JPH0393773A - 置換アミノピリジン類 - Google Patents

置換アミノピリジン類

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JPH0393773A
JPH0393773A JP2230746A JP23074690A JPH0393773A JP H0393773 A JPH0393773 A JP H0393773A JP 2230746 A JP2230746 A JP 2230746A JP 23074690 A JP23074690 A JP 23074690A JP H0393773 A JPH0393773 A JP H0393773A
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carbon atoms
formula
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straight
branched alkyl
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ペーター・フアイ
Rolf Angerbauer
ロルフ・アンガーバウアー
Walter Huebsch
バルター・ヒユプシユ
Thomas Philipps
トーマス・フイリツプス
Hilmar Bischoff
ヒルマル・ビシヨツフ
Dieter Petzinna
デイーター・ペツツイナ
Delf Dr Schmidt
デルフ・シユミツト
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換アミノピリジン類、その製造のための中間
体、その製造法、及びその医薬での使用に関する。
キノコ類（　ｆ　ｕｎｇａ　ｌ　）の培地から単離され
るラクトン誘導体が、３−ヒドロキシ−３−メチルーグ
ルタリルー補酵素レダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ）の抑制剤であることは公知である　［ｍｅｖｉ
ｎｏｌ　ｉｎ，ヨーロッパ特許第２２．４７８号：米国
特許第４．２３１．９３８号参照］。ＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ抑制作用を有するビリジン類、又はジ置換ピ
リジン類はドイツ国特許公告公報（Ｄ　Ｏ　Ｓ　）Ｍ３
．８０１．４０６号、及び第３，８０１．４４０号から
公知である。
一般式（１） Ｒｌ 式中 Ｘは式一〇　Ｈ　＊−Ｃ　Ｈ　ｚ−又は一〇Ｈ＝ＣＨ一
の基を表し、 Ｒは式 ０Ｈ ＯＨ 式中 Ｒ＠は水素、又はｌＯ個以下の炭素原子を有する直鎖状
又は分校鎖状アルキルを示し、そして Ｒ７は水素、又はｌＯ個以下の炭素原子を有し、そして
７エニルによって置換されていて良いアルキルを示すか
、又は ６ないし１０個の炭素原子を有するアリール、又はカチ
オンを示し、 Ｒｌは６ないしｌＯ個の炭素原子を有し、随時それぞれ
８個以下の炭素原子を有し、それぞれがヒドロキシル又
は７エニルによって置換することができる直鎖状又は分
枝鎖状アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、
アルコキシ、アルコキシ力ルボニルからなる一連の基か
ら選ばれる同一か又は異なる基によってモノ置換ないし
テトラ置換されるか、又は６個ないし１０個の炭素原子
を有するアリール、アリールオキシ、アリールチオ、ペ
ンジルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオ口メトキシ又はペンジルオキシに
よって置換されていて良いアリールを表し、 Ｒ３は式：−ＣＨ，ＯＲ”又は一Ｘ−Ｒ式中 Ｒ’ｌ：ｉ水素、１０個以下の炭素原子を有し、随時ヒ
ドロキシル、ハロゲン、又はフエニルによって置換され
ていて良いアルキルを示すか、又は ６個ないし１０個の炭素原子を有するアリールを示すか
、又は 式：−ＣＯＲ’ 式中 Ｒｌは８個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状
アルキル又はフェニルを示す、 モしてＸ及びＲは上述された意味を有する、Ｒ１及びＲ
４は同一か又は異なり、そして水素、８個以下の炭素原
子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル、フェニル又は
式：Ａ−Ｒ’° 式中 Ａはカルポニル又はスルホニルを示し、そして Ｒｌｌ１はアミノ、８個以下の炭素原子を有する、直鎖
状又は分校鎖状アルキル、又はヒドロキシル、８個以下
の炭素原子を有するアルコキシ、又はハロゲンで順次置
換されていて良いフェニルを示すか、又は り７ルオロメチルを示すか、 又は Ｒ３及びＲ４は窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又
は酸素からなる３個以下のへテロ原子を有する、飽和又
は不飽和５ないし７員環複素環を形或する、 そして ＲＳはｌＯ個以下の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝
鎖状アルキルを表すか、又は ３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表す
、 の置換アミノビリジン類及びそれらの塩類が今発見され
た。
もしＲ７がカルボキシル基とエステル基を形戊するなら
　Ｒ７は好ましくは、生理学的に許容でき、生体中で容
易に加水分解して遊離のカルポキシル基と対応する生理
学的に許容できるアルコールを与えるエステル基である
。これらエステル類には例えばアルキルエステル（Ｃｔ
ないしｃｍ）、及びアラルキルエステル（ＣｔないしＣ
，。）、好ましくは（Ｃ．−Ｃ．）一アルキルエステル
及びベンジルエステルが含まれる。更に下記のエステル
基、即ちメチルエステル、エチルエステル、プロビルエ
ステル及びべ冫ジルエステルを挙げることができる。
もしＲ７がカチオンを表すならば、好ましくは生理学的
に許容性のある金属カチオン又はアンモニウムカチオン
を意味する。好ましいカチオンはアルカリ金属カチオン
又はアルカリ土類金属カチオン例えばナトリウム、カリ
ウム、マグネシウム、又はカルシウムカチオン、モして
又アルミニウム又はアンモニウムカチオン、並びにアミ
ン類、例えば（　ｃ　Ｉ−Ｃ　ａ）一ジアルキルアミン
、（　ｃ　，−Ｃ　４）−トリアノレキノレアミン、フ
ロカイン、ジベンジノレアミン　Ｎ　．　Ｎ　’　−　
シベンジルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジルーβ−フェ
ニルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又はＮ一エ
チルモルホリン、ｌ一エフエナミン、ジヒドロアビエチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスージヒドロアビエチルエチレ
ンジアミン、Ｎ一低級アルキルピペリジン、及びその他
の塩形或に使用できるアミンからの、無毒性置換アンモ
ニウムカチオンである。
驚くべきことに本発明の置換アミノピリジンはＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルーグ
ルタリルー補酵素）に対して優れた抑制作用を示す。
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、 式中 Ｘは式−Ｃ　Ｈ　．−Ｃ　Ｈ　，−又は一ＣＨ＝ＣＨ−
７７）基を表し、 Ｒは式 式中 Ｒ＠は水素、又は８個以下の炭素原子を有する直鎖状又
は分枝鎖状アルキルを示し、そして Ｒ７は水素、又は８個以下の炭素原子を有するアルキル
又はベンジルを示すか、又は７エニル又はカチオンを示
し、 Ｒ１は随時それぞれ６個以下の炭素原子を有し、それぞ
れが７エニルによって置換することができる直鎖状又は
分枝鎖状アルキル、アルコキシ、アルコキシカルポニル
からなる一連の基から選ばれる同一か又は異なる基によ
ってモノ置換ないしトリ置換されるか、又はフェニル、
フェノキシ、トリ７ルオロメチル、トリフルオロメトキ
シて置換されていて良いフェニルを表し、 Ｒ！は式：−ＣＨ！ＯＲ’又は一Ｘ−Ｒ式中 Ｒ８は水素、６個以下の炭素原子を有し、随時ヒドロキ
シル、弗素、塩素、又はフェニルによって置換されてい
て良い直鎖状又は分校鎖状アルキルを示すか、又は フェニルを示すか、又は 式：−ＣＯＲ’ 式中 Ｒ”は６個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状
アルキルを示す、 モしてＸ及びＲは上述された意味を有する、Ｒ３及びＲ
４は同一か又は異なり、そして水素、６個以下の炭素原
子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル、フェニルを表
すか、又は式：　　Ａ−Ｒ’° 式中 Ａはカルボニル又はスルホニルを示し、そして ＲＩＯは６個以下の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝
鎖状アルキル、フェニル又はトリ７ルオロメチルを示す
か、 又は Ｒ３及びＲ４は窒素原子と一緒になって、モルホリン、
ピペリジン、又はピロリジン環を形成する、 そして ＲＳは８個以下の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝鎖
状アルキル、シクロブロピル、シクロペンチル、又はシ
クロヘキシルを表ス、の置換アミノビリジン類及びそれ
らの塩類である。
特に好ましい一般式（１）の化合物は、式中 Ｘは式−ＣＨ＝ＣＨ−の基を表し、 Ｒは式 ＯＨ　　　　　　　　　ＯＨ 式中 Ｒ６は水素、メチル、エチル、プロビル、イソプロビル
、ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ．ーブチルを示し
、 そして Ｒ１は水素、メチル、エチル、プロビル、イソプロビル
、ブチル、イソプチル、ｔｅｒｔ．−プチル、又はベン
ジルを示すか、又は ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ不シウム、又
はアンモニウムイオンを示し、Ｒ１は随時それぞれ４個
以下の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル、
アルコキシ、べ冫ジル、弗素、塩素、フエノキシ、又は
ペンジルオキシからなる一連の基から選ばれる同一か又
は異なる基によってモノ置換ないしジ置換されていて良
い７エニルを表し、Ｒ２は式：−ＣＨ！ＯＲ’又は一Ｘ
−Ｒ式中 Ｒ８は水素、４個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分
枝鎖状アルキル又は７エニルを示し、そして Ｘ及びＲは上述された意味を有する、 Ｒ３及びＲ４は同一か又は異なり、そして水素、４個以
下の炭素原子を有する直鎖状又は分校鎖状アルキル、フ
エニルを表すか、又は式，　　Ａ−ＲＩＯ 式中 Ａはカルボニルを示し、 そして Ｒ”は４個以下の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝鎖
状アルキルを示すか、又はＲ３及びＲ１は窒素原子と一
緒になって、ビペリジン、又はピロリ′ジン環を形或す
る、そして ＲＳは６個以下の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝鎖
状アルキル又はシクロプ口ピルを表す、 の置換アミノピリジン類及びそれらの塩類である。
Ｒ６は非常に特に好ましくは水素を表す。
本発明の一般式（Ｉ）の置換アミノピリジン類は、数個
の非対称炭素原子を有し、従って種々の立体異性体とし
て存在することができる。本発明はこれら個々の異性体
、及びそれらの混合物の両者に関する。
基Ｘ又は基Ｒが何を表すかによって、立体異性体は異な
り、より詳細に述べると下記のようになる。即ち、 ａ）もし基−Ｘ−が式：−ＣＨ−ＣＨ−の基を表すなら
ば、本発明の化合物は、 下記式 Ｒｌ ＯＨ　　　　　　　　　ＯＨ 基を表すならば、一般式（１）の化合物は、少なくとも
２個の非対称炭素厚子、即ちヒドロキシル基が結合して
いる２ｆａの炭素原子が存在する。これらヒドロキシル
基の相互の相対位置関係により、本発明の化合物は、下
記式 Ｒ１ Ｒ６ 式中 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＳ及びＲは上述された意味
を有する、 の二重結合がＥ一立体配置（■）、又は２一立体配置（
ＩＩＩ）である２個の立体異性構造で存在することがで
きる。
ｂ）もし基−Ｒが下記式 Ｒ１ エリスロ一体（ＩＶ） Ｒ＠ スレオ一体（Ｖ） のエリスロ立体配置（■）、又はスレオー立体配置（Ｖ
）の形で存在することができる。
それぞれの場合、エリスロ及びスレオ立体配置化合物の
両者にそれぞれ、２個のエンチオマー即ち３Ｒ，５Ｓ−
異性体、又は３Ｓ，５Ｒ一異性体、（エリスロ型）、及
び３Ｒ，５Ｒ一異性体、及び３Ｓ．５Ｓ一異性体（スレ
オ型）の異性体が存在する。
この場合、エリスロ立体配置の異性体が好ましく、３Ｒ
，５Ｓ−異性体、及び３Ｒ，５Ｓ−３Ｓ，５Ｒ−ラセミ
体が特に好ましい。
Ｃ）もしーＲ−が式 の基が結合している炭素原子を有する。ラクトン環上の
自由原子価に対するヒドロキシル基の位置によって、置
換アミノピリジン類は下記式■ シスーラクトン（Ｖｌ） の基を表すならば、置換アミノビリジン類は少なくとも
２個の非対称炭素原子、即ちヒドロキシル基が結合して
いる炭素原子、及び下記式のシスーラクトン（Ｖｌ）　
又はトランスーラクトン（■）として存在することがで
きる。
それぞれの場合、シスーラクトン及びトランスーラクト
ンに対して２個の異性体即ち，４Ｒ，６Ｒ一異性体、又
は４Ｓ，６Ｓ一異性体（シスーラクトン）、及び４Ｒ，
６Ｓ−異性体、又は４５．６Ｒ一興性体（トランスーラ
久トン）が存在しうる。好ましいラクトンはトランスー
ラクトンである。４Ｒ．６Ｓ−異性体（トランス）、及
び４Ｒ．６Ｓ−４５，６Ｒ−ラセミ体がこの場合、特に
好ましい。
置換アミノピリジン類の異性体として、下記式の化合物
を挙げることができる。
式中 Ｒ　ｌ１Ｒ　！，　Ｒ　３、Ｒ４、Ｒ１、された意味を
有する、 の置換アミノビリジン類の、 一般式（■） Ｏ Ｘ及びＲは上述 Ｒ４ 更に一般式（Ｉ） 式中 Ｒｌ，Ｒ！、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１は上述された意味を有
し、そして Ｒｌｌはアルキルを表す、 のケトンを還元し、 酸を製造する場合は、得られたエステルを加水分解し、 ラクトンを製造する場合は、得られたカルボン酸を環化
し、 塩を製造する場合は、エステル又はラクトンを加水分解
し、 エチレン化合物（Ｘ　−　一〇　Ｈ　＊−Ｃ　Ｈ　！−
）を製造する場合は、エテン化合物（Ｘ−−Ｃ　Ｈ　−
　Ｃ　Ｈ−）を通常゜の方法で水素化し、そして もし適当ならば異性体を分離する、 ことからなることを特徴とするアミノ−ビリジン類の製
造法が発見された。
本発明の製造法は、下記方程式で表すことができる。
Ｈ．Ｃ 還元は通常の還元剤、好ましくはケトンをヒドロキシル
化合物に還元するのに適した還元剤を使用して実施する
ことができる。この場合、不活性溶媒中での金属水素化
物、又は金属水素化物錯体を用いた、もし適当ならばト
リアルキルボランの存在下に行う還元が、特に適してい
る。還元は好ましくは金属水素化物錯体、例えばりチウ
ムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、カ
リウムボａハイドライド、亜鉛ポロハイドライド・、リ
チウムトリアルキルボロハイドライド、ナトリ゜ウムト
リアルキルボロハイドライド、ナトリウムシアノポロハ
イドライド、又はリチウムアルミニウムハイドライドを
使用して実施される。同還元はトリエチルボランの存在
下ナトリウムボロハイドライドを使用して実施するのが
特に好ましい。
還元に適した溶媒は、同反応条件下に変化しない通常の
有機溶媒である。好ましくはエーテル類、例えばジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒド口フラン、又はジ
メトキシエタン、又はハロゲン化炭化水素、例えばジク
ロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロ口メタン、
１．２−ジクロロエタン、又は炭化水素類、例えばベン
ゼン、トルエン、又はキシレンが挙げられる。上記した
溶媒の混合物を使用することも可能である。
ケトン基のヒドロキシル基への還元は、他ノ官能基、例
えばアルコキシカルポニル基が変化を受けない条件下に
実施することが特に好ましい。還元剤としてナトリウム
ボロハイドライドの使用が、この目的に適しており、ト
リエチルボランの存在下に、不活性溶媒、例えば好まし
くはエーテル類の中で実施される。
還元は一般に−８０゜Ｃないし＋３０゜Ｃ１好ましくは
−７８℃ないしθ℃の温度範囲で実施される。
本発明の方法は一般に常圧下に実施される。しかし、減
圧下又は昇圧下（例えば０．５ないし５　ｂａｒの圧範
囲）に実施することも可能である。
一般に還元剤は、ケトン化合物１モル当たり、ｌないし
２モル、好ましくは１ないし１．５モルが使用される。
上述した反応条件下で、カルボニル基は一般に二重結合
を単結合に還元することなくヒドロキシル基に還元され
る。
一般式（１）で、式中Ｘがエチレン基を表す化合物を製
造するには、ケトン（ＩＩＩ）の還元を、カルポニル基
の還元、及び二重結合の還元の両方を実施できる条件下
に実施する。更にカルボニル基の還元と二重結合の還元
とを２段階に分けて実施することも可能である。
一般式ＣＩ）におけるカルポン酸類は、式（Ｉａ） Ｒ６ Ｒ４ 式中 Ｒｌ，Ｒ！、Ｒ３、Ｒ４、ＲＳ及びＲ６は上述した意味
を有する、 に相当する。
一般式（Ｉ）におけるカルポン酸エステル類は、式（　
Ｉ　ｂ） Ｒ６ Ｒ４ 式中 Ｒｌ，Ｒ２、Ｒ′、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上述した意味
を有し、そして Ｒｌｌはアルキルを表す、 に相当する。
一般式（１）において、本発明の化合物の塩類は、式（
　Ｉ　ｃ） （Ｉｃ） Ｒ’，Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ″及びＲ６は上述した意味
を有し、そして Ｍ′＋はカチオンを表す、 に相当する。
一般式（Ｉ）におけるラクトン類は、 式（Ｉｄ） Ｒ１ 式中 Ｈｔ，Ｒｔ、Ｒ８、Ｒ４，ＲＳ及びＲ’は上述シタ意味
を有する、 に相当する。
本発明の一般式（　Ｉ　ａ）のカルボン酸を製造するに
は、一般式（　Ｉ　ｂ）のカルポン酸エステル又は一般
式（　Ｉ　ｄ）のラクトンを一般に通常の方法で加水分
解する。加水分解は一般に第１段階でエステル又はラク
トンを不活性溶媒中通常の塩基で処理して、一般に一般
式（　Ｉ　ｃ）の塩を形戊し、それを第２段階で酸で処
理して一般式（　Ｉ　ａ）の遊離酸に転換して実施する
。
加水分解の為の適当な塩基は、通常の無機塩基である。
好ましくはアルカリ金属水酸化物、又はアルカリ土類金
属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、又は水酸化バリウム、又はアルカリ金属炭酸塩、例え
ば炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウム、又は炭酸水素ナ
トリウム、又はアルカリ金属アルコキシド、例えばナト
リウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメ
トキシド、カリウムエトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ
．−ブトキシドが挙げられる。水酸化ナトリウム又は水
酸化カリウムが特に好ましく使用される。
加水分解に適した溶媒は、水又は加水分解に通常使用さ
れる有機溶媒である。これらの有機溶媒として好ましく
はアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール、インプロパノール、又はブタノール、あるい
はエーテル類、例えばテトラヒドロ７ラン、又はジオキ
サン、又はジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホ
キシドが挙げられる。アルコール類、例えばメタノール
、エタノール、プロパノール、又はイソプロノくノール
が特に好ましく使用される。上述した溶媒の混合物も使
用可能である。
加水分解は一般にＯ℃ないし＋１００℃、好ましくは＋
２０ないし＋８０℃の温度範囲で実施される。
一般に加水分解は常圧で実施する。しかし、減圧下、又
は昇圧下（０．５ないし５ｂａｒ）に実施することも可
能である。
加水分解を実施する際、塩基は一般にエステル又はラク
トンｌモル当たり、１ないし３モル、好ましくはｌない
し１．５モル使用する。
反応を実施する際、本発明の化合物（　Ｉ　ｃ）の塩が
第１段階で中間体として形戊され、それは単離できる。
本発明の酸（　Ｉ　ａ）は、塩（　Ｉ　ｃ）を通常の無
機酸で処理して得られる。無機酸として好ましくは、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、又は燐酸が挙げられる。この場
合第２段階では塩は単離せずに、加水分解した塩基性の
反応混合物を直接酸性にしてカルポン酸（　Ｉ　ａ）を
製造するのが遊離であることが証明された。得られた酸
は通常の方法で単離することができる。
本発明の式（Ｉｄ）のラクトンを製造するには、一般に
本発明のカルポン酸（Ｉａ）を通常の方法、例えば対応
する酸を不活性有機溶媒中、もし適当ならば、モレキュ
ラーシーブの存在下に加熱して環化させる。
この工程で適当な溶媒は炭化水素、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、鉱物油溜分、又はテトラリン、又は
ジグライム又はトリグライムである。好ましくはベンゼ
ン、トルエン、又はキシレンが使用される。上述した溶
媒の混合物も使用可能である。炭化水素が特に好ましく
使用され、特にモレキュラーシープの存在下、トルエン
が使用される。
環化は一般に−４０℃ないし＋２００℃、好ましくは−
２５°Ｃないし＋５０℃で実施される。
環化は一般に常圧下に実施されるが、減圧下又は昇圧（
例えば０．５ないし５　ｂａｒ）下に実施することも可
能である。
環化は更に不活性有機溶媒中、環化剤、又は脱水剤を使
用して実施することもできる。この場合、脱水剤として
カルポジイミドが好ましく使用される。好ましいカルボ
ジイミドはＮ，Ｎ’−シクロヘキシノレカノレボジイミ
ドｐ一トノレエンスノレホネート、Ｎ−シクロへキシル
ーＮ’−［２−（Ｎ“−メチルモルホリニウム）エチル
］カルポジイミド又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）一Ｎ′一エチルカルポジイミド塩酸塩である。
この関連で適当な溶媒は、通常の有機溶剤である。好ま
しくはエーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ド口フラン、又はジオキサン、又は塩素化炭化水素、例
えば塩化メチレン、クロロホルム、又は四塩化炭素、又
は炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン又
は鉱物油溜分が挙げられる。塩化炭化水素、例えば塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、又は炭化水素類
、例えばベンゼン、トルエン、キシレン又は鉱物油溜分
が特に好ましい。塩化炭化水素、例えば塩化メチレン、
クロロホルム、又は四塩化炭素が特に好ましく使用され
る。
反応は一般にθ℃ないし＋８０’Ｃ、好ましくは＋１０
ないし＋５０℃で実施される。
環化を実施する際は、脱水剤としてカルボジイミド類を
使用すると有利であることが証明されている。
異性体混合物を立体異性的に均一な構或に分離するには
、一般に例えばＥ．Ｌ．　Ｅｌｉｅｌ著、Ｓｔｅｒｅｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ　［（炭素化合物の立体化学）　ＭｃＧｒａｖ
　Ｈｉｌｌ社１９６２発行］に記載されている通常の方
法で行われる。この場合、ラセミラクトン段階から異性
体を分離するのが好ましい。
この場合、トランスーラクトン（■）のラセミ体混合物
が、特に好まし＜Ｄ−（＋）一又はＬ−（−）一σーメ
チルベンジルアミンで通常の方法で処理され、ジヒドロ
キシアンミドのジアステレオマー（　Ｉ　ｅ）に変換さ
れる。
Ｒ４ ジアステレオマー混合物は通常のクロマトグラ７イ又は
結晶化によって個々のジアステレオマーに分離される。
引き続いて純粋なジアステレオマーアミドを通常の方法
で、例えばジアステレオマーアミドを無機塩基、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを水、及び／又は有
機溶剤、例えばアルコール類、例えばメタノール、エタ
ノール、グロパノール又はインプロバノールに溶解した
溶液で処理して加水分解し、対応する純粋なジヒドロキ
シ酸エナンチオマ−（　Ｉ　ａ）が得られ、同酸は上述
した環化により純粋なラクトンエナンチオマーに変換す
ることができる。本発明の一般式（１）の化合物を上述
した方法で製造する際、最終エナンチオマーの立体化学
的純度は、一般に出発物質の立体配置に大きく左右され
る。
以下に異性体分離の方法を例示する。
Ｆ ｌ）ジアステレオマー分離 ２）加水分解 Ｈ，Ｃ　　ＣＨ３ 出発物質として使用されるケトン類（■）は新規である
。
本発明の一般式（■） ジアステレオマー混合物 式中 Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲＩＩは上述した意
味を有する、 のケトンの製造法において、 式（ｆｆ） ０ のアセト酢酸エステルと塩基の存在下に反応させること
を特徴とする製造法が発見された。
本発明の方法は例えば下記方程式で表すことができる。
Ｆ 式中 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲｌｌは上述した意
味を有する、 のアルデヒドを、 不活性溶媒中、一般式（Ｘ） ｎ 式中 Ｒ１は上述した意味を有する、 一 ＣＨ． 適当な塩基は通常の強塩基化合物である。好ましくは有
機リチウム化合物、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ
．−プチルリチウム、ｔｅｒｔ．−ブチルリチウム、フ
ェニルリチウム、又はアミ下、例えばリチウムジイソプ
ロピルアミド、ナトリウムアミド、又はカリウムアミド
、又はリチウムへキサメチルジシリルアミド、又はアル
カリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又は水素化
カリウムが挙げられる。上述した塩基の混合物を使用す
ることも可能である．ｎ−ブチルリチウム、又は水素化
ナトリウム又はそれらの混合物が特に好ましく使用され
る。
この際使用される適当な溶媒は、反応条件下に変化しな
い通常の有機溶媒である。好ましくはエーテル類、例え
ばジエチルエーテル、テトラヒド口フラン、ジオキサン
、又はジメトキシエタン、又は炭化水素、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、
又は鉱物油溜分が挙げられる。上述した溶媒の混合物を
使用することも可能である。エーテル類、例えばジエチ
ルエーテル又はテトラヒド０７ランが特に好ましく使用
される。
反応は一般に−８０℃ないし＋５０℃、好ましくは−２
０℃ないし室温で実施される。
同工程は、一般に常圧下に実施されるが、減圧下、又は
昇圧下、例えば０．５ないし５　ｂａｒの圧力下に実施
することも可能である。
同工程を実施する際、アセト酢酸エステルは、アルデヒ
ド１モルに対して、ｌないし２モル、好ましくは１ない
し１．５モル使用する。
出発物質として使用する式（Ｘ）のアセト酢酸エステル
は公知であるか、又は公知の方法で製造することができ
る［Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ’ｓ　Ｈａｎｄｂｕｃｈ　ｄｅ
ｒ　ｏｒｇａｓｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　（パイル
シュタインの有機化学ハンドブック）　Ｉｎ．　６３２
；４３８参照）。
本発明の方法で挙げることができるアセト酢酸エステル
は例えば、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、アセ
ト酢酸グロビル、又はアセト酢酸イソプロビルである。
出発物質として使用される一般式（Ｉ！）のアルデヒド
の製造は、例えば下記のＲ”−−Ｘ−Ｒである式（　Ｉ
　ｆ’）の化合物の場合、下記のように表すことができ
る。
［Ａ］ Ｒ１ （ｘｍ） （ＸＩ） （ｘ　ｎ） Ｒｌ （ＩＸ） 図式Ａで、式（ＸＩ）、式中Ｒｒｚ及びＲ”’は同一か
又は異なり、４個以下の炭素原子を有するアルキルを表
す、のピリジンを、第１段階で不活性溶媒、例えばエー
テル類、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロ７ラン
又はジオキサン、好ましくはテトラヒド口フラン中、還
元剤として金属水素化物、例えばリチウムアルミニウム
ノ１イドライド、ナトリウムシアノハイドライド、ナト
リウムアルミニウムハイドライド、ジイソブチルアルミ
ニウムハイドライド、又はナトリウムビスー（２−メト
キシエトキシ）一ジヒドロアルミネートを使用して、使
用する還元剤によって−７０℃ないし＋１００℃、好ま
しくは−７０℃ないし室温、又は室温ないし７０℃の温
度範囲で還元し、ヒドロキシルメチル化合物（ｘ　ｎ）
を得る。リチウムアルミニウムノ＼イドライドを使用し
て、テトラヒド口フラン中、室温ないし８０°Ｃの温度
範囲で還元するのが好ましい。ヒドロキシルメチル化合
物（Ｘ　ＩＩ）は第２段階で通常の方法で酸化され、ア
ルデヒド（Ｘｎｌ）を与える。酸化はクロロクロム酸ピ
リジニウムを使用して、随時アルミナの存在下、不活性
溶媒、例えば塩化炭化水素、好ましくは塩化メチレン中
０℃ないし６０℃、好ましくは室温で実施するか、又は
トリ７ルオロ酢酸／ジメチルスルホキシドを使用して、
通常のＳｖｅｒｎ酸化法により実施する。
アルデヒド（Ｘｌｌｌ）を第３段階で２−（シクロヘキ
シルアミノ）一ビニールホスホン酸ジエチルと、不活性
溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒド口フラン、
又はジオキサン、好ましくはテトラヒド口フラン中、水
素化ナトリウムの存在下に、−２０°Ｃないし＋４０℃
、好ましくは−５°Ｃないし室温で反応させて、アルデ
ヒド（Ｉ！）を得る。
出発物質として使用される式（Ｘ　Ｉ）のピリジンは、
この場合一般に方式Ｂにより、ジヒドロピリジン（ＸＩ
Ｖ）を酸化して得られる。ジヒドロピリジン（ＸＩＶ）
は基Ｒ寡が何を示すかによって、その基に対応する幾つ
かの方法によって合成される。−ここで出発物質として
使用されるジヒドロビリジンの幾つかは新規であり、そ
の他は公知であり、公知の方法、例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルーエトキシ力ルポニルーアセトアミジン塩酸塩及び（
Ｅ／Ｚ）−４−カルポキシメチル−５−（４−フルオロ
フェニル）−２−メチルーぺ冫ター４−エンー３−オン
を使用して、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅ　１反応によって製
造することができる（更にヨーロッパ特許公告明細書第
８８．２７６号、ドイツ国特許公告明細書第２．８４７
．２３６号参照）。ジヒドロピリジン（ＸＩＶ）を酸化
してピリジン（ＸＩ）を与える反応は、例えば氷酢酸中
、−２０°Ｃないし＋１５０℃、好ましくは還流温度で
、クロム酸酸化によって実施するか、又は２．３−ジク
ロロ−５．６−ジシアノーｐ−べ冫ゾキノンを酸化剤と
して使用して、不活性溶媒、例えば塩化炭化水素、好ま
しくは塩化メチレン中、Ｏ０Ｃないし＋１００℃、好ま
しくは室温で実施する。
［Ｂ］ ［Ｃ］ （ＸＩ） （ＸＶ） ｐｉ （ＸＩＶ）　　　　　　　　　　　　　（ＸＩ）一般式
（江）の出発化合物で、Ｒ！が基−ＣＨ．−ＯＲ”、式
中Ｒ′は上述された意味を有する、を表す場合、その製
造は方式［Ａ］に示した第２及び第３段階と同様に進行
する。但し、式（Ｘ　Ｖ）の化合物はその途中方式［Ｃ
］を挿入して製造する。
（ｘｖｒ） 上述したように対応するジヒドロピリジンを酸化して製
造したビリジン（ＸＩ）は、例えば適当な還元剤、例え
ばリチウムアルミニウムノ＼イドライド、ジイソブチル
アルミニウム／翫イドライド、又はビス−（２−メトキ
シエトキシ）一ジヒドロアノレミン酸ナトリウムを使用
して、不活性溶媒、例え１ｆテトラヒドロ７ラン中で還
元して、式（ＸＶ）のビリジンに変換される。
ピリジン（Ｘ　Ｖ）は公知の方法、例えば塩基例えば水
素化ナトリウムの存在下、アルキル、又はペンジルハラ
イドと反応させるか、又は例えばトリアルキルシリルハ
ライド又は酸ハライドと、塩基例えばイミダゾール、ピ
リジン又はトリエチルアミンの存在下に反応させると式
（Ｘ■）与える。
ピリジン（Ｘ　Ｖ）のヒドロキシル基は、公知の方法、
例えばトリフルオ口メタンスルホン酸無水物、塩化チオ
ニル、又はメタンスルホニルクロリドと、塩基の存在下
に反応させて残基に変えることができる。残基は更に公
知の方法で求核基で置き換えることができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、有用な薬理学的性質
を有し、医薬として使用することができる。特に同化合
物は、３−ヒドロキシ−３−メチルーグルタリルー補酵
素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼの抑制剤であり、
それ故コレステロール生合或の抑制剤となる。従って、
同化合物は、高リポ蛋白血症、リボ蛋白血症、又はアテ
ローム性動脈硬化症の治療に使用することができる。本
発明の活性化合物は更に、血液中のコレステロールを低
下させる。
酵素活性の測定はＧ．Ｃ．　Ｎｅｓｓ　ｅｔ　ａ１、，
　Ａｒｃｈｉｖｅｓｏｆ　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ　　１９７＋　　４９
３−４９９（１９７９）による改良法によって実施した
。雄Ｒｉｃｏラット（体重：３００ないし４００　９）
にアルトロミン（ａｌｔｒｏｍｉｎ）粉末を含む飼料を
与え、更に体重１ｋｇ当たり、４０　ｙのコレスチラミ
ン（Ｃｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）を１１日間与えた。
斬首後、ラットから肝臓を取り出し、氷の上に置いた。
肝臓を細かに砕き、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｊｅｍホモ
ジナイザー中、Ｏ．ｌＭ　シュクロース、０．０５　Ｍ
　　ＫＣＩ，　０．０４’Ｍ　　ＫｘＨｙ燐酸塩、０．
０３　Ｍエチレンジアミン四酢酸、０．００２　Ｍ　ジ
チオスレイトール（ＳＰＥ）緩衝溶液　ｐＨ７．２を含
む溶液３倍量とともに、３回ホモジナイズした。得られ
た混合物を１５．０００　Ｇで１５分間遠心分離し、そ
して沈降物は捨てた。上澄みを１００．０００　ａで７
５分間沈降させた。得られたペレットを１／４容量のＳ
ＰＥ緩衝溶液に取り、もう１度ホモジナイズし、更に１
００．０００　Ｇで６０分間遠心分離した。得られたペ
レットを５倍量のＳＰＥ緩衝溶液に取り出し、ホモジナ
イズし、凍結し、そして−７８℃で保存した（一酵素溶
液）。
試験のために、試験化合物（又は参照物質としてメビノ
リン（ｍｅｖｉｎｏｌｉｎ）をジメチルホルムアミドに
溶解、それにＩＮ水酸化ナトリウム溶液５容量％を添加
、酵素試験で色々の濃度でそのｌＯｔｔＱを使用した。
試験は同化合物を酵素と共に３７℃で２０分間予備培養
してから実施した。試験混合物は全体で０．３８０　ｍ
Ｑになり４μモルのグルコース６−ホスフェート、１、
ｌｒＲｇのウシ血清アルブミン、２．１μモルのジチオ
スレイトール、０．３５μモルのＮＡＤＰ，１単位のグ
ルコース６−ホスフエートデヒドロゲナーゼ、３５μモ
ルＫｘＨｙホス７エー｝ｐＨ７．２、２０ｐｍの酵素調
製剤、及び１００，０００ｄｐｍの３−ヒドロキシ−３
−メチルーグルタリル補酵素Ａ（グルタリル−３−”Ｃ
）を含んでいた。
３７℃で６０分間培養してから、培養混合物を遠心分離
し、６００　　／Ｊ（１の上澄みを５−ｃｈ．１ｏｒｉ
ｄｅｌ００　−２００　ｍｅｓｈ　（アニオン交換剤）
を充填した０．７　ｘ　４ｃｍカラムを通過させた。カ
ラムは２　ｍＱの蒸留水で洗浄、モして３　ｌＩＱのＡ
　ｑｕａｓｏｌを流出液及び洗浄水に添加、ＬＫＢシン
チレーションカウンター中で測定した。ＩＣ，．値は、
試験での化合物の濃度に対して抑制率をプロットし、そ
れを内挿して決定した。相対抑制能（ｒｅｌａｔｉｖｅ
　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｐｏｔｅｎｃｙ）の決定は、
参照物質ｍｅｖｉｎｏｌｉｎのＩＣ，。をｌとし、それ
と同時に測定した試験化合物のＩＣ．。を比較して行っ
た。
新規な活性化合物は公知の方法で、不活性で毒性のない
、薬学的に適した賦形剤、又は溶剤を使用して通常の配
合剤、例えば錠剤、被覆錠剤、ピル剤、顆粒剤（ｇｒａ
ｎｕｌｅｓ）、エアゾル剤、シロップ剤、乳化剤、懸濁
剤、及び液剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に変えることができ
る。この場合、薬学的に活性な化合物は、混合物全体に
対してそれぞれ約０．５ないし９８重量％、好ましくは
エないし９０重量％の濃度で、即ち指示投与量を達或す
るのに十分な量存在しなければならない。
配合製剤は、例えば活性化合物を溶媒及び／又は賦形剤
、もし適当ならば乳化剤及び／又は分散剤を使用して増
量して製造する。水を希釈剤として使用するときは、も
し適当ならば有機溶剤を補助溶剤として使用することが
できる。
補助剤として例えば、水、無毒性有機溶剤、例えばパラ
フィン（例えば鉱物油溜分）、植物油（例えば落花生／
ゴマ油）、アルコール類（例えばエチルアルコール、グ
リセリン）、賦形剤、例えば磨砕天然鉱物（例えば、カ
オリン、アルミナ、タルク、チョーク）、磨砕合或絋物
（例えば高分散性シリカ、珪酸塩）、糖類（例えばシュ
クロース、ラクトース及びデギストロース）、乳化剤（
例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ボリオキシ
エチレン脂肪アルコールエーテル、アルキルスルホン酸
塩、及びアリールスルホネート）、分散剤（例えばリグ
ニンー亜硫酸廃棄液、メチルセルロース、澱粉、及びポ
リビニールピロリドン）及び潤滑剤（例えばステアリン
酸マグ不シウム、タルク、ステアリン酸、及びラウリル
スルホン酸ナトリウム）を挙げることができる。
投与は通常の方法で、好ましくは経口的、非経口的、経
舌的、又は静脈内的に実施される。経口投与の場合、錠
剤は勿論上述した賦形剤の他に更に、くえん酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、及び燐酸二カルシウムを、その他
の種々の添加剤、例えば澱粉、好ましくは馬鈴薯澱粉、
ゼラチン等も含むことができる。更に、潤滑剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ラウリルスルホン酸ナトリ
ウム及びタルクを錠剤製造で使用することができる。水
性懸濁製剤の場合、各種の賦香剤（ｆｌａｖｏｕｒｅｎ
ｈａｎｃｅｒ）又は着色剤を、上述した補助剤に加えて
、活性化合物に添加することができる。
非口径投与の場合、適当な液状賦形剤材料を使用した活
性化合物の液剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を使用することが
できる。
静脈内投与の場合一般に、体重ＩＪ２９当たり約０．０
０１ないしｌｌＩＩｇ、好ましくは０．０１ないし０．
５　１１１９投与すると効果が得られ、経口投与では体
重ｌｋ９当たり約０．Ｏｌないし２０ｌｌＩｇ、好まし
くは０．１ないし１０ｍｇの投与量が有利であることが
判った。
このような結果が得られたけれども、投与量は、特に体
重、又は投与法、個々の医薬に対する挙動、配合法、投
与時間及び投与間隔によって変えることが必要である。
その結果、一方では前に挙げたた最低投与量よりも少な
くても十分な場合があり、他方では上記した上限量を越
えなければならない場合がある。
比較的大量に投与する場合は、１日に何回かに分けて投
与するのが良い。
製造実施例 実施例　ｌ エトキシ力ルボニルーエタンイミド酸エチル塩酸塩 ＣＨ３　ＣＨｚ　　Ｏ　　Ｃ　　ＣＨｔ　　Ｃ　　ＯＣ
ＨｘＣＨｓ！［ガスヲ、６７８　９　（６モル）のシア
ノ酢酸エチルを４００　ｍＱのエタノールと３ａのエー
テルに溶解した溶液に、ＯないしｌＯ℃で７時間通し、
得られた反応混合物を一晩２５゜Ｃで放置した。析出し
た固体を吸引濾別し、真空乾燥した。
収量：７４２９（理論量の６３％） 融点：　１０８　−　１１０℃ 実施例２ エトキシカノレポニノレーエタンイミド酸エチノレＣＨ
３　　ＣＨ！−Ｏ　　Ｃ　　ＣＨ！　　Ｃ　　Ｏ　　Ｃ
ＨｚＣＨｓ実施例　ｌで得た化合物１４０　９　（０．
７２モル）を、１２８　９　（０．９３モル）の炭酸カ
リウム、７５０　ｒａＱの氷水及び４００　ｍＱのエー
テルとの混合物に、撹拌しながらの少し宛添加した。相
を分け、水相は工一テルで洗浄、エーテル相は一緒にし
て乾燥（ＮａｇＳｏ．）、そして溶媒をロータリーエバ
ポレーター上３０℃で除去した。残渣を８０　−　８２
℃／１２ｍ＋ｍで蒸留、生或物１０７．３　９を得た。
収率：理論量の９３６７％。
実施例　３ Ｎ，Ｎ−ジメチルーエトキシカルポニルーアセトアミジ
ン塩酸塩 ＼ ＣＨｉ 実施例　２からの化合物、１０７．３　９　（０．６７
モル）と、ジメチルアミン塩酸塩，　５５　ｇ（０．６
７モル）とを、３００　ｍＱのエタノール中で一晩還流
下に加熱した。溶媒を蒸留で除去してから、残渣をアセ
トンと共に磨砕した。
収量：９４．５ｇ（理論量の７２．５％）融点：　１１
０　−　１１２℃ 実施例　４ （　Ｅ　／　Ｚ　）−５−（４−　７ルオロ７エニル）
−２−メトキシカルボニルーペンテン−４−オン−３ Ｆ ６２　ｇ　（０．５モル）の４−フルオロベンズアルデ
ヒドと７９　ｇ（０．５モル）のインブチリル酢酸メチ
ルとを、最初３００　ｍＱのイソプロパノール中に導入
し、それに２．８１　ｒａＱ　（２８　ミリモル）のビ
ペリジン、及びｌ−６６　ｍ（１　（２９ミリモル）の
酢酸を４０　ｍＱのインプロパノールに溶解した溶液を
添加した。得られた混合物は室温で４８時間撹拌し、そ
の後真空下に濃縮、得られた残渣を高真空下に蒸留した
。
沸点：　１５０　−　１５２℃／４ｍｍ収量：　１１０
．９　ｇ（理論量の８４％）実施例５ １．４−ジヒドロー６−ジメチルアミノー４−（４−フ
ルオロフェニル）−２−イソプロピルーピリジン−３，
５−ジカルボン酸５−エチル３−メチルエステル ｐ ＣＨ， 実施例　３からの化合物、９４．５　ｇ（０．４８６モ
ノレ）と実施例　４からの化合物、１２１．５　９　（
０．４８６モノレ）及びＮ−メチルーモルホリン、５３
．４　ｍＱ　（０．４８６モノレ）とを１２０°Ｃで一
夜撹拌し、得られた混合物を冷却後塩化メチレンに溶解
、同溶液を水洗、乾燥（硫酸ナトリウム上）、濃縮、そ
して残渣をメタノールから再結晶した。
収量：　１４０．０　９　（理論量の７３．８％）融点
：　１５４　−　１５６℃ 実施例６ ６−シメチルアミノー４−（４−フルオロフエニル）−
２−インプロピルーピリジン−３．５−ジカルポン酸５
−エチル３−メチルエステル Ｆ ４９．５　ｇ（０．２２モル）の２，３−ジクロロー５
．６−ジシアノーｐ−ペンゾキノンを、実施例５からの
化合物、６５．４　ｇ（０．１７モル）を１１２の塩化
メチレンに溶解した溶液に２５°Ｃで添加、得られた混
合物は一夜撹拌した。沈澱した固体を濾別、塩化メチレ
ンで洗浄した。塩化メチレン洗浄液を合わせてシリカゲ
ル（７０ないし２３０メッシュ）上を通して濾過した。
収量：　５６．２　ｇ（理論量の８６％）’Ｈ−ＮＭＲ
　（ＣＤＣＩｓ）； δ（ｐｐｍ）　＝０．９　（ｔｒ．　３Ｈ）　；　１．
２５　（ｄ．　６Ｈ）　；３．０　（ｓｅｐｔ，　ＩＨ
）；３．１　（ｓ．　６Ｈ）；３．４　（ｓ，　３Ｈ）
　；　３．９　（ｑ．　２Ｈ）　；６．９　−　７．３
　（ｍ，　４Ｈ）．実施例７ ６−シメチルアミノー４−（４−７ルオロフエニル）−
３−ヒドロキシメチル−２−イソプロビル−５−カルボ
ン酸エチルエステル ＣＨｓ ビスー（２−メトキシエトキシ）一ジヒドロアルミン酸
ナトリウムの３．５　　モルトルエン溶液、８５ＩＩＩ
Ｑ（０．２９モル）を窒素雰囲気下に、実施例６からの
化合物、５６．２　９　（０．１４５モル）を２５０　
ｒｔｒ（ｌのテトラヒドロ７ランに溶解した溶液に２５
℃で添加、得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。反
応混合物は１００　ｇの酒石酸カリウムナトリウムを２
００　ｒｘＱの水に溶解した溶液で注意深く加水分解し
、２相に分離、水相はエーテルで洗浄、そして有機相は
一緒にして水洗、硫酸ナトリウム上で乾燥、シリカゲル
力ラム上、石油エーテル／酢酸エチル５：ｌ混合溶媒を
使用してクロマトグラフイにかけた。
収量：　９．１　９　（理論量のｌ７．４％）’　Ｈ　
−Ｎ　Ｍ　Ｒ　　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｉｓ）　：δ（ｐｐ
ｍ）　−０．９　（ｔｒ，　３Ｈ）　；　１．３　（ａ
．　６Ｈ）　：３．１　（ｓ．　６Ｈ）；　　３．４　
（ｓｅｐｔ，　ＩＨ）；３．８５　（ｑ．　２Ｈ　）　
；　４．３　（ｓ．　２Ｈ　）　；７．０　−　７．２
５　（ｍ．　４Ｈ）．下記化合物が副生或物として得ら
れた。
実施例８ ３．５−ジヒドロキメチル−６−ヂメチルアミノー４−
（４−フルオロフエニル）−２−イソプロピルーピリジ
ンＦ 収量：　５．６　ｇ　（理論量の１２．１％）’　Ｈ　
−Ｎ　Ｍ　Ｒ　　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉｓ）　：δ（ｐｐ
ｍ）　＝　１．３　（ｄ．　６Ｈ）　；　２．８５　（
ｓ．　６Ｈ）　；３．４　（ｓｅｐｔ，　ＩＨ）　；　
４．３　（ｓ，　２Ｈ）　；４．４　（ｓ．　２Ｈ）　
；　７．１　−　７．２　（ｍ，　４Ｈ）．実施例９ ６−ヂメチルアミノー４−（４−フルオロフエニル）−
２−イソプロピルーピリジン−３．５−ジカルボアルデ
ヒドＦ ４．１　　（ｓｅｐｔ，ＩＨ）；　７．１　　−　７．
５（ｍ，４Ｈ）；　９−３　（ｓ，ＩＨ）；９．５　（
ｓ，ＩＨ）． 実施例ｌＯ （Ｅ，Ｅ）−６−ジメチルアミノー３．５−ジー（プロ
プー２−エンー１−アルー３−イル）−４−（４−フル
オロフエニル）−２−イ．ソプロピルーピリジン Ｆ ＣＨ． ９．１　ｇ（４２．３ミリモル）のクロロクロム酸ビリ
ジンを、５．６４　９　（１７．６ミリモル）の実施例
　８からの化合物を塩化メチレンに溶解した溶液に添加
、得られた混合物は２５゜０で一夜撹拌した。得られた
懸濁液を珪藻土、そしてシリカゲルを通して濾過した。
収量：　１．８４　ｇ（理論量の３３．３％）’Ｈ−Ｎ
ＭＲ　　（ＣＤＣ１３）： δ（ｐｐｍ）　−　１．２５　（ｄ，　６Ｈ）　：　３
．２　（ｓ．　６Ｈ）　；ＣＨ３ ４．５　９　（１７．２ミリモル）の２−（シクロヘキ
シルアミノ）一ビニールホスホン酸ジエチルを１２１１
＜１の乾燥テトラヒド口フランに溶解し、得られた溶液
を窒素雰囲気下、３４４　ｍｇ　（１４．３ミリモル）
の水素化ナトリウムを２０　ｔａｎの乾燥テトラヒドロ
フランに懸濁した懸濁液に、−５゜Ｃで滴下した。３０
分後、１．８　９　（５．７ミリモル）の実施例９から
の化合物を２０ｍｆｆの乾燥テトラヒドロフランに溶解
した溶液を、同じ温度で滴下し、得られた混合物は３０
分間還流下に加熱した。室温に冷却後、反応混合物は２
００　ｍＱの氷水に加え、それぞれ１００　ｔａＱの酢
酸エチルで３回抽出した。有機相を一緒にし、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。真空下に濃縮後、残渣を７０　
ｍ（ｌのトルエンに取り、３．８　９　（４９ミリモル
）のオキザル酸二水塩を５Ｏ　ｒａｍの水に溶解した溶
液を添加、混合物は還流下に３０分間加熱した。
室温に冷却後、相分離し、有機相は飽和食塩水で洗浄、
硫酸マグネシウム上で乾燥、そして真空下に濃縮した。
残液をカラムクロマトグラフィ（直径：　３．５　ｃｒ
Ｒ，　７０ないし２３０メッシュのシリカゲル１００　
ｇを充填、塩化メチレンを使用）にかけた。
収量：　１．４２　９　（理論量の６７．６％）’Ｈ−
ＮＭＲ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉ３）　：ａ　（ｐｐｍ）　−
　１．３　（ｄ．　６Ｈ）　；　３．０　（ｓ．　６Ｈ
）　；３．３５　（ｓｅｐｔ，　ＬＨ　）　；　５．８
５（ｄｄ．　ＩＨ）　；　６．１　（ｄｄ．　ＩＨ）；
７．０　−７．３（重．　６Ｈ）　　；　９．３５　（
ｍ．　２Ｈ）；実施例１１ ６−ジメチルアミノー３．５−ビスー（メチル−（Ｅ）
−５−ヒドロキシ−３〜オキソーへプテン−６−オエー
ト−７−イル）−４−（４−　７ルオロ７エニル）−２
−インプロピルーピリジン Ｆ ＣＨ， ２．５７　ｍｍ　（２４．３ミリモル）のアセト酢酸メ
チルを、窒素雰囲気下５８３　１１９　（２４．３　ミ
リモル）の水素化ナトリウムを２（ｈＱの乾燥テトラヒ
ドロ７ランに懸濁した懸濁液に、−５℃で滴下した。１
５分後、１７ｍｆｆ　（２４．３　ミリモル）の１５％
濃度のプチルリチウムーヘキサンを同じ温度で滴下し、
混合物は弓］き続き１５分間撹拌した。１．３９　９　
（３．８ミリモル）の実施例ＩＯの化合物を２０　ｗｒ
Ｑの乾燥テトラヒドロフランに溶解して滴下、得られた
混合物は引き続き−５９０で３０分間撹拌した。１００
　ｒａＱの塩化アンモニウム水溶液を反応溶液に添加、
混合物をそれぞれ１００　ｍｆｆのエーテルで３回抽出
した。有機相は一緒にして、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で２回、そして飽和食塩水で１回洗浄、硫酸マグネ
シウム上で乾燥、そして真空下に濃縮した。
粗収量：３．０４９（理論量の１００％以上）。
実施例ｌ２ ６−シメチルアミノー３．５−ビス−（メチルーエリス
ロー（Ｅ）−３．５−ジヒドロキシーヘプト−６−エノ
エート−７−イル）−４−（４−　７ルオロフェニル）
−２−インプロビルーピリジン Ｆ ＣＨ． テトラヒドロフランに溶解したＩＭＩ−リエチルボラン
溶液１１　ｒａＱ　（１１　ミリモル）を、室温で実施
例１１からの化合物３．０　ｇ（５．０ミリモル）を８
０　ｍαの乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液に添
加、その溶液に５分間空気を通し、冷却して内部温度を
−３０℃に下げた。４１６　ｔａｙ　（１１　ミリモル
）のホー素化水素ナトリウムを添加、更にメタノール１
９．３一をゆっくりと添加した。得られた混合物は−３
０℃で３０分間撹拌、そして３０％濃度の過酸化水素３
４肩ａ及び水７０　ｍＱを添加した。この間に温度を０
℃迄挙げ、混合物は引き続き更に３０分間撹拌した。得
られた混合物は、酢酸エチル１００　ｒａ（ｌでそれぞ
れ３回抽出し、有機相は一緒にして、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液、及び飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄、硫酸
マグネシウム上で乾燥、真空下に濃縮した。残渣をクロ
マトグラフィにかけ、シリカゲルカラム（２３０ないし
４００メッシュ）を通し、酢酸エチル／石油エーテル２
：１で溶出した。
収量：　８６０　ｙａｙ　（理論量の３８％）”Ｈ−Ｎ
ＭＲ　（ＣＤＣＩｓ）： δ（ｐｐｍ）−１．２ ２．４ ３．２５ ４．１ ５．２ ６．２ （ｄ．　６Ｈ　）　；　ｌ−２Ｆｒ１．６　（＋ａ，　
４Ｈ）　；（＋ａ．　　４Ｈ）　；　２．９　（ｓ，　
　６Ｈ）　；（ｓｅｐｔ，　　ＩＨ）：　３−７　（２
ｓ．　６Ｈ）；（ｍ．　２Ｈ　）　；　４．３　（ｍ，
　２Ｈ　）　；（ｄｄ，　　ＩＨ）　；　５．５　（ｄ
ｄ．　　ＩＨ）ｉ（ｄｄ．　　ＩＨ）：　７．０　（ｎ
＋．　４Ｈ）実施例ｌ３ ６−シメチルアミノー４−（４−フルオロフェニル）−
２−イソプロビル−３−メトキシメチルピリジン−５−
カルボン酸エチルエステル Ｆ ＣＨ， ４３　ｒａｙ　（５．９６ミリモル）の水素化ナトリウ
ムを、窒素雰囲気下０℃で、実施例７からの化合物１．
９５ｇ（５．４２ミリモル）ヲ３０Ｉｌａノテトラヒト
ロンランに溶解した溶液に添加した。３０分後、１、Ｑ
　ｒａ（１（１．６２ミリモル）の沃化メチルを添加、
得られた混合物は一晩２５℃で撹拌した。それから氷水
を用いて慎重に加水分解し、エーテルで３回洗浄、乾燥
後１．８８　９の油状物を得た。
収量：理論量の９２．５％ ’　Ｈ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｈ）　：δ（
ｐｐｍ）　＝０．９　（ｔ．　３Ｈ）　；　１．２５　
（ｄ，　６Ｂ）　；３．０　（ｓ．　６Ｈ）　；　３．
１　（ｓ，　３Ｈ　）　；３．３　（ｓｅｐｔ，　ｌ｝
Ｉ）；　３．８５　（ｑ．　２Ｈ）：４．０　（ｓ，　
２｝１）　；　７．０　−　７．２（ｍ，　４Ｈ）実施
例ｌ４ ６−シメチルアミノー４−（４−フルオロフエニル）−
５−ヒドロキシメチル−２−インプロビル−３−メトキ
シメチノレビリジン Ｆ ビスー（２−メトキシエトキシ）一ジヒドロアルミン酸
ナトリウムの３．５モルトルエン溶液２．８　ｍＱ　（
９．８ミリモル）を、窒素雰囲気下実施例１３からの化
合物、１．８３　９（４．９ミリモル）を１０　ｒａＱ
　（７）乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液に２５
゜Ｃで添加、反応混合物は６０℃で一夜撹拌した。２０
”Ｏに冷却してから，１０９の酒石酸カリウムナトリウ
ムを２０ｍＱの水に溶解した溶液を注意深く滴下、得ら
れた混合物はそれぞれ１００−の酢酸エチルで３回抽出
した。有機相は合わせて飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥、そして真空下に濃縮した。
粗収量：　１．９６　９　（理論量の１００％以上）’
Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３）： δ（ｐｐｍ）　＝　１．２　（ｄ．　６Ｈ）　；　２．
８　（ｓ．　６Ｈ）　：３．１　（ｓ，　３Ｈ）；　３
．２５　（ｓｅｐｔ．　ＩＨ）；３．９５　（ｓ．　２
Ｈ）；　４．３　（ｓ，　２Ｈ）；７．０　−　７．２
（＋．　４Ｈ） 実施例ｌ５ ６−ジメチルアミノー４−（４−フルオロフェニル）−
２−イソブロピル−３一メトキシメチルピリジン−５−
カルボアルデヒド Ｆ 実施例９と同様に、実施例１４からの化合物、１．８６
　ｇ　（５．６ミリモル）から５４０　１１９の油状物
が得られた。
収量：理論量の３５．６％ ”Ｈ−ＮＭＲ　　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉｓ）：δ（ｐｐｍ）
　　＝　１．３　（ｄ．　　６Ｈ）　；　３．１　　（
ｓ，　　６Ｈ）　；３．２　（ｓ．　　３Ｈ）　；　３
．３　（ｓｅｐｔ，　　ＩＨ）　；４．０　（ｓ，２Ｈ
）；　７．ｌ　　−　７−４（ａ＋．４Ｈ）９．４　（
ｓ，ＩＨ）． 実施例ｌ６ （Ｅ）−３−［６−ジメチルアミノー４−（４−フルオ
ロフェニノレ）−２−インプロピノレ−３−メトキシメ
チノレビリジン一５−イル］一プロペン−２−アル Ｆ ５−イル１−５−ヒドロキシ−３−オキソー６−ヘプテ
ン酸メチル ｐ 実施例ｌＯと同様に、実施例ｌ５からの化合物５２０　
１１９（１．５８　ミリモル）から４７００の油状物を
得た。収量：理論量の８３．７％ ’Ｈ−ＮＭＲ　　（ＣＤＣ１ｍ）： δ（ｐｐｍ）　　＝　１．３　（ｄ，　　６Ｈ）　；　
２．９　（ｓ，　　６Ｈ）　；３．１５　（ｓ，３Ｈ）
；　３．３　（ｓｅｐｔ，　　ｌＨ）；３．９５　（ｓ
．２Ｈ）；６．１　　（ｄｄ．ＩＨ）；７．０　−　７
．３（ｍ．５Ｈ）；　　９．３　（ｄ．ＩＨ）．実施例
ｌ７ （Ｅ　）−７−［６−ジメチルアミノー４〜（４−フル
オロ７よ二ル）−２−イソプロビル−３−メトキシメチ
ルビリジン−実施例１１と同様に、実施例ｌ６からの化
合物４２０　１１９（１．１８　ミリモル）から７８０
抑の粗生成物を得た。
収量：理論量の１００％以上 ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３）： δ（ｐｐｍ）　−　１．３　（ｄ，　６１）　；　１．
５　（ｍ．　２Ｈ　）　；２．５　（ｍ，　２Ｈ　）　
；　２．８５　（ｓ，　ＯＲ）　；３．１５　（ｓ．　
３Ｈ）　；　３．３　（ｓｅｐｔ．　ＩＨ）　；３．７
　（ｓ，　３Ｈ）　；　３．９５　（ｓ，　２Ｈ）　；
４．４５　（ｍ，　ＩＨ）；　５．４５　（ｄｄ，　Ｉ
Ｈ）：６．２　（ｄ．　ＩＨ）；７．１　　（ｍ．　４
１｛）．実施例ｌ８ エリスロー（Ｅ）−７−［６−ジメチルアミノー４−（
４−　７ノレオロフェニル）−２−インプロビル−３−
メトキシメチルビリジン−５−イル］−３．５−ジヒド
ロキシ−６−ヘプテン酸メチル Ｆ ３．７　（ｓ．　３Ｈ　）　；　３．９５　（ｓ，　２
Ｈ　）　；４．１　（ｍ．　　ＩＨ）；４．２５　（ｍ
，　　ＩＨ）；５．４５　（ｄｄ，　　ＩＨ）；６．２
　（ｄ．　　ＩＨ）；７．０　−　７．２　（ｍ，　　
４Ｈ）．実施例ｌ９ ３−（【ｅｒｔ．−ブチルメチルシリルオキシメチル）
−６−ジメチルアミノー４−（４−　７ルオロ７エニル
）−２−インプロピルービリジン−５−カルボン酸エチ
ルＦ 実施例ｌ２と同様に、実施例ｌ７からの化合物７２０　
ｍｇ（１．１８　ミリモル）から２１７　ｒａｇの油状
物を得た。
収量：理論量の３８．７％ ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ）： δ（ｐｐｍ）　＝　１．２５　（ｄ．　６Ｈ）　；　１
．５　（ｍ．　２Ｈ　）　；２．４　（ｍ．　２Ｈ　）
　；　２．９　（ｓ，　６Ｈ）　；３．１　（ｓ．　３
Ｈ）；３．３　（ｓｅｐｔ，　ＩＨ）；２．３２　ｇ（
１５．４　ミリモル）のｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシ
リルクロリド、１．９　９　（２８　ミリモル）のイミ
ダゾール及び０．０５　９の４−ジメチルアミノピリジ
ンを、室温で実施例７からの化合物、５−０３　９　（
１４ミリモル）を５Ｑ　ｒａＱのジメチルホルムアミド
に溶解した溶液に添加した。得られた混合物を室温で一
晩撹拌し、２００　ｍＱの水を加え、そして混合′物の
ｐＨをＩＮ塩酸で３に調整した。同混合物をそれぞれ１
００　ｖａＱのエーテルで３回抽出し、有機相は一緒に
して飽和食塩水で１回洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
そして真空下に濃縮した。
粗収量：　７．５８　９　（理論量の１００％以上）’
Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３）： δ（ｐｐｍ）　＝０．０　（ｄ．　６Ｈ）　；　０．８
　（ｓ．　９Ｈ）　；１．２５　（ｄ，　６Ｈ　）　；
　３．０　（ｓ．　６Ｈ）　；３．３　（ｓｅｐｔ，　
ＩＨ）；　３．８　（Ｑ，　２Ｈ）；４．２　（Ｓ，　
２Ｈ）； ６．９　−　７．３　（ｍ．　４Ｈ）．実施例２０ ３−（ｔｅｒｔ．−ブチルメチルシリルオキシメチル）
−６−ジメチルアミノー４−（４−フルオロフエニル）
−５−ヒドロキシメチル−２−インプロピルービリジン
実施例ｌ４と同様に、実施例ｌ９からの化合物７．５２
　９（１４　ミリモル）から７．１９　９の粗生戊物を
得た。
収量：理論量の１００％以上 ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ，）： δ（ｐｐｍ）　−　−０．１　（ｓ．　６Ｈ）；　０−
８　（ｓ．　９Ｈ）；１．３　（ｄ，　６Ｈ　）　；　
２．８５　（ｓ，　６Ｈ）　；３．３５　（ｓｅｐｔ，
　ＩＨ）； ４−２５　（ｓ．　２Ｈ　）　；　４．４（ｍ．　２Ｈ
　）　；７．０　−　７．２　（ａ＋．　４Ｈ）．実施
例２１’ ３−（ｔｅｒｔ．−ブチルメチルシリルオキシメチル）
−６−ジメチルアミノー４−（４−　７ルオロフェニル
）−２−イソプロビル−５−メトキシメチルーピリジン
ルーピリジン Ｆ ｐ 実施例１３と同様に、実施例２０からの化合物７．１　
９（１４　ミリモル）から３．９６　９の固体を得た。
収量：理論量の６３、２％ ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｘ）： δ（ｐｐｍ）　　０．０　（ｓ．　６８）　；　０．９
　（ｓ．　９Ｈ）　；１．３５　（ｄ．　６Ｈ　）　；
　３．１　（ｓ，　６Ｈ）　；３．１５　（ｓ．　３Ｈ
）　；　３．４５　（ｓｅｐｔ，　ＩＨ）４−０　（ｓ
，　２｝Ｉ　）　；　４．３Ｃｓ．　２Ｈ　）　；７．
１　−　７．５　（ｍ，　４Ｈ）−実施例２２ ６−シメチルアミノー４−（４−　７ルオロフェニル）
−３−ヒドロキシメチル−２−イソブロビル−５−メト
キシメチ３．９　９（８．７５ミリモル）の実施例２ｌ
からの化合物と８．７５　ｍｍ　（８．７５　ミリモル
）の弗化テトラブチルアンモニウムのＩＭテトラヒド口
フラン溶液とを、２０ｙｘ（ｔのテトラヒド口フラン中
、２５℃で２．５時間撹拌した。真空下に濃縮後、残渣
を酢酸エチルに溶解、そして得られた溶液をｌＯ％濃度
の硫酸で３回、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及
び飽和食塩水で洗浄した。水相をｐＨ９に調整、塩化メ
チレンで洗浄した。一緒にした有機相を乾燥濃縮して、
６−４９　ｇの油状物を得た。
粗収率：理論量の１００％以上． 実施例２３ ６−シメチルアミノー４−（４−フルオロ７エニル）−
２−イングロビル−５−メトキシメチルービリジン−３
一カルポアルデヒド Ｆ 実施例２４ （　Ｅ　）−３−　［６−ジメチルアミノー４−（４−
フルオロ７エニル）−２−イソプロビル−５−メトキシ
メチルピリジン−３−イル］−グロペン−２−アル ｐ 実施例９と同様に、実施例２２からの化合物、６．４９
　ｇから２７０　ｍｇの固体が得られた。
収量：理論量の９．３％ ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ）： δ（ｐｐｍ）　＝　１．２５　（ｄ，　６Ｈ）　；　３
．１　（ｓ，　３Ｈ）　；３．２５　（ｓ．　６Ｈ　）
　；　３．８　（ｓ．　２Ｈ　）　；４．１（ｓｅｐｔ
，　ＩＨ　）　；　７．０５　−　７．３５（ｍ．　４
Ｈ）；　９．５　（ｓ，　ＩＨ）．実施例ｌＯと同様に
、実施例２３からの化合物２５０　ｍｇ（０．７６　ミ
リモル）から３５０　ｔｙｒｅの粗生或物を得た。
収量：理論量の１００％以上． ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ）： ＆（ｐｐｍ）　−１．３　（ｄ．　６Ｈ）；３．１　（
ｓ．　３Ｈ）；３．１５　（ｓ，　６Ｈ）　；　３．３
５　（ｓｅｐｔ，　ＩＨ　）　；３．８５　（ｓ．　２
Ｈ）　；　５．７５　（ｄｄ．　ＩＨ）　；７．０　−
　７−３５　（ｍ．　５｝１）；９．３　　（ｄ．ｌ｝
｛）． 実施例２５ （Ｅ）−［６−ジメチルアミノー４−（４−フルオロ７
エニル）一２−イソプロビル−５−メトキシメチルビリ
ジン−３一イル１−５−ヒドロキシ−３−オキソー６−
ヘプテン酸メチノレ ｐ ルピリジン−５−イル］−３．５−ジヒドロキシ−６−
ヘプテン酸メチル ｐ 実施例ｌ７と同様に、実施例２４からの化合物３１０　
ｍｇ（０．６７　ミリモル）から４４０　１９の粗生戊
物を得た。
収量：理論量の１００％以上 実施例２６ エリスロー（Ｅ）−７−［６−ジメチルアミノー４−（
４−フルオロ７エニル）−２−イングロビル−５−メト
キシメチ実施例ｌ２と同様に、実施例２５からの化合物
４００　ｒａｇ　（０．６１　ミリモル）から６０卯の
油状物を得た。
収量：理論量の２０．７％ ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ）： ａ　（ｐｐｍ）　＝　１．１　−１．６　（ｍ．　８ｔ
｛）　；　２．４５（ｍ，　２Ｈ）；：３．０　（Ｓ．
δＨ）　；　３．１　（ｓ．　３｝１）　；３．２５　
（ｓｅｐｔ，　ＩＨ）　；　３．７　（ｓ，　３Ｈ）　
；３．９５　（ｓ．　２Ｈ）　；　４．０５　（ｍ．　
ＩＨ）　；４．２５　（ｍ．　ＩＨ）；　５．２　（ｄ
ｄ，　ＩＨ）；６．３　（ｄ．　ＩＨ）　：　６．９　
−　７．３　（ＤＩ．　４Ｈ）．実施例２７ ２−アミノー３−エトキシ力ルポニル−４−（４−フル
オロフエニル）−５−メトキシ力ルポニル−１．４−ジ
ヒドロピリジン Ｆ 実施例２８ ２−アミノー３−エトキシ力ルポニル−４−（４−フル
オロ７エニル）−６−イソプロビル−５−メトキシ力ル
ポニルーピリジン ｐ ６６　ｔｉ　（０．４モル）のアミジノ酢酸エチル塩酸
塩（Ｈ．　Ｍｅｙｅｒ，　Ｆ．　Ｂｏｓｓｅｒｔ，　Ｈ
．　Ｈｏｒｓｔ＋＋＋ａｎｎ，　ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ
．　Ｃｈｅｍ．　１９７７．　１８９５）を、１００　
９　（０．４モル）の実施例４からの化合物と、４４　
ｙａＱ　（０．４モル）のトリエチルアミンと共に一晩
還流下に加熱した。
濃縮後、残渣を石油エーテル／酢酸エチル２：ｌ混合物
を用い、２ｋ９のシリカゲルを通して濾遇した。
収量：　１０９．７　ｇ　（理論量の７６％、エーテル
／石油エーテルから再結晶して融点：１６１℃）．実施
例２７からの化合物、３６．２　ｇ（６．１モル）を、
２２．７　９　（０．１モル）の２．３−ジクロロ−５
．６−ジシアノーｐ−ペンゾキノンと共に１１１の塩化
メチレン中で室温で撹拌した。得られた反応混合物を、
２３０ないし４００メッシュのシリカゲル、１．５　ｋ
ｇを通して濾過、石油エーテル／酢酸（２：ｌ）で洗浄
、濾液は濃縮、モして残濠はエーテル／石油エーテノレ
中で徹底的に撹拌した。
収量：　３１．６　９　（理論量の８８％、融点＝１４
１°Ｃの無色結晶） 実施例２９ ２−アミノー４−（４−　７ルオロフエニル）−３−ヒ
ドロキシメチル−６−イングロビル−５−メトキシカル
ボニルービリジン ｐ 石油エーテルで処理したところ、融点：１３７℃の無色
結晶を得た、［４５　−　２９　　又は４５．２　９　
（理論量の８ｌ％）１。
実施例３０ ２−アミノー４−（４−フルオロフェニル）−６−イソ
プロビル−５−メトキシ力ルボニル−３−メトキシメチ
ルービリジン ｐ 実施例２８からの化合物、６３　９　（０．１７５モル
）を７００　ｒｎＱのテトラヒドロフランに溶解した溶
液を、２５ないし３５℃で、１００　ｍＱ　（０−３５
モル）の３．５　Ｍ　｝ルエンーＲｅｄ−ＡＩ　（還元
アルミニウム）溶液に滴下、得られた混合物は３０℃で
更に１時間撹拌した。
次いで２Ｑの水を注意深く添加、混合物を酢酸エチルで
２回抽出、有機相は食塩水で洗浄、乾燥、そして濃縮し
た。残渣を２３０ないし４００メッシュのシリカゲル４
００ｇを通し、石油エーテル／酢酸エチルをもちいて濾
過した。濃縮濾液をエーテル／実施例２９からの化合物
、２２．２　９　（７０　ミリモル）を１５０　ｍ（１
のテトラヒドロ７ランに溶解した溶液を、８０％濃度の
水素化ナトリウム、２．３　９　（７７ミリモル）を１
５０　ｗｒ（ｌのテトラヒド口フラン中に懸濁した懸濁
液に滴下、得られた混合物は室温で更に６０分間撹拌し
た。
次いで９．９５　９　（７０ミリモル）の沃化メチルを
滴下、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で分
解、酢酸エチルで２回抽出、そして有機相は飽和食塩水
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮した．２３０な
いし４００メッシュのシリカゲル４５０ｇを充填したカ
ラムクロマトグラフィ（カラム直径６　ｃｍ）にかけ、
石油エーテル／酢酸エチル（２：ｌ）で溶出、１９．０
　ｇ　（理論量の８２％）の無色結晶（融点：８４℃）
を得た。
実施例３ｌ ２−アミノー４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒド
ロキシメチル−６−イソプロビル−３−メトキシメチル
ーピリジン Ｆ ソプチルアルミニウムハイドライド溶液、１４０ｍｍ　
（２１０ミリモル）を、〜７８ないし−７５℃で滴下、
得られた反応混合物は同じ温度で１時間撹拌した。
暖まってくる間に４０−の水及び５０ｌＩＩＱの酢酸エ
チルを滴下、珪藻土を添加、吸引濾過、そして酢酸エチ
ルで洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出、有機相は集め
て飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥した。得
られた溶液を蒸発乾涸し、残渣をエーテル中で徹底的に
撹拌した。
収量：　１６．１　９　（理論量の７６％融点：ｌ５２
℃の無色結晶）． 実施例３２ ２−アミノー４−（４−フルオロフェニル）−５−ホル
ミルー６−イソプロビル−３−メトキシメチルービリジ
ンロ 実施例３０からの化合物、２３．１　９　（７０　ミリ
モル）をｌＱのトルエンに溶解した溶液に、１．５　Ｍ
ジイ１３８．３　ｇ（１．５９モル）の活性化二酸化マ
ンガンを、実施例３ｌからの化合物、１６．１　９　（
５３ミリモル）を５００　ｍＱのトルエン中に懸濁した
懸濁液に加え、得られた混合物を７５℃で３時間撹拌し
た。
反応混合物を熱時吸引濾過し、残渣を２５０　ｔｘ（ｔ
の酢酸エチルと沸騰させて抽出、酢酸エチルでもう１回
洗浄した。濾液を一緒にし、２３０ないし４００メッシ
ュのシリカゲル４００　ｇを充填したカラム（カラム直
径６ｃＩＩ！）を使用してクロマトグラフィにかけ、石
油エーテル／酢酸エチル（３：ｌ）で溶出した。収量：
９．５ｇ　（理論量の５９％）、融点＝１５９℃の無色
結晶． 実施例３３ （Ｅ）−３−［２−アミノー４−（４−　７ルオロフェ
ニル）−６−イソプロビル−３−メトキシメチルーピリ
ド−５−イル］プロペンー２−アル 実施例３２からの化合物、９．５　９（３１．５ミリモ
ル）を１００　ｒｎＱのテトラヒドロフランに溶解した
溶液を、アルゴン雰囲気下０ないし５℃で、１００　ｍ
Ｑのテトラヒド口フラン中、８０％水素化ナトリウム、
２．２　ｇ　（７０．９　ミリモル）に滴下、得られた
混合物は同じ温度で１０分間撹拌、それから１時間還流
下に加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽
出し、有機相は一緒にし、飽和食塩水で洗浄、濃縮した
。残渣を室温で１００　ｍＱのテトラヒド口フラン、及
び５００講αのＩＮ塩酸中で１時間撹拌した。混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和、酢酸エチルで２回
抽出し、そして濃縮、残渣を４００　ｇのシリカゲルク
ロマトグラフィにかけ、石油エーテル／酢酸エチル混合
液（３：ｌ）ないし（２：１）で溶出した。
収量＝２．４ｇ　（理論量の２３％）、融点：　８１”
Ｏの黄色結晶． 実施例３４ エリスロー＜　Ｅ　）−７−　［２−アミノー４−（４
−フルオロフェニル）−６−イソ−ブロビル−３−メト
キシメチルーピリド−５−イル］−３．５−ジヒドロキ
シー６−ヘプテン酸メチルＦ アルゴン雰囲気下、１．２ＩＩＩ２（ｌｌ　ミリモル）
のアセト酢酸メチルを、２０　ｍＱのテトラヒドロフラ
ン中、８０％純度の水素化ナトリウム０．５５　ｇ（１
８．３ミリモル）懸濁液に約０ないし５℃で添加、得ら
れた混合物を！５分間撹拌した。次いでヘキサン中、１
３．４　ｔａＱ　（２２ミリモル）の１５％濃度のブチ
ルリチウム溶液を滴下、混合物をＯないし５℃で１５分
間撹拌、そして最後に実施例３３からの化合物１．８　
９−（５．５ミリモル）を４０　ｒａｌｌのテトラヒド
ロフランに溶解した溶液を同じ温度で滴下した。室温で
３０分間撹拌してから、２．５　ｍＱ　（４３．２ミリ
モル）の酢酸を４０　ｍＱの水に溶解した溶液を滴下、
得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出、そして有機相
を一緒にして飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、そして濃縮乾涸した。
こうして得られた残ｉ（２．５　９）をアルゴン雰囲気
下３５　ｔａｌｌのテトラヒドロフランに溶解、テトラ
ヒド口７ラン中、ｌＭトリエチルポラン溶液６．６ｍ（
１を添加、そして溶液中を５分間空気を通した。
一７８℃で０．２５　９　（６．６ミリモル）の水素化
ホー素ナトリウムを添加、それから−７５℃で５．５　
ｖａｎのメタノールを滴下した。
得られた混合物を暖め、１８．３　ｍｍの３０％濃度過
酸化水素、及び４０　ｙａ（ｌの水を暖まる間に添加、
得られた混合物は酢酸エチルで２回抽出、そして合わせ
た有機相を飽和食塩水で洗浄、そして硫酸ナトリウム上
で乾燥した。残渣を、２３０ないし４００メッシュシリ
カゲル５０　ｇを直径３　ｃｍのカラムに充填してクロ
マトグラフィにかけ、石油エーテル／酢酸エチル（１　
：　ｌ）で溶出して、１．１　ｙ　（４５％）の黄色油
秋物を得た。
’Ｈ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉｓ）δ（ｐｐｍ
）　−　１．２２　（ｍ．　６Ｈ）　；　１．４　（ｍ
，　２Ｈ）　；２．４３　　（ｎ．　　２Ｈ）：３．２
　　Ｃｓ＋ｍ．　　４Ｈ）；２．７　（ｂ．　ｌ｝１）
；３．５　（ｂ，　ＬＨ）；３．７２　（ｓ，　３Ｈ）
；　４．１　（ｍｉｓ，　３Ｈ　）　；　４．２５　（
ｍ．　ＩＨ　）　；　４．９５　（ｂ，　２Ｈ　）　；
　５．１？　（ｄｄ．　ＩＨ　）　；　６．２２　（ｄ
，ＬＨ）　；　７．０５　（ｍ．　４Ｈ）−実施例３５ エリスロー（Ｅ　）−７−［２−アミノー４−（４−フ
ル才ロフェニル）−６−イソブロビル−３−メトキシメ
チルービリド−５−イル］−３．５−ジアセトキシ−６
−ヘプテン酸メチル０．３　１（ｌのビリジン、０−２
５　ｍＱの塩化アセチル、及び１５抑の４−ジメチルア
ミノピリジンを、実施例３４からの化合物、２６０卿（
０．６ミリモル）をｌＯｍＱのジクロロメタンに溶解し
た溶液に添加、得られた混合物を室温で１日間撹拌した
。次いで水を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液及び飽和食塩水で洗浄、そして濃縮、残渣を２３０な
いし４００メッシュシリカゲル２５９を使用したクロマ
トグラフィにかけ、石油エーテル／酢酸エチル（２１）
ないし（１　：　ｌ）混合溶媒で溶出した。
収量：３３叶（１０％）の黄色油状物．ＤＣ　Ｉ−ＭＳ
　：　５７３　（Ｍ＋Ｈ，　１００％）．実施例３６ １．４−ジヒドロー４−（４−フルオロフエニル）−２
−イソプロピルー６−ピロリジノービリジン−３．５−
ジカルボン酸５−エチル３−メチル リジノーピリジン−３，５−ジカルボン酸５−エチル３
メチル ｐ １４．４　９　（５０　ミリモル）の実施例　４からの
化合物と、１１　ｇ（５０　ミリモル）の２−アミノ゜
−２−ビロリジノープロポ−２−エンーカルポン酸エチ
ルとを２０１ＩＱのエタノールに溶解し、６．９　ｒｔ
ｒＱ　（５０ミリモル）のトリエチルアミンを添加して
から、得られた混合物を一晩還流下に加熱した。冷却後
、反応混合物を濃縮、シリカゲルクロマトグラフィにか
け、酢酸エチル／石油エーテル（２：８）混合溶媒で溶
出した。
収量：　１４．０２　９　（理論量の６７．４％）．実
施例３７ ４−（４−７ルオロフェニル）−２−イソグロビル−６
−ピロ実施例３６からの化合物、１４ｇを、実施例６と
同様に処理して９．２　ｇ　（理論量の６６．３％）の
題記化合物を得た。
’Ｈ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉｓ）δ（ｐｐｍ
）　−０．９　（ｔ，　３Ｈ）　；　１．２Ｂ　（ｄ，
　６Ｈ）　；１．９５　（ｍ，　４Ｈ　）　；　３．０
７　（ｓｅｐｔ．．ｌ　Ｈ　）　；　３．４３　（ｓ．
　３Ｈ　）　；　３．５２　（ｍ，４Ｈ　）　；　３．
８８　（ｑ，　２｝１　）　；６．９　−　７．３　（
ｍ．　４Ｈ）．実施例３８ ４−（４−フルオロ７エニル）−３−ヒドロキシメチル
−２−イソプロビル−６−ビロリジノービリジン−５一
カルボン酸エチル メチル Ｆ 実施例３７からの化合物、９−２　ｇを、実施例７と同
様に処理して６．９３　ｇ（理論量の８０．９％）の題
記化合物を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３） δ　（ｐｐｍ）＝０．９　（ｔ，　３Ｈ）　：　１．２
８　（ｄ，　６Ｈ）　；１．９２　（ｍ．　４Ｈ）　；
　３．３７　（ｓｅｐｔ．．　ＩＨ　）　；　３．５１
　（ｍ，　４Ｈ　）　；　３．８５　（ｑ．２Ｈ　）　
ｉ　４．３１　（ｄ．　２Ｈ　）；７．０　−　　７．
３　　（ａ＋．４Ｈ）．実施例３９ エリスロー（　Ｅ　）−７−　［４−（４−　７ルオロ
７エニル）−２−イソプロビル−５一メトキシメチル−
６−ビロリジノービリド−３−イル］−３．５−ジヒド
ロキシ−６−ヘプテン酸実施例３８からの化合物を、実
施例１９、２０，　２１，２２、９、ｌＯ、１１，及び
ｌ２と同様に処理して実施例３９の化合物を得た。
笈』４μ エリスロー（　Ｅ　）−７−　［４−（４−フルオロフ
ェニル）−２−イソプロビル−３一メトキシメチルー６
−ビロリジノーピリド−５−イル］−３．５−ジヒドロ
キシ−６−ヘプテン酸メチル Ｆ 実施例３８からの化合物を、実施例ｌ３、ｌ４、９、１
０，　１１，及びｌ２と同様に処理して実施例４０の化
合物を得た。
実施例４ｌ ｌ，４−ジヒドロ−４−（４−フルオロフエニル）−２
−イソプロビル−６−ピベリジノーピリジン−３，５−
ジカルポン酸５−エチル３−メチル ｐ 実施例４２ ４−（４−フルオロ７エニル）−２−イソプロビル−６
−ピベリジノーピリジン−３．５−ジカルボン酸５−エ
チル３ーメチル Ｆ １４．４　９　（５０ミリモル）のの実施例　４からの
化合物と、１１．７　９　（５０　ミリモル）の２−ア
ミノー２−ビペリジノ−２−プロペンカルポン酸エチル
とを、実施例３６と同様に処理して題記化合物、１５．
１　ｇ（理論量の７０％）を得た。
実施例６と同様に処理して題記化合物を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ，） δ（ｐｐｍ）　＝０．９７　（ｔ，　３Ｈ）　；　１．
２５　（ｄ，　６Ｈ）　；１．６５　（ｍ．　４Ｈ　）
　；　３．０３　Ｃｓｅｐｔ−．　ＩＨ　）　；　３．
４３　（ｓ，　３Ｈ　）　；　３．４５　（ｍ，４Ｈ）
；　３．９２　（ｑ．２Ｈ）； ６．９　−　７．３　（ｍ．４Ｈ）． 実施例４３ ４−（４−フルオロ７エニル）−３−ヒドロキシメチル
−２−イングロビル−６−ピペリジノーピリジン−５一
カルポン酸エチル Ｆ 実施例７と同様に処理して題記化合物を得た。
’Ｈ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｌｓ）δ（ｐｐｍ
）　＝０．９８　（ｔ，　３Ｈ）　；　１．２Ｂ　（ｄ
．　６Ｈ）；１．６２　（ｍ，　６Ｈ）：　３．４２　
（ｍ．　５Ｈ）；３．９０　（ｑ．　２Ｈ）； ４．３２　（ｂｓ，　２Ｈ）　； ７．０　−　７．３　（ｍ，　４Ｈ）．実施例４４ エリスロー（Ｅ　）−７−（４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−イソプロビル−５一メトキシメチルー６−ビ
ペリジノーピリド−３−イル］−３．５−ジヒドロキシ
−６−ヘプテン酸メチル 実施例４３からの化合物を、実施例１９、２０，　２１
，２２、９、ｉｏ，　１１，及びｌ２と同様に処理して
実施例４４の化合物を得た。
実施例４５ エリスロー（Ｅ　）−７−［４−（４−フルオロ７エニ
ル）−２−イソプロビル−３一メトキシメチル−６−ピ
ベリジノーピリド−５−イル］−３．５−ジヒドロキシ
−６−ヘプテン酸メチル Ｆ 実施例４３からの化合物を、実施例１３、ｌ４、９、１
０，　１１、及び１２と同様に処理して実施例４５の化
合物を得た。
実施例４６ エリスロー（Ｅ　）−７−［２−ジメチルアミノー４−
（４−フルオロ７エニル）−３−ヒドロキシメチル−２
−イソプロピルーピリドー５−イル］−３．５−ジヒド
ロキシ−６−ヘプテン酸　メチル Ｆ ＣＨ， ＣＨ， 実施例４８ エリスロー（　Ｅ　）−７−　［２−シクロプロビル−
６−ジメチルアミノー４−（４−　７ルオｏ７エニル）
−５−ヒドロキシメチルービリド−５−イル］−３．５
−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル ｐ 実施例４７ エリスロー（Ｅ）−７−［２−シクロプロビル−６−ジ
メチルアミノー４−（４−　７ルオロフエニル）−５−
メトキシメチルービリド−３−イル］−３．５−ジヒド
ロキシ−６−ヘプテン酸　メチル ＣＨ， 実施例４９ エリスロー（　Ｅ　）−７−　［４−（４−フルオロフ
エニル）−３−ヒドロキシメチル−６−イソプロビル−
２−ピロリジノーピリド−５−イル］−３．５−ジヒド
ロキシ−６−ヘプテン酸メチル ｐ 本発明の主なる特徴及び態様は下記のようである。
１、一般式（Ｉ） Ｒｌ 実施例５０ エリス．ロー（Ｅ）−７−［２−シクロプロビル−４−
（４−　７ルオロフエニル）−３−ヒドロキシメチル−
６−ピロリジノーピリド−５−イル］−３．５−ジヒド
ロキシ−６−ヘプテン酸　メチル 式中 Ｘは式−Ｃ　Ｈ　，−Ｃ　Ｈ　．一又はーＣＨ＝ＣＨ一
の基を表し、 Ｒは式 ＯＨ　　　　　　　　　ＯＨ 式中 Ｒ６は水素、又はｌＯ個以下の炭素原子を有する直鎖状
又は分枝鎖状アルキルを示し、そして Ｒ１は水素、又は１０個以下の炭素原子を有し、そして
フエニルによって置換されていて良いアルキルを示すか
、又は ６ないしＩＯ個の炭素原子を有するアリール、又はカチ
オンを示し、 Ｒ１は６ないし１０個の炭素原子を有し、随時それぞれ
８ｍ以下の炭素原子を有し、それぞれがヒドロキシル又
は７エニルによって置換することができる直鎖状又は分
枝鎖状アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、
アルコキシ、アルフキシカルボニルからなる一連の基か
ら選ばれる同一か又は異なる基によってモノ置換ないし
テトラ置換されるか、又は６個ないし１０個の炭素原子
を有するアリール、アリールオキシ、アリールチオ、ペ
ンジルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオ口メトキシ又はペンジルオキシに
よって置換されていて良いアリールを表し、 Ｒ！は式：−ＣＨ，ＯＲ’又は一Ｘ−Ｒ式中 Ｒｓは水素、１０個以下の炭素原子を有し、随時ヒドロ
キシル、ハロゲン、又はフエニルによって置換されてい
て良い直鎖状又は分枝鎖　状アルキルを示すか、又は ６個ないしｌＯ個の炭素原子を有するアリールを示すか
、又は 式：−ＣＯＲ’ 式中 Ｒ′は８個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分校鎖状
アルキル又はフエニルを示す、モしてＸ及びＲは上述さ
れた意味を有する、 Ｒ３及びＲ４は同一か又は異なり、そして水素、８個以
下の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル、７
エニル又は式：Ａ−ＲＩＯ 式中 Ａはカルボニル又はスルホニルを示し、そして ＲＩＯはアミノ、８個以下の炭素原子を有する、直鎖状
又は分枝鎖状アルキル、又はヒドロキシル、８個以下の
炭素原子を有するアルコキシ、又はハロゲンで順次置換
されていて良いフエニルを示すか、又は トリフルオロメチルを示すか、 又は Ｒ３及びＲ６は窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又
は酸素からなる３個以下のへテロ原子を有する、飽和又
は不飽和５ないし７員環複素環を形戊する、 そして Ｒ１はｌＯ個以下の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝
鎖状アルキルを表すか、又は ３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表す
、 の置換アミノビリジン類及びそれらの塩類。
２．上記第１項記載の一般式（Ｉ）において、式中 Ｘは式−ＣＨ．−ＣＨ！−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（７）基
を表し゛、 Ｒは式 ＯＨ　　　　　　　　　ＯＨ 式中 Ｒ１は水素、又は８個以下の炭素原子を有する直鎖状又
は分校鎖状アルキルを示し、そして Ｒ７は水素、又は８個以下の炭素原子を有する直鎖状又
は分枝鎖状アルキル又はベンジルを示すか、又は フェニル又はカチオンを示し、 Ｒ１は随時それぞれ６個以下の炭素原子を有し、それぞ
れが７エニルによって置換することができる直鎖状又は
分枝鎖状アルキル、アルコキシ、又はアルコキシ力ルポ
ニルからなる一連の基から選ばれる同一か又は異なる基
によってモノ置換ないしトリ置換されるか、又は フェニル、フエノキシ、弗素、塩素、臭素、トリフルオ
ロメチル又はトリフルオロメトキシによって置換されて
いて良いフェニルを表し、 Ｒ！は式：−Ｃ　Ｈ　，Ｏ　Ｒ　”又ハ−Ｘ−Ｒ式中 Ｒ１は水素、６個以下の炭素原子を有し、随時ヒドロキ
シル、弗素、塩素又はフエニルによって置換されていて
良い直鎖状又は分枝鎖状アルキルを示すか、又は フェニルを示すか、又は 式：−ＣＯＲ’ 式中 Ｒ９は６個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状
アルキルを示す、モしてＸ及びＲは上述された意味を有
する、 Ｒ３及びＲ′は同一か又は異なり、そして水素、６個以
下の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル、フ
エニルを表すか、又は 式： Ａ　−　Ｒ　Ｉ　Ｇ 式中 Ａはカルボニル又はスルホニルを示し、そして Ｒｉｌ１は６個以下の炭素原子を有する、直鎖状又は分
枝鎖状アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを示
すか、 又は Ｒ３及びＲ４は窒素原子と一緒になって、モルホリン、
ビペリジン、又はピロリジン環を形戊する、 そして Ｒｓは８個以下の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝鎖
状アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシク
ロヘキシルを表ス、の置換アミノピリジン類及びそれら
の塩類。
３．上記第１項記載の一般式（１）において、式中 Ｘは式一〇Ｈ＝ＣＨ−の基を表し、 Ｒは式 ＯＨ　　　　　　　　　ＯＨ 式中 Ｒ＠は水素、メチル、エチル、プロビノレ、インプロビ
ル、ブチル、イソプチル、又１１ｔｅｒｔ．−ブチルを
示し、 そして Ｒ′は水素、メチル、エチル、プロピノレ、イソプロビ
ル、プチル、イソブチノレ、又１まｔｅｒｔ．−プチル
又はぺ冫ジルを示す力）、又Ｃよナトリウム、カリウム
、カルシウム、マグネシウム、又はアンモニウムを示し
、 Ｒ１は随時それぞれ４１１以下の炭素原子を有する直鎖
状又は分枝鎖状アルキノレ又Ｉよアノレコキシ、ベンジ
ル、弗素、塩素、７エノキシ又はペンジルオキシからな
る一連の基カ１ら選Ｉｆれる同一か又は異なる基によっ
てモノ置換ないしジ置換されていて良いフエニノレを表
し、Ｒ２は式：−Ｃ　Ｈ　，Ｏ　Ｒ　”又はーＸ−Ｒ式
中 Ｒ″は水素、４個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分
枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、そして Ｘ及びＲは上述された意味を有する、 Ｒ３及びＲ４は同一か又は異なり、そして水素、４ｍ以
下の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル、フ
ェニルを表すか、又は 式： Ａ　−Ｒ　Ｉ＊ 式中 Ａはカルポニル又はスルホニルを示し、そして Ｒｉｌ１は４個以下の炭素原子を有する、直鎖状又は分
枝鎖状アルキルを示すか、 又は Ｒ３及びＲ４は窒素厚子と一緒になって、ピペリジン、
又はピロリジン環を形或する、そして Ｒ′は６個以下の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝鎖
状アルキル、又はシクロプロピルを表す、 の置換アミノピリジン類及びそれらの塩類。
４．疾病防除のための特許請求の範囲第１項記載の置換
アミノビリジン類。
５．一般式（！） Ｒｌ 式中 Ｘは式一〇　Ｈ　，−Ｃ　Ｈ　＊一又は一ＣＨ＝ＣＨ−
の基を表し、 Ｒは式 ＯＨ Ｕｒ１ 式中 Ｒ１は水素、又はｌＯ個以下の炭素原子を有する直鎖状
又は分校鎖状アルキルを示し、そして Ｒ７は水素、又はｌＯ個以下の炭素原子を有し、そして
フェニルによって置換されていて良　いアルキルを示す
か、又は ６ないし１０個の炭素原子を有するアリール、又はカチ
オンを示し、 Ｒ１は６ないし１０個の炭素原子を有し、随時それぞれ
８１Ｗ以下の炭素原子を有し、それぞれがヒドロキシル
又はフエニルによって置換することができる直鎖状又は
分枝鎖状アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル
、アルコキシ、アルコキシ力ルポニルからなる一連の基
から選ばれる同一か又は異なる基によってモノ置換ない
しテトラ置換されるか、又は６個ないしｌＯ個の炭素原
子を有するアリール、アリールオキシ、アリールチオ、
ペンジルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリ７ル
オロメチル、トリフル才ロメトキシ又は（置換）べ冫ジ
ルオキシによって置換されていて良いアリールを表し、 Ｒ！は式：−Ｃ　Ｈ　，Ｏ　Ｒ　Ｉ又はーＸ−Ｒ式中 Ｒ８は水素、ｌＯ個以下の炭素原子を有し、随時ヒドロ
キシル、ハロゲン、又は７エニルによって置換されてい
て良いアルキルを示すか、又は ６個ないし１０個の炭素原子を有するアリールを示すか
、又は 式：　−Ｃ　Ｏ　Ｒ嘗 式中 Ｒ１は８個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分校鎖状
アルキル又はフェニルを示す、 モしてＸ及びＲは上述された意味を有する、 Ｒ３及びＲ４は同一か又は異なり、そして水素、８個以
下の炭素原子を有する直鎖状又は分校鎖状アルキル、７
エニル又は式：Ａ−Ｒｉｌ＋ 式中 Ａはカルポニル又はスルホニルを示し、そして Ｒ”はアミノ、８個以下の炭素原子を有する、直鎖状又
は分枝鎖状アルキル、又はヒドロキシル、８個以下の炭
素原子を有するアルコキシ、又はハロゲンで順次置換さ
れていて良いフエニルを示すか、又は トリ７ルオロメチルを示すか、 又は Ｒ３及びＲ◆は窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又
は酸素からなる３個以下のへテロ原子を有する、飽和又
は不飽和５ないし７員環複素環を形虞する、 そして ＲＳは１０個以下の炭素原子を有する、直鎖状又は分校
鎖状アルキルを表すか、又は ３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表す
、 の置換アミノピリジン類及びそれら塩類の製造法におい
て、 一般式（■） Ｏ 式中 Ｒ′、Ｒ２、Ｒｊ，Ｒ４及びＲ６は上述された意味を有
し、そして Ｒ目はアルキルを表す、 のケトンを還元し、 酸を製造する場合は、得られたエステルを加水分解し、 ラクトンを製造する場合は、得られたカルポン酸を環化
し、 塩を製造する場合は、エステル又はラクトンを加水分解
し、 エチレン化合物（Ｘ　＝　−Ｃ　Ｈ　！−Ｃ　Ｈ　ｚ−
）を製造する場合は、エデン化合物（−Ｃ　Ｈ　−　Ｃ
　Ｈ−）を通常の方法で水素化し、そして もし適当ならば異性体を分離する、 ことからなることを特徴とするアミノピリジン類の製造
法。
６．特許請求の範囲第ｌ項記載の置換アミノピリジン類
の少なくとも１種を含む医薬。
７．特許請求の範８第１項記載の置換アミノピリジン類
を、もし適当ならば通常の補助剤及び賦形剤を使用して
適当な投与形態にすることを特徴とする、特許請求の範
囲第６項記載の医薬の製造法。
８．特許請求の範囲第１項記載の置換アミノピリジン類
の、疾病防除のための使用。
９．上記第１項記載の置換アミノピリジン類の疾病防除
のための使用。
１０．一般式（■） Ｏ Ｒ６ 式中 Ｒｌは６ないし１０個の炭素原子をゆうし、随時それぞ
れ８個以下の炭素原子を有し、それぞれヒドロキシ又は
フエニルで置換されていて良い、直鎖状又は分校鎖状ア
ルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルコキ
シ、又はアルコキシ力ルボニルからなる、同一か又は異
なる置換基によって、又は６ないし１０個の炭素原子を
゜有するアリール、アリールオキシ、アリールチオ、ペ
ンジルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリ７ルオ
ロメチル、トリノルオロメトキシにより、モノ置換ない
しテトラ置換されていて良いアリールを表し、Ｒ２ｌｔ
式：−ＣＨ，−ＯＲ’又は−Ｘ−Ｒ式中 Ｒａは水素、ｌＯ個以下の炭素原子を有し、随時、ヒド
ロキシル、／１ロゲン、又は７エニルによって置換され
ていて良い、直鎖状又は分枝鎖状アルキルを示すか、 ６ないし１０個の炭素原子を有するアリールを示すか、
又は 式＋−ＣＯＲ’ 式中 Ｒ”は８個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状
アルキル又はフエニルを示す、 の基を示し、 そして Ｘは式：−ＣＨ！−ＣＨ２一又は−ＣＩ−１−ＣＨ−を
表し、 Ｒは下記式 ＯＨ　　　　　　　　　ＯＨ 式中 Ｒ１は水素、１０個以下の炭素原子を有するアルキルを
示し、そして Ｒ２は水素、１０個以下の炭素原子を有する、随時フェ
ニルによって置換されていて良い、直鎖状又は分枝鎖状
アルキルを示すか、又は ６ないし１０個の炭素原子を有するアリール、又はカチ
オンを示す、 の基を示し、 Ｒ３及びＲ４は同一か又は異なり、 水素、８個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状
アルキル、フェニル又は 式，　Ａ−Ｒ１０ １１．一般式（■） 式中 Ａはカルボニル又はスルホニルを示し、そして Ｒｌｌ１はアミノ、８個以下の炭素原子を有するアルコ
キシ、８個以下の炭素原子を有するアルキル、又はヒド
ロキシル、ニトロ、シアノ、又はハロゲンによって置換
することができるフエニルを示すか、又は トリ７ルオロメチルを示す、 の基を示すか、又は Ｒ３及びＲ４は窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、
又は酸素からなる３個以下のへテロ原子を含む、飽和又
は不飽和５ないし７員環を形戊し、そして ＲＳは１０個以下の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状
アルキルを表すか、又は ３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表す
、 のケトン類。
０ Ｒ４ 式中 Ｒｌは６ないし１０個の炭素原子をゆうし、随時それぞ
れ８個以下の炭素原子を有し、それぞれヒドロキシ又は
７エニルで置換されていて良い、直鎖状又は分枝鎖状ア
ルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルコキ
シ、又はアルコキシカルボニルからなる、同一か又は異
なる置換基によって、又は６ないし１０個の炭素原子を
有するアリール、アリールオキシ、アリーノレチオ、ぺ
冫ジノレオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリ７ル
オロメチル、トリフルオロメトキシにより、モノ置換な
いしテトラ置換されていて良いアリールを表し、Ｒ２は
式：−ＣＨ２−ＯＲ’又はーＸ−Ｒ式中 Ｒ８は水素、１０個以下の炭素原子を有し、随時、ヒド
ロキシル、ハロゲン、又は７エニルニよって置換されて
いて良い、直鎖状又は分枝鎖状アルキルを示すか、 ６ないしｌＯ個の炭素原子を有するアリールを示すか、
又は 式：−ＣＯＲ● 式中 Ｒ９は８個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状
アルキル又はフェニルを示す、 の基を示し、 そして Ｘは式：　−Ｃ　Ｈ　２−Ｃ　Ｈ　２一又は−ＣＨ−Ｃ
Ｈ−を表し、 Ｒは下記式 ０１｛　　　　　　　　ＯＨ 式中 Ｒ１は水素、１０個以下の炭素原子を有するアルキルを
示し、そして Ｒ７は水素、ｌＯ個以下の炭素原子を有する、随時フェ
ニルによって置換されていて良い、直鎖状又は分校鎖状
アルキルを示すが、又は ６ないしｌＯ個の炭素原子を有するアリール、又はカチ
オンを示す、 の基を示し、 Ｒ３及びＲ４は同一か又は異なり、 水素、８個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分校鎖状
アルキル、フェニル又は 式，　Ａ　−Ｒ　１０ 一般式（ＩＩ） 式中 Ａはカルポニル又はスルホニルを示し、そして Ｒｌｏはアミノ、８個以下の炭素原子を有するアルコキ
シ、８個以下の炭素原子を有するアルキル、又はヒドロ
キシル、ニトロ、シアノ、又はハロゲンによって置換す
ることができるフェニルを示すか、又は トリフルオロメチルを示す、 の基を示すか、又は Ｒ３及びＲ４は窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、
又は酸素からなる３個以下のへテロ原子を含む、飽和又
は不飽和５ないし７員環を形成し、そして Ｒ１はｌＯ個以下の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状
アルキルを表すか、又は ３ないし８個の炭素原子を有するシクロアル０ Ｒ４ 式中 Ｒｌ，Ｒ！、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は上述した意味を有す
る、 のアルデヒドを、不活性溶媒中、 一般式（Ｘ） ０ 口 ＨｓＣ　　Ｃ　　ＣＨ！　　ＣＯＯＲ目式中 Ｒｌｌは上述した意味を有する、 のアセト酢酸エステルと、塩基の存在下に反応させるこ
とを特徴とする製造法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中 Ｘは式−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−の基
    を表し、 Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中 Ｒ＾６は水素、又は１０個以下の炭素原子を有する直鎖
    状又は分枝鎖状アルキルを示し、 そして Ｒ＾７は水素、又は１０個以下の炭素原子を有し、そし
    てフェニルによって置換されてい て良いアルキルを示すか、又は ６ないし１０個の炭素原子を有するアリール、又はカチ
    オンを示し、 Ｒ＾１は６ないし１０個の炭素原子を有し、随時それぞ
    れ８個以下の炭素原子を有し、それぞれがヒドロキシル
    又はフェニルによって置換することができる直鎖状又は
    分枝鎖状アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル
    、アルコキシ、アルコキシカルボニルからなる一連の基
    から選ばれる同一か又は異なる基によってモノ置換ない
    しテトラ置換されるか、又は６個ないし１０個の炭素原
    子を有するアリール、アリールオキシ、アリールチオ、
    ベンジルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフル
    オロメチル、トリフルオロメトキシ又はベンジルオキシ
    によって置換されていて良いアリールを表し、 Ｒ＾２は式：−ＣＨ＿２ＯＲ＾８又は−Ｘ−Ｒ式中 Ｒ＾８は水素、１０個以下の炭素原子を有し、随時ヒド
    ロキシル、ハロゲン、又はフェニ ルによって置換されていて良い直鎖状又は 分枝鎖状アルキルを示すか、又は ６個ないし１０個の炭素原子を有するアリールを示すか
    、又は 式：−ＣＯＲ＾９ 式中 Ｒ＾９は８個以下の炭素原子を有する直鎖 状又は分枝鎖状アルキル又はフェニルを 示す、 そしてＸ及びＲは上述された意味を有する、Ｒ＾３及び
    Ｒ＾４は同一か又は異なり、そして水素、８個以下の炭
    素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル、フェニル
    又は式： Ａ−Ｒ＾１＾０ 式中 Ａはカルボニル又はスルホニルを示し、 そして Ｒ＾１＾０はアミノ、８個以下の炭素原子を有する、直
    鎖状又は分枝鎖状アルキル、又はヒ ドロキシル、８個以下の炭素原子を有する アルコキシ、又はハロゲンで順次置換され ていて良いフェニルを示すか、又は トリフルオロメチルを示すか、 又は Ｒ＾３及びＲ＾４は窒素原子と一緒になって、窒素、硫
    黄又は酸素からなる３個以下のヘテロ原子を有する、飽
    和又は不飽和５ないし７員環複素環を形成する、 そして Ｒ＾５は１０個以下の炭素原子を有する、直鎖状又は分
    枝鎖状アルキルを表すか、又は ３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表す
    、 の置換アミノピリジン類及びそれらの塩類。 ２、疾病防除のための特許請求の範囲第１項記載の置換
    アミノピリジン類。 ３、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中 Ｘは式−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−の基
    を表し、 Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中 Ｒ＾６は水素、又は１０個以下の炭素原子を有する直鎖
    状又は分枝鎖状アルキルを示し、 そして Ｒ＾７は水素、又は１０個以下の炭素原子を有し、そし
    てフェニルによって置換されてい て良いアルキルを示すか、又は ６ないし１０個の炭素原子を有するアリール、又はカチ
    オンを示し、 Ｒ＾１は６ないし１０個の炭素原子を有し、随時それぞ
    れ８個以下の炭素原子を有し、それぞれがヒドロキシル
    又はフェニルによって置換することができる直鎖状又は
    分枝鎖状アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル
    、アルコキシ、アルコキシカルボニルからなる一連の基
    から選ばれる同一か又は異なる基によってモノ置換ない
    しテトラ置換されるか、又は６個ないし１０個の炭素原
    子を有するアリール、アリールオキシ、アリールチオ、
    ベンジルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフル
    オロメチル、トリフルオロメトキシ又はベンジルオキシ
    によって置換されていて良いアリールを表し、 Ｒ＾２は式：−ＣＨ＿２ＯＲ＾８又は−Ｘ−Ｒ式中 Ｒ＾８は水素、１０個以下の炭素原子を有し、随時ヒド
    ロキシル、ハロゲン、又はフェニ ルによって置換されていて良いアルキルを 示すか、又は ６個ないし１０個の炭素原子を有するアリールを示すか
    、又は 式：−ＣＯＲ＾９ 式中 Ｒ＾９は８個以下の炭素原子を有する直鎖 状又は分枝鎖状アルキル又はフェニルを示 す、 そしてＸ及びＲは上述された意味を有する、Ｒ＾３及び
    Ｒ＾４は同一か又は異なり、そして水素、８個以下の炭
    素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル、フェニル
    又は式： Ａ−Ｒ＾１＾０ 式中 Ａはカルボニル又はスルホニルを示し、 そして Ｒ＾１＾０はアミノ、８個以下の炭素原子を有する、直
    鎖状又は分枝鎖状アルキル、又 はヒドロキシル、８個以下の炭素原子を 有するアルコキシ、又はハロゲンで順次 置換されていて良いフェニルを示すか、 又は トリフルオロメチルを示すか、 又は Ｒ＾３及びＲ＾４は窒素原子と一緒になって、窒素、硫
    黄又は酸素からなる３個以下のヘテロ原子を有する、飽
    和又は不飽和５ないし７員環複素環を形成する、 そして Ｒ＾５は１０個以下の炭素原子を有する、直鎖状又は分
    枝鎖状アルキルを表すか、又は ３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表す
    、 の置換アミノピリジン類及びそれら塩類の製造法におい
    て、 一般式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 式中 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は上述され
    た意味を有し、そして Ｒ＾１＾１はアルキルを表す、 のケトンを還元し、 酸を製造する場合は、得られたエステルを加水分解し、 ラクトンを製造する場合は、得られたカルボン酸を環化
    し、 塩を製造する場合は、エステル又はラクトンを加水分解
    し、 エチレン化合物（Ｘ＝−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−）を製造
    する場合は、エテン化合物（−ＣＨ＝ＣＨ−）を通常の
    方法で水素化し、そして もし適当ならば異性体を分離する、 ことからなることを特徴とするアミノピリジン類の製造
    法。 ４、特許請求の範囲第１項記載の置換アミノピリジン類
    の少なくとも１種を含む医薬。 ５、特許請求の範囲第１項記載の置換アミノピリジン類
    を、もし適当ならば通常の補助剤及び賦形剤を使用して
    適当な投与形態にすることを特徴とする、特許請求の範
    囲第６項記載の医薬の製造法。 ６、特許請求の範囲第１項記載の置換アミノピリジン類
    の、疾病防除のための使用。
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