活性形を包含し、どのようにしてラセミ化合物を
その光学活性形に分解するかおよびどのようにしてこれ
らの形の各々に存在する抗アンドロゲン活性が決定され
るかは一般に公知の方法である。
R9のヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルカルボニ
ル置換基の適したものは、たとえば酸素、窒素および硫
黄から選択されたヘテロ原子１個または２個を有する５
−または６−員の飽和または不飽和複素環であり、該複
素環は単環であるかまたは１個のベンゾ環に縮合されて
おりかつ該複素環は非置換であるかまたは炭素原子数６
までの１個のアルキル置換基を有する。
ル置換基の適したものは、たとえば酸素、窒素および硫
黄から選択されたヘテロ原子１個または２個を有する５
−または６−員の飽和または不飽和複素環であり、該複
素環は単環であるかまたは１個のベンゾ環に縮合されて
おりかつ該複素環は非置換であるかまたは炭素原子数６
までの１個のアルキル置換基を有する。
複素環が有利にピリジル、キノリルまたはチエニルであ
る場合、環Ａは非置換であるか、ハロゲノまたはシアノ
置換基１個または２個を有する。
る場合、環Ａは非置換であるか、ハロゲノまたはシアノ
置換基１個または２個を有する。
R9がヘテロサイクリルを含有する置換基を有するアルキ
ルである場合、ヘテロサイクリル基は有利にフリル、チ
エニル、ピリジル、キノリル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、チアゾーリル、イミダゾーリル、トリアゾーリル、
プリニル、1,4−ベンゾジオキサニル、ピラゾロピリミ
ジニルまたはアクリジニルであり、これは非置換である
か各々６までの炭素原子を有するハロゲノ、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、メルカプトおよびアミノおよび
アルキルおよびアルコキシから選択された置換基１種ま
たは数種を有する。
ルである場合、ヘテロサイクリル基は有利にフリル、チ
エニル、ピリジル、キノリル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、チアゾーリル、イミダゾーリル、トリアゾーリル、
プリニル、1,4−ベンゾジオキサニル、ピラゾロピリミ
ジニルまたはアクリジニルであり、これは非置換である
か各々６までの炭素原子を有するハロゲノ、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、メルカプトおよびアミノおよび
アルキルおよびアルコキシから選択された置換基１種ま
たは数種を有する。
アルキルである場合、R1,R2,R3,R4,R5,R6またはR7の適
したものは、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ヘキシルである。
したものは、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ヘキシルである。
R9がアロイルにより置換されたアルキルである場合のR9
中のアロイル置換基の適したものは、たとえばベンゾイ
ル、ｐ−フルオロベンゾイルまたはｐ−トルオイルであ
る。
中のアロイル置換基の適したものは、たとえばベンゾイ
ル、ｐ−フルオロベンゾイルまたはｐ−トルオイルであ
る。
ハロゲノである場合のR3またはR4の適したものまたはR7
またはR9中のハロゲノ置換基の適したものは、たとえば
フルオロ、クロロまたはブロモである。
またはR9中のハロゲノ置換基の適したものは、たとえば
フルオロ、クロロまたはブロモである。
R9がアルコキシによりアルキル置換されている場合のR9
中のアルコキシ置換基の適したものは、たとえばメトキ
シまたはエトキシである。
中のアルコキシ置換基の適したものは、たとえばメトキ
シまたはエトキシである。
アルキルチオ、アルキルスルフイニルまたはアルキルス
ルホニルである場合のR2,R3またはR4の適したものまた
はR9がアルキルチオ、アルキルスルフイニルまたはアル
キルスルホニルによりアルキル置換されている、R9中の
アルキルチオ、アルキルスルフイニルまたはアルキルス
ルホニルの適したものは、たとえばメチルチオ、エチル
チオ、ｎ−プロピルチオ、メチルスルフイニル、エチル
スルフイニル、ｎ−プロピルスルフイニル、メチルスル
ホニル、エチルスルホニルまたはｎ−プロピルスルホニ
ルである。
ルホニルである場合のR2,R3またはR4の適したものまた
はR9がアルキルチオ、アルキルスルフイニルまたはアル
キルスルホニルによりアルキル置換されている、R9中の
アルキルチオ、アルキルスルフイニルまたはアルキルス
ルホニルの適したものは、たとえばメチルチオ、エチル
チオ、ｎ−プロピルチオ、メチルスルフイニル、エチル
スルフイニル、ｎ−プロピルスルフイニル、メチルスル
ホニル、エチルスルホニルまたはｎ−プロピルスルホニ
ルである。
R9がジアルキルアミノにより置換されているアルキルで
ある場合、R9中のジアルキルアミノ置換基の適したもの
は、たとえばジメチルアミノまたはジエチルアミノであ
る。
ある場合、R9中のジアルキルアミノ置換基の適したもの
は、たとえばジメチルアミノまたはジエチルアミノであ
る。
R9が次のような置換基を有するアルキルである場合、R9
中のアルカノイルアミノ、アルキルアミノ、アルキルカ
ルバモイル、ジアルキルカルバモイル、またはアルコキ
シアルコキシ置換基の適したものは、たとえばアセトア
ミド、メチルスルホンアミド、メチルアミノ、エチルア
ミノ、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、メ
トキシイミノ、クロロアセチルまたはメトキシエトキシ
である。
中のアルカノイルアミノ、アルキルアミノ、アルキルカ
ルバモイル、ジアルキルカルバモイル、またはアルコキ
シアルコキシ置換基の適したものは、たとえばアセトア
ミド、メチルスルホンアミド、メチルアミノ、エチルア
ミノ、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、メ
トキシイミノ、クロロアセチルまたはメトキシエトキシ
である。
R9が次のような置換基を有するアルキルである場合、R9
中のアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリー
ルスルフイニル、アリールスルホニル置換基の適したも
のは、たとえばフエニル、ナフチル、フルオロフエニ
ル、メトキシフエニル、メチルチオフエニル、メチルス
ルホニルフエニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニ
ル、フェニルスルホニルである。
中のアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリー
ルスルフイニル、アリールスルホニル置換基の適したも
のは、たとえばフエニル、ナフチル、フルオロフエニ
ル、メトキシフエニル、メチルチオフエニル、メチルス
ルホニルフエニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニ
ル、フェニルスルホニルである。
本発明の適した化合物は前記の式を有し、式中Ｘがトラ
ンス配置の−CH＝CH−であり、R3およびR4の１つまたは
２つ（同じかまたは異なる）はフルオロ、クロロ、シア
ノまたはトリフルオロメチルであり;R3およびR4の他方
は水素であり;Qは−Ｓ−または−SO2−であり;R9は炭素
原子数４までの直鎖アルキルであり、該直鎖アルキルは
シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メトキ
シ、エトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、アセチ
ル、アセトアミド、ウレイド、ジメチルアミノ、ジメチ
ルカルバモイル、フエニル、フルオロフエニル、メチル
チオフエニル、メチルスルホニルフエニル、ナフチル、
メトキシフエノキシ、フエニルチオ、メチルスルホニル
フエニルチオ、ベンゾイル、テノイル、フリル、ピリジ
ル、ピラジニル、メチルチアゾーリルおよび1,4−ベン
ゾジオキサニルから選択された置換基１種または２種を
有するか；このような置換基１種およびまた、末端炭素
原子に３つのフツ素置換基を有するか；エチレンジオキ
シまたはトリメチレン1,3−ジオキシ−置換基を有する
か；末端炭素原子に３つのフツ素置換基を有する。
ンス配置の−CH＝CH−であり、R3およびR4の１つまたは
２つ（同じかまたは異なる）はフルオロ、クロロ、シア
ノまたはトリフルオロメチルであり;R3およびR4の他方
は水素であり;Qは−Ｓ−または−SO2−であり;R9は炭素
原子数４までの直鎖アルキルであり、該直鎖アルキルは
シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メトキ
シ、エトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、アセチ
ル、アセトアミド、ウレイド、ジメチルアミノ、ジメチ
ルカルバモイル、フエニル、フルオロフエニル、メチル
チオフエニル、メチルスルホニルフエニル、ナフチル、
メトキシフエノキシ、フエニルチオ、メチルスルホニル
フエニルチオ、ベンゾイル、テノイル、フリル、ピリジ
ル、ピラジニル、メチルチアゾーリルおよび1,4−ベン
ゾジオキサニルから選択された置換基１種または２種を
有するか；このような置換基１種およびまた、末端炭素
原子に３つのフツ素置換基を有するか；エチレンジオキ
シまたはトリメチレン1,3−ジオキシ−置換基を有する
か；末端炭素原子に３つのフツ素置換基を有する。
本発明の殊に適した化合物は、環Ａが3,4−ジクロロフ
エニル、３−クロロ−４−シアノフエニル、４−シアノ
−３−トリフルオロメチルフエニルまたは４−フルオロ
−３−トリフルオロメチルフエニルおよびR7がトリフル
オロメチルである、前記の最終段で定義されたようなも
のである。
エニル、３−クロロ−４−シアノフエニル、４−シアノ
−３−トリフルオロメチルフエニルまたは４−フルオロ
−３−トリフルオロメチルフエニルおよびR7がトリフル
オロメチルである、前記の最終段で定義されたようなも
のである。
本発明の固有の化合物は以下で例に記載されている。
これらの中で、抗アンドロゲン活性の高いレベルの能力
により適した化合物は次のものである； １−（３−メトキシプロピルチオ）−、１−（３−ヒド
ロキシブチルチオ）−、１−（２−ヒドロキシプロピル
チオ）−、１−〔3,3−（トリメチレン−1,3−ジオキ
シ）−プロピルチオ〕−、１−（２−フリルメチルチ
オ）−、１−（３−オキソブチルチオ）−、１−（3,3
−エチレンジオキシブチルチオ）−、１−（３−ヒドロ
キシプロピルチオ）−、１−（2,3−ジヒドロキシプロ
ピルチオ）−、１−（2,3−ジメトキシプロピルチオ）
−、１−ベンジルチオ−、１−（３−フエニルプロピル
チオ）−、１−ｍ−フルオロベンジルチオ−、１−ｐ−
フルオロベンジルチオ−、１−（３−ｐ−メトキシフエ
ニルプロピルチオ）−、１−（２−カルバモイルエチル
チオ）−、１−（２−N,N−ジメチルカルバモイル−エ
チルチオ）−、１−（ピリド−３−イルメチルチオ）
−、１−（２−メチルチアゾール−４−イルメチルチ
オ）−、１−（３−フエノキシプロピルチオ）−、１−
（４−オキソ−４−フエニルブチルチオ）−、１−〔４
−オキソ−４−（チエン−２−イル）ブチルチオ〕−、
１−（３−ヒドロキシ−３−フエニルプロピルチオ）
−、１−（３−ｐ−フルオロフエニル−３−ヒドロキシ
プロピルチオ）−、１−（３−ヒドロキシ−３−ｐ−メ
チルチオフエニルプロピルチオ）−、１−（３−ヒドロ
キシ−３−ｐ−メチルスルホニルフエニルプロピルチオ
−および１−（３−ヒドロキシ−３−ｐ−メトキシフエ
ニルプロピルチオ）−４−（４−シアノ−３−トリフル
オロメチルフエニル）−２−トリフルオロメチルブト−
トランス−３−エン−２−オール； １−（２−カルボモイルエチルチオ）−、１−（ｐ−メ
チル−スルホニルベンジルチオ）−および１−（３−メ
トキシプロピルチオ）−４−（３−クロロ−４−シアノ
フエニル）−２−トリフルオロメチルブト−トランス−
３−エン−２−オール；および １−（３−メチルスルホニルプロピルスルホニル）−４
−（3,4−ジクロロフエニル）−２−トリフルオロメチ
ルブト−トランス−３−エン−２−オール。
により適した化合物は次のものである； １−（３−メトキシプロピルチオ）−、１−（３−ヒド
ロキシブチルチオ）−、１−（２−ヒドロキシプロピル
チオ）−、１−〔3,3−（トリメチレン−1,3−ジオキ
シ）−プロピルチオ〕−、１−（２−フリルメチルチ
オ）−、１−（３−オキソブチルチオ）−、１−（3,3
−エチレンジオキシブチルチオ）−、１−（３−ヒドロ
キシプロピルチオ）−、１−（2,3−ジヒドロキシプロ
ピルチオ）−、１−（2,3−ジメトキシプロピルチオ）
−、１−ベンジルチオ−、１−（３−フエニルプロピル
チオ）−、１−ｍ−フルオロベンジルチオ−、１−ｐ−
フルオロベンジルチオ−、１−（３−ｐ−メトキシフエ
ニルプロピルチオ）−、１−（２−カルバモイルエチル
チオ）−、１−（２−N,N−ジメチルカルバモイル−エ
チルチオ）−、１−（ピリド−３−イルメチルチオ）
−、１−（２−メチルチアゾール−４−イルメチルチ
オ）−、１−（３−フエノキシプロピルチオ）−、１−
（４−オキソ−４−フエニルブチルチオ）−、１−〔４
−オキソ−４−（チエン−２−イル）ブチルチオ〕−、
１−（３−ヒドロキシ−３−フエニルプロピルチオ）
−、１−（３−ｐ−フルオロフエニル−３−ヒドロキシ
プロピルチオ）−、１−（３−ヒドロキシ−３−ｐ−メ
チルチオフエニルプロピルチオ）−、１−（３−ヒドロ
キシ−３−ｐ−メチルスルホニルフエニルプロピルチオ
−および１−（３−ヒドロキシ−３−ｐ−メトキシフエ
ニルプロピルチオ）−４−（４−シアノ−３−トリフル
オロメチルフエニル）−２−トリフルオロメチルブト−
トランス−３−エン−２−オール； １−（２−カルボモイルエチルチオ）−、１−（ｐ−メ
チル−スルホニルベンジルチオ）−および１−（３−メ
トキシプロピルチオ）−４−（３−クロロ−４−シアノ
フエニル）−２−トリフルオロメチルブト−トランス−
３−エン−２−オール；および １−（３−メチルスルホニルプロピルスルホニル）−４
−（3,4−ジクロロフエニル）−２−トリフルオロメチ
ルブト−トランス−３−エン−２−オール。
本発明の化合物は化学的に類縁の化合物の製造のために
適した公知の化学的方法により製造してよい。
適した公知の化学的方法により製造してよい。
上記の式で示される本発明によるアルケンの１製法は、
式 ［式中Ａ、R3およびR4は上記のものを表わす］で示され
る化合物を式R8−Ｍ［式中R8は上記のものを表わし、Ｍ
は金属基である］で示される有機金属化合物と反応させ
ることから成る。
式 ［式中Ａ、R3およびR4は上記のものを表わす］で示され
る化合物を式R8−Ｍ［式中R8は上記のものを表わし、Ｍ
は金属基である］で示される有機金属化合物と反応させ
ることから成る。
Ｍはたとえばリチウムであつてよく、反応は有利に不活
性希釈剤または溶剤、たとえばテトラヒドロフラン中、
減圧で、たとえば−70℃〜−80℃で行なう。
性希釈剤または溶剤、たとえばテトラヒドロフラン中、
減圧で、たとえば−70℃〜−80℃で行なう。
前記反応の出発物質は、式： 〔式中A,R2,R3,R4およびR5は前記のものを表わす〕のア
ルデヒドまたはケトンを、式： R6CH2COR7または（Ph）3P＝CR6COR7または 〔式中R6およびR7は前記のものを表わす〕の化合物と反
応させることにより得られる。
ルデヒドまたはケトンを、式： R6CH2COR7または（Ph）3P＝CR6COR7または 〔式中R6およびR7は前記のものを表わす〕の化合物と反
応させることにより得られる。
本発明によるアルケンのもう１つの製法は、式 ［式中Ａ、R3およびR4は上記のものを表わす］で示され
るエポキシドを、式R9−Ｑ−Ｈ［式中R9およびＱは上記
のものを表わす］で示される化合物と反応させるか、ま
たはＱが−Ｓ−である場合には式 ［式中Ｂ は陰イオン、たとえばクロリド、ブロミドま
たはトシレートイオンである］で示される相応するイソ
チウロニウム塩と反応させることから成る。その後R9の
置換基がアリールスルフィニルまたはアルキルスルホニ
ルであるか、またはR9の置換基がアリールスルフィニル
またはアリールスルホニルであるか、またはＱが−SO−
または−SO2−である化合物は、R9の置換基がアルキル
チオまたはアリールチオであるか、またはＱが−Ｓ−で
ある相応する化合物の酸化によって得られる。反応は有
利に室温で不活性希釈剤または溶剤、たとえばテトラヒ
ドロフランまたはジエチルエーテル中、またはイソチオ
ウロニウム塩が使用される場合、テトラヒドロフラン
中、水性塩基、たとえば水酸化ナトリウム溶液の存在で
行なう。
るエポキシドを、式R9−Ｑ−Ｈ［式中R9およびＱは上記
のものを表わす］で示される化合物と反応させるか、ま
たはＱが−Ｓ−である場合には式 ［式中Ｂ は陰イオン、たとえばクロリド、ブロミドま
たはトシレートイオンである］で示される相応するイソ
チウロニウム塩と反応させることから成る。その後R9の
置換基がアリールスルフィニルまたはアルキルスルホニ
ルであるか、またはR9の置換基がアリールスルフィニル
またはアリールスルホニルであるか、またはＱが−SO−
または−SO2−である化合物は、R9の置換基がアルキル
チオまたはアリールチオであるか、またはＱが−Ｓ−で
ある相応する化合物の酸化によって得られる。反応は有
利に室温で不活性希釈剤または溶剤、たとえばテトラヒ
ドロフランまたはジエチルエーテル中、またはイソチオ
ウロニウム塩が使用される場合、テトラヒドロフラン
中、水性塩基、たとえば水酸化ナトリウム溶液の存在で
行なう。
エポキシド出発物質は式： の化合物（その製法は前述されている）を、塩基、たと
えばブチルリチウムまたは、相転移条件下にアルカリ金
属水酸化物の存在で、トリメチルスルホキソニウムヨー
ジドと反応させることにより得られる。
えばブチルリチウムまたは、相転移条件下にアルカリ金
属水酸化物の存在で、トリメチルスルホキソニウムヨー
ジドと反応させることにより得られる。
R9が異なるものを表わす、本発明の化合物の種々の転換
が可能である。このようにして、たとえば （ｉ）R9がアミノ置換基を有する化合物をアシル化し
て、R9がアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルア
ミノまたはアルキルスルホンアミド置換基を有する相当
する化合物を得る； （ii）R9がアルカノイルにより置換されているアルキル
である化合物は、R9がヒドロキシアルキルである、相当
する化合物に還元されてよい。
が可能である。このようにして、たとえば （ｉ）R9がアミノ置換基を有する化合物をアシル化し
て、R9がアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルア
ミノまたはアルキルスルホンアミド置換基を有する相当
する化合物を得る； （ii）R9がアルカノイルにより置換されているアルキル
である化合物は、R9がヒドロキシアルキルである、相当
する化合物に還元されてよい。
R1がアルキルである本発明の化合物は、R1が水素であ
る、相当する化合物のアルキル化により製造してよい。
る、相当する化合物のアルキル化により製造してよい。
R1がアルカノイルまたはアロイルである本発明の化合物
は、R1が水素である、相当する化合物のアシル化により
製造されていてよい。
は、R1が水素である、相当する化合物のアシル化により
製造されていてよい。
R2,R3,R4の１種または数種およびR9中の置換基１つがア
ルキルスルフイニルまたはアルキルスルホニルである
か、R9中の置換基１つがアリールスルフイニル、アリー
ルスルホニル、ヘテロサイクリルスルフイニルまたはヘ
テロサイクリルスルホニルであるか、Ｑが−SO−または
−SO2−である本発明の化合物は、各々、R2,R3,R4の１
種または数種およびR9中の置換基がアルキルチオ、アリ
ールチオまたはヘテロサイクリルチオであるか、Ｑが−
Ｓ−である、相当する化合物の酸化により製造する。使
用される酸化剤および条件は、スルフイニルまたはスル
ホニル化合物が得られるかどうかにより決定される。こ
のようにして、メタノール溶液中、過ヨウ素酸ナトリウ
ムを用いる、室温でまたは室温より下の温度での酸化は
一般に、チオ化合物を相当するスルフイニル化合物に転
換し；および酢酸溶液中過酸化水素を用いるか、水溶液
中過硫酸塩を用いる、室温でまたは室温より上の温度で
の酸化は一般にチオ化合物を相当するスルホニル化合物
に転換するが、とはいえこの反応は時々スルフイニル段
階で中止する。
ルキルスルフイニルまたはアルキルスルホニルである
か、R9中の置換基１つがアリールスルフイニル、アリー
ルスルホニル、ヘテロサイクリルスルフイニルまたはヘ
テロサイクリルスルホニルであるか、Ｑが−SO−または
−SO2−である本発明の化合物は、各々、R2,R3,R4の１
種または数種およびR9中の置換基がアルキルチオ、アリ
ールチオまたはヘテロサイクリルチオであるか、Ｑが−
Ｓ−である、相当する化合物の酸化により製造する。使
用される酸化剤および条件は、スルフイニルまたはスル
ホニル化合物が得られるかどうかにより決定される。こ
のようにして、メタノール溶液中、過ヨウ素酸ナトリウ
ムを用いる、室温でまたは室温より下の温度での酸化は
一般に、チオ化合物を相当するスルフイニル化合物に転
換し；および酢酸溶液中過酸化水素を用いるか、水溶液
中過硫酸塩を用いる、室温でまたは室温より上の温度で
の酸化は一般にチオ化合物を相当するスルホニル化合物
に転換するが、とはいえこの反応は時々スルフイニル段
階で中止する。
前述のように、本発明の化合物は、テストステロンプロ
ピオネートで同時に処理された場合、去勢された雄のラ
ツトの精のうの重量を減少する能力により示されるよう
な抗アンドロゲン特性を有する。
ピオネートで同時に処理された場合、去勢された雄のラ
ツトの精のうの重量を減少する能力により示されるよう
な抗アンドロゲン特性を有する。
本発明の化合物は従つて、ヒトを含む温血脊椎動物にお
ける、悪性または良性の前立腺疾患またはにきび、多毛
性早熟症または脂漏のような、アンドロゲン依存性疾病
群の治療で使用されてよい。それはまた家畜での排卵の
改良のためにも使用される。
ける、悪性または良性の前立腺疾患またはにきび、多毛
性早熟症または脂漏のような、アンドロゲン依存性疾病
群の治療で使用されてよい。それはまた家畜での排卵の
改良のためにも使用される。
ラツトで抗アンドロゲン活性を示す、本発明の化合物の
配量で、毒性の微候は見られない。
配量で、毒性の微候は見られない。
本発明の化合物は、薬学的に認容性の希釈剤または担体
との組合せで化合物を含む、医薬または獣医学的組成物
の形で温血動物に投与されてよい。
との組合せで化合物を含む、医薬または獣医学的組成物
の形で温血動物に投与されてよい。
組成物は、錠剤、カプセル、水性または油性溶液または
懸濁液またはエマルジヨンとして、経口適用のために適
した形であってよい。それは腸官外投与のために適した
滅菌溶液または懸濁液の形または外用施薬のための軟膏
またはローシヨンの形または坐薬の形であつてよい。
懸濁液またはエマルジヨンとして、経口適用のために適
した形であってよい。それは腸官外投与のために適した
滅菌溶液または懸濁液の形または外用施薬のための軟膏
またはローシヨンの形または坐薬の形であつてよい。
組成物はその上に、抗エストロゲン、たとえばタモキシ
フエン；アロマターゼ阻害剤、たとえばテストラクトン
またはアミノグルテチミド；プロゲスチン、たとえばメ
ドロキシプロゲステロンアセテート；ゴナドトロフイン
分泌阻害剤、たとえばダナゾール;LH−RH類縁体、たと
えばブセレリン；細胞障害性剤、たとえばシクロホスフ
アミド；抗生物質、たとえばペニシリンまたはオキシテ
トラサイクリン；および抗炎症剤、たとえば、殊に外用
のためのフルオシノロンアセトニドから選択された薬剤
１種または数種を含有していてよい。
フエン；アロマターゼ阻害剤、たとえばテストラクトン
またはアミノグルテチミド；プロゲスチン、たとえばメ
ドロキシプロゲステロンアセテート；ゴナドトロフイン
分泌阻害剤、たとえばダナゾール;LH−RH類縁体、たと
えばブセレリン；細胞障害性剤、たとえばシクロホスフ
アミド；抗生物質、たとえばペニシリンまたはオキシテ
トラサイクリン；および抗炎症剤、たとえば、殊に外用
のためのフルオシノロンアセトニドから選択された薬剤
１種または数種を含有していてよい。
本発明の化合物は通常体重kgに対し0.1mg〜125mgの配量
で温血動物に投与される。
で温血動物に投与される。
本発明を次の実施例につき詳述するが、これに限定され
るものではない。
るものではない。
実施例 例１ テトラヒドロフラン（5ml）中の４−（3,4−ジクロロフ
エニル）−1,2−エポキシ−２−トリフルオロメチルブ
ト−トランス−３−エン（0.3g）の溶液をテトラヒドロ
フラン（25ml）中の２−メチルチオエタンチオール（0.
2g）および水素化ナトリウム（0.08gの鉱油中の50％水
溶液）の撹拌混合物に滴加し、混合物を室温で1.5時間
撹拌し、その後水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出
し、抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発乾凅した。残渣
をシリカゲルカラム上、溶離剤として石油エーテル（沸
点60〜80℃）および塩化メチレンの3:2v/v混合物を用い
るクロマトグラフイーにより精製した。このようにして
油状物として４−（3,4−ジクロロフエニル）−１−
〔（２−メチルチオエチル）チオ〕−２−トリフルオロ
メチルブト−トランス−３−エン−２−オールが得られ
た。融点64℃。
エニル）−1,2−エポキシ−２−トリフルオロメチルブ
ト−トランス−３−エン（0.3g）の溶液をテトラヒドロ
フラン（25ml）中の２−メチルチオエタンチオール（0.
2g）および水素化ナトリウム（0.08gの鉱油中の50％水
溶液）の撹拌混合物に滴加し、混合物を室温で1.5時間
撹拌し、その後水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出
し、抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発乾凅した。残渣
をシリカゲルカラム上、溶離剤として石油エーテル（沸
点60〜80℃）および塩化メチレンの3:2v/v混合物を用い
るクロマトグラフイーにより精製した。このようにして
油状物として４−（3,4−ジクロロフエニル）−１−
〔（２−メチルチオエチル）チオ〕−２−トリフルオロ
メチルブト−トランス−３−エン−２−オールが得られ
た。融点64℃。
出発物質として使用されるエポキシブテンは次のように
して得られた： エタノール（50ml）中の3,4−ジクロロベンズアルデヒ
ド（10g）の溶液およびその後1,1,1−トリフルオロアセ
トン（6.5ml）の溶液をエタノール（100ml）中の新たに
粉砕された水酸化リチウム−水和物（1.0g）の撹拌懸濁
液に連続的に添加し、トリフルオロアセトンを反応混合
物の表面下への注入により添加し、混合物を１時間撹拌
し、その後水（600ml）に注いだ。混合物を酢酸エチル
で抽出し、抽出物を水性2N−塩化水素酸およびその後飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下に蒸発乾凅した。残渣をシリカゲルカ
ラム上、溶離剤として石油エーテル（沸点60〜80℃）お
よび塩化メチレンの7:3v/v混合物を用いるクロマトグラ
フイーにより精製した。このようにして1,1,1−トリフ
ルオロ−４−（3,4−ジクロルフエニル）ブト−トラン
ス−３−エン−２−オン、融点81℃が得られた。
して得られた： エタノール（50ml）中の3,4−ジクロロベンズアルデヒ
ド（10g）の溶液およびその後1,1,1−トリフルオロアセ
トン（6.5ml）の溶液をエタノール（100ml）中の新たに
粉砕された水酸化リチウム−水和物（1.0g）の撹拌懸濁
液に連続的に添加し、トリフルオロアセトンを反応混合
物の表面下への注入により添加し、混合物を１時間撹拌
し、その後水（600ml）に注いだ。混合物を酢酸エチル
で抽出し、抽出物を水性2N−塩化水素酸およびその後飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下に蒸発乾凅した。残渣をシリカゲルカ
ラム上、溶離剤として石油エーテル（沸点60〜80℃）お
よび塩化メチレンの7:3v/v混合物を用いるクロマトグラ
フイーにより精製した。このようにして1,1,1−トリフ
ルオロ−４−（3,4−ジクロルフエニル）ブト−トラン
ス−３−エン−２−オン、融点81℃が得られた。
ｎ−ブチル−リチウム（11.6ml、ヘキサン中の1.6モル
溶液）を、−10℃に冷却されたテトラヒドロフラン（20
0ml）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（4.1
g）の撹拌懸濁液に添加し、混合物をこの温度で２時間
撹拌し、その後テトラヒドロフラン（100ml）中の４−
（3,4−ジクロロフエニル）−1,1,1−トリフルオロブト
−トランス−３−エン−２−オン（2.0g）の撹拌溶液に
添加した。混合物を90分間撹拌し、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液（75ml）を添加し、混合物を水および酢酸エチ
ルに分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出
し、結合された酢酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に
蒸発乾凅した。残渣をシリカゲルカラム上、溶離剤とし
て石油エーテル（沸点60〜80℃）および塩化メチレンの
4:1v/v混合物を用いるクロマトグラフイーにより精製し
た。このようにして油状物として４−（3,4−ジクロロ
フエニル）−1,2−エポキシ−２−トリフルオロメチル
−ブト−トランス−３−エンが得られた。
溶液）を、−10℃に冷却されたテトラヒドロフラン（20
0ml）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（4.1
g）の撹拌懸濁液に添加し、混合物をこの温度で２時間
撹拌し、その後テトラヒドロフラン（100ml）中の４−
（3,4−ジクロロフエニル）−1,1,1−トリフルオロブト
−トランス−３−エン−２−オン（2.0g）の撹拌溶液に
添加した。混合物を90分間撹拌し、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液（75ml）を添加し、混合物を水および酢酸エチ
ルに分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出
し、結合された酢酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に
蒸発乾凅した。残渣をシリカゲルカラム上、溶離剤とし
て石油エーテル（沸点60〜80℃）および塩化メチレンの
4:1v/v混合物を用いるクロマトグラフイーにより精製し
た。このようにして油状物として４−（3,4−ジクロロ
フエニル）−1,2−エポキシ−２−トリフルオロメチル
−ブト−トランス−３−エンが得られた。
前記の方法を、適したチオールおよび前記のようにまた
はアンゲバンテ ヒエミー（Angewandte Chemie）（Int
ernational Editiov）、1973年、第12巻、第845ページ
に記載された一般的方法により、適したブテノンから製
造された、適したエポキシドを用いて繰り返した。この
ようにして次表の化合物が得られた： 注１ ブテノン出発物質は、テトラヒドロンレタース
（Tetrahedron Lerrers）（1983年）第4229ページに記
載された方法により、適したアルデヒドのジエチル3,3,
3−トリフルオロ−２−メチルイミノプロピルホスホネ
ートとの反応により得られた。４−（４−シアノ−３−
トリフルオロメチルフエニル）−1,1,1−トリフルオロ
ブト−３−エン−２−オンは119〜121℃の融点を有し、
４−（３−クロロ−４−シアノフエニル）−1,1,1−ト
リフルオロプト−３−エン−２−オンは102〜104℃の融
点を有する。
はアンゲバンテ ヒエミー（Angewandte Chemie）（Int
ernational Editiov）、1973年、第12巻、第845ページ
に記載された一般的方法により、適したブテノンから製
造された、適したエポキシドを用いて繰り返した。この
ようにして次表の化合物が得られた： 注１ ブテノン出発物質は、テトラヒドロンレタース
（Tetrahedron Lerrers）（1983年）第4229ページに記
載された方法により、適したアルデヒドのジエチル3,3,
3−トリフルオロ−２−メチルイミノプロピルホスホネ
ートとの反応により得られた。４−（４−シアノ−３−
トリフルオロメチルフエニル）−1,1,1−トリフルオロ
ブト−３−エン−２−オンは119〜121℃の融点を有し、
４−（３−クロロ−４−シアノフエニル）−1,1,1−ト
リフルオロプト−３−エン−２−オンは102〜104℃の融
点を有する。
注２ 前記の化合物の酸加水分解により製造。
例２ 水（0.5ml）中の水酸化ナトリウム（0.06g）の溶液を、
アルゴン雰囲気下に室温で保たれた、テトラヒドロフラ
ン中の３−ヒドロキシ−３−フエニルプロピルイソチオ
ウロニウムクロリド（0.18g）の撹拌懸濁液に添加し、
混合物を15分間撹拌した。テトラヒドロフラン（2ml）
中の４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフエニ
ル）−1,2−エポキシ−２−トリフルオロメチルブト−
トランス−３−エン（0.205g）の溶液を添加し、混合物
を室温で20時間撹拌し、酢酸エチル（20ml）で希釈し、
飽和塩化ナトリウム水溶液（15ml）で洗浄した。有機溶
媒を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾凅し、残渣を
シリカゲル（Merck9385）カラム上、溶離剤として石油
エーテル（沸点60〜80℃）および酢酸エチル2:1v/v混合
物を用いるフラツシユクロマトグラフイーにより精製し
た。このようにして油状物として、４−（４−シアノ−
３−トリフルオロメチルフエニル）−１−（３−ヒドロ
キシ−３−フエニルプロピル）チオ−２−トリフルオロ
メチルブト−トランス−３−エン−２−オールが得られ
た。
アルゴン雰囲気下に室温で保たれた、テトラヒドロフラ
ン中の３−ヒドロキシ−３−フエニルプロピルイソチオ
ウロニウムクロリド（0.18g）の撹拌懸濁液に添加し、
混合物を15分間撹拌した。テトラヒドロフラン（2ml）
中の４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフエニ
ル）−1,2−エポキシ−２−トリフルオロメチルブト−
トランス−３−エン（0.205g）の溶液を添加し、混合物
を室温で20時間撹拌し、酢酸エチル（20ml）で希釈し、
飽和塩化ナトリウム水溶液（15ml）で洗浄した。有機溶
媒を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾凅し、残渣を
シリカゲル（Merck9385）カラム上、溶離剤として石油
エーテル（沸点60〜80℃）および酢酸エチル2:1v/v混合
物を用いるフラツシユクロマトグラフイーにより精製し
た。このようにして油状物として、４−（４−シアノ−
３−トリフルオロメチルフエニル）−１−（３−ヒドロ
キシ−３−フエニルプロピル）チオ−２−トリフルオロ
メチルブト−トランス−３−エン−２−オールが得られ
た。
前記の方法を出発物質として適した塩化イソチオウロニ
ウム（または表中、＊では臭化イソチオウロニウムまた
は＊＊ではイソチオウロニウムトシレート）および適し
たエポキシドを用いて繰り返し、このようにして次表の
化合物が得られた： 例３ 2N−水酸化ナトリウム水溶液（0.75ml）をアルゴン雰囲
気下に室温で保たれた、テトラヒドロフラン中の３−ヒ
ドロキシ−３−ｐ−メトキシフエニルプロピルイソチオ
ウロニウムブロミド（0.236g）および４−（４−シアノ
−３−トリフルオロメチルフエニル）−1,2−エポキシ
−２−トリフルオロメチルブト−トランス−３−エン
（0.205g）の撹拌懸濁液に添加し、混合物を室温で20時
間撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液（30ml）
に注いだ。混合物をジエチルエーテル（各々25ml）で３
回抽出し、結合した抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液
（25ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
乾凅した。
ウム（または表中、＊では臭化イソチオウロニウムまた
は＊＊ではイソチオウロニウムトシレート）および適し
たエポキシドを用いて繰り返し、このようにして次表の
化合物が得られた： 例３ 2N−水酸化ナトリウム水溶液（0.75ml）をアルゴン雰囲
気下に室温で保たれた、テトラヒドロフラン中の３−ヒ
ドロキシ−３−ｐ−メトキシフエニルプロピルイソチオ
ウロニウムブロミド（0.236g）および４−（４−シアノ
−３−トリフルオロメチルフエニル）−1,2−エポキシ
−２−トリフルオロメチルブト−トランス−３−エン
（0.205g）の撹拌懸濁液に添加し、混合物を室温で20時
間撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液（30ml）
に注いだ。混合物をジエチルエーテル（各々25ml）で３
回抽出し、結合した抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液
（25ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
乾凅した。
混合物をシリカゲル（Merck9385）カラム上、溶離剤と
して塩化メチレンおよび酢酸エチルの40:1v/v混合物を
用いるフラツシユクロマトグラフイーにより精製した。
このようにして油状物として、４−（４−シアノ−３−
トリフルオロメチルフエニル）−１−（３−ヒドロキシ
−３−ｐ−メトキシフエニル−プロピル）チオ−２−ト
リフルオロメチルブト−トランス−３−エン−２−オー
ルが得られた。
して塩化メチレンおよび酢酸エチルの40:1v/v混合物を
用いるフラツシユクロマトグラフイーにより精製した。
このようにして油状物として、４−（４−シアノ−３−
トリフルオロメチルフエニル）−１−（３−ヒドロキシ
−３−ｐ−メトキシフエニル−プロピル）チオ−２−ト
リフルオロメチルブト−トランス−３−エン−２−オー
ルが得られた。
前記の方法を出発物質として適した臭化イソチオウロニ
ウム（または表中＊では塩化イソチオウロニウム）およ
び適したエポキシドを用いて繰り返し、このようにして
次表に記載された化合物が得られた。
ウム（または表中＊では塩化イソチオウロニウム）およ
び適したエポキシドを用いて繰り返し、このようにして
次表に記載された化合物が得られた。
また同様の方法により、出発物質として４−メチルスル
ホニルベンジルイソチオウロニウムブロミドを用いて、
４−（３−クロロ−４−シアノフエニル）−１−（４−
メチルスルホニルベンジル）チオ−２−トリフルオロメ
チルブト−トランス−３−エン−２−オールが得られ
た。
ホニルベンジルイソチオウロニウムブロミドを用いて、
４−（３−クロロ−４−シアノフエニル）−１−（４−
メチルスルホニルベンジル）チオ−２−トリフルオロメ
チルブト−トランス−３−エン−２−オールが得られ
た。
例２および３で出発物質として使用されるイソチオウロ
ニウム塩は、チオ尿素および適したハロゲン化アルキル
またはアルキルトシレートから常法により製造された。
これらは新規であり、次表に挙げられた融点により特徴
づけられる： 例４ 水（10ml）中のペルオキシ−硫酸カリウム（1.0g）の溶
液をメタノール（10ml）中の４−（3,4−ジクロロフエ
ニル）−１−〔（２−メチルチオエチル）チオ〕−２−
トリフルオロメチルブト−トランス−３−エン−２−オ
ール（例1;0.1g）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で
16時間撹拌し、水（20ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出
する。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発乾凅し、残渣
をシリカゲルカラム上溶離剤として石油エーテル（沸点
60〜80℃）および酢酸エチルの1:1v/v混合物を用いるク
ロマトグラフイーにより精製した。このようにして４−
（3,4−ジクロロフエニル）−１−〔（２−メチル−ス
ルホニルエチル）スルホニル〕−２−トリフルオロメチ
ルブト−トランス−３−エン−２−オールが得られた。
融点187℃。
ニウム塩は、チオ尿素および適したハロゲン化アルキル
またはアルキルトシレートから常法により製造された。
これらは新規であり、次表に挙げられた融点により特徴
づけられる： 例４ 水（10ml）中のペルオキシ−硫酸カリウム（1.0g）の溶
液をメタノール（10ml）中の４−（3,4−ジクロロフエ
ニル）−１−〔（２−メチルチオエチル）チオ〕−２−
トリフルオロメチルブト−トランス−３−エン−２−オ
ール（例1;0.1g）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で
16時間撹拌し、水（20ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出
する。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発乾凅し、残渣
をシリカゲルカラム上溶離剤として石油エーテル（沸点
60〜80℃）および酢酸エチルの1:1v/v混合物を用いるク
ロマトグラフイーにより精製した。このようにして４−
（3,4−ジクロロフエニル）−１−〔（２−メチル−ス
ルホニルエチル）スルホニル〕−２−トリフルオロメチ
ルブト−トランス−３−エン−２−オールが得られた。
融点187℃。
出発物質として前記例１または例３に記載された適した
チオ化合物を用いて、前記方法を繰り返し、このように
して次表に挙げられたような化合物が得られた： 例５ ｎ−ブチル−リチウム（1.2ml、ヘキサン中の1.6モル溶
液）を−78℃でアルゴン雰囲気下に保たれた、テトラヒ
ドロフラン（100ml）中の（２−メトキシエトキシ）メ
トキシメチル−トリ−ｎ−ブチルスタンナン〔0.734g、
ジヤーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサイ
エテイー（Journal of the American Chemical Societ
y）1978年、100、1483に記載されたのと同様の方法によ
り製造〕の撹拌溶液に滴加した。混合物を−78℃で15分
間撹拌し、テトラヒドロフラン（10ml）中の１−（3,4
−ジクロロフエニル）−4,4,4−トリフルオロブト−１
−エン−３−オン（0.44g）の溶液を滴加し、混合物を
−78℃で２時間撹拌した。水（1ml）を添加し、混合物
が室温に加温するのを許し、ジエチルエーテル（20ml）
を添加した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾凅した。残渣
をシリカゲル（Merck9385）カラム上、溶離剤として酢
酸エチルおよび石油エーテルの1:1v/v混合物（沸点60〜
80℃）を用いてフラツシユクロマトグラフイーにより精
製した。このようにして油状物として１−（3,4−ジク
ロロフエニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−メト
キシ−３−トリフルオロメチルブト−トランス−１−エ
ン−３−オールが得られた。
チオ化合物を用いて、前記方法を繰り返し、このように
して次表に挙げられたような化合物が得られた： 例５ ｎ−ブチル−リチウム（1.2ml、ヘキサン中の1.6モル溶
液）を−78℃でアルゴン雰囲気下に保たれた、テトラヒ
ドロフラン（100ml）中の（２−メトキシエトキシ）メ
トキシメチル−トリ−ｎ−ブチルスタンナン〔0.734g、
ジヤーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサイ
エテイー（Journal of the American Chemical Societ
y）1978年、100、1483に記載されたのと同様の方法によ
り製造〕の撹拌溶液に滴加した。混合物を−78℃で15分
間撹拌し、テトラヒドロフラン（10ml）中の１−（3,4
−ジクロロフエニル）−4,4,4−トリフルオロブト−１
−エン−３−オン（0.44g）の溶液を滴加し、混合物を
−78℃で２時間撹拌した。水（1ml）を添加し、混合物
が室温に加温するのを許し、ジエチルエーテル（20ml）
を添加した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾凅した。残渣
をシリカゲル（Merck9385）カラム上、溶離剤として酢
酸エチルおよび石油エーテルの1:1v/v混合物（沸点60〜
80℃）を用いてフラツシユクロマトグラフイーにより精
製した。このようにして油状物として１−（3,4−ジク
ロロフエニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−メト
キシ−３−トリフルオロメチルブト−トランス−１−エ
ン−３−オールが得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 235/02 255/54 275/10 317/16 323/10 Ｃ０７Ｄ 213/32 213/34 241/12 307/38 317/18 319/08 333/18
Claims (7)
- 【請求項１】式： ［式中Ｘは式−CH＝CH−を有し； 環Ａはフェニルであり； R1は水素であり； R3およびR4は、同じかまたは異なっていてもよく、それ
ぞれハロゲノ、シアノおよびトリフルオロメチルから選
択された電子吸引性置換基であり； R7はトリフルオロメチルであり； R8は式−CH2−Ｑ−R9を有し ここでＱは−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−または−SO2−であ
り； R9はハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ウレイド
およびカルバモイル； それぞれ炭素原子数６までのアルコキシ、アルキルアミ
ノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アルキルカルバモイル、アルカノイルおよび
アルカノイルアミノ； それぞれ炭素原子数12までのアルコキシアルコキシ、ジ
アルキルアミノおよびジアルキルカルバモイル； アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールス
ルフィニルおよびアリールスルホニル（ここでそれぞれ
のアリール基はフェニル、ナフチル、フルオロフェニ
ル、メトキシフェニル、メチルチオフェニルまたはメチ
ルスルホニルフェニルである）； ベンゾイルおよびフルオロベンゾイル； 各ヘテロサイクリル基は、複素環が酸素、窒素および硫
黄から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を有し、単
環であるかまたは１個のベンゾ環に縮合されておりかつ
非置換であるかまたは炭素原子数６までの１個のアルキ
ル置換基を有する、５員または６員の飽和または不飽和
の複素環であるヘテロサイクルおよびヘテロサイクルカ
ルボニル；および２つの酸素原子がR9の同じ炭素原子に
結合しているアルキレンジオキシから選ばれた１個また
は数個の置換基を有する、炭素原子数６までのアルキル
である］で示される化合物。 - 【請求項２】Ｘがトランス配置の−CH＝CH−であり、R3
およびR4の１つまたは２つ（同じかまたは異なる）はフ
ルオロ、クロロ、シアノまたはトリフルオロメチルであ
り、R3およびR4の他方は水素であり;Qは−Ｓ−または−
SO2−であり;R9は炭素原子数４までの直鎖アルキルであ
り、該直鎖アルキルはシアノ、ヒドロキシ、アミノ、カ
ルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチル
スルホニル、アセチル、アセトアミド、ウレイド、ジメ
チルアミノ、ジメチルカルバモイル、フェニル、フルオ
ロフェニル、メチルチオフェニル、メチルスルホニルフ
ェニル、ナフチル、メトキシフェノキシ、フェニルチ
オ、メチルスルホニルフェニルチオ、ベンゾイル、テノ
イル、フリル、ピリジル、ピラジニル、メチルチアゾリ
ルおよび1,4−ベンゾジオキサニルから選択した１つま
たは２つの置換基を有するか；または該直鎖アルキルは
かかる置換基１つおよび末端炭素原子に３つのフッ素置
換基を有するか；またはエチレンジオキシまたはトリメ
チレン−1,3−ジオキシ置換基を有するか；または末端
炭素原子に３つのフッ素置換基を有する、特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】Ａが3,4−ジクロロフェニル、３−クロロ
−４−シアノフェニル、４−シアノ−３−トリフルオロ
メチルフェニルまたは４−フルオロ−３−トリフルオロ
メチルフェニルである、特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 - 【請求項４】１−（２−カルバモイルエチルチオ）−４
−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−トリフル
オロメチルブト−トランス−３−エン−２−オール、１
−（ｐ−メチルスルホニルベンジルチオ）−４−（３−
クロロ−４−シアノフェニル）−２−トリフルオロメチ
ルブト−トランス−３−エン−２−オールまたは１−
（３−メトキシプロピルチオ）−４−（３−クロロ−４
−シアノフェニル）−２−トリフルオロメチルブト−ト
ランス−３−エン−２−オールである、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 - 【請求項５】１−（３−メチルスルホニルプロピルスル
ホニル）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−トリ
フルオロメチルブト−トランス−３−エン−２−オール
である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項６】式： ［式中Ｘは式−CH＝CH−を有し； 環Ａはフェニルであり； R1は水素であり； R3およびR4は、同じかまたは異なっていてもよく、それ
ぞれハロゲノ、シアノおよびトリフルオロメチルから選
択された電子吸引性置換基であり； R7はトリフルオロメチルであり； R8は式−CH2−Ｑ−R9を有し ここでＱは−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−または−SO2−であ
り； R9はハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ウレイド
およびカルバモイル； それぞれ炭素原子数６までのアルコキシ、アルキルアミ
ノ、アルクルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アルキルカルバモイル、アルカノイルおよび
アルカノイルアミノ； それぞれ炭素原子数12までのアルコキシアルコキシ、ジ
アルキルアミノおよびジアルキルカルバモイル； アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールス
ルフィニルおよびアリールスルホニル（ここでそれぞれ
のアリール基はフェニル、ナフチル、フルオロフェニ
ル、メトキシフェニル、メチルチオフェニルまたはメチ
ルスルホニルフェニルである）； ベンゾイルおよびフルオロベンゾイル； 各ヘテロサイクリル基は、複素環が酸素、窒素および硫
黄から選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、
単環であるかまたは１個のベンゾ環に縮合されておりか
つ非置換であるかまたは炭素原子数６までの１個のアル
キル置換基を有する、５員または６員の飽和または不飽
和の複素環であるヘテロサイクリルよびヘテロサイクリ
ルカルボニル；および双方の酸素原子がR9の同じ炭素原
子に結合しているアルキレンジオキシから選ばれた１個
または数個の置換基を有する、炭素原子数６までのアル
キル基である］で示される化合物の製法において、式： ［式中A,R3およびR4は上記のものを表わす］で示される
化合物を式R8−Ｍ［式中R8は上記のものを表わし、Ｍは
金属基である］で示される化合物と反応させ、その後R9
の置換基がアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホ
ニルであるか、またはR9の置換基がアルキルスルフィニ
ルまたはアルキルスルホニルであるか、またはＱが−SO
−または−SO2−である化合物を、R9の置換基がアルキ
ルチオまたはアリールチオであるか、Ｑが−Ｓ−である
相応する化合物を酸化することによってつくることを特
徴とする上記式で示される化合物の製法。 - 【請求項７】式： ［式中Ｘは式−CH＝CH−を有し； 環Ａはフェニルであり； R1は水素であり； R3およびR4は、同じかまたは異なっていてもよく、それ
ぞれハロゲノ、シアノおよびトリフルオロメチルから選
択された電子吸引性置換基であり； R7はトリフルオロメチルであり； R8は式−CH2−Ｑ−R9を有し ここでＱは−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−または−SO2−であ
り； R9はハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ウレイド
およびカルバモイルから選択された１個以上の置換基を
有する、炭素原子数６までのアルキル； それぞれ炭素原子数６までのアルコキシ、アルキルアミ
ノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アルキルカルバモイル、アルカノイルおよび
アルカノイルアミノ； それぞれ炭素原子数12までのアルコキシアルコキシ、ジ
アルキルアミノおよびジアルキルカルバモイル； アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールス
ルフィニルおよびアリールスルホニル（ここでそれぞれ
のアリール基はフェニル、ナフチル、フルオロフェニ
ル、メトキシフェニル、メチルチオフェニルまたはメチ
ルスルホニルフェニルである）； ベンゾイルおよびフルオロベンゾイル； 各ヘテロサイクリル基は、複素環が酸素、窒素および硫
黄から選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、
単環であるかまたは１個のベンゾ環に縮合されておりか
つ非置換であるかまたは炭素原子数６までの１個のアル
キル置換基を有する、５員または６員の飽和または不飽
和の複素環であるヘテロサイクルおよびヘテロサイクル
カルボニル；および双方２つの酸素原子がR9の同じ炭素
原子に結合している炭素原子数２〜４のアルキレンジオ
キシから選ばれた１個または数個の置換基を有する、炭
素原子数６までのアルキルである］で示される化合物の
製法において、式： ［式中A,R3およびR4は上記のものを表わす］で示される
エポキシドを、式R9−Ｑ−Ｈ［式中R9およびＱは上記の
ものを表わす］で示される化合物と反応させるか、また
はＱが−Ｓ−である場合には式： ［式中Ｂ は陰イオンである］で示される相応するイソ
チウロニウム塩と反応させ、その後R9の置換基がアルキ
ルスルフィニルまたはアルキルスルホニルであるか、ま
たはR9の置換基がアリールスルフィニルまたはアリール
スルホニルであるか、またはＱが−SO−または−SO2−
である化合物を、R9の置換基がアルキルチオまたはアリ
ールチオであるか、またはＱが−Ｓ−である相応する化
合物の酸化によってつくることを特徴とする上記式で示
される化合物の製法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8504093 | 1985-02-18 | ||
| GB858504093A GB8504093D0 (en) | 1985-02-18 | 1985-02-18 | Alkene alkyne/cycloalkylene derivatives |
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|---|---|
| JPS61189243A JPS61189243A (ja) | 1986-08-22 |
| JPH0729964B2 true JPH0729964B2 (ja) | 1995-04-05 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61032069A Expired - Lifetime JPH0729964B2 (ja) | 1985-02-18 | 1986-02-18 | アルケン誘導体およびその製法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0193303B1 (ja) |
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| DE (1) | DE3682080D1 (ja) |
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| MXPA06015169A (es) | 2004-07-08 | 2007-08-21 | Warner Lambert Co | Moduladores de androgenos. |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS6044294B2 (ja) * | 1976-04-15 | 1985-10-02 | 帝国臓器製薬株式会社 | アニリド誘導体 |
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-
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