JPH07313180A - 新規ポリエン化合物 - Google Patents
新規ポリエン化合物Info
- Publication number
- JPH07313180A JPH07313180A JP6105252A JP10525294A JPH07313180A JP H07313180 A JPH07313180 A JP H07313180A JP 6105252 A JP6105252 A JP 6105252A JP 10525294 A JP10525294 A JP 10525294A JP H07313180 A JPH07313180 A JP H07313180A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polyene compound
- active oxygen
- group
- physiologically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 活性酸素の異常発生が各種疾患の発症と増悪
に関与することから、活性酸素の発生を防御する新規化
合物を提供する。 【構成】 放線菌培養物を原料とし、ＮＡＤＰＨ oxida
se阻害活性を指標としてスクリーニングした結果、一般
式（１）で表される新規ポリエン化合物を単離し、構造
確認した。 【化１】 （式中、Ｒは水素原子またはカルボキシル基の保護基を
意味する。）
に関与することから、活性酸素の発生を防御する新規化
合物を提供する。 【構成】 放線菌培養物を原料とし、ＮＡＤＰＨ oxida
se阻害活性を指標としてスクリーニングした結果、一般
式（１）で表される新規ポリエン化合物を単離し、構造
確認した。 【化１】 （式中、Ｒは水素原子またはカルボキシル基の保護基を
意味する。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＮＡＤＰＨ oxidase阻害
活性を有する新規ポリエン化合物に関するものであり、
医療の分野で利用される。
活性を有する新規ポリエン化合物に関するものであり、
医療の分野で利用される。
【０００２】
【従来の技術】活性酸素は生体内に侵入してきた微生物
に対して殺菌作用を示すなど感染防御機構の中で重要な
役割を担う一方、その過度の産生は生体内タンパクや脂
質、核酸の障害を引き起こし、様々な病態や疾患の発生
と増悪に関与する（ JohnstonR.B. et al., J. Clin. I
nvest., 57, 836, 1976 、Niwa Y. et al., J. Clin.Im
munol., 3, 228, 1983) 。活性酸素の発生源は幾つか考
えられるが、生成の量、速度から判断して食細胞が主要
な発生源と言える。
に対して殺菌作用を示すなど感染防御機構の中で重要な
役割を担う一方、その過度の産生は生体内タンパクや脂
質、核酸の障害を引き起こし、様々な病態や疾患の発生
と増悪に関与する（ JohnstonR.B. et al., J. Clin. I
nvest., 57, 836, 1976 、Niwa Y. et al., J. Clin.Im
munol., 3, 228, 1983) 。活性酸素の発生源は幾つか考
えられるが、生成の量、速度から判断して食細胞が主要
な発生源と言える。
【０００３】活性酸素はそれが持つ組織障害性故に各種
炎症、虚血再還流障害、自己免疫疾患、さらには癌の浸
潤／転移にも関与しているとされ、従ってこれまで様々
な活性酸素消去剤、たとえば U-78517F ( Hall E.D. et
al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 258, 688, 1991 )、
エブセレン( Parnham M.J. et al., Biochem. Pharmaco
l., 36, 3095, 1987 )、スルファサラジン( Neal T.M.,
Biochem. Pharmacol., 36, 2765, 1987 )などが開発さ
れてきた。しかしながら上述した様に活性酸素は感染防
御においても重要な役割を担うため、その非特異的な消
去は生体に易感染性をもたらしてしまうことになりかね
ない。つまり、生体にとって不適当な条件を生み出して
いる部分の活性酸素を特異的に、かつ効率的に消去する
ことが肝要である。効率的な活性酸素消去剤という意味
ではＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ）が存在す
るが、タンパク質であることから剤型の制限、血中半減
期の短さ等に問題が存在し実用化は難しい状況である。
このように、十分な活性を有し実用化しうる活性酸素消
去剤は未だないのが現状である。
炎症、虚血再還流障害、自己免疫疾患、さらには癌の浸
潤／転移にも関与しているとされ、従ってこれまで様々
な活性酸素消去剤、たとえば U-78517F ( Hall E.D. et
al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 258, 688, 1991 )、
エブセレン( Parnham M.J. et al., Biochem. Pharmaco
l., 36, 3095, 1987 )、スルファサラジン( Neal T.M.,
Biochem. Pharmacol., 36, 2765, 1987 )などが開発さ
れてきた。しかしながら上述した様に活性酸素は感染防
御においても重要な役割を担うため、その非特異的な消
去は生体に易感染性をもたらしてしまうことになりかね
ない。つまり、生体にとって不適当な条件を生み出して
いる部分の活性酸素を特異的に、かつ効率的に消去する
ことが肝要である。効率的な活性酸素消去剤という意味
ではＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ）が存在す
るが、タンパク質であることから剤型の制限、血中半減
期の短さ等に問題が存在し実用化は難しい状況である。
このように、十分な活性を有し実用化しうる活性酸素消
去剤は未だないのが現状である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題はＮＡＤ
ＰＨ oxidase阻害活性を示し、活性酸素産生を抑制する
新規ポリエン化合物を提供することにある。
ＰＨ oxidase阻害活性を示し、活性酸素産生を抑制する
新規ポリエン化合物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】活性酸素の関与が指摘さ
れている病態、疾患では好中球の病巣部への浸潤が多々
報告されており、好中球が不適当な活性酸素の供給源と
なっている可能性が高い。好中球による活性酸素産生は
ＮＡＤＰＨ oxidaseという複数のタンパク因子から構成
される酵素が担っている。この酵素はＮＡＤＰＨを電子
供与体として分子状酸素（Ｏ2 ）からスーパーオキシド
アニオン（Ｏ2 -）を産生する反応を行う。従って、好中
球による活性酸素産生能とはＮＡＤＰＨ oxidaseによる
Ｏ2 -産生活性ということになる。そこで本発明者らは活
性酸素消去化合物のスクリーニング法として、ＮＡＤＰ
Ｈ oxidase阻害活性の測定法を採用した。一方これまで
微生物代謝産物からは、各種の抗菌、抗真菌活性物質を
はじめ、動物細胞の情報伝達機構や蛋白質、糖質、脂質
等の代謝、合成及び輸送などに係わる複雑な過程を阻
害、調節する物質が数多く見出されつつある。しかしＮ
ＡＤＰＨ oxidaseを直接特異的に阻害するものとして報
告されている物質は未だないのが現状である。
れている病態、疾患では好中球の病巣部への浸潤が多々
報告されており、好中球が不適当な活性酸素の供給源と
なっている可能性が高い。好中球による活性酸素産生は
ＮＡＤＰＨ oxidaseという複数のタンパク因子から構成
される酵素が担っている。この酵素はＮＡＤＰＨを電子
供与体として分子状酸素（Ｏ2 ）からスーパーオキシド
アニオン（Ｏ2 -）を産生する反応を行う。従って、好中
球による活性酸素産生能とはＮＡＤＰＨ oxidaseによる
Ｏ2 -産生活性ということになる。そこで本発明者らは活
性酸素消去化合物のスクリーニング法として、ＮＡＤＰ
Ｈ oxidase阻害活性の測定法を採用した。一方これまで
微生物代謝産物からは、各種の抗菌、抗真菌活性物質を
はじめ、動物細胞の情報伝達機構や蛋白質、糖質、脂質
等の代謝、合成及び輸送などに係わる複雑な過程を阻
害、調節する物質が数多く見出されつつある。しかしＮ
ＡＤＰＨ oxidaseを直接特異的に阻害するものとして報
告されている物質は未だないのが現状である。
【０００６】本発明者らは医薬品として有用なＮＡＤＰ
Ｈ oxidase阻害物質を発見することを目指し、放線菌培
養物を鋭意スクリーニングした結果、該酵素阻害活性を
有する新規化合物を見い出し本発明を完成するに至っ
た。すなわち本発明は、一般式（１）で表されるポリエ
ン化合物またはその生理的に認容性の塩、該ポリエン化
合物またはその生理的に認容性の塩を有効成分とする医
薬組成物、および該ポリエン化合物またはその生理的に
認容性の塩の製造方法に関する。
Ｈ oxidase阻害物質を発見することを目指し、放線菌培
養物を鋭意スクリーニングした結果、該酵素阻害活性を
有する新規化合物を見い出し本発明を完成するに至っ
た。すなわち本発明は、一般式（１）で表されるポリエ
ン化合物またはその生理的に認容性の塩、該ポリエン化
合物またはその生理的に認容性の塩を有効成分とする医
薬組成物、および該ポリエン化合物またはその生理的に
認容性の塩の製造方法に関する。
【０００７】
【化２】
【０００８】（式中、Ｒは水素原子またはカルボキシル
基の保護基を意味する。） 以下に本発明を詳細に説明する。ＮＡＤＰＨ oxidase活
性測定法はチトクロームＣ法に準じて行った（Shpungin
S. et al., J. Biol. Chem., 264, 9195, 1989 )。す
なわち酸化型のチトクロームＣがＯ2 -と反応すると、55
0nm に吸収を持つ還元性のチトクロームＣに変化するこ
とを利用したものであり、ＳＯＤの添加の有無に基づく
チトクロームＣ還元度合の差をもって測定する。
基の保護基を意味する。） 以下に本発明を詳細に説明する。ＮＡＤＰＨ oxidase活
性測定法はチトクロームＣ法に準じて行った（Shpungin
S. et al., J. Biol. Chem., 264, 9195, 1989 )。す
なわち酸化型のチトクロームＣがＯ2 -と反応すると、55
0nm に吸収を持つ還元性のチトクロームＣに変化するこ
とを利用したものであり、ＳＯＤの添加の有無に基づく
チトクロームＣ還元度合の差をもって測定する。
【０００９】酵素源として使用する細胞は好中球が好ま
しいが、入手の容易さ大量調製が可能等の点から、レチ
ノイン酸で好中球様細胞に分化させたヒト前骨髄性白血
病細胞株ＨＬ60を用いることができる。この細胞は未分
化の状態では活性酸素を産生しえないので、活性酸素の
産生を誘起する刺激物質としてホルボールエステルＰＭ
Ａ (phorbol myristate β-acetate) を用いる。また反
応中に生成するH2O2は細胞に対し毒性を有するため、反
応系中にカタラーゼを加えてH2O2を除去する。ＰＭＡで
細胞を刺激した場合、プロテイン・キナーゼＣ（ＰＫ
Ｃ）の活性化に端を発して、様々な細胞内情報伝達系を
起動してＮＡＤＰＨ oxidaseの活性化に至る。従って細
胞そのものを用いた系では oxidose活性化に至るまでの
上流部分に対する阻害剤も阻害活性ありと判定され、Ｎ
ＡＤＰＨ oxidaseそのものを特異的に阻害する化合物と
差別化できない。その非特異性を補う意味で、細胞その
ものを用いない、無細胞系（cell-free 系）でのスクリ
ーニングも実施することができる（ Rotrosen D. et a
l., J. Biol. Chem., 265, 8745, 1990 )。ＮＡＤＰＨ
oxidaseは細胞質と膜画分の混合物にアラキドン酸（Ａ
Ａ）とＧＴＰγＳ（ＧＴＰ：グアノシン三リン酸、の非
水解アナログ）を添加することによって、その酵素活性
を発現させることができる。
しいが、入手の容易さ大量調製が可能等の点から、レチ
ノイン酸で好中球様細胞に分化させたヒト前骨髄性白血
病細胞株ＨＬ60を用いることができる。この細胞は未分
化の状態では活性酸素を産生しえないので、活性酸素の
産生を誘起する刺激物質としてホルボールエステルＰＭ
Ａ (phorbol myristate β-acetate) を用いる。また反
応中に生成するH2O2は細胞に対し毒性を有するため、反
応系中にカタラーゼを加えてH2O2を除去する。ＰＭＡで
細胞を刺激した場合、プロテイン・キナーゼＣ（ＰＫ
Ｃ）の活性化に端を発して、様々な細胞内情報伝達系を
起動してＮＡＤＰＨ oxidaseの活性化に至る。従って細
胞そのものを用いた系では oxidose活性化に至るまでの
上流部分に対する阻害剤も阻害活性ありと判定され、Ｎ
ＡＤＰＨ oxidaseそのものを特異的に阻害する化合物と
差別化できない。その非特異性を補う意味で、細胞その
ものを用いない、無細胞系（cell-free 系）でのスクリ
ーニングも実施することができる（ Rotrosen D. et a
l., J. Biol. Chem., 265, 8745, 1990 )。ＮＡＤＰＨ
oxidaseは細胞質と膜画分の混合物にアラキドン酸（Ａ
Ａ）とＧＴＰγＳ（ＧＴＰ：グアノシン三リン酸、の非
水解アナログ）を添加することによって、その酵素活性
を発現させることができる。
【００１０】抽出原料である微生物培養物は放線菌由来
が好ましく、本発明の代表的な菌株として、四国の土壌
より分離された放線菌で、本発明者らが、エムイーアー
ル・ケー1093（Ｍｅｒ−Ｋ1093）菌株と番号を付した菌
株が挙げられる。このエムイーアール・ケー1093菌株の
菌学的性状は次の通りである。
が好ましく、本発明の代表的な菌株として、四国の土壌
より分離された放線菌で、本発明者らが、エムイーアー
ル・ケー1093（Ｍｅｒ−Ｋ1093）菌株と番号を付した菌
株が挙げられる。このエムイーアール・ケー1093菌株の
菌学的性状は次の通りである。
【００１１】（１）形態 良く分枝した基生菌糸より直状の気中菌糸を伸長する。
成熟した気中菌糸の先に50個以上の円筒形の胞子からな
る胞子鎖を形成する。胞子嚢は認められない。胞子の大
きさは 0.3〜0.5 ×1.0 〜1.5 ミクロン位で、胞子の表
面は平滑状(smooth)を示し、鞭毛は認められない。
成熟した気中菌糸の先に50個以上の円筒形の胞子からな
る胞子鎖を形成する。胞子嚢は認められない。胞子の大
きさは 0.3〜0.5 ×1.0 〜1.5 ミクロン位で、胞子の表
面は平滑状(smooth)を示し、鞭毛は認められない。
【００１２】（２）各種培地における成育状態 培養は全て28℃で行った。色調の記載はコンティナー・
コーポレーション・オブ・アメリカのカラー・ハーモニ
ー・マニュアル (Container Corporation of Americaの
Color Harmony Manual)の（ ）内に示す符号で表示す
る。 １）イースト・麦芽寒天培地 成育は良好で、その表面に灰黄味がかったピンク色（5d
c 〜6ec)の胞子をつける。培養裏面は無色である。溶解
性色素は産生しない。 ２）グリセロールアスパラギン寒天培地 生育は中程度で、その表面にわずかに白い気中菌糸を着
生する。培養裏面は無色で、溶解性色素は産生しない。 ３）チロシン寒天培地 基生菌糸の生育は良好であるが、気中菌糸はわずかに着
生する。培地中にメラニン様色素は生成しない。
コーポレーション・オブ・アメリカのカラー・ハーモニ
ー・マニュアル (Container Corporation of Americaの
Color Harmony Manual)の（ ）内に示す符号で表示す
る。 １）イースト・麦芽寒天培地 成育は良好で、その表面に灰黄味がかったピンク色（5d
c 〜6ec)の胞子をつける。培養裏面は無色である。溶解
性色素は産生しない。 ２）グリセロールアスパラギン寒天培地 生育は中程度で、その表面にわずかに白い気中菌糸を着
生する。培養裏面は無色で、溶解性色素は産生しない。 ３）チロシン寒天培地 基生菌糸の生育は良好であるが、気中菌糸はわずかに着
生する。培地中にメラニン様色素は生成しない。
【００１３】（３）各種炭素源の資化性 プリードハム・ゴトリーブ寒天培地に各種の炭素源を加
え生育を見た。 １）Ｌ−アラビノース ＋ ２）Ｄ−キシロース ＋ ３）Ｄ−グルコース ＋ ４）Ｄ−フルクトース ± ５）シュークロース − ６）イノシトール ± ７）Ｌ−ラムノース ± ８）ラフィノース − ９）Ｄ−マンニトール − ＋は資化する、−は資化しない、±はその中間。
え生育を見た。 １）Ｌ−アラビノース ＋ ２）Ｄ−キシロース ＋ ３）Ｄ−グルコース ＋ ４）Ｄ−フルクトース ± ５）シュークロース − ６）イノシトール ± ７）Ｌ−ラムノース ± ８）ラフィノース − ９）Ｄ−マンニトール − ＋は資化する、−は資化しない、±はその中間。
【００１４】（４）細胞壁成分の性状 細胞を加水分解したものをセルロースの薄層クロマトグ
ラフィーによって分析したところ、本菌の細胞壁成分の
ジアミノピメリン酸 (diamino pimelic acid)の異性体
型はエルエル（ＬＬ−）型であり、糖はグルコースとリ
ボースを含んでいた。
ラフィーによって分析したところ、本菌の細胞壁成分の
ジアミノピメリン酸 (diamino pimelic acid)の異性体
型はエルエル（ＬＬ−）型であり、糖はグルコースとリ
ボースを含んでいた。
【００１５】以上の菌学的性質から本菌はストレプトミ
セス (Streptomyces) 属の菌であることは明確であり、
インターナショナル・ジャーナル・オブ・システマティ
ク・バクテリオロジー、18巻、２号、1968 (Internatio
nal Journal of SystematicBacteriology, vol.18, No.
2, 1968) でインターナショナル・ストレプトミセス・
プロジェクト (International Stereptomyces Project)
が発表したストレプトミセス (Streptomyces) 属株の記
載性状と比較したところ、ストレプトミセス・ロゼオス
ポルス (Streptomyces roseosporus) の記載とは、当菌
株がラムノースをやや資化するのに対し、ストレプトミ
セス・ロゼオスポルスでは良く資化し、当菌株がイノシ
トールをやや資化するがストレプトミセス・ロゼオスポ
ルスでは資化しない点が異なるものの、他はほぼ一致す
る。本発明者らは、本菌をストレプトミセス・ロゼオス
ポルス・エムイーアール・ケー1093 (Streptomyces ros
eosporus Mer-K1093) として工業技術院生命工学工業技
術研究所にＦＥＲＭ Ｐ−14212 の番号で寄託してい
る。
セス (Streptomyces) 属の菌であることは明確であり、
インターナショナル・ジャーナル・オブ・システマティ
ク・バクテリオロジー、18巻、２号、1968 (Internatio
nal Journal of SystematicBacteriology, vol.18, No.
2, 1968) でインターナショナル・ストレプトミセス・
プロジェクト (International Stereptomyces Project)
が発表したストレプトミセス (Streptomyces) 属株の記
載性状と比較したところ、ストレプトミセス・ロゼオス
ポルス (Streptomyces roseosporus) の記載とは、当菌
株がラムノースをやや資化するのに対し、ストレプトミ
セス・ロゼオスポルスでは良く資化し、当菌株がイノシ
トールをやや資化するがストレプトミセス・ロゼオスポ
ルスでは資化しない点が異なるものの、他はほぼ一致す
る。本発明者らは、本菌をストレプトミセス・ロゼオス
ポルス・エムイーアール・ケー1093 (Streptomyces ros
eosporus Mer-K1093) として工業技術院生命工学工業技
術研究所にＦＥＲＭ Ｐ−14212 の番号で寄託してい
る。
【００１６】微生物の培養方法は、その微生物に適切な
通常の方法により培養すればよく、一例としてＭｅｒ−
Ｋ1093菌株の培養方法を下記に示す。Ｍｅｒ−Ｋ1093菌
株を通常の微生物が利用しうる栄養物を含有する培地で
培養する。栄養源としては、従来放線菌の培養に利用さ
れている公知のものが使用できる。例えば、炭素源とし
ては、グルコース、シュークロース、水飴、デキストリ
ン、糖蜜、動・植物油等を使用しうる。また、窒素源と
しては大豆粉、小麦胚芽、コーン・スティープ・リカ
ー、綿実粕、肉エキス、ペプトン、酵母エキス、硫酸ア
ンモニウム、硝酸ナトリウム、尿素等を使用しうる。そ
の他必要に応じ、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウム、コバルト、塩素、リン酸、硫酸及びその
他のイオンを生成することができる無機塩類を添加する
ことは有効である。また、菌の発育を助け、目的物質の
生産を促進するような有機及び無機物を適当に添加する
ことができる。培養法としては、好気的条件での培養
法、特に深部培養法が最も適している。培養に適当な温
度は15〜30℃であるが、多くの場合28℃付近で培養す
る。
通常の方法により培養すればよく、一例としてＭｅｒ−
Ｋ1093菌株の培養方法を下記に示す。Ｍｅｒ−Ｋ1093菌
株を通常の微生物が利用しうる栄養物を含有する培地で
培養する。栄養源としては、従来放線菌の培養に利用さ
れている公知のものが使用できる。例えば、炭素源とし
ては、グルコース、シュークロース、水飴、デキストリ
ン、糖蜜、動・植物油等を使用しうる。また、窒素源と
しては大豆粉、小麦胚芽、コーン・スティープ・リカ
ー、綿実粕、肉エキス、ペプトン、酵母エキス、硫酸ア
ンモニウム、硝酸ナトリウム、尿素等を使用しうる。そ
の他必要に応じ、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウム、コバルト、塩素、リン酸、硫酸及びその
他のイオンを生成することができる無機塩類を添加する
ことは有効である。また、菌の発育を助け、目的物質の
生産を促進するような有機及び無機物を適当に添加する
ことができる。培養法としては、好気的条件での培養
法、特に深部培養法が最も適している。培養に適当な温
度は15〜30℃であるが、多くの場合28℃付近で培養す
る。
【００１７】微生物培養物からのＮＡＤＰＨ oxidase阻
害物質の精製は通常の手法を組合わせて用いればよい。
例えばブタノールを用いる有機溶媒分画、吸着クロマト
グラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、逆相クロマ
トグラフィー、イオン交換クロマトグラフィーなどを適
宜組み合わせて目的物質を精製することができる。各精
製工程における目的物質の存在画分は前記のＮＡＤＰＨ
oxidase阻害活性を測定することにより確認することが
できる。精製手法の使用順は特に限定されない。最後に
メタノール溶液にて結晶化を行い針状結晶を得ることが
でき、再結晶を繰り返し、純品を得ることができる。構
造解析の結果、新規ポリエン化合物［式（１）におい
て、Ｒは水素原子］であることを確認した。
害物質の精製は通常の手法を組合わせて用いればよい。
例えばブタノールを用いる有機溶媒分画、吸着クロマト
グラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、逆相クロマ
トグラフィー、イオン交換クロマトグラフィーなどを適
宜組み合わせて目的物質を精製することができる。各精
製工程における目的物質の存在画分は前記のＮＡＤＰＨ
oxidase阻害活性を測定することにより確認することが
できる。精製手法の使用順は特に限定されない。最後に
メタノール溶液にて結晶化を行い針状結晶を得ることが
でき、再結晶を繰り返し、純品を得ることができる。構
造解析の結果、新規ポリエン化合物［式（１）におい
て、Ｒは水素原子］であることを確認した。
【００１８】本発明の式（１）で表されるポリエン化合
物において、カルボキシル基の保護基（Ｒ）とは、たと
えば、メチル基、エチル基、プロピル基などの低級アル
キル基、たとえばメトキシメチル基、エトキシメチル
基、イソプロポキシメチル基などの低級アルコキシ（低
級）アルキル基、たとえばアセトキシメチル基、プロピ
オニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１
−アセチルオキシエチル基などの低級アルカノイルオキ
シ（低級）アルキル基、たとえば、１−イソプロピルオ
キシカルボニルオキシエチル基、１−シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシエチル基などのアルキルオキシカ
ルボニルオキシアルキル基、たとえば、ベンジル基、４
−メトキシベンジル基、ベンツヒドリル基、トリチル
基、フェネチル基などのモノ（またはジ、またはトリ）
フェニル（低級）アルキル基などが挙げられ、生物学的
に活性な誘導体を意味する。また生理的に認容性の塩類
とは無機塩、有機塩、有機酸塩、無機酸塩、アミノ酸な
どとの塩を含む。
物において、カルボキシル基の保護基（Ｒ）とは、たと
えば、メチル基、エチル基、プロピル基などの低級アル
キル基、たとえばメトキシメチル基、エトキシメチル
基、イソプロポキシメチル基などの低級アルコキシ（低
級）アルキル基、たとえばアセトキシメチル基、プロピ
オニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１
−アセチルオキシエチル基などの低級アルカノイルオキ
シ（低級）アルキル基、たとえば、１−イソプロピルオ
キシカルボニルオキシエチル基、１−シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシエチル基などのアルキルオキシカ
ルボニルオキシアルキル基、たとえば、ベンジル基、４
−メトキシベンジル基、ベンツヒドリル基、トリチル
基、フェネチル基などのモノ（またはジ、またはトリ）
フェニル（低級）アルキル基などが挙げられ、生物学的
に活性な誘導体を意味する。また生理的に認容性の塩類
とは無機塩、有機塩、有機酸塩、無機酸塩、アミノ酸な
どとの塩を含む。
【００１９】本発明化合物は生体内での活性酸素の異常
な産生に起因する疾患の予防および治療に有効であり、
各種炎症、虚血性再灌流障害、自己免疫疾患などへの適
用が期待される。本発明化合物を各種炎症疾患治療・予
防剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよい
し、また噴霧剤、坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として
非経口的に投与してもよい。投与量は症状の程度、年
齢、肝疾患の種類などにより著しく異なるが、通常成人
１日当たり約 0.1mg〜1,000mg 、好ましくは２mg〜500m
g を１日１〜数回にわけて投与する。
な産生に起因する疾患の予防および治療に有効であり、
各種炎症、虚血性再灌流障害、自己免疫疾患などへの適
用が期待される。本発明化合物を各種炎症疾患治療・予
防剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよい
し、また噴霧剤、坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として
非経口的に投与してもよい。投与量は症状の程度、年
齢、肝疾患の種類などにより著しく異なるが、通常成人
１日当たり約 0.1mg〜1,000mg 、好ましくは２mg〜500m
g を１日１〜数回にわけて投与する。
【００２０】製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法
により製造する。すなわち、経口用固形製剤を調製する
場合は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法
により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤など
とする。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、
その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し
支えない。注射剤を調製する場合には、主薬に必要によ
りpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加
し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
により製造する。すなわち、経口用固形製剤を調製する
場合は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法
により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤など
とする。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、
その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し
支えない。注射剤を調製する場合には、主薬に必要によ
りpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加
し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
【００２１】
【実施例】以下に本発明の実施例を掲げるが、本発明は
これらに限定されるものではない。
これらに限定されるものではない。
【００２２】実施例１ Ｍｅｒ−Ｋ1093菌株の培養 種培地として、グリセロール 2.0％、グルコース 2.0
％、大豆粉 2.0％、酵母エキス 0.5％、塩化ナトリウム
0.25％、炭酸カルシウム0.32％及び微量金属溶液（硫酸
銅0.25％、塩化マンガン0.25％及び硫酸亜鉛0.25％の溶
液を予め調製）0.2 ％の組成からなる培地を用いた。生
産培地としては、種培地のグリセロール 2.0％のかわり
にポテト澱粉 2.0％とし、他の成分は同じものを用い
た。殺菌前pH7.4 に調整して使用した。前記の種培地50
mlを分注した 500ml容三角フラスコを 120℃で15分間殺
菌し、これにＭｅｒ−Ｋ1093株の斜面寒天培養の１白金
耳を接種し、28℃で３日間振盪培養して種培養とした。
生産培地４Ｌを 500ml容三角フラスコ80本に、50mlずつ
分注して 120℃、15分間殺菌し、種培養を各１mlずつ接
種し、28℃で４日間培養した。 実施例２ 抽出精製 全培養液４Ｌに１−ブタノール３Ｌを加え、１時間攪拌
後、遠心分離し、１−ブタノール層を得た。１−ブタノ
ール層をロータリー・エバポレータで約0.5 Ｌに濃縮
し、水で膨潤したダイヤイオンＨＰ−20（三菱化成社
製）、0.2 Ｌ及び脱イオン水0.5 Ｌを加え、更に濃縮
し、１−ブタノールを完全に留去した。目的物質を吸着
したＨＰ−20樹脂は、内径５cmのカラムに充填し、脱イ
オン水0.5 Ｌ、続いて20％メタノール水0.7 Ｌにて洗浄
後、50％メタノール水、80％メタノール水各々0.7 Ｌで
目的物質を溶出した。両溶出画分を合わせ濃縮後、凍結
乾燥し、1.085gの淡褐色粉末を得た。この粉末をワコー
ゲル Ｃ−200 （和光純薬工業社製）を充填したカラム
（内径 2.5cm、長さ60cm）に吸着させた。クロロホルム
１Ｌで洗浄後、クロロホルム−メタノール（４：１）の
混合溶媒2.2 Ｌで溶出し、濃縮、凍結乾燥し、605mgの
目的物質、淡黄色粉末を得た。得られた粉末を、アセト
ニトリル−0.15％りん酸二水素カリウム緩衝液、pH3.5
（３：７）で予め緩衝化しておいたYMC-GEL ODS-AM 120
-S50（ワイエムシィ社製）のカラム（内径４cm、長さ50
cm）にかけた。同じ組成の溶媒 1.5 Ｌ、更に７：13の
組成の溶媒1.5 Ｌで洗浄後、２：３の組成の溶媒で溶出
し、溶出液をＨＰＬＣ［カラム：コスモシル (COSMOSI
L) ３Ｃ18、３μm 、内径 4.6mm、長さ 100mm、移動
相：アセトニトリル−0.15％ りん酸二水素カリウム緩
衝液、 pH3.5（２：３）、流速：1.0ml ／分、検出：35
0nm でのＵＶ吸収、保持時間： 5.0分］でモニターし
た。溶出パタ−ンは図１に示されるが、活性はメインピ
−クに存在した。この活性画分を濃縮し、ダイヤイオン
ＨＰ-20 （50ml）のカラムにかけ、目的物質を吸着さ
せ、脱イオン水で充分に水洗後、80％アセトン水（150m
l ）で溶出した。溶出液を濃縮、凍結乾燥し、淡黄色粉
末 150mgを得た。この粉末を、メタノールで調整したセ
ファデックスＬＨ−20（ファルマシア社製）のカラム
（内径２cm、長さ95cm）にてゲル濾過を行った。メタノ
ール 120mlを流した後、４mlずつ分画したところ、３番
目から９番目の画分に針状晶が析出し、この結晶が活性
物質であることを確認した。これら結晶を濾取し、減圧
下乾燥して淡黄色針状晶70.8mgを得た。この結晶につい
てＯＤＳカラムを用い、前記と同一条件にて純度検定の
結果、純品であることを確認した（図２）。また、各機
器スペクトル及び質量分析は以下のとうりであった。 ＵＶスペクトル（図３；メタノール、0.01N 塩酸−メタ
ノール及び0.01N 水酸化ナトリウム−メタノール中） ＩＲスペクトル（図４；ＫＢｒ）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 、ｐｐｍ）；
表１および図５13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 、ｐｐｍ）；
表２および図６ Ｍａｓｓ（ＦＡＢ Ｐｏｓ．）；ｍ／ｚ５８１（Ｍ
Ｈ+ ）、高分解能ＭＳを測定したところ測定値５８１．
３３５１で、分子組成Ｃ31Ｈ49Ｏ10（理論値５８１．３
３２６）を支持した。 以上によりここに得られた化合
物の構造は、式（１）（Ｒは水素原子）と決定した。
％、大豆粉 2.0％、酵母エキス 0.5％、塩化ナトリウム
0.25％、炭酸カルシウム0.32％及び微量金属溶液（硫酸
銅0.25％、塩化マンガン0.25％及び硫酸亜鉛0.25％の溶
液を予め調製）0.2 ％の組成からなる培地を用いた。生
産培地としては、種培地のグリセロール 2.0％のかわり
にポテト澱粉 2.0％とし、他の成分は同じものを用い
た。殺菌前pH7.4 に調整して使用した。前記の種培地50
mlを分注した 500ml容三角フラスコを 120℃で15分間殺
菌し、これにＭｅｒ−Ｋ1093株の斜面寒天培養の１白金
耳を接種し、28℃で３日間振盪培養して種培養とした。
生産培地４Ｌを 500ml容三角フラスコ80本に、50mlずつ
分注して 120℃、15分間殺菌し、種培養を各１mlずつ接
種し、28℃で４日間培養した。 実施例２ 抽出精製 全培養液４Ｌに１−ブタノール３Ｌを加え、１時間攪拌
後、遠心分離し、１−ブタノール層を得た。１−ブタノ
ール層をロータリー・エバポレータで約0.5 Ｌに濃縮
し、水で膨潤したダイヤイオンＨＰ−20（三菱化成社
製）、0.2 Ｌ及び脱イオン水0.5 Ｌを加え、更に濃縮
し、１−ブタノールを完全に留去した。目的物質を吸着
したＨＰ−20樹脂は、内径５cmのカラムに充填し、脱イ
オン水0.5 Ｌ、続いて20％メタノール水0.7 Ｌにて洗浄
後、50％メタノール水、80％メタノール水各々0.7 Ｌで
目的物質を溶出した。両溶出画分を合わせ濃縮後、凍結
乾燥し、1.085gの淡褐色粉末を得た。この粉末をワコー
ゲル Ｃ−200 （和光純薬工業社製）を充填したカラム
（内径 2.5cm、長さ60cm）に吸着させた。クロロホルム
１Ｌで洗浄後、クロロホルム−メタノール（４：１）の
混合溶媒2.2 Ｌで溶出し、濃縮、凍結乾燥し、605mgの
目的物質、淡黄色粉末を得た。得られた粉末を、アセト
ニトリル−0.15％りん酸二水素カリウム緩衝液、pH3.5
（３：７）で予め緩衝化しておいたYMC-GEL ODS-AM 120
-S50（ワイエムシィ社製）のカラム（内径４cm、長さ50
cm）にかけた。同じ組成の溶媒 1.5 Ｌ、更に７：13の
組成の溶媒1.5 Ｌで洗浄後、２：３の組成の溶媒で溶出
し、溶出液をＨＰＬＣ［カラム：コスモシル (COSMOSI
L) ３Ｃ18、３μm 、内径 4.6mm、長さ 100mm、移動
相：アセトニトリル−0.15％ りん酸二水素カリウム緩
衝液、 pH3.5（２：３）、流速：1.0ml ／分、検出：35
0nm でのＵＶ吸収、保持時間： 5.0分］でモニターし
た。溶出パタ−ンは図１に示されるが、活性はメインピ
−クに存在した。この活性画分を濃縮し、ダイヤイオン
ＨＰ-20 （50ml）のカラムにかけ、目的物質を吸着さ
せ、脱イオン水で充分に水洗後、80％アセトン水（150m
l ）で溶出した。溶出液を濃縮、凍結乾燥し、淡黄色粉
末 150mgを得た。この粉末を、メタノールで調整したセ
ファデックスＬＨ−20（ファルマシア社製）のカラム
（内径２cm、長さ95cm）にてゲル濾過を行った。メタノ
ール 120mlを流した後、４mlずつ分画したところ、３番
目から９番目の画分に針状晶が析出し、この結晶が活性
物質であることを確認した。これら結晶を濾取し、減圧
下乾燥して淡黄色針状晶70.8mgを得た。この結晶につい
てＯＤＳカラムを用い、前記と同一条件にて純度検定の
結果、純品であることを確認した（図２）。また、各機
器スペクトル及び質量分析は以下のとうりであった。 ＵＶスペクトル（図３；メタノール、0.01N 塩酸−メタ
ノール及び0.01N 水酸化ナトリウム−メタノール中） ＩＲスペクトル（図４；ＫＢｒ）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 、ｐｐｍ）；
表１および図５13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 、ｐｐｍ）；
表２および図６ Ｍａｓｓ（ＦＡＢ Ｐｏｓ．）；ｍ／ｚ５８１（Ｍ
Ｈ+ ）、高分解能ＭＳを測定したところ測定値５８１．
３３５１で、分子組成Ｃ31Ｈ49Ｏ10（理論値５８１．３
３２６）を支持した。 以上によりここに得られた化合
物の構造は、式（１）（Ｒは水素原子）と決定した。
【００２３】
【表１】
【００２４】
【表２】
【００２５】実施例３ ＮＡＤＰＨ oxidase阻害活性 １）細胞系における測定 反応液の組成は ２×105 cell ＨＬ60細胞株 80μM チトクロームＣ 25μg ／ml カタラーゼ （＋／−）25μg ／ml ＳＯＤ から成り（全液量 200μl Hanks balanced salt 液）、
検体を加え37℃５分間、前培養後、 100ng／mlＰＭＡを
添加し、30分後 550nmでの吸光度を測定した。その結
果、図７に示すごとく本発明化合物［式（１）において
Ｒは水素原子］はＩＣ50 ２μM で、ＨＬ60細胞株から
の活性酸素の産生を抑制した。
検体を加え37℃５分間、前培養後、 100ng／mlＰＭＡを
添加し、30分後 550nmでの吸光度を測定した。その結
果、図７に示すごとく本発明化合物［式（１）において
Ｒは水素原子］はＩＣ50 ２μM で、ＨＬ60細胞株から
の活性酸素の産生を抑制した。
【００２６】２）無細胞系における測定 反応液の組成は 25μg ＨＬ60細胞質画分 ４μg ＨＬ60膜画分 80μM チトクロームＣ 25μg ／ml カタラーゼ １μM ＦＡＤ (flavin adenine dinucleotide) 10μM ＧＴＰγＳ（グアノシン三リン酸の非水
解アナログ） 250 μM ＮＡＤＰＨ （＋／−）25μg ／ml ＳＯＤ から成り（全液量 200μl buffer : 10mM HEPES pH7.3,
10mM リン酸−カリウム pH7.0, 1mM MgCl2, 0.5mM EDT
A-4Na, 2mM NaN3, 25mM NaCl) 、検体を加え25℃５分
間、前培養後、25μM のアラキドン酸を添加、20分後 5
50nmにおける吸光度を測定した。その結果、図８に示す
ごとく本発明化合物［式（１）においてＲは水素原子］
はＩＣ50 60μM 無細胞系での活性酸素の産生を抑制し
た。なお、本発明化合物は活性酸素スカベンジャ−作用
を有しないことは確認済である。
解アナログ） 250 μM ＮＡＤＰＨ （＋／−）25μg ／ml ＳＯＤ から成り（全液量 200μl buffer : 10mM HEPES pH7.3,
10mM リン酸−カリウム pH7.0, 1mM MgCl2, 0.5mM EDT
A-4Na, 2mM NaN3, 25mM NaCl) 、検体を加え25℃５分
間、前培養後、25μM のアラキドン酸を添加、20分後 5
50nmにおける吸光度を測定した。その結果、図８に示す
ごとく本発明化合物［式（１）においてＲは水素原子］
はＩＣ50 60μM 無細胞系での活性酸素の産生を抑制し
た。なお、本発明化合物は活性酸素スカベンジャ−作用
を有しないことは確認済である。
【００２７】
【発明の効果】ＮＡＤＰＨ oxidaseは膜画分に存在する
蛋白質と細胞質中に存在する蛋白質から構成される複合
体酵素である。この無細胞系での実験で阻害活性を発現
するということは、各構成蛋白質の会合過程を抑制する
ことを意味し、ＮＡＤＰＨ oxidaseに特異的な阻害剤と
いうことができる。以上の結果から、本発明化合物は各
種炎症、虚血再還流障害、自己免疫疾患、ガンの転移な
どの予防、治療剤として期待される。
蛋白質と細胞質中に存在する蛋白質から構成される複合
体酵素である。この無細胞系での実験で阻害活性を発現
するということは、各構成蛋白質の会合過程を抑制する
ことを意味し、ＮＡＤＰＨ oxidaseに特異的な阻害剤と
いうことができる。以上の結果から、本発明化合物は各
種炎症、虚血再還流障害、自己免疫疾患、ガンの転移な
どの予防、治療剤として期待される。
【図１】 実施例２で行ったＯＤＳカラムクロマトグラ
フィの溶出パタ−ンである。
フィの溶出パタ−ンである。
【図２】 実施例２で得られた結晶の純度検定結果を示
すＯＤＳカラムクロマトグラフィの溶出パターンであ
る。
すＯＤＳカラムクロマトグラフィの溶出パターンであ
る。
【図３】 実施例２で得られた化合物のＵＶスペクトル
である。
である。
【図４】 実施例２で得られた化合物のＩＲスペクトル
である。
である。
【図５】 実施例２で得られた化合物の 1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルである。
ペクトルである。
【図６】 実施例２で得られた化合物の13Ｃ−ＮＭＲス
ペクトルである。
ペクトルである。
【図７】 実施例２で得られた化合物の細胞系でのＮＡ
ＤＰＨ oxidase阻害活性を示す図である。
ＤＰＨ oxidase阻害活性を示す図である。
【図８】 実施例２で得られた化合物の無細胞系でのＮ
ＡＤＰＨ oxidase阻害活性を示す図である。
ＡＤＰＨ oxidase阻害活性を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岡村 和彦 神奈川県藤沢市藤沢2502−１ (72)発明者 成瀬 庸彰 茨城県牛久市南７−55−５ (72)発明者 永井 泰志 茨城県つくば市大字遠東249−１
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（１）で表わされるポリエン化合
物またはその生理的に認容性の塩。 【化１】 （式中、Ｒは水素原子またはカルボキシル基の保護基を
意味する。） - 【請求項２】 請求項１記載のポリエン化合物またはそ
の生理的に認容性の塩を有効成分とする医薬組成物。 - 【請求項３】 ＮＡＤＰＨ oxidase阻害活性に基づく疾
患治療剤または予防剤である請求項２記載の医薬組成
物。 - 【請求項４】 放線菌を培養し、培養物から回収するこ
とを含む請求項１記載のポリエン化合物またはその生理
的に認容性の塩の製造方法。 - 【請求項５】 放線菌がＭｅｒ−Ｋ1093株である請求項
４記載のポリエン化合物またはその生理的に認容性の塩
の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6105252A JPH07313180A (ja) | 1994-05-19 | 1994-05-19 | 新規ポリエン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6105252A JPH07313180A (ja) | 1994-05-19 | 1994-05-19 | 新規ポリエン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07313180A true JPH07313180A (ja) | 1995-12-05 |
Family
ID=14402468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6105252A Pending JPH07313180A (ja) | 1994-05-19 | 1994-05-19 | 新規ポリエン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07313180A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002030453A1 (en) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods of inhibiting angiogenesis using nadph oxidase inhibitors |
| WO2001089517A3 (en) * | 2000-05-19 | 2002-07-18 | Univ Jefferson | Inhibition of cell proliferation and matrix synthesis by antioxidants and nad(p)h oxidase inhibitors |
| WO2004033702A1 (ja) * | 2002-10-11 | 2004-04-22 | The Kitasato Institute | 新規ｋ９９−５２７８物質類およびその製造法 |
| EP1410798A3 (en) * | 1999-01-08 | 2004-10-13 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage |
| US8569374B2 (en) | 2004-09-16 | 2013-10-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | NADPH oxidase inhibition pharmacotherapies for obstructive sleep apnea syndrome and its associated morbidities |
-
1994
- 1994-05-19 JP JP6105252A patent/JPH07313180A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1410798A3 (en) * | 1999-01-08 | 2004-10-13 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage |
| WO2001089517A3 (en) * | 2000-05-19 | 2002-07-18 | Univ Jefferson | Inhibition of cell proliferation and matrix synthesis by antioxidants and nad(p)h oxidase inhibitors |
| WO2002030453A1 (en) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods of inhibiting angiogenesis using nadph oxidase inhibitors |
| WO2004033702A1 (ja) * | 2002-10-11 | 2004-04-22 | The Kitasato Institute | 新規ｋ９９−５２７８物質類およびその製造法 |
| US8569374B2 (en) | 2004-09-16 | 2013-10-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | NADPH oxidase inhibition pharmacotherapies for obstructive sleep apnea syndrome and its associated morbidities |
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