JPH0730073B2

JPH0730073B2 - 新規なチアゾリジン−４−オン誘導体およびその酸付加塩

Info

Publication number: JPH0730073B2
Application number: JP11902588A
Authority: JP
Inventors: 正夫榎本; 淳之小島; 吉弘小室; 茂昭諸岡; 俊二青野; 穣実光; 水谷　　理人; 陽田辺
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1987-05-22
Filing date: 1988-05-16
Publication date: 1995-04-05
Anticipated expiration: 2010-04-05
Also published as: JPH01279882A

Description

【発明の詳細な説明】＜産業上の利用分野＞本発明は優れた血小板活性化因子（以後PAFと略称す
る）拮抗作用を有する新規な、２−ピリジル−チアゾリ
ジン−４−オン誘導体に関する。

＜従来の技術および課題＞ PAFはIgE感作されたウサギ好塩基球を抗原で刺戟した培
養上清中に見出された微量でウサギ血小板を活性化する
因子（Benveniste J.,ら、J.P.Med.,136,1356−1377（1
972））であり、アセチルグリセリルエーテルホスホリ
ルコリン（AGEPC）、すなわち、１−Ｏ−ヘキサデシル
／オクタデシル−２−Ｏ−アセチル−sn−グリセリル−
３−ホスホリルコリン（Hanahan.D.J.ら、J.Biol.Che
m.,254,9355〜9385,（1979））であると構造決定された
生体内微量活性物質である。

PAFは血小板活性化作用以外にも、種々の作用、たとえ
ば、血圧降下、血管透過性亢進、平滑筋収縮、好中球・
単球・マクロフアージ活性化、肝グリコーゲン分解促進
などの生理作用を極低濃度で引き起こすことが知られて
いる。

これらの生理作用は、多くの疾患たとえば、種種の炎症
・アレルギー性疾患、循環器系疾患、消化器系疾患など
に関連しているとされている。従つて、これらPAF誘発
病の予防及び／または治療のために、PAF拮抗物質の探
索に焦点が合わされ、近年、精力的に、PAF拮抗物質の
探索が行われて来ている。

しかしながら、PAF誘発病の予防または治療のために、
数種の化合物が現在までに試用されてはきたが、それら
の有効性は十分満足なものではなかつた。

一方、チアゾリジン−４−オン誘導体に関する研究報告
は数多くなされている。しかしながら、それらの内で２
−ピリジル−チアゾリジン−４−オン誘導体に関するも
のは、次に挙げる７つの報告に限定される。即ち、特開
昭54−145670号公報においては農薬としての用途を有す
るＮ−（置換または無置換フエニルおよびピリジル）誘
導体が開示されている。特開昭55−55184号公報には農
薬としての用途を有するＮ−（置換または無置換フエニ
ルおよびベンジルおよびシクロアルキル）誘導体を中心
とした化合物が開示されている。特開昭57−85380号公
報および、特開昭57−88170号公報には、それぞれ、抗
補体作用を有するＮ−（カルボキシシクロヘキシルメチ
ル）誘導体および抗炎症、鎮痛、抗リウマチ作用を有す
るとされているＮ−（カルボキシメチルフエニル）誘導
体が開示されている。特開昭58−183689号公報には、農
薬としての用途を有するＮ−（ピラジニル）誘導体が開
示されている。また、米国特許庁第4,501,746号には、
合成中間体としての用途を有するＮ−（置換フエニル）
誘導体が開示されており、さらに特開昭61−103881号公
報には、強心剤としての用途を有するＮ−（置換カルバ
モイルオキシ）誘導体が開示されている。

＜問題を解決するための手段＞このような状況下において、有用なPAF拮抗物質の探求
を目的として、鋭意検索の結果、本発明者らは一般式
〔Ｉ〕〔式中、R¹およびR²は同一でも又、異なつていてもよ
く、一般式 −Ａ−R⁴ （式中、Ａは単結合、C₁−C₈アルキレン、C₂−C₈アルケ
ニレン、またはC₂−C₈アルキニレン基を、R⁴は水素原
子、C₁−C₁₂アルキル、C₂−C₈アルケニル、C₃−C₈シク
ロアルキル、ハロゲン原子が置換したC₁−C₆アルキル、
を表す。）で表される基または一般式 (CH₂)_n−Ｏ_m(CH₂)_n′Ｏ_m′Ｂ−R⁵ （式中、Ｂは単結合またはC₁−C₆アルキレン基を、R
⁵は、水素原子、C₁−C₆アルキル、C₂−C₈アルケニル、C
₃−C₈シクロアルキル、置換シリル基、または、置換又
は無置換アリール基を表わし、ｎは２から４の整数を、
ｍは、１から３の整数をｎ′は２から４の整数を、ｍ′
は０または１から２の整数を表わす。）で表される基を、R₃は、水素原子、C₁−C₂アルキル、ア
リル、プロパルギルまたは一般式 −(CH₂)_l−R⁶ 〔式中、R⁶は、ハロゲン原子を表すか、一つまたは複数
の水酸基またはC₁−C₄アルコキシ基で置換されていても
よいアリール基を表すか、または一般式 −Ｄ−R⁷ （式中、Ｄは、酸素原子または硫黄原子を表し、R⁷は水
素原子、C₁−C₄アルキルまたはC₁−C₄アルカノイル基を
表す。）で表される基を表し、ｌは２−４の整数を表
す。〕で表される基を表すか、あるいは一般式 −(CH₂)_kCO−Ｅ−R⁸ 〔式中、Ｅは、酸素原子、硫黄原子、イミノまたはC₁−
C₄アルキルイミノ基を、R⁸は水素原子またはC₁−C₄アル
キル基あるいはＥ−R⁸で環中に他のヘテロ原子を含んで
もよい５−７員環の環状アミノ基を表し、ｋは１−３の
整数を表す。〕で表される基を表すか、あるいは一般式 −Ｆ−R⁹ 〔式中、ＦはC₂−C₆アルキレン基を表し、R⁹は窒素原子
を含む芳香族複素環基または一般式、〔式中、R¹⁰は水素原子、C₁−C₄アルキルまたはC₁−C₄
アルカノイル基を表し、R¹¹は水素原子またはC₁−C₄ア
ルキル基を表すか、あるいはR¹⁰とR¹¹が一緒になつて、
環中に他のヘテロ原子を含んでもよい５−７員環の環状
のアミノ基を表す。〕で示されるアミノ基を表す。〕で表される基を表す。〕で表されるチアゾリジン−４−オン誘導体およびその酸
付加塩が選択的なPAF拮抗作用を有し、PAF誘発病、たと
えば、種々の炎症・アレルギー性疾患、循環器系疾患、
消化器系疾患などの予防治療薬として、極めて有用なも
のであることを見出し、本発明に至つた。

以下、本発明について詳説する。

本明細書において、C₁−C₁₂アルキル基とは、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、sec
−ブチル、ｎ−ペンチル、iso−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デ
シル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルなどの直鎖および
分岐状のアルキル基を含み、C₂−C₈アルケニル基とは、
たとえば、ビニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３
−メチル−２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテ
ニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、
２−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−メチル−４−ヘ
キセニル、２−ヘプテニル、６−メチル−５−ヘプテニ
ル、２−オクテニル、６−オクテニルなどの直鎖および
分岐状のアルケニル基を含み、C₃−C₈シクロアルキル基
とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−メ
チルシクロヘキシルなどの置換および無置換のシクロア
ルキル基を含み、ハロゲン原子が置換した。C₁−C₆アル
キルとはモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリ
フルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオ
ロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペ
ンチル、トリデカフルオロヘキシル基を含み、置換また
は無置換のアリール基とは、たとえば、フエニル、ナフ
チル、ｐ−クロロフエノル、ｏ−クロロフエニル、ｐ−
フルオロフエニル、2,6−ジクロロフエニル、Ｐ−メト
キシフエニル、3,4−ジメトキシフエニルなどの置換お
よび無置換のアリール基を含み、C₁−C₈アルキレン基と
は、メチレン、エチレン、トリメチレン、１−メチルト
リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン、ヘプタメチレンなどの直鎖および分岐状のア
ルキレン基を含み、C₂−C₈アルケニレン基とは、ビニレ
ン、プロペニレン、２−ブテニレン、２−メチル−２−
ブテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、２
−ヘキセニレン、３−メチル−２−ヘキセニレン、３−
ヘプテニレン、４−オクテニレンなどの直鎖および分岐
状のアルケニレン基を含む。C₂−C₈アルキニレン基と
は、エチニレン、プロピニレン、２−ブチニレン、２−
メチル−２−ブチニレン、２−ペンチニレン、３−ペン
チニレン、２−ヘキシニレン、３−メチル−２−ヘキシ
ニレン、３−ヘプチニレン、４−オクチニレンなどの直
鎖および分岐状のアルキニレン基を含む。C₁−C₆アルキ
レン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、１−
メチルトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレンなどの直鎖および分岐状のアルキレ
ン基を含み、C₁−C₆アルキレン基とは、たとえば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、iso−ペンチル、ｎ−ヘキシル、な
どの直鎖および分岐状のアルキル基を含み、置換シリル
基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプ
ロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ト
リフエニルメチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフエニ
ルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジｔ−
ブチルシリル、トリベンジルフエニル、トリイソプロピ
ルシリル、トリフエニルシリル基を含む。C₁−C₂アルキ
ル基とはメチル、エチル基を含み、ハロゲン原子とは、
フツ素原子、塩素原子、臭素原子などを含む。C₁−C₄ア
ルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシなどの直
鎖および分岐状のアルコキシ基を含み、C₁−C₄アルキル
基とは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、is
o−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチルなどの直鎖およ
び分岐状のアルキル基を含み、C₁−C₄アルカノイル基と
は、たとえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、iso−ブチリルなどの直鎖および分岐状のアル
カノイル基を含み、C₁−C₄アルキルイミノ基とは、メチ
ルイミノ、エチルイミノ、ｎ−プロピルイミノ、isお−
ブチルイミノなどのアルキルイミノ基を含み、５−７員
環の環上アミノ基とは、ピロリジニル、ピペリジニル、
ホモピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−
メチルピペラジニルなどの環状アミノ基を含み、C₁−C₆
アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、１−メチルトリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン、などの直鎖および分岐状の
アルキレン基を含み、窒素原子を含む芳香族複素環基と
は、たとえば、ピロール、イミダゾール、ピラゾールな
どの芳香族複素環基を含む。

一般式〔Ｉ〕で表されるチアゾリジン−４−オン誘導体
の塩としては、医薬として許容される塩であればよく、
例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸などの鉱酸と
の塩；ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、
乳酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸などの有機カ
ルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン
酸、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸、ナフタレンスル
ホン酸などのスルホン酸との塩などの無機酸および有機
酸との塩が挙げられる。

本発明に用いられる化合物は光学異性体および幾何異性
体を含むものであり、さらにすべての水和物および結晶
形を含むものである。

一般式〔Ｉ〕で表されるチアゾリジン−４−オン誘導体
はたとえば、下記の諸方法によつて製造することができ
る。

〔式中、R¹²、R¹³は、同一又は異なつていてもよく一般
式 −Ａ−R⁴ 〔式中、ＡおよびR⁴は前記と同じ意味を有する〕で表わ
される基を表し、R³は前記と同じ意味を有する〕本発明化合物〔Ｉ〕は、チオグリコール酸誘導体〔II〕
およびシツフ塩基〔III〕を不活性溶媒中で、閉環させ
ることによつて製造することができる。有機溶媒として
は、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、1,
2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ンなどの脱水反応の際に用いられる一般の不活性溶媒ま
たはそれらとエタノールなどとの混合溶媒を使用するこ
とができる。反応温度は20℃ないし還流温度で実施でき
るが、還流温度で、かつ共沸脱水を行うことによつて、
反応を促進させることが望ましい。

〔式中、R³は、前記と同じ意味を有する。〕また、化合物〔Ｉ〕は、一級アミン〔IV〕、化合物〔I
I〕およびニコチンアルデヒドを不活性溶媒中で、閉環
させることによつて製造することができる。有機溶媒と
しては、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレ
ン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒド
ロフランなどの脱水反応の際に用いられる一般の不活性
溶媒またはそれらとエタノールなどとの混合溶媒を使用
することができる。反応温度は20℃ないし還流温度で実
施できるが、還流温度で、かつ共沸脱水を行うことによ
つて、反応を促進させることが望ましい。

〔式中R¹⁴は −Ａ−R⁴ 〔式中ＡおよびR⁴は前記と同じ意味を有する。〕で表わ
される基または一般式 (CH₂)_n−Ｏ_m(CH₂)_n′Ｏ_m′Ｂ−R⁵ 〔式中Ｂ、R⁵、ｎ、ｍ、ｎ′、ｍ′は前記と同じ意味を
有する。〕で表わされる基を表す。

R¹⁵は、C₁−C₆アルキル、アリル、プロパルギルまたは
一般式 −(CH₂)_l−R¹⁶ 〔式中、R¹⁶は、一つまたは複数のC₁−C₄アルコキシ基
で置換されていてもよいアリール基を表し、ｌは前記と
同じ意味を有する。〕で表される基または一般式 −Ｄ−R¹⁷ 〔式中、R¹⁷は、C₁−C₄アルキル基を表し、Ｄは前記と
同じ意味を有する。〕で表される基または一般式 −(CH₂)_k−CO−Ｇ−R¹⁸ 〔式中、ＧはC₁−C₄アルキルイミノ基を、R¹⁸はC₁−C₄
アルキル基あるいはＧ−R¹⁸で環中に他のヘテロ原子を
含んでもよい５−７員環の環状のアミノ基を表し、ｋは
前記と同じ意味を有する。〕で表わされる基、または一
般式 −Ｆ−R⁹ 〔式中、Ｆ、およびR⁹は前記と同じ意味を有する。〕で
表される基を表し、Ｘは、脱離基を表し、R²、は前記と
同じ意味を有する。〕Ｘの脱離基としては、例えば、塩
素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メチルスルホニル
オキシ、エチルスルホニルオキシ等の低級アルキルスル
ホニルオキシ基、フエニルスルホニルオキシ、トリルス
ルホニルオキシ等の置換又は無置換のアリールスルホニ
ルオキシ基、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ等のア
シルオキシ基を挙げることができる。

望ましくは、例えば、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が
好適なものとして挙げられる。

化合物〔Ib〕は、塩基の存在下、化合物〔Ia〕に化合物
〔Ｖ〕を作用させることによつて得られる。塩基として
は、ブチルリチウムなどの有機アルカリ金属化合物、リ
チウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミ
ド、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、カリ
ウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシ
ド、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナン−５−エン、
1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカン−７−エン、
Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジンな
どの有機塩基などが望ましく、たとえば、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ｎ−ヘキサン、トルエンなどの不
活性溶媒中、−50℃ないし還流温度で反応させることが
望ましい。

〔式中、R¹⁴、R¹⁵は前記と同じ意味を有する。〕化合物〔Id〕は、塩基の存在下、化合物〔Ic〕に化合物
〔Ｖ〕を作用させることによつて得られる。塩基として
は、ブチルリチウムなどの有機アルカリ金属化合物、リ
チウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミ
ド、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、カリ
ウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシ
ド、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナン−５−エン、
1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカン−７−エン、
Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジンな
どの有機塩基などが望ましく、たとえば、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ｎ−ヘキサン、トルエンなどの不
活性溶媒中、−50℃ないし還流温度で反応させることが
望ましい。

〔式中、Ｘは脱離基を表し、R¹²、R¹³およびR¹⁵は前記同
じ意味を有する。〕化合物〔If〕は、塩基の存在下、化合物〔Ie〕に化合物
〔VI〕を作用させることによつて得られる。塩基として
は、ブチルリチウムなどの有機アルカリ金属化合物、リ
チウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミ
ド、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、カリ
ウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシ
ド、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナン−５−エン、
1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカン−７−エン、
Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジンな
どの有機塩基などが望ましく、たとえば、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ｎ−ヘキサン、トルエンなどの不
活性溶媒中、反応温度としては加熱下も可能であるが、
氷冷ないし室温下で反応させることが望ましい。

〔式中、R¹⁹は、ハロゲン原子を表し、R¹²、R¹³およびｌ
は前記と同じ意味を有する。〕化合物〔Ih〕は、アルコール誘導体〔Ig〕の水酸基をハ
ロゲン原子に変換することにより達成される。たとえ
ば、ハロゲン化試薬として、好ましくはピリジンなどの
有機塩基存在下での三臭化リン、五塩化リンおよび塩化
チオニル、などを用いて、塩化メチレン、クロロホル
ム、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、
ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素などを溶媒と
して用いて、氷冷ないし還流加熱下反応させることによ
り化合物〔Ih〕が得られる。また、トリフエニルホスフ
イン−四塩化炭素系によるハロゲン化も有力な手段であ
る。

〔式中、R²⁰はC₁−C₄アルキルまたはC₁−C₄アルカノイ
ル基を表し、Ｘは脱離基を表し、R¹²、R¹³およびｌは前
記と同じ意味を有する。〕化合物〔Ii〕は、好ましくは塩基の存在下、〔Ig〕と
〔VII〕を反応させることによつて得られる。たとえ
ば、R²⁰がC₁−C₄アルキル基の場合には、塩基として水
素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの
無機塩基またはピリジン、トリエチルアミンなどの有機
塩基を用い、溶媒としてジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、テトラヒドロフランなどを用いて、氷
冷ないし還流加熱下で反応させる。また、R²⁰がC₁−C₄
アルカノイル基の場合には、塩基として、ピリジン、ト
リエチルアミンなどの有機塩基を用い、溶媒として、ベ
ンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、テトラヒドロ
フランなどのエーテル系溶媒、もしくは上記有機塩基、
またはアルカノイル化試薬を溶媒として用いて、氷冷な
いし還流加熱下で反応させることが望ましい。

〔式中、R²¹はC₁−C₄アルキル基を表し、R¹²、R¹³および
ｋは前記と同じ意味を有する。〕化合物〔Ik〕は〔Ij〕を酸または塩基触媒を用い一般の
エステルの加水分解条件（S.Coffey,“Rodd′s Chemist
ry of Carbon Compouds",2nd Ed.,Vol.1C,Elsevier（19
65）,p.92）下で加水分解することにより得られる。た
とえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの存在下、
メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒または
水溶媒を用い、室温ないし加熱下で反応させる。

〔式中、R²²はC₁−C₄アルキル基またはC₁−C₄アルカノ
イル基を表し、R¹²、R¹³、Ｄおよびｌは前記と同じ意味
を有する。〕化合物〔Il〕は、好ましくは塩基の存在下、〔Ih〕と
〔VIII〕とを反応させることによつて得られる。たとえ
ば、塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基または
ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、
溶媒として、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水
素、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジ
メチルホルムアミドなどを用いることにより、氷冷ない
し還流加熱下で反応させる。

〔式中、Ｘ、R¹、R²、R¹¹、R¹⁰およびＥは前記と同じ意味
を有する。〕化合物〔In〕は、塩基の存在下、化合物〔Im〕に化合物
〔IX〕を反応させることによつて得られる。塩基として
は、ブチルリチウムなどの有機アルカリ金属化合物、リ
チウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミ
ド、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属などが
挙げられ、用いられる塩基に適した一般的な有機溶媒
（たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｎ−ヘ
キサン、トルエン、ジメチルホルムアミドなど）中、反
応温度としては、加熱下も可能であるが、氷冷ないし室
温下で反応させることが望ましい。

〔式中、R¹、R²、R⁹、R¹⁹およびＦは前記と同じ意味を有す
る。〕化合物〔Iq〕は、塩基の存在下、化合物〔Ip〕に化合物
〔Ｘ〕を反応させることによつて得られる。塩基として
は、ブチルリチウムなどの有機アルカリ金属化合物、リ
チウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミ
ド、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属などが
挙げられ、用いられ塩基に適した一般的な有機溶媒（た
とえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｎ−ヘキサ
ン、トルエン、ジメチルホルムアミドなど）中、反応温
度としては、加熱下も可能であるが、氷冷ないし室温下
で反応させることが望ましい。

なお、これらの原料化合物はそれ自体公知であるか、も
しくは公知の合成法により合成できる化合物であり、た
とえば、〔II〕〔III〕および〔XVII〕で表される化合
物は参考例記載の如く、以下の方法によつて得ることが
できた。

〔式中、R¹²、R¹³およびR³は前記と同じ意味を有す
る。〕すなわち、原料化合物を、E.Schwenk（J.Am.Chem.Soc.,
70,3626（1948））らの方法に準じてエステル化および
ハロゲン化を行い、ブロム体〔XII〕とする。さらにこ
の〔XII〕を、新実験化学講座14巻1712ページ記載の方
法に準じて、チオールエステル体〔XIII〕とした後、
〔XIII〕を水−アルコール混合溶媒中、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの塩基で加水分解することによ
り、メルカプタン誘導体〔II〕が得られた。

また、シツフ塩基化合物〔III〕は、３−ピリジンカル
ボキシアルデヒドおよび一級アミン〔IV〕を、新実験化
学講座14巻1410ページ記載の方法に準じて、脱水縮合す
ることによつて得られた。

化合物〔XVII〕は、原料化合物〔XIV〕を新実験化学講
座14（III）1797頁の方法にてメタンスルホニル化し、
〔XV〕を得、これをW.T.Olsonらの方法（J.Am.Chem.So
c.,692451（1947））にて〔XVI〕得、新実験化学講座14
（Ｉ）438頁の方法にて導いた。

なお、原料化合物〔Ia〕、〔Ic〕、〔Ie〕〔Ig〕、〔I
h〕、〔Ij〕、〔Im〕および〔Ip〕は、それ自体、本発
明の目的化合物であり、たとえば、製造法（ａ）に従つ
て合成された。

前記一般式〔Ｉ〕で表される本発明化合物およびその酸
付加塩は、これを医薬として用いるにあたり、経口的ま
たは非経口的に投与することができる。すなわち、通常
用られる投与形態、たとえば、錠剤、カプセル剤、シロ
ツプ剤、懸濁液、溶液などの型で経口的に投与すること
ができ、あるいは、その溶液、乳剤、懸濁液などの液剤
の型にしたものを注射の型で非経口的に投与することも
できる。さらに、座剤の型での直腸投与、吸入噴霧の型
や経皮剤の型での投与も可能である。

また、前記の適当な投与剤型は、許容される通常の担
体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合す
ることにより、製造することができる。また、注射剤型
で用いる場合には、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等
張剤などを添加することもできる。

投与量、投与回数は、症状、年齢、体重、投与形態など
によつて異なるが、通常は成人に対し１日あたり約１−
5000mg好ましくは10−300mgを１回または数回に分けて
投与することができる。

＜作用および発明の効果＞本発明化合物〔Ｉ〕は、PAF誘発病の治療薬として望ま
しい薬理作用を有することが明らかとなつた。すなわ
ち、本発明化合物〔Ｉ〕は強力かつ選択的なPAFを拮抗
作用を示し、in vivo効果も優れている。以下に、本発
明化合物の薬理効果について詳説する。

〔血小板凝集に対する制御作用・試験管内試験〕

（Ａ）ウサギの血小板凝集制御 PAF誘発性血小板凝集に対する抑制は、ウサギの血小板
に富む血漿を（PRP）用いて、Bornの方法〔G.V.R.Born,
J.Physiol.,London,162,67（1962）〕を改良したMustar
dらの方法〔J.F.Mustard et al.,J.Lab.Clin.Med.,64,5
48（1964）〕に準じて行つた。すなわち、あらかじめ、
3.8％クエン酸ナトリウム1/10容を入れたポリエチレン
製容器中に、日本白色種雄性ウサギの頸動脈から、一匹
につき80〜100mlの血液を無麻酔で採取した。得られた
血液の一部（約3ml）を高速遠心分離（11,000rpm,60
秒）し、上清の乏血小板血漿（PPP）を得、残りの血縁
を低速遠心分離（1,000rpm,10分）し、上清の多血小板
血漿（PRP）を得た。

血小板凝集は非濁法により、37℃1,000rpmでPRFを攪拌
し、アグリゴメーター（ヘマトレーサー、二光バイオサ
イエンス社）で測定した。血小板凝集能は光透過度の％
で示し、PRFを０％、PPPを10％とした。PRPの0.2mlをシ
リコン処理した鉄のかき混ぜ棒を含むガラス製キユベツ
トの中に入れ、ジメチルスルホキサイド２μｌを加え
た。二分後0.25％BSA生理食塩液に溶解したPAFを終濃度
0.005μg/mlになるように加え、最大凝集を測定した。P
AFによる血小板凝集に関して化合物の阻止活性を研究す
るために、ジメチルスルホキサイドの代わりにジメチル
スルホキサイドに溶解した被試薬物２μｌを加えた。以
下の算式により、被試薬物のPAF抑制率を求め、IC₅₀値
を求めた。

結果を第１表に示す。

（ｂ）ヒトの血小板凝集抑制 PAF誘発性血小板凝集に対する抑制をヒトのPRPを用いて
試験した。実験方法は前記したウサギの場合に準じて行
い、PAFの最終濃度0.3μＭ、および１μＭでの被験薬物
のPAF凝集抑制率を測定し、IC₅₀値を求めた。

結果を第２表に示す。

また、被験薬物は、いずれも、他の凝集剤、たとえば、
ADP、コラーゲンによつて誘発される凝集に対しては、1
0μg/mlでは、全く影響を与えなかつた。

〔PAF血液濃縮に対する抑制作用・生体内試験〕

モルモツトをウレタン麻酔（6.25mg/Kg腹腔内投与）
し、頸動脈、頸静脈カニユレーシヨンする。頸動脈カニ
ユーレは採血用に、頸静脈カニユーレはPAF静注用に用
いる。

化合物27を10％ニツコール液に3mg/mlの濃度で懸濁
し、1ml/Kgを頸静脈ケニユーレより投与する。２分後PA
F0.1μg/mlを1ml/Kg頸静脈ケニユーレより投与し、経時
的に採血する。採取した血液を11,000rpm、５分間遠心
し、ヘマトリツト値を測定し、最大ヘマトリツト値上昇
巾（血液濃縮）を求める。

コントロールには、化合物（27）のかわりに、0.5％メ
チルセルロース液を投与する。

化合物（27）のPAFによる血液濃縮抑制率は以下の計算
式で求めた。

結果87％同様にして、下記第３表の結果を得た。

マウスPAF致死試験４週令の雄性ICRマウス（チヤールズリバー社より購
入）にイソミタールソーダ（アモバルビタールナトリ
ウム；日本新薬社）100mg/Kg皮下投与する事により麻酔
する。18分後、薬物あるいは溶媒を尾静脈より静脈内投
与する。薬物は0.2Mリン酸バツフアーに1mg/mlに溶解
し、10ml/Kgの投与液量により10mg/Kgとなる。薬物投与
後２分にPAF10μg/Kg同じく尾静脈より静脈内投与す
る。PAFは0.25％牛血清アルブミンを含む生理食塩液に
２μg/mlの濃度で溶解し、5ml/Kg投与した。

PAF投与後マウスの生死を観察し、２時間後の生存率を
求める。

被験薬物生存率コントロール０％ 174 80％ 175 60％ 182 100％以上の結果、本発明化合物の〔Ｉ〕の作用はPAFに対し
て強力であり、かつ、高い特異性のあることを示してお
り、この作用は試験管内試験のみならず、生体内試験に
おいても確認された。従つて、本発明化合物〔Ｉ〕は、
PAF誘発病、たとえば、種々の炎症、循環器系疾患、ア
レルギー性疾患、消化器系潰瘍などの予防、治療剤とし
て極めて有用である。

以下に参考例および実施例により本発明を説明するが、
本発明はもとよりこれに限定されるものではない。

参考例１２−メルカプトウンデカン酸（ｉ）２−ブロモウンデカン酸メチルエステルｎ−C₉H₁₉COOH →ｎ−C₁₀H₂₁CHBrCOOCH₃ 塩化チオニル（108ml、1.48mol）にウンデカン酸（100
g、0.54mol）を加え２時間還流した。次に臭素（29ml、
0.57mol）を1.5時間かけて還流下滴下し、五時間還流し
た。

室温に冷却し、メタノール（250ml、6.1mol）を30分で
滴下し、一晩放置した。反応液に食塩水を加えエーテル
で２回抽出した。抽出液を重そう水、亜硫酸ソーダ水、
食塩水で洗い乾燥した。溶媒を減圧下留去し粗２−ブロ
モウンデカン酸メチルエステル（145g、97％）を得た。

IR（neat）〔cm^-1〕;2920、2850、1736、1432、1144 （ii）２−アセチルチオウンデカン酸メチルエステルｎ−C₉H₁₉CHBrCOOCH₃ →ｎC₉H₁₉CH(SCOCH₃)COOCH₃ 60％水素化ナトリウム（22.5g、0.56mol）に窒素気流下
乾燥ジメチルホルムアミド（600ml）を加えた。０℃に
冷却し０〜10℃でチオ酢酸（51.6g、0.68mol）を滴下し
た。滴下後１時間０〜10℃で保温した後、粗２−ブロモ
ウンデカン酸メチルエステル（145g、0.52mol）を０〜1
0℃で滴下し、２時間保温した。反応液に食塩水を加え
てエーテルで２回抽出した。抽出液を重そう水、亜硫酸
ソーダ水、食塩水で洗い乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、残渣をカラムクロマト法にて精製することにより２
−アセチルチオウンデカン酸メチルエステル（108g、76
％）を得た。

IR（neat）〔cm^-1〕;2920、2860、1738、1698、1435、1
350、1152、950 （iii）２−メルカプトウンデカン酸ｎ−C₉H₁₉CH(SCOCH₃)COOCH₃ →ｎ−C₉H₁₉CH(SH)COOH ２−アセチルチオウンデカン酸メチルエステル（122.2
g、0.44mol）をメタノール（527ml）に溶解し、水（226
ml）を加え、水酸化ナトリウム（67.8g、1.67mol）を加
え２時間還流する。冷却後水を加えヘキサンで二回抽出
した。水層を濃塩酸でpH1〜２にしエーテルで２回抽出
した。抽出液を食塩水で洗い乾燥した。溶媒を減圧下留
去し２−メルカプトウンデカン酸（95.54g、98％）を得
た。

IR（CHCl₃）cm^-1;2850、1705 参考例２Ｎ−ニコチニリデンメチルアミンニコチンアルデヒド（10.7g、0.1M）をトルエン（100m
l）に溶解し、40％メチルアミン水溶液（23.3g、0.3mo
l）を加え共沸脱水を３時間行う。反応液を減圧濃縮
し、Ｎ−ニコチニリデンメチルアミン（11.7g、98％）
を得る。

NMR（CDCl₃δ）〔ppm〕;3.53（3H,d,j＝1.7Hz）、7.3〜
8.85（5H,m）参考例３１−ヨード−２−（２−（１−メチルエトキ
シ）エトキシ）エタン（ｉ）１−クロロ−２−（２−メタンスルホキシ）エタ
ンの合成２−（２−クロロエトキシ）エタノール20g（0.16mol）
をジクロロメタン200mlに溶解し、トリエチルアミン16.
2g（0.16mol）を加えた。反応液を氷冷し、塩化メタン
スルホニル18.3g（0.16mol）を１時間かけて滴下した。
滴下後さらに氷冷のまま１時間攪拌した。氷冷下、飽和
重曹水40mlを滴下し、水層をジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を10％塩酸水、飽和食塩水、飽和重曹水、飽
和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
乾燥後、溶媒を減圧留去し、１−クロロ−２−（２−メ
タンスルホキシエトキシ）エタン33.6g（収率100％）を
得た。

IR（CHCl₃）cm^-1;1355、1300、1170、1135、1115、96
9、913、¹ HNMR（CDCl₃）δppm;4.41−4.38（2H,m）、3.81−3.76
（4H,m）、3.65（2H,t,J＝5.9Hz）、3.08（3H,s）（ii）１−クロロ−２−（２−（１−メチルエトキシ）
エトキシ）エタンの合成乾燥した四頸フラスコに乾燥イソプロピルアルコール1
2.2ml（160mmol）を入れ、窒素気流下小さく切つた金属
ナトリウム920mg（40mmol）を加え、３時間還流させ
た。加熱をやめて、１−クロロ−２−（２−メタンスル
ホキシエトキシ）エタン8.4gを一気に加えた。発熱がお
さまつたら室温に冷却して、希塩酸を加えて、エーテル
で２回抽出した。抽出液を、飽和重曹水、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、溶媒留
去した残渣を減圧蒸留し、77−83mmHg、114−121℃で１
−クロロ−２−（２−（１−メチルエトキシ）エトキ
シ）エタン3.7g（収率55％）を得た。

IR（CHCl₃）cm^-1;2870、1460、1382、1370、1335、130
0、1120、1090、970、912¹ HNMR（CDCl₃）δppm;3.77（2H,t,J＝5.9Hz）、3.68−
3.57（7H,m）、1.17（6H,d,J＝5.9Hz）参考例４１−クロロ−２−（２−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシエトキシ）エタンの合成イミダゾール17.8g（261mmol）をジメチルホルムアミド
100mlに溶解し、tert−ブチルジメチルシリルクロライ
ド36.3g（241mmol）を加えて攪拌した。氷冷下、２−
（２−クロロエトキシ）エタノール25.0g（200mmol）を
１時間かけて滴下し、さらに１時間攪拌した後、室温で
一晩放置した。反応液を飽和食塩水500mlにあけて、エ
ーテルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で２回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、溶媒留去
し、１−クロロ−２−（２−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエトキシ）エタン47.8g（収率100％）を得た。

IR（CHCl₃）cm^-1；¹ HNMR（CDCl₃）δppm; 実施例１ 3,5−ジメチル−２−（３−ピリジン）チア
ゾリジン−４−オン（化合物No.1）Ｎ−ニコチニリデンメチルアミン（12.0g、0.1mol）を
トルエン（100ml）に溶解し、チオ乳酸（10.6g、0.1mo
l）を加えてデイーン・スターク装置を用いて共沸脱水
を３時間行う。冷却後反応液を５％重そう水で洗浄し、
乾燥、溶媒を減圧留去する。残渣にエーテルを加え結晶
化し3,5ジメチル−２−（３−ピリジル）チアゾリジン
−４−オン（15.6g、75％）を得た。

融点89.5〜92℃ IR（nujol）〔cm^-1〕;1670、1582、1017、719 実施例２実施例１で得られた、３−５ジメチル−２−（３−ピリ
ジル）チアゾリジン−４−オン（5g）を酢酸エチル：ヘ
キサン（1:1）より再結晶を２回行いシス体（化合物No.
2）を得た。ろ液を中圧液体クロマトグラフ（ヘキサン
−エタノール）にて精製し、トランス体（化合物No.3）
を得た。

シス体（化合物No.2）融点98.5〜99℃ トランス体（化合物No.3）融点81〜82℃ 実施例３ 3,5−ジメチル−２−（３−ピリジル）チア
ゾリジン−４−オン（化合物No.1）ニコチンアルデヒド（10.7g、0.1M）をトルエン（100m
l）に溶解し、40％メチルアミン水溶液（23.3g、0.3モ
ル）とチオ乳酸（10.6g、0.1M）を加え、デイーン・ス
ターク装置を用いて３時間共沸脱水を行つた。冷却後反
応液を５％重そう水で洗浄し、乾燥、溶媒を減圧留去し
た。残渣にエーテルを加え結晶化し3,5−ジメチル−２
−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オン（14.2g、6
8％）を得た。

融点90〜92℃ 実施例４３−メチル−２−（３−ピリジル）チアゾリ
ジン−４−オン（化合物No.4）ニコチンアルデヒド、40％メチルアミン水溶液、チオグ
リコール酸を用いて、実施例３の方法に準じて反応を行
い、３−メチル−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−
４−オンを得た。

融点96.5〜97.5℃ IR（nujol）〔cm^-1〕;1670、1583、1236、1109、1005、
717 実施例５５−メチル−２−（３−ピリジル）チアゾリ
ジン−４−オン（化合物No.5）ニコチンアルデヒド、炭酸アンモニウム、チオ乳酸を用
いて実施例３の方法に準じて反応を行い、５−メチル−
２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オンを得た。

融点109.5〜110.5℃ IR（nujol）〔cm^-1〕;1680 実施例６３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル
−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オン（化合
物No.6）ニコチンアルデヒド、エタノールアミン、チオ乳酸を用
いて、実施例３の方法に準じて反応を行い、３−（２−
ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−（３−ピリジ
ル）チアゾリジン−４−オンを得た。

NMR（δ，CDCl₃）〔ppm〕;1.63（1H,d,J＝6.8Hz）、1.6
6（2H,d,J＝6.8Hz）、2.8〜4.2（6H,m）、5.83（1H,s） IR（CHCl₃）〔cm^-1〕;3400、2940、1670、1593、1580、
1450、1360、1070 実施例７５−ブチル−３−メチル−２−（３−ピリジ
ル）チアゾリジン−４−オン（化合物No.7）乾燥テトラヒドロフラン（3ml）に乾燥ジイソプロピル
アミン（1ml、5.7mmol）を加え−40℃でブチルリチウム
ヘキサン溶液（3.9ml、6.2mmol）を滴下する。滴下後１
時間−10℃で保温する。３−メチル−２（３−ピリジ
ル）チアゾリジン−４−オン（1g、5.2mmol）を乾燥テ
トラヒドロフラン（7ml）に溶解したものを反応液に−2
0〜−10℃で滴下する。−20〜−10℃で１時間保温し、
１−ブロムブタン（0.78g、5.7mmol）をテトラヒドロフ
ラン（2ml）に溶かしたものとヨウ化ナトリウム（0.77
g、5.2mmol）と、ヘキサメチルリン酸トリアミド（1m
l）を−10℃で加え、室温で２時間保温する。反応液にp
H7.0のリン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出する。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ精製（ヘキサン
−酢酸エチル）を行い、５−ブチル−３−メチル−２
（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オン（250g、20
％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ〔ppm〕;0.93（3H,t,J＝7.0Hz）、1.2〜
2.3（6H,m）、2.74（3H,m）、3.9〜4.3（1H,m）、5.4〜
5.5（1H,m） IR（CHCl₃）〔cm^-1〕;2925、2855、1670、1590、1578、
1390、1303、1020 実施例８ 5,5,3−トリメチル−２−（３−ピリジル）
チアゾリジン−４−オン（化合物No.8）乾燥テトラヒドロフラン（3ml）に乾燥ジイソプロピル
アミン（0.95ml、5.3mmol）を加え−40℃でブチルリチ
ウムヘキサン溶液（3.6ml、5.8mmol）を滴下し、−10℃
で１時間保温する。−20〜−10℃で3,5−ジメチル−２
−（３−ピリジル）−チアゾリジン−４−オン（1g、4.
8mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（7ml）に溶解したも
のを滴下する。−20〜−10℃で１時間保温し、ヨウ化メ
チル（0.75g、5.3mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（2m
l）に溶解したものを−20〜−10℃で加える。反応液を
２時間かけて０℃に昇温し、２時間保温する。反応液に
pH7.0のリン酸緩衝液を加え酢酸エチルで抽出する。有
機そうを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧濃縮
する。残渣を中圧えきたクロマトグラフ精製（ヘキサン
−アセトン）し、エーテル−ヘキサン（1:1）にて結晶
化し、5,5,3−トリメチル−２−（３−ピリジル）チア
ゾリジン−４−オンを（0.42g、39％）得た。

NMR（CDCl₃）δ〔ppm〕;1.62（3H,s）、1.68（3H,s）、
2.74（3H,s）、5.51（1H,s） IR（nujol）〔cm^-1〕;1668、1590、1390、1310、1135、
1071、1021 実施例９ 5,5−ジ（シクロヘキシルメチル）−３−メ
チル−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−（化合
物No.8）乾燥テトラヒドロフラン（9ml）にジイソプロピルアミ
ン（2.76ml、15.8mmol）を加え−20〜−30℃でｎ−ブチ
ルリチウムヘキサン溶液（10.6ml、16.2mmol）を滴下
し、１時間−20〜−30℃で保温した。３−メチル−２−
（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オン（3g、15.4mm
ol）を乾燥テトラヒドロフランに溶解したものを−78℃
で滴下し、１時間同温度で保温した。ブロムメチルシク
ロヘキサン（3.01g、17.0mmol）のヨウ化ナトリウム
（2.31g、15.4mmol）を−78℃で加え室温まで昇温し、
一晩放置した。反応液に食塩水を加え酢酸エチルで抽出
し、食塩水で洗浄乾燥し溶媒を減圧留去する。残渣をシ
リカゲルクロマト精製し、5,5−ジ（シクロヘキシルメ
チル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）チアゾリジ
ン−４−オン（250mg、4.2％）得た。

IR（CHCl₃）〔cm^-1〕;2920、1675、1640、1390 実施例10 ３−エトキシカルボニルメチル−５−メチル
−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オン（化合
物No.9,10）５−メチル−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−
オン（10g、51.5mmol）とブロム酢酸エチル（6.85ml、6
1.8mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド（50ml）に溶解
し、60％水素化ナトリウム（2.16g、54.1mmol）を０〜1
0℃で少量ずる加えた。１時間保温し、反応液に食塩水
を加えて酢酸エチルで抽出し食塩水で洗浄した。乾燥
し、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマト精製
し、シス体（5.8g）（化合物No.9）、トランス体（2.1
g）（化合物No.10）（収率、55％）を得た。

（化合物No.9）シス体 NMR（CDCl₃，δ）〔ppm〕;1.24（3H,t,J＝7.2Hz）、1.6
7（3H,d,J＝7.1Hz）、5.81（1H,s） IR（CHCl₃）〔cm^-1〕;2950、1740、1683、1587、1575、
1441、1370、1014 （化合物No.10）トランス体 NMR（CDCl₃，δ）〔ppm〕;1.25（3H,t,J＝7.2Hz）、1.6
8（3H,d,J＝7.1Hz）、5.83（1H,d,J＝1.7Hz） IR（CHCl₃）〔cm^-1〕;2950、1739、1685、1585、1572、
1370、1345、1012 実施例11 ３−（２−クロロエチル）−５−メチル−２
−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オン（化合物N
o.11,12）３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−（３
−ピリジル）チアゾリジン−４−オン（18.75g、78.7mm
ol）を塩化メチレン（200ml）に溶解し、ピリジン（9.5
5ml、118mmol）を加え０〜５℃で塩化チオニル（20ml、
274mmol）を０〜５℃で、２時間で滴下し５時間保温し
た。反応液を重ソウ水、食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト精製し、ヘ
キサン−エーテルにて結晶化し、2,5−シス−３−（２
−クロロエチル）−５−メチル−２−（３−ピリジル）
チアゾリジン−４−オン（7.11g）と2,5−トランス−３
−（クロロエチル）−５−メチル−２−（３−ピリジ
ル）−チアゾリジン−４−オン（3.11g）を得た。（収
率51％）（化合物No.12）シス体融点76〜77℃ （化合物No.11）トランス体融点112.5〜113.5 ℃ 実施例12 ３−（２−メトキシエチル）−５−メチル−
２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オン（化合物
No.13）３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−（３
−ピリジル）チアゾリジン−４−オン（1g、4.2mmol）
を乾燥ジメチルホルムアミド（5ml）に溶解し、ヨウ化
メチル（0.72g、5.0mmol）を加え、40％水素化ナトリウ
ム（176mg、4.4mmol）を氷冷下少量ずつ加える後、氷冷
で１時間保温する。反応液を食塩水にあけて、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、ろ過濃縮する。残渣を中圧クロマトグラフ精製
（ヘキサン−アセトン）し、３−（２−メトキシエチ
ル）−５−メチル−２−（３−ピリジル）チアゾリジン
−４−オン（0.51g、48％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ〔ppm〕;1.62（0.75H,d,J＝7.1Hz）、1.
66（2.5H,d,J＝7.1Hz）、3.28（2.25H,s）3.3（0.75H,
s）、5.85（1H,s） IR（CHCl₃）〔cm^-1〕;2935、1670、1589、1576、1445、
1408、1300、1113 実施例13 ３−（２−アセトキシエチル）−５−メチル
−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オン（化合
物No.14）３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−（３
−ピリジル）チアゾリジン−４−オン（0.5g、2.1mmo
l）を無水酢酸（2ml）に溶解し氷冷下ピリジン（0.5m
l）を加える、後２時間氷冷下保温する。反応液を減圧
濃縮し、残渣を中圧クロマトグラフ精製（ヘキサン−ア
セトン）し３−（２−アセトキシエチル）−５−メチル
−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オン（0.45
g、77％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ〔ppm〕;1.62（1H,d,J＝7.1Hz）、1.66
（2H,d,J＝7.1Hz）、2.06（3H,s）、5.74（1H,s） IR（CHCl₃）〔cm^-1〕;2960、1740、1693、1590、1579、
1350、1020 実施例14 ３−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−５
−メチル−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オ
ン（化合物No.15,16）５−メチル−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−
オン、ブロム酢酸ｔ−ブチルと水素化ナトリウムを用い
て実施例10の方法に準じて反応を行い、トランス体（化
合物No.15）、シス体（化合物No.16）の３−ｔ−ブチル
オキシカルボニルメチル−５−メチル−２−（３−ピリ
ジル）チアゾリジン−４−オンを得た。

（化合物No.15）トランス体融点132〜133℃ IR（nujol）〔cm^-1〕;1738、1690、1679、1572、1260、
1164 （化合物No.16）シス体融点108〜108.5℃ IR（nujol）〔cm^-1〕;1738、1681、1694、1591、1575、
1247、1170 実施例15 ３−（２−アセチルチオエチル）−５−メチ
ル−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オン（化
合物No.17,18） 2,5−トランス−３−（２−クロロエチル）−５−メチ
ル−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オン（1
g、3.9mmol）をジメチルホルムアミド（5ml）に溶か
し、チオ酢酸カリウム（0.53g、4.7mmol）を加えて、氷
冷下１時間攪拌した。反応後に重ソウ水を加えて、酢酸
エチルで抽出し食塩水で洗浄し乾燥し溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルクロマト精製し、2,5−トランス
−３−（２−アセチルチオエチル）−５−メチル−２−
（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オン（0.85g、78
％）を得た。

シス体についても同様な方法で得た。

（化合物No.17）トランス体融点60〜62℃ （化合物No.18）シス体融点55〜56.5℃ 実施例16 ５−（ｎ−ノニル）−２−（３−ピリジル）
チアゾリジン−４−オン（化合物No.19）２−メルカプトウンデカン酸（20g、91.6mmol）とニコ
チンアルデヒド（8.64ml、9.16mmol）と炭酸アンモニウ
ム（3.3g、3.43mmol）をベンゼン（300ml）に加え２時
間共沸脱水し、冷却し、30〜40℃で炭酸アンモニウム
（3.3g、34.3mmol）を加え共沸脱水した。溶媒を減圧下
留去し残渣をシリカゲルクロマト法にて精製し、エーテ
ル−ヘキサンにて結晶化し５−（ｎ−ノニル）−２−
（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オン（16.7g、59
％）を得た。

融点90〜95℃ 実施例17 ３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（ｎ−
ノニル）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オ
ン（化合物No.20）２−メルカプトウンデカン酸（7g、32.1mmol）とニコチ
ンアルデヒド（3.03ml、32.1mmol）とエタノールアミン
（1.93ml、32.1mmol）をトルエン（100ml）に加え１時
間共沸脱水した。冷却し、溶媒を減圧下留去し、残渣を
カラムクロマト法にて精製し３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−（ｎ−ノニル）−２−（３−ピリジル）チア
ゾリジン−４−オン（8.17g、73％）得た。

NMR（CDCl₃，δ）〔ppm〕;0.85〜0.9（3H,m）、2.9〜3.
01（1H,m）、3.65〜3.80（3H,m）、3.97〜4.01（0.7〜
H,m）、4.02〜4.07（0.3H,m）、5.78（0.3H,d,J＝2.0H
z）、5.80（0.7H,s）実施例18 ３−（２−クロロエチル）−５−（ｎ−ノニ
ル）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オン
（化合物No.21,22）３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（ｎ−ノニル）−
２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オン（3.49
g、10mmol）および四塩化炭素（20ml）中へ、室温、攪
拌下、トリフエニルホスフイン（3.44g、13mmol）を加
え、その後、2.5hr還流攪拌を続けた。

冷却後、析出した結晶を濾別し濾液を濃縮後、クロマト
精製することにより、目的の３−（２−クロロエチル）
−５−（ｎ−ノニル）−２−（３−ピリジル）チアゾリ
ジン−４−オンのシス体（0.55g）、トランス体（1.46
g）及びそれらの混合物（0.94g）（合計、2.95g、80
％）を得た。

シス体（化合物No.21）:IR（CHCl₃）〔cm^-1〕;2915、28
50、1675、1590、1580、1350 NMR（δ，CDCl₃,ppm）;2.99（1H,ddd,J＝14.52,7.92and
5.28Hz）、3.49（1H,dt,J＝11.55and5.28Hz）、3.72（1
H,ddd,J＝11.55,7.92and5.28Hz）、3.95（1H,dt,J＝14.
52and5.28Hz）、4.01（1H,dd,J＝9.90and2.97Hz）、5.8
6（1H,s）トランス体（化合物No.22）： IR（CHCl₃）〔cm^-1〕;2920、2850、1678、1590、1580、
1355 NMR（δ，CDCl₃,ppm）;2.97（1H,ddd,J＝14.52,8.24and
4.95Hz）、3.51（1H,ddd,J＝11.54,5.28and4.95Hz）、
3.74（1H,ddd,11.54,8.24and4.95Hz）、3.98（1H,ddd,J
＝9.90,3.63and1.64Hz）、5.85（1H,d,J＝1.64Hz）実施例19 ３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−
（ｎ−ノニル）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−
４−オン（化合物No.23）２−メルカプトウンデカン酸（2g、9.16mmol）Ｎ−ニコ
チニリデン−Ｎ′,N′−ジメチルエチレンジアミン（1.
62g、9.16mmol）をトルエン（50ml）に溶かし、２時間
共沸脱水した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロ
マト法にて精製し、３−（２−ジメチルアミノエチル）
−５−（ｎ−ノニル）−２−（３−ピリジン）チアゾリ
ジン−４−オン（3.1g、90％）を得た。

IR（CHCl₃）〔cm^-1〕;2850、1660、1577、1408 実施例20 ３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−
（ｎ−ノニル）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−
４−オン（化合物No.23）２−メルカプトウンデカン酸（5.0g、22.9mmol）とピリ
ジン−３−アルデヒド（2.16mmol、22.9mmol）とＮ−ジ
メチルアミノエチルアミン（2.51ml、22.9mmol）をトル
エン（100ml）に溶かし、２時間共沸脱水した。溶媒を
減圧下留去し、残渣をカラムクロマト法にて精製し、３
−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（ｎ−ノニル）
−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オン（7.9
g、91％）を得た。

IR（CHCl₃）〔cm^-1〕;2850、1660、1577、1408 実施例21 ５−エチル−３−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オン
（化合物No.24）ジイソプロピルアミン（1.42ml、7.96mmol）を乾燥テト
ラヒドロフランに溶解し−30〜−40℃でｎ−ブチルリチ
ウムヘキサン溶液（5ml、8mmol）を滴下し、１時間保温
した。−78℃に冷却し、３−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オン
（2g、7.96mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（10ml）に
溶解したものを滴下し、１時間保温した。後ヨウ化エチ
ル（1.24g、7.96mmol）を加え、室温までゆつくり昇温
し30分保温した。反応液に食塩水を加え酢酸エチルで抽
出し、食塩水で洗い乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣
をカラムクロマト法により精製し、５−（エチル）−３
−（２−ジメチルアミノエチル）−２−（３−ピリジ
ル）チアゾリジン−４−オン（1.84g、83％）を得た。

NMR（CDCl,δ）〔ppm〕;1.06（3H,t,J＝7.3Hz）、2.15
（6H,s）、3.75〜3.85（1H,m）,4,00〜4.05（1H,m）、
5.86（1H,d,J＝2.0Hz）実施例22 5,5−ジメチル−３−（２−ジメチルアミノ
エチル）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オ
ン（化合物No.25）ジイソプロピルアミン（2.84ml、15.9mmol）を乾燥テト
ラヒドロフラン6mlに溶解し−20〜−30℃でｎ−ブチル
リチウムヘキサン溶液（10ml、16mmol）を滴下し、１時
間保温した。−78℃に冷却し、３−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−
オン（2g、7.96mmol）を乾燥テトラヒドロフラン10mlに
溶解したものを滴下し、１時間保温した。ヨウ化メチル
（2.26g、15.9mmol）を加えて、室温までゆつくり昇温
し一晩放置した。反応液に食塩水を加え酢酸エチルで抽
出し、食塩水で洗い乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残
渣をカラムクロマト法により精製し、5,5−（ジメチ
ル）−３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−（３−
ピリジル）チアゾリジン−４−オン（257mg、12％）を
得た。

融点67〜70℃ 実施例23 ３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−
（ｎ−ノニル）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−
４−オン（化合物No.23）５−（ｎ−ニノル）−２−（３−ピリジル）チアゾリジ
ン−４−オン（1g、3.26mmol）を乾燥ジメチルホルムア
ミド（10ml）に溶解し、炭酸カリウム（0.9g、6.52mmo
l）と２−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩（0.4
7g、3.26mmol）を加え、10時間50℃で保温した。反応液
に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水て洗浄
し、乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロ
マト精製し、３−（２−ジロチルアミノエチル）−５−
（ｎ−ノニル）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−
４−オン（0.41g、33％）を得た。

IR（CHCl₃）cm^-1;2850、1660、1578、1407 実施例24 ３−（２−アセチルアミノエチル）−２−
（３−ピリジル）−５−（ｎ−ノニル）チアゾリジン−
４−オン（化合物No.26）３−（２−アミノエチル）−５−（ｎ−ノニル）−２−
（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オン（0.50g、1.4
3mmol）のピリジン（2ml）溶液中へ、氷冷攪拌下、無水
酢酸（0.2g）を滴下した後、終夜、室温にて放置した。

その溶液中へ飽和重曹水（30ml）を加えた後、ベンゼン
にて抽出し、抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留去すること
により、目的の３−（２−アセチルアミノエチル）−５
−（ｎ−ノニル）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン
−４−オン（0.52g、92％）を油状物として得た。

IR（CHCl₃）〔cm^-1〕;3430、2920、2850、1665、1590、
1580、1365 NMR（δ，CDCl₃,ppm）;1.95（3H,s）、3.93（0.45H,dd,
990and3.63Hz）、4.03（0.55H,ddd,9.24,3.63and1.65H
z）、5.75（0.55H,d,1.65Hz）、5.76（0.45H,s）、6.06
〜6.11（1H,m）実施例25 ３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−
（ｎ−ノニル）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−
４−オン（トランス体）（化合物No.27）３−（２−クロロエチル）−５−（ｎ−ニノル）−２−
（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オンのトランス体
（128mg、0.35mmol）のジメチルスルホキシド（3ml）溶
液中へ、50％ジメチルアミン水溶液（1.0ml、11mmol）
を加えた後、封管中、100℃で2hr加熱した。溶媒を減圧
留去後、残渣にクロロホルム（30ml）を加え、飽和重曹
水にて、２度洗浄し、その後乾燥し、クロロホルムを留
去することにより、目的の３−（２−ジメチルアミノエ
チル）−５−（ｎ−ノニル）−２−（３−ピリジル）チ
アゾリジン−４−オンのトランス体（131mg、定量的）
を油状物として得た。

IR（CHCl₃）〔cm^-1〕;2930、2860、1670、1580、1355 NMR（δ，CDCl₃,ppm）;2.15（6H,s）、2.24（1H,dt,12.
87and5.61Hz）、2.46（1H,ddd,12.87,7.20and5.94H
z）、2.69（1H,ddd,14.19,7.20and5.61Hz）、3.80（1H,
ddd,14.19,5.94and5.61Hz）、4.03（1H,ddd,8.58,3.96a
nd1.98Hz）、5.86（1H,d,1.98Hz）実施例26 トランス異性体及びシス異性体の分離精製実施例２で得た３−（２−ジメチルアミノエチル）−５
−（ｎ−ノニル）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン
−４−オン7.9gを中圧液体クロマトグラフ（カラムサイ
ズ40mm×500mm、担体シリカゲル−60メルク展開溶媒
ヘキサン：エタノール：アン水＝3000:300:50）にて分
離し、３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（ｎ−
ノニル）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オ
ンのトランス体1.42gとシス体3.42gとシス、トランスの
混合物2.77gを得た。

トランス体（化合物No.27） IR（CHCl₃）〔cm^-1〕； 2930、2860、1670、1580、1355 NMR（δ，CDCl₃,ppm）； 2.15（6H,s）、40〜40.6（1H,m）5.86（1H,d,J＝2.0H
z）シス体（化合物No.28） IR（CHCl₃）〔cm^-1〕； 2930、2860、1670、1590、1360 NMR（δ，CDCl₃,ppm）； 2.13（6H,s）、3.97（1H,dd,J＝3.7and9.8Hz）、5.84
（1H,s）得られたトランス体（1g、2.65mmol）に５％塩酸−イソ
プロピルアルコール（5g、7mmol）を加え１時間室温で
攪拌し、溶媒を減圧下留去し、エタノール：ヘキサン＝
1:3（5ml）で再結晶し、トランス体の塩酸塩（化合物N
o.173）（1.02g、85％）を得た。

融点175.5〜178℃ IR（KBr）cm^-1;2920、2850、2660、1670、1460。

実施例27 ３−ジメチルアミノエチル−５−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オン
（化合物No.129）３−ジメチルアミノエチル−５−（３−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシプロピル）−２−（３−ピリジル）
チアゾリジン−４−オン2.6g（6.02mmol）を乾燥テトラ
ヒドロフラン12mlに溶解し、氷冷下、ふつ化テトラブチ
ルアンモニウム1Mテトラヒドロフラン溶液15mlを滴下し
た。滴下後室温に戻し、２時間攪拌した。反応終了後、
飽和重曹水10mlを滴下して、水曹を酢酸エチルで６回抽
出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、得られた粗生成物をローバーカラム（担体メ
ルク社Si−60Art.9385展開溶媒ヘキサン：エタノー
ル：アンモニア水＝3000:400:50）で精製し、３−ジメ
チルアミノエチル−５−（３−ヒドロキシプロピル）−
２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−オン1.7g（収
率88％）を得た。

IR（CHCl₃）cm^-1;3400（br）、1670、1595、1580、1360¹ HNMR（CDCl₃）δppm; 2.16（6H,s）、4.10−4.15（1H,m）5.86（1H,d,J＝2H
z）実施例28 実施例１〜26の方法に従い以下の化合物を合成した。

但し、立体配置のトランスとはチアゾリジン−４−オン
環で２位と５位がトランスの配置にあるもの、シスとは
２位と５位がシス位置にあるもの、ｍはトランスとシス
の混合物を表す。

実施例29 （＋）−cis−3,5−ジメチル−２−（３−ピリジル）−
チアゾリジン−４−オン（化合物No.178）（‐）−２−メルカプトプロピオン酸（3.86g、0.036mo
le）のテトラヒドロフラン（40ml）溶液に、氷冷下攪拌
しながら、窒素気流下で、Ｎ−ニコチニリデンメチルア
ミン（4.37g、0.036mole）のテトラヒドロフラン（20m
l）溶液を滴下した。そのまま12時間反応を行つた。

次に酢酸エチル（50ml）を反応混合液に加え、得られた
溶液を飽和重曹水（20ml）、水（20ml）および食塩水で
順次洗浄を行い、有機相を乾燥し、溶媒を減圧留去して
粗生成物（6.97g）を結晶として得た。このものをエー
テル（10ml）で０〜５℃下、洗浄を行い、エーテル（10
ml）で−10℃下、再結晶することにより、（＋）−cis
−3,5−ジメチル−２−（３−ピリジル）−チアゾリジ
ン−４−オン（3.77g）、収率50％）を得た。

mp.66.5〜68.5℃ ▲〔α〕²⁶ _D▼＝＋20.5°（C0.44,CHCl₃）実施例30 （‐）−cis−3,5−ジメチル−２−（３−ピリジル）−
チアゾリジン−４−オン（化合物No.179）（＋）−２−メルカプトプロピオン酸（3.19g、0.030mo
le）およびＮ−ニコチニリデンメチルアミン（3.61g、
0.030mole）より、実施例29で示したものと同様の方法
にて、（‐）−cis−3,5−ジメチル−２−（３−ピリジ
ル）−チアゾリジン−４−オン（3.24g、収率52％）を
得た。

mp.66.0〜68.5℃ ▲〔α〕²⁵ _D▼＝−21.3°（C3.28,CHCl₃）実施例31 （‐）−trans−3,5−ジメチル−２−（３−ピリジル）
−チアゾリジン−４−オン（化合物No.180）（‐）−２−メルカプトプロピオン酸（0.53g、5.0mmo
l）のジクロロメタン（5ml）溶液に、室温で攪拌しなが
ら、窒素気流下で、チタニウムテトライソプロポキシド
（1.42g、5.0mmol）を加えた。ついで同じく室温で攪拌
しながら、Ｎ−ニコチニリデンメチルアミン（0.60g、
5.0mmol）ジクロロメタン（2ml）溶液を滴下した。その
まま５時間反応を行った。次に水を反応混合液に加え、
ジクロロメタン（20ml）を洗液としてセライト濾過を行
い、得られた有機相を水（10ml）および食塩水で順次洗
浄を行い、乾燥後、溶媒を減圧留去して粗生成物（0.44
g）を得た。このものをシリカゲルフラツシユカラムク
ロマトグラフイー（ヘキサン−２−プロパノール＝4:
1）で精製を行い、（‐）−trans−3,5−ジメチル−２
−（３−ピリジル）−チアゾリジン−４−オン（54mg）
を油状物として得た。

▲ｎ²⁷ _D▼＝1.6043 ▲〔α〕²⁵ _D▼＝−132.5°（C0.28,CHCl₃）実施例32 （＋）−trans−3,5−ジメチル−２−（３−ピリジル）
−チアゾリジン−４−オン（化合物No.181）（＋）−２−メルカプトプロピオン酸（0.53g、5.0mmo
l）、チタニウムテトライソプロポキシド（1.42g、5.0m
mol）およびＮ−ニコチニリデンメチルアミン（0.60g、
5.0mmol）より、実施例31で示したものと同様の方法に
て、（‐）−trans−3,5−ジメチル−２−（３−ピリジ
ル）−チアゾリジン−４−オン（49mg）を油状物として
得た。

▲ｎ²⁶ _D▼＝1.6039 ▲〔α〕²⁵ _D▼＝＋130.8°（C0.34,CHCl₃）実施例33 3,5−ジメチル−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−
４−オン塩酸塩（化合物No.182）実施例２で得られたシス−3,5−ジメチル−２（３−ピ
リジル）チアゾリジン−４−オン10g（0.048モル）をエ
タノール50mlに溶解し、濃塩酸水4.75g（0.0456モル）
を室温で滴下し、後０℃に冷却し、析出した結晶をろ取
し、3,5−ジメチル−２−（３−ピリジル）チアゾリジ
ン−４−オン塩酸塩を9.621g（収率86.2％）で得た。

融点190〜193℃ 実施例34 3,5−ジメチル−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−
４−オン1/2フマル酸塩（化合物No.183）実施例２で得られた、シス−3,5−ジメチル−２（３−
ピリジル）チアゾリジン−４−オン20g（0.096モル）と
フマル酸5.58g（0.048モル）をエタノール100mlに溶解
し、室温で一時間攪拌する。後、エタノールを減圧留去
し、残渣に酢酸エチルを加えて、結晶化し、15.88g（収
率62％）の3,5−ジメチル−２（３−ピリジル）チアゾ
リジン−４−オン1/2フマル酸塩を得た。

融点140〜143℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者諸岡茂昭大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番98 号住友製薬株式会社内 (72)発明者青野俊二大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番98 号住友製薬株式会社内 (72)発明者実光穣兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号住友化学工業株式会社内 (72)発明者水谷理人兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号住友化学工業株式会社内 (72)発明者田辺陽大阪府高槻市塚原２丁目10番１号住友化学工業株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式で表される化合物またはその酸付加塩。
【請求項２】（＋）‐シス‐3,5-ジメチル‐2-（3-ピリ
ジル）‐チアゾリジン‐4-オンである特許請求の範囲第
１項記載の化合物またはその酸付加塩。
【請求項３】特許請求の範囲第１もしくは２項記載の化
合物またはその酸付加塩を有効成分とする抗PAF（血小
板活性化因子）剤。