JPH07309891A

JPH07309891A - ステロイド誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH07309891A
Application number: JP6102529A
Authority: JP
Inventors: Yoji Tachibana; 陽二橘; Shinji Yokoyama; 信二横山; Takeshi Tejima; 剛手島; Masahiro Tsuji; 政弘辻
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1994-05-17
Filing date: 1994-05-17
Publication date: 1995-11-28

Abstract

(57)【要約】【目的】１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の合成
中間体として有用なコレスタ−５,７−ジエン−３β,２
５−ジオール化合物（Ｉ）の改良製造方法の提供。【構成】次の式【化１】 (式中、Ｘは臭素又は沃素原子を表わし、Ｒは耐塩基性
の水酸基の保護基を表わす）で示されるハロゲン化物
と、次式【化２】（式中、Ｒ′は耐塩基性の水酸基の保護基を表わす）で
示されるスルホン化合物とを塩基の存在下に反応させて
得られる化合物の水酸基の保護基を除去し、次いでフェ
ニルスルホニル基を除去し、そして最後に５,７−ジエ
ン部の保護基を除去して所望の化合物（Ｉ）を得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、式（Ｉ）

【化７】で示されるコレスタ−５,７−ジエン−３β,２５−ジオ
ールの製造方法、および式（Ｉ）の化合物を製造する過
程で得られる新規な中間体に関する。上記式（Ｉ）で示
されるコレスタ−５,７−ジエン−３β,２５−ジオール
は、強力なビタミンＤ₃活性を有する１α,２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ₃を製造するための中間体として有用
なステロイド誘導体である。

【０００２】

【従来の技術およびその問題点】ビタミンＤ₃は、生理
活性を発現する前に、まず、肝臓において２５位の炭素
がヒドロキシル化されて２５−ヒドロキシビタミンＤ₃
になり、次いで腎臓において１α位の炭素がヒドロキシ
ル化されて１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃に代謝
されることが知られている。１α,２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ₃は、小腸、腎臓ならびに骨などの標的器官
に運ばれて、例えば、小腸では、粘膜上皮細胞に作用し
てカルシウム、リン酸の吸収を促し、腎臓では、尿細管
上皮細胞に作用してカルシウム、リン酸の再吸収を促進
し、そして、骨では、骨塩の動員を促進する作用を有す
る、活性型ビタミンＤ₃の中でも、最も生理活性が高
く、例えば、オステオボローシス（骨粗鬆症）等の治療
に広く用いられている。

【０００３】１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃は上
記コレスタ−５,７−ジエン−３β,２５−ジオール
（Ｉ）の紫外線照射及び熱異性化によって生成する２５
−ヒドロキシビタミンＤ₃の選択的な１α位水酸化反応
によって効率良く製造されており（J. Org. Chem., 45,
3253 (1980) 参照）、従って上記化合物（Ｉ）を効率
よく製造する方法は、工業的に優れた１α,２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ₃の製造法を提供するものであると
いうことができる。

【０００４】従来コレスタ−５,７−ジエン−３β、２
５−ジオールの製造法としては、コレン酸を用いる方法
（Steroids, 13, 567 (1969)）やデスモステロールを
使用する方法（PCT. Int. App1., WO 9321204; CA, 12
0, 107479m (1994)）等があるが、いずれも出発原料が
入手が困難でかつ高価であり、これらの方法は工業的方
法としては優れた方法とは言えない。

【０００５】また製造法自体として２５−ヒドロキシビ
タミンＤ₃のみならず、その誘導体合成にも適用できる
汎用性を持った製造法であることがより望ましい。さら
にまた、式（Ｉ）で示される化合物の５,７−ジエン部
は酸に敏感であるので、５,７−ジエン部は各反応工程
中保護しておいて、できるだけ式（Ｉ）の化合物を得る
直前で除去するのが望ましい。

【０００６】そこで本発明者らは、上記問題点を回避
し、式（Ｉ）で示されるコレスタ−５,７−ジエン−３
β,２５−ジオールを効率よく得る新規な製造法を提供
すべく鋭意研究を重ねた結果、式（II）で示されるハロ
ゲン化物を出発原料とし新規な中間体を経由する製造法
が、上記問題点を解決しうることを見出して本発明を完
成したのである。

【０００７】

【問題点を解決するための手段】すなわち、本発明は次
式

【化８】（式中、Ｘは臭素又は沃素原子を表わし、Ｒは耐塩基性
の水酸基の保護基を表わす）で示されるハロゲン化物
と、次式

【化９】（式中、Ｒ′は耐塩基性の水酸基の保護基を表わす）で
示されるスルホン化合物とを塩基の存在下に反応させ
て、次式

【化１０】（式中、Ｒ、Ｒ′は上記定義の通りである）で示される
化合物とし、次いで式（IV）の保護基を除去して、次式

【０００８】

【化１１】で示される化合物とし、次いで式（Ｖ）の化合物のフェ
ニルスルホニル基を除去して、次式

【化１２】で示されるジオール化合物とし、次いで式（VI）の化合
物の５,７−ジエンの保護基を除去して、次式

【化１３】で示されるコレスタ−５,７−ジエン−３β,２５−ジオ
ールを製造する方法に関する。

【０００９】上記化合物中、式（II）、式（III）、式
（IV）で示される化合物の水酸基の保護基としては、塩
基性条件に耐えうる保護基であればよく、テトラヒドロ
ピラニル基、メトキシメチル基、２−メトキシエトキシ
メチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシ
リル基などが挙げられるが、好ましくはテトラヒドロピ
ラニル基やｔ−ブチルジメチルシリル基が用いられる。

【００１０】本発明の出発原料である式（II）で示され
るハロゲン化物はエルゴステロール（VII）からスキー
ム１に示される方法で製造することができる（特開平５
−１６３２３８及び３２０１２７、特開平３−１１８３
９１参照）。

【化１４】（式中Ｒは耐塩基性の水酸基の保護基、Ｍはナトリウ
ム、又リチウム原子を示す）。

【００１１】また、本発明において用いられるスルホン
化合物（III）は下記の合成スキーム２によって合成す
ることができる（Bull. Chem. Soc., 62, 2599 (198
9)；63,2233 (1990) 参照）。

【化１５】（式中Ｒ′は耐塩基性の水酸基の保護基を示す）。

【００１２】上記の式（III）で示される化合物の水酸
基の保護基としては、塩基性条件に耐えうる保護基であ
ればよく、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル
基、２−メトキシエトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、トリメチルシリル基などが挙げられるが、
好ましくはテトラヒドロピラニル基が用いられる。

【００１３】次に本発明についてさらに詳しく説明す
る。式（II）で示されるハロゲン化物と、式（III）で
示されるスルホン化合物とを反応させて、式（IV）で示
される化合物を得る工程は次のようにして行なわれる。
まず、テトラヒドロフラン中において、−７８°〜０℃
の温度範囲で、所望によりヘキサメチルホスホリックト
リアミド（ＨＭＰＡ）又は１,３−ジメチル−２−イミ
ダゾリジノンの存在下に、ｎ−ブチルリチウムやリチウ
ムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの強有機塩基に
てスルホン化合物（III）のアニオンを形成させ、次い
で−３０°〜室温の温度範囲でハロゲン化物（II）を加
えて行なわれる。使用されるスルホン化合物（III）の
量はハロゲン化物（II）に対して１〜１０倍モル、好ま
しくは１.５〜５倍モルの範囲である。また使用される
有機塩基の量はスルホン化合物（III）に対して１〜３
０倍モル、好ましくは１〜１０倍モルの範囲である。

【００１４】式（IV）で示される化合物より、３β位、
２５位の水酸基の保護基を除去して、式（Ｖ）で示され
る５,７−ジエン部の保護されたジオールとする。先に
例として挙げた保護基はいずれも酸性条件下で除去でき
る。テトラヒドロピラニル基やシリル基の場合、その除
去は通常の酸性条件による方法で行なわれる。すなわ
ち、酢酸−水、酢酸−水−テトラヒドロフランのような
酸性条件下で、またはメタノールもしくはエタノール中
においてｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸ピリジニウム、アンバーリスト１５などで処理する
ことによって行なわれる。好ましくは、エタノール中
０.１〜１.０倍モルのｐ−トルエンスルホン酸を用い
て、０°〜８０℃の温度範囲で行なわれる。

【００１５】式（Ｖ）で示される化合物は、テトラヒド
ロフラン−メタノール混合溶媒中、あるいはリン酸水素
二ナトリウム（Ｎａ₂ＨＰＯ₄）で飽和したメタノール
中、過剰のナトリウムアマルガムにて処理し、スルホニ
ル基を除去することにより式（VI)で示される化合物と
する。温度範囲は−４０°〜室温の範囲で行なわれる。

【００１６】式（VI）で示される化合物は、５,７−ジ
エンの保護基を除去して、式（Ｉ）で示されるコレスタ
−５,７−ジエン−３β,２５−ジオールとする。この反
応は通常の方法によって行なわれる。すなわち、式（V
I）で示される化合物に対して、過剰量の水素化リチウ
ムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ₄）やビトライドを用いて
テトラヒドロフラン中において室温からその沸点温度で
行なわれる。

【００１７】

【発明の効果】以上説明したように、本発明によって、
有用なステロイド誘導体であるコレスタ−５,７−ジエ
ン−３β,２５−ジオールの効率的な新規製造法が提供
される。本発明の製造法は従来法に比較して、副生成物
がなく、効率よく、しかも誘導体合成にも適用できる汎
用性のあるものである。以下、本発明を実施例により詳
しく説明するが、これらは本発明を限定するものではな
い。

【００１８】実施例１５α,８α−（４−フェニル−３,５−ジオキソ−１,２,
４−トリアゾリジン−１,２−ジイル）−６−コレステ
ン−３β,２５−ジオール（VI）の合成２−メチル−４−フェニルスルホニル−２−ブタノール
テトラヒドロピラニルエーテル（III）（５１ｇ）をテ
トラヒドロフラン（２００ml）に溶かし、−２０℃に冷
却したｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｎ）（１００ml）を滴下し
て１時間撹拌した。１,３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジノン（１００ml）を加えた後、２２−ヨード５α,８
α−（４−フェニル−３,５−ジオキソ−１,２,４−ト
リアゾリジン−１,２−ジイル）−６−エルゴステン−
３β−オールｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（I
I）（１００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４００m
l）を−２０〜０°で滴下した。さらに２時間０°〜室
温で撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢
酸エチルで抽出した。ブラインで洗浄後、酢酸エチルを
濃縮した。残留物（IV）（１４７ｇ）をメタノール（１
５００ml）に溶解しｐ−トルエンスルホン酸（５ｇ）を
加え、室温で１時間撹拌した。炭酸カリウムを加えて中
和しメタノールを留去した。クロロホルムで抽出、ブラ
インで洗浄後、濃縮した。化合物（Ｖ）を１３０ｇ得
た。（Ｖ）（１３０ｇ）をメタノール（１５００ml）に
溶かし、Ｎａ₂ＨＰＯ₄（２０ｇ）、５％Ｎａ−Ｈｇ（３
００ｇ）を加え２０時間０℃〜室温で撹拌した。水銀を
除き、メタノールを留去した。酢酸エチルで抽出、ブラ
インで洗浄後、濃縮し（VI）を６５ｇ得た。¹ H NMR δ：0.80 (3H, s), 0.96 (3H, d), 0.97 (3H,
d), 1.15, 1.17 (各3H,s), 4.11 (1H, m), 6.24, 6.40
(各1H, ABq), 7.32-7.41 (5H, m)

【００１９】実施例２コレスタ−５,７−ジエン−３β,２５−ジオール（Ｉ）
の合成 VI（６５ｇ）をテトラヒドロフラン（５００ml）に溶か
し、０℃でVitride（７０％トルエン溶液）（１６０m
l）を滴下した。滴下終了後２時間加熱還流した。冷却
後、アセトン（１００ml）を滴下した。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えて、均一溶液とした後、無水硫酸マ
グネシウムを加えた。反応液を濾過して、濾液を濃縮し
た。残留物をメタノールから結晶化を行い、（Ｉ）を３
０ｇ得た。融点１８５〜１８８℃ ＵＶ：λ_max 282nm (ε＝12,000, エタノール）¹ H NMR δ：0.62 (3H, s), 0.94 (3H, s), 0.97 (3H,
s), 1.16, 1.17 (各3H,s), 3.64 (1H, m), 5.39, 5.77
(各1H, m)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者辻政弘東京都中央区日本橋小網町19番12号日清製粉株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式【化１】（式中、Ｘは臭素又は沃素原子を表わし、Ｒは耐塩基性
の水酸基の保護基を表わす)で示されるハロゲン化物
と、次式【化２】（式中、Ｒ′は耐塩基性の水酸基の保護基を表わす）で
示されるスルホン化合物とを塩基の存在下に反応させて
次式【化３】（式中Ｒ、Ｒ′は上記定義の通りである）で示される化
合物とし、次いで化合物（IV）の保護基を除去して次式【化４】で示される化合物とし次いで式(Ｖ)の化合物のフェニル
スルホニル基を除去して次式【化５】で示されるジオール化合物とし、次いで式（VI）の化合
物の５,７−ジエンの保護基を除去することを特徴とす
る次式【化６】で示されるコレスタ−５,７−ジエン−３β,２５−ジオ
ールの製造法。