JPH07324086A - チアゾリジン誘導体の固体分散体または固体分散体製剤 - Google Patents

チアゾリジン誘導体の固体分散体または固体分散体製剤

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JPH07324086A
JPH07324086A JP11829394A JP11829394A JPH07324086A JP H07324086 A JPH07324086 A JP H07324086A JP 11829394 A JP11829394 A JP 11829394A JP 11829394 A JP11829394 A JP 11829394A JP H07324086 A JPH07324086 A JP H07324086A
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thiazolidine
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Akira Kusai
章 草井
Kenji Hamaura
健司 濱浦
Shigeru Noda
茂 野田
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Sankyo Co Ltd
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Sankyo Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 【化１】 （式中、 Ｒ1 およびＲ4 はアルキル等示す。 Ｒ2 お
よびＲ3 はアルキル、ヒドロキシ等を示す。 Ｗはメチ
レン基等を示す。 ｎは１乃至３の整数を示す。）を有
するチアゾリジン誘導体またはその塩、水溶性高分子
（但し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメ
チルセルロースを除く。）およびヒドロキシプロピルメ
チルセルロースおよび／またはメチルセルロース（但
し、一般式（Ｉ）を有するチアゾリジン誘導体またはそ
の塩 １重量部に対してヒドロキシプロピルメチルセル
ロースおよび／またはメチルセルロースは０．００１乃
至２重量部である）からなる固体分散体。 【効果】本発明のチアゾリジン誘導体またはその塩の固
体分散体および固体分散体製剤は完溶レベルを長時間維
持し、優れた効果を示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はチアゾリジン誘導体また
はその塩の固体分散体または固体分散体製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】難溶性の化合物を水溶性高分子に分散さ
せて固体分散体とし、溶解性や吸収性を改善することが
知られている。例えばグリゼオフルビン（Griseofulvi
n）を水溶性高分子のポリエチレングリコールポリマー
（Polyethylene Glycol Polymers）に分散させ、固体分
散体とし、その溶解性などを改善している（J ．Pharm
．Sci ．、60 (9)、1281-1302 (1971)）。さらに、 ポ
リビニルピロリドン（polyvinylpyrrolidone）とスルフ
ァチアゾール（sulfathiazole ）の固体分散体（J ．Ph
arm ．Sci ．、58 (5)、538-549 (1969)）、フィソキサ
ゾール（fisoxazole）やスルファメチゾール（sulfamet
hizole）とポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolido
ne）の固体分散体（Chem．Pharm ．Bull．、27 (5)、12
23-1230 (1979)）などが知られている。 更に、チアゾリジン誘導体の製剤としては、例えば特開
平５−４９１９号にチアゾリジン誘導体またはその塩を
水溶性高分子中に分散させることにより、溶解性が向上
し、生物学的利用能が改善される旨が記載されている。
しかしながら、該公報にはチアゾリジン誘導体 １ に
対して水溶性高分子０．１乃至９倍（重量）が使用され
ることが記載されているが、具体的には実施例として水
溶性高分子にヒドロキシプロピルメチルセルロースを使
用した例は実施例１．のみである。しかも、実施例１．
にはチアゾリジン誘導体 １ に対してヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース４倍量（重量）が使用されること
が記載されている。水溶性高分子にメチルセルロースを
使用した例は具体的に記載されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、特開平
５−４９１９号に記載のチアゾリジン誘導体またはその
塩の経口固形製剤の開発研究を更に鋭意実施した。即
ち、チアゾリジン誘導体またはその塩を高濃度の水溶性
高分子に分散させて得られた固体分散体について、長時
間その溶解挙動を観察した。その結果、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースおよびメチルセルロース以外の水
溶性高分子からなる固体分散体では、ほぼ完溶レベル
（過飽和状態）に到達するものの、この完溶レベルを長
時間維持することが出来ず、やがて溶解率が低下した。
【０００４】これに対して、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースおよびメチルセルロースとの固体分散体は長
時間、完溶レベルを維持した。そこで、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースおよびメチルセルロースとの固体
分散体について更に研究した結果、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースおよびメチルセルロース以外の水溶性
高分子からなる固体分散体に少量のヒドロキシプロピル
メチルセルロースおよび／またはメチルセルロースを配
合してもチアゾリジン誘導体またはその塩の完溶レベル
が長時間維持されることを見出した。更に、固体分散体
を製造する場合だけでなく、固体分散体製剤を製造する
途中段階、または最終段階（例えばコーティング過程）
においても、少量のヒドロキシプロピルメチルセルロー
スおよび／またはメチルセルロースを配合することによ
ってチアゾリジン誘導体またはその塩の完溶レベルが長
時間維持されることを見出して本発明を完成した。
【０００５】即ち、本発明者らは多くの水溶性高分子の
うち、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび
／またはメチルセルロースのみを、固体分散体内または
固体分散体外に、しかも極く少量配合することによって
チアゾリジン誘導体またはその塩が、完溶レベルに到達
した後、この完溶レベルを長時間維持することを見出し
て本発明を完成したものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
（１） 本発明は一般式（Ｉ）
【０００７】
【化４】
【０００８】（式中、Ｒ1 およびＲ4 は同一もしくは異
なって水素原子またはアルキル基を示す。
【０００９】Ｒ2 およびＲ3 は同一もしくは異なって水
素原子、アルキル基、アルキルカルボニル基、カルボキ
シル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アル
キルカルボニルオキシ基、置換分を有していてもよいア
ルコキシ基、スルホキシ基またはハロゲン原子を示す。
【００１０】Ｗはメチレン基、カルボニル基または式
＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨで示される基を示す。
【００１１】ｎは１乃至３の整数を示す。）を有するチ
アゾリジン誘導体またはその塩、水溶性高分子（但し、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセル
ロースを除く。）およびヒドロキシプロピルメチルセル
ロースおよび／またはメチルセルロース（但し、一般式
（Ｉ）を有するチアゾリジン誘導体またはその塩 １重
量部に対してヒドロキシプロピルメチルセルロースおよ
び／またはメチルセルロースは０．００１乃至２重量部
である）からなる固体分散体に関する。
【００１２】（２） 更に、本発明は一般式（Ｉ）
【００１３】
【化５】
【００１４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｗおよ
びｎは前述したものと同意義を示す。）を有するチアゾ
リジン誘導体またはその塩、水溶性高分子（但し、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロー
スを除く。）および少量のヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースおよび／またはメチルセルロースからなる固体
分散体に製剤化工程で少量のヒドロキシプロピルメチル
セルロースおよび／またはメチルセルロース（但し、一
般式（Ｉ）を有するチアゾリジン誘導体またはその塩
１重量部に対してヒドロキシプロピルメチルセルロース
および／またはメチルセルロースの全量は０．００１乃
至２重量部である）を添加することからなる固体分散体
製剤に関する。
【００１５】（３） 更に、本発明は一般式（Ｉ）
【００１６】
【化６】
【００１７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｗおよ
びｎは前述したものと同意義を示す。）を有するチアゾ
リジン誘導体またはその塩と水溶性高分子（但し、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロー
スを除く。）からなる固体分散体に製剤化工程でヒドロ
キシプロピルメチルセルロースおよび／またはメチルセ
ルロース（但し、一般式（Ｉ）を有するチアゾリジン誘
導体またはその塩 １重量部に対してヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースおよび／またはメチルセルロースは
０．００１乃至２重量部である）を添加することからな
る固体分散体製剤に関する。
【００１８】ここに、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 が同
一もしくは異なってアルキル基を示す場合、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、１−メチルプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エ
チルプロピル、ヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペ
ンチル、３−メチルペンチル、１、３−ジメチルブチ
ル、２−エチルブチル、ヘプチル、１−メチルヘキシ
ル、１−プロピルブチル、４、４−ジメチルペンチル、
オクチル、１−メチルヘプチル、２−エチルヘキシル、
５、５−ジメチルヘキシル、１、１、３、３−テトラメ
チルブチル、ノニル、デシル、１−メチルノニル、３、
７−ジメチルオクチル、７、７−ジメチルオクチル、の
ような炭素数１乃至１０個を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキル基をあげることができる。
【００１９】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は好適には炭
素数１乃至８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル基である。Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ4 は更に好適にはメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基であり、最適にはメチル基である。
Ｒ3 は更に好適にはメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、１、１、３、３−テトラメチルブチ
ル基であり、最適にはメチル基、ｔ−ブチル基であり、
特にメチル基である。
【００２０】Ｒ2 およびＲ3 が同一もしくは異なってア
ルキルカルボニル基を示す場合、例えばアセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、のような炭素数２
乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルカ
ルボニル基をあげることができる。Ｒ2 およびＲ3 は好
適にはアセチル基である。
【００２１】Ｒ2 およびＲ3 が同一もしくは異なってア
ルコキシカルボニル基を示す場合、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニル、のような炭素数２乃至５個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル基を
あげることができる。Ｒ2 は好適にはメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル
基である。
【００２２】Ｒ2 およびＲ3 が同一もしくは異なってア
ルキルカルボニルオキシ基を示す場合、例えばアセトキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリ
ルオキシ、のような炭素数２乃至５個を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルカルボニルオキシ基をあげる
ことができる。Ｒ2 およびＲ3 は好適にはアセトキシ基
である。
【００２３】Ｒ2 およびＲ3 が同一もしくは異なって置
換分を有していてもよいアルコキシ基を示す場合、アル
コキシ部分は例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、１−メチル
プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキ
シ、のような炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシであり、該アルコキシは１乃至３
個の置換分を有していてもよく、該置換分としては
(1) カルボキシル； (2) メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ
ニル、１−メチルプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシ
カルボニル、のような炭素数２乃至５個を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル； (3) 式
−ＣＯＮＲ5 Ｒ6 で示される基（Ｒ5 およびＲ6 は同一
もしくは異なって 水素原子、 メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチ
ルプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、
のような炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキル、 または Ｒ5 とＲ6 が窒素原子
と一緒になって飽和の５乃至７員環基を形成し、 該環基
はさらに酸素原子を１個含んでいてもよい。このような
基としては例えば １−ピロリジニル、ピペリジノ、モ
ルホリノ、のような複素環基をあげることができ
る。）； をあげることができる。
【００２４】このようなＲ2 およびＲ3 としては例えば
(a) メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、１−メチルプロポキシ、
ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、 (b) カ
ルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、３−カル
ボキシプロポキシ、３−カルボキシブトキシ、３−カル
ボキシ−１−メチルプロポキシ、１−カルボキシ−１−
メチルエトキシ、 (c) メトキシカルボニルメトキシ、３
−メトキシカルボニルプロポキシ、２−プロポキシカル
ボニルエトキシ、３−メトキシカルボニル−１−メチル
プロポキシ、１−メトキシカルボニル−１−メチルエト
キシ、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ、３−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）プロポキシ、１−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−１−メチルエトキシ、 (d) カルバモイル
メトキシ、２−カルバモイルエトキシ、４−カルバモイ
ルブトキシ、 (e) メチルアミノカルボニルメトキ
シ、２−プロピルアミノカルボニルエトキシ、３−
（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアミノカルボニル) プロポキ
シ、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル）
ブトキシ、３−（Ｎ、Ｎ−ジペンチルアミノカルボニ
ル）−１−メチルプロポキシ、 (f) １−ピロリジニル
カルボニルメトキシ、ピペリジノカルボニルメトキシ、
モルホリノカルボニルメトキシ、などをあげることがで
きる。
【００２５】Ｒ2 およびＲ3 は好適にはアルコキシ部分
に１個の置換分を有していてもよく、該置換分として
カルボキシル、 炭素数２乃至５個を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル、
カルバモイル、 または 式−ＣＯＮＲ5'Ｒ6'で示さ
れる基（Ｒ5'とＲ6'が窒素原子と一緒になって飽和の５
乃至７員環基を形成し、該環基はさらに酸素原子を１個
含んでいてもよい複素環基）、を有する炭素数１乃至３
個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基であ
る。
【００２６】Ｒ2 は更に好適にはカルボキシメトキシ
基、３−カルボキシプロポキシ基、１−カルボキシ−１
−メチルエトキシ基、メトキシカルボニルメトキシ基、
３−メトキシカルボニルプロポキシ基、１−メトキシカ
ルボニル−１−メチルエトキシ基、ｔ−ブトキシカルボ
ニルメトキシ基、３−（ｔ−ブトキシカルボニル) プロ
ポキシ基、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチ
ルエトキシ基、カルバモイルメトキシ基、ピペリジノカ
ルボニルメトキシ基、モルホリノカルボニルメトキシ基
であり、最適にはカルボキシメトキシ基、３−カルボキ
シプロポキシ基、１−カルボキシ−１−メチルエトキシ
基である。
【００２７】Ｒ2 およびＲ3 が同一もしくは異なってハ
ロゲン原子を示す場合、例えばクロロ、フルオロ、ブロ
モ、などをあげることができる。Ｒ2 は好適にはクロ
ロ、フルオロであり、更に好適にはフルオロである。
【００２８】ｎが１乃至３の整数を示す場合、好適には
１乃至２であり、更に好適には１である。
【００２９】本発明の前記一般式（Ｉ）を有するチアゾ
リジン誘導体の塩としては例えばリチウム、ナトリウ
ム、カリウムのようなアルカリ金属の塩；カルシウム、
バリウムのようなアルカリ土類金属の塩；アルミニウム
塩；あるいはリジン、アルギニンのような塩基性アミノ
酸の塩等をあげることができる。また、塩が例えばアル
カリ金属の塩を示すときには、そのモノ、ジもしくはト
リ塩の形にすることができる。好適にはアルカリ金属の
塩である。
【００３０】なお、前記一般式（Ｉ）を有するチアゾリ
ジン誘導体は、種々の異性体を有する。例えば、クロマ
ン環の２位およびチアゾリジン環の５位はそれぞれ不斉
炭素原子であり、それらによる立体異性体が存在する。
前記一般式（Ｉ）においては、これらの異性体およびこ
れらの異性体の等量および非等量混合物がすべて単一の
式で示されている。従って、本発明においてはこれらの
異性体およびこれらの異性体の混合物をもすべて含むも
のである。
【００３１】前記一般式（Ｉ）を有する化合物におい
て、好適にはＲ1 は水素原子または炭素数１乃至３個を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。
【００３２】Ｒ2 は(A) 水素原子、 (B) 炭素数１乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル基、 (C) 炭素数２乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルカルボニル基、 (D) カルボキシル基、 (E) ヒドロキシ基、 (F) 炭素数２乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルカルボニルオキシ基、 (G) アルコキシ部分に１個の置換分を有していてもよ
く、該置換分が(1) カルボキシル、 (2) 炭素数２乃至
５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカル
ボニル、 または (3) 式 −ＣＯＮＲ5"Ｒ6"で示され
る基（Ｒ5"およびＲ6"は同一もしくは異なって 水
素； 炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル； または Ｒ5"とＲ6"が窒素原
子と一緒になって飽和の５乃至７員環を形成する複素環
基； を示す 。）である炭素数１乃至３個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、 (H) スルホキシ基、または (I) クロロ原子もしくはフルオロ原子、を示す。 Ｒ3 は(A) 水素原子、 (B) 炭素数１乃至８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル基、 (C) ヒドロキシ基、または (D) アルコキシ部分に１個の置換分を有していてもよ
く、該置換分が(1) カルボキシル、または (2) 炭素数
２乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シカルボニル、である炭素数１乃至３個を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、を示す。
【００３３】Ｒ4 は水素原子または炭素数１乃至３個を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。
【００３４】Ｗはメチレン基またはカルボニル基を示
す。
【００３５】ｎは１乃至２を示す。
【００３６】前記一般式（Ｉ）を有する化合物におい
て、更に好適には、Ｒ1 は水素原子またはメチル基を示
す。 Ｒ2 は(A) 水素原子、(B) メチル基、(C) アセ
チル基、(D) カルボキシル基、(E) ヒドロキシ基、(F)
アセトキシ基、(G) アルコキシ部分に置換分として１個
のカルボキシルを有する炭素数１乃至３個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、または(H) フルオ
ロ原子、を示す。 Ｒ3 は水素原子、メチル基、t-ブチル基または 1,1,3,3
- テトラメチルブチル基を示す。Ｒ4 は水素原子または
メチル基を示す。 Ｗはメチレン基またはカルボニ
ル基を示す。ｎは１を示す。
【００３７】前記一般式（Ｉ）を有する化合物におい
て、最適には、Ｒ1 は水素原子またはメチル基を示す。
Ｒ2 はヒドロキシ基、カルボキシメトキシ基、３−カル
ボキシプロポキシ基または １−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシ基を示す。Ｒ3 はメチル基、ｔ−ブチル基ま
たは １、１、３、３−テトラメチルブチル基を示す。
Ｒ4 は水素原子またはメチル基を示す。Ｗはメチレン基
を示す。ｎは１を示す。
【００３８】本発明の前記一般式（Ｉ）を有するチアゾ
リジン誘導体またはその塩の具体例としては、例えば下
記の表に記載する化合物をあげることができる。
【００３９】
【化７】
【００４０】
【表１】 ─────────────────────────────────── 化合物 R1 R2 R3 R4 R7 W 番号 ─────────────────────────────────── 1 H H H H H CH2 2 H H H H Na CH2 3 H H H H H CO 4 H F H H H CH2 5 H F H H H CO 6 Me H Me H H CH2 7 Me H Me H H CO 8 Me Me Me Me H CH2 9 H H OH Me H CH2 10 H H OH Me H CO 11 H H OCH2COOH Me H CH2 12 H H OCH2COOH Me H CO 13 H H OCOMe Me H CH2 14 H H O(CH2)3COOH Me H CH2 15 H H O(CH2)3COOEt Me H CH2 16 H H OC(Me)2COOMe Me H CH2 17 H H OCH2CONH2 Me H CH2 18 H H OCH2CON(Me)2 Me H CH2 19 H H OCH2COPirro Me H CH2 20 H H O(CH2)3COPipe Me H CH2 21 H H O(CH2)3COMor Me H CH2 22 Me OH Me Me H CH2 23 Me OH Me Me Na CH2 24 Me ONa Me Me Na CH2 25 Me OH Me Me H CO 26 H OH t-Bu H H CH2 27 H OH TMB H H CH2 28 Me OSO3H Me Me H CH2 29 Me OSO3Na Me Me H CH2 30 Me OCOMe Me Me H CH2 31 Me OCOMe Me Me H CO 32 H OCH2COOH t-Bu H H CH2 33 H OCH2COOH TMB H H CH2 34 H OCH2COOH t-Bu H H CO 35 H OCH2COOH TMB H H CO 36 H OC(Me)2COOH t-Bu H H CH2 37 H OC(Me)2COOH TMB H H CH2 38 H OC(Me)2COOH t-Bu H H CO 39 H OC(Me)2COOH TMB H H CO 40 H O(CH2)3COOH t-Bu H H CH2 41 Me OCH2COOH Me Me H CH2 42 Me OCH2COOH Me Me H CO 43 Me OCH2COONa Me Me H CH2 44 Me OCH2COOt-Bu Me Me H CH2 45 Me O(CH2)3COOH Me Me H CH2 46 Me O(CH2)3COONa Me Me H CH2 47 Me OC(Me)2COOH Me Me H CH2 48 Me OC(Me)2COOH Me Me H CO 49 Me OC(Me)2COONa Me Me H CH2 50 Me OC(Me)2COONa Me Me H CO 51 H OCH2CONH2 Me H H CH2 52 Me OCH2CONH2 Me Me H CH2 53 Me OCH2CONH2 Me Me H CO 54 Me OCH2CON(Me)2 Me Me H CH2 55 Me OCH2COPirro Me Me H CH2 56 Me OCH2COPipe Me Me H CH2 57 Me OCH2COMor Me Me H CH2 58 Me OCH2COMor Me Me H CO 59 Me O(CH2)3CONH2 Me Me H CH2 60 Me O(CH2)3CONHEt Me Me H CH2 61 Me O(CH2)3CONMeBu Me Me H CH2 62 H O(CH2)3COMor t-Bu H H CH2 63 Me OC(Me)2CONH2 Me Me H CH2 64 Me OC(Me)2COPirro Me Me H CH2 65 H COOH H H H CH2 66 H COOH H H H CO 67 H COOEt H H H CH2 68 H COOt-Bu H H H CH2 69 H H COOH H H CH2 70 H COMe OH Me H CO 71 H COMe OCOMe Me H CH2 72 Me OH Me Me H N-OH 73 H OH COMe H H CH2 74 H OH COMe H H CO 75 H OCOMe COMe H H CH2 76 H OCH2COOH COMe H H CH2 77 H O(CH2)3COOH COMe H H CH2 78 H OC(Me)2COOH COMe H H CH2 ─────────────────────────────────── なお、表１において、Ｍｅ＝メチル； Ｅｔ＝エチル；
Ｂｕ＝ブチル；ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル；ＴＭ
Ｂ＝１、１、３、３−テトラメチルブチル；Ｐｉｒｒｏ
＝１−ピロリジニル; Ｐｉｐｅ＝ピペリジノ；Ｍｏｒ
＝モルホリノ；を表示する。 本発明の前記一般式（Ｉ）を有するチアゾリジンまたは
その塩において、好適には表１．の化合物番号 １、
２、８、９、１０、２２、２３、２５、２６、２７、３
２、３３、３４、３５、３６、３７、４１、４２、４
３、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５２、５
６、５７、６５、６６、および７０である。更に好適に
は表１．の化合物番号 ８、２２、３４、３５、４７、
および４８である。最適には表１．の化合物番号 ２２
である。
【００４１】本発明の前記一般式（Ｉ）を有するチアゾ
リジン誘導体またはその塩は、例えば特開昭６０−５１
１８９号、特開昭６１−３６２８４号、特開昭６２−５
９８０号、特開昭６２−１２３１８６号、特開昭６４−
３８０９０号、などに記載の公知の化合物である。 （Ａ）．本発明のチアゾリジン誘導体またはその塩の固
体分散体は、例えば以下の方法で調製出来る。即ち、 １）チアゾリジン誘導体またはその塩に、水溶性高分子
（但し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメ
チルセルロースを除く。）および少量のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースおよび／またはメチルセルロース
を適当な有機溶剤に任意の順序で加えて溶解または分散
し、次いで有機溶剤を常法により減圧下または常圧下で
留去する方法、いわゆる溶媒法（solvent method）、に
よって固体分散体を製造することが出来る。 ２）チアゾリジン誘導体またはその塩を融点以上に加温
して溶融した後、 水溶性高分子（但し、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースおよびメチルセルロースを除
く。）および少量のヒドロキシプロピルメチルセルロー
スおよび／またはメチルセルロースを任意の順序で加え
て溶解または分散し、次いで急冷する方法、いわゆる溶
融法（melting method）、によって製造することが出来
る。 ３）チアゾリジン誘導体またはその塩に、水溶性高分子
（但し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメ
チルセルロースを除く。）および少量のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースおよび／またはメチルセルロース
を加えて混合粉砕することによって製造することが出来
る。
【００４２】ここに、混合粉砕とは、混合機器などを用
いて混合したものを粉砕機器などを用いて粉砕すること
をいう。
【００４３】ここで、使用される水溶性高分子としては
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセル
ロースを除く水溶性高分子であり、例えばヒドロキシプ
ロピルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロー
ス；エチルセルロースのようなアルキルセルロース；ポ
リビニルピロリドンのようなポリアルケニルピロリド
ン；ポリエチレングリコールのようなポリアルキレング
リコール；などをあげることが出来る。これらの水溶性
高分子は２種類以上混合して使用してもよい。これらの
水溶性高分子の使用量は特に限定はないが、好ましくは
チアゾリジン誘導体またはその塩 １に対して ０．１
乃至９倍量、特に ０．３乃至５倍量（重量比）、であ
る。
【００４４】更に、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スおよび／またはメチルセルロースの使用量はチアゾリ
ジン誘導体またはその塩 １に対して ０．００１乃至
２倍量、特に ０．００５乃至０．５倍量（重量比）、
である。
【００４５】更に、上記１）法においては有機溶剤を使
用する。使用される有機溶剤としてはチアゾリジン誘導
体またはその塩および水溶性高分子を溶解するものであ
れば特に限定はない。このような溶剤としては例えばジ
クロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム、のよう
な脂肪族ハロゲン化炭化水素類；アセトンのようなケト
ン類；メタノール、エタノール、プロパノール、 ブタノ
ール、モノメトキシエタノール、エチレングリコールモ
ノメチルエーテルのようなアルコール類；ジエチルエー
テル、ジブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメ
チルエーテルのようなエーテル類；ｎ−ヘキサン、シク
ロヘキサン、ｎ−ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類；酢酸エチルのようなエステル類；アセトン、メチル
エチルケトンのようなケトン類；アセトニトリルのよう
なニトリル類；酢酸、プロピオン酸のような有機酸類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような
アミド類；およびこれらの混合溶剤、などがあげられ
る。好ましくは沸点の低い溶剤であり、例えばケトン
類、アルコール類およびエステル類である。特に好まし
くはアセトン、エタノールおよび酢酸エチルである。次
いで、有機溶剤を留去する場合に、その処理温度、処理
時間などの操作条件は、使用される原料化合物、溶剤な
どによって異なるが、通常室温乃至約２００℃、で数分
乃至十数時間である。
【００４６】（Ｂ）． このようにして得られたチアゾ
リジン誘導体またはその塩の固体分散体はそのままでも
使用することが出来るが、更に製剤に加工する工程、例
えば混合工程、造粒加工工程、打錠工程、カプセル充填
工程、コーティング工程などの製剤化工程を経て固体分
散体製剤にして使用することが出来る。そして、この製
剤化工程中に、更に少量のヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースおよび／またはメチルセルロースを加えても良
い。但し、製剤全量中に含有されるヒドロキシプロピル
メチルセルロースおよび／またはメチルセルロースの量
は、チアゾリジン誘導体またはその塩 １に対して
０．００１乃至２倍量（重量比）の範囲を超えない量で
ある。
【００４７】ここに、混合工程とは、例えば原料などを
混合機器などを用いて混合する工程をいう。
【００４８】造粒加工工程とは、例えば原料などを造粒
混合機器などを用いて造粒する工程を言う。なお、必要
に応じて行う混合、整粒などを含む。
【００４９】打錠工程とは、例えば原料などを打錠機器
などを用いて打錠する工程を言う。カプセル充填工程と
は、例えば原料などをカプセル充填機器などを用いてカ
プセルに充填する工程をいう。
【００５０】コーティング工程とは、例えば原料などを
コーティング剤を用いてコーティングする工程をいう。
なお、必要に応じて行うコーティング液の調製などを含
む。このようにして得られる製剤としては、経口投与製
剤として通常知られている細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプ
セル剤などの種々の剤形が含まれる。また、 必要に応じ
て各工程において、着色剤、矯味剤、賦形剤（例えば乳
糖、白糖、澱粉、結晶セルロースなど）、崩壊剤（例え
ば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカル
メロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチ
ルスターチナトリウムなど）、滑沢剤（例えばステアリ
ン酸マグネシウムなど）、界面活性剤（例えばラウリル
硫酸ナトリウムなど）等の適当な添加剤を加えることが
出来る。これらの添加剤は最も好適な工程において加え
てのが好ましい。
【００５１】（Ｃ）．更に、本発明のチアゾリジン誘導
体またはその塩の固体分散体製剤は、例えば以下の方法
で調製出来る。即ち、上述の（Ａ）．１）乃至３）法に
準じて得られたチアゾリジン誘導体またはその塩と水溶
性高分子（但し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
およびメチルセルロースを除く。）のみとの固体分散体
を製剤に加工する工程、例えば混合工程、造粒加工工
程、打錠工程、カプセル充填工程、コーティング工程な
どの製剤化工程中に、チアゾリジン誘導体またはその塩
１に対して ０．００１乃至２倍量（重量比）のヒド
ロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはメチル
セルロースを加えて固体分散体製剤を得ることが出来
る。
【００５２】ここに、例えば混合工程、造粒加工工程、
打錠工程、カプセル充填工程、コーティング工程とは前
述したものと同意義を示す。
【００５３】このようにして得られる製剤としては、経
口投与製剤として通常知られている細粒剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤などの種々の剤形が含まれる。また、 必
要に応じて着色剤、矯味剤、賦形剤（例えば乳糖、白
糖、澱粉、結晶セルロースなど）、崩壊剤（例えば低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロー
スナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスタ
ーチナトリウムなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マ
グネシウムなど）、界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナ
トリウムなど）等の適当な添加剤を加えることが出来
る。これらの添加剤は最も好適な工程において加えての
が好ましい。
【００５４】
【作用】本発明は、最終的に人体に投与されるものが、
その剤形等を問わず、チアゾリジン誘導体またはその塩
１重量部に対してヒドロキシプロピルメチルセルロー
スおよび／またはメチルセルロース ０．００１乃至２
重量部を含有するものは、完溶レベルを長時間維持し、
優れた効果を示した。
【００５５】
【実施例】次に、本発明を実施例、対照例および試験例
をあげて説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。 実施例１．５−［４−（６−ヒドロキシ−２、５、７、
８−テトラメチルクロマン−２−メトキシ）ベンジル］
チアゾリジン−２、４−ジオン（例示化合物番号２２；
以下、「化合物Ａ」という） １ｇとヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（商品名、ＴＣ−５Ｅ；信越化学工
業 (株) 製） ０．０２ｇをジクロロメタン ２０ｇお
よびエタノール ２０ｇの混合溶剤に溶解し、次いでロ
ータリーエバポレーターを用いて減圧下で有機溶剤を留
去した。得られた固形物を粉砕すると細粒が得られた。
【００５６】実施例２．化合物Ａ ５ｇを １８０℃
に加温して溶融し、これにポリエチレングリコール ６
０００ の １０ｇおよびメチルセルロース １ｇを添
加し溶解、分散した。反応混合物をアイスバスに入れて
急冷後、得られた固形物を粉砕すると顆粒が得られた。
【００５７】実施例３．化合物Ａ ４ｇとポリビニルピ
ロリドン １０ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（商品名、ＴＣ−５Ｅ；信越化学工業 (株) 製）
０．５ｇを振動ミルを用いて ３０分間混合粉砕する
と、粉末が得られた。
【００５８】実施例４．化合物Ａ ２０ｇとポリビニル
ピロリドン ２０ｇをアセトン １００ｇおよびエタノ
ール １００ｇの混合溶剤に溶解し、流動層造粒機を用
いてクロスカルメロースナトリウム ２００ｇに混合液
を噴霧すると顆粒が得られた。得られた顆粒 １０ｇに
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名、ＴＣ−
５Ｅ；信越化学工業 (株) 製） ０．１ｇおよび乳糖
１．９ｇを混合した。次いで、２号カプセルに得られた
混合物のうちの ０．２４ｇを充填してカプセル剤を得
た。該カプセル剤は１カプセルあたり ０．１ｇの化合
物Ａを含有する。
【００５９】実施例５．化合物Ａ １ｇとポリビニルピ
ロリドン １ｇをアセトン ５ｇおよびエタノール ５
ｇの混合溶剤に溶解し、次いでロータリーエバポレータ
ーを用いて減圧下で有機溶剤を留去した。得られた固形
物を粉砕すると細粒が得られた。得られた細粒 １ｇに
結晶セルロース ０．２５ｇ、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース ０．２５ｇ、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（商品名、ＴＣ−５Ｅ；信越化学工業
(株) 製） ０．０５ｇ、乳糖 ０．１８ｇおよびステ
アリン酸マグネシウム ０．２ｇを混合した後、錠剤機
を用いて打錠して直径 １０ｍｍ、重量 ０．３５ｇの
錠剤を得た。該錠剤は１錠あたり ０．１ｇの化合物Ａ
を含有する。
【００６０】実施例６．実施例５．で得られた錠剤を粉
砕し、顆粒を得た。得られた顆粒を１号カプセルに
０．３５ｇ充填した。該カプセル剤は１カプセルあたり
０．１ｇの化合物Ａを含有する。 実施例７．実施例５．で得られた細粒 １ｇに結晶セル
ロース ０．２５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース ０．２５ｇ、乳糖 ０．２３ｇおよびステアリ
ン酸マグネシウム ０．２ｇを混合した後、錠剤機を用
いて打錠して直径 １０ｍｍ、重量 ０．３５ｇの錠剤
を得た。この錠剤にコーティングパンを用いて、５％ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース（商品名、ＴＣ−５
Ｅ；信越化学工業 (株) 製）をスプレーして、固形分と
して ０．０１ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロー
スをコーティングしたフィルムコート錠を得た。該フィ
ルムコート錠は１錠あたり ０．１ｇの化合物Ａを含有
する。
【００６１】対照例１．化合物Ａ １ｇとポリビニルピ
ロリドン １ｇをジクロロメタン ２０ｇおよびエタノ
ール ２０ｇの混合溶剤に溶解し、次いでロータリーエ
バポレーターを用いて減圧下で有機溶剤を留去した。得
られた固形物を粉砕すると細粒が得られた。
【００６２】対照例２．化合物Ａ ５ｇを １８０℃
に加温して溶融し、これにポリエチレングリコール ６
０００ の １０ｇを添加し溶解、分散した。反応混合
物をアイスバスに入れて急冷後、得られた固形物を粉砕
すると顆粒が得られた。
【００６３】対照例３．化合物Ａ ４ｇとポリビニルピ
ロリドン １０ｇを振動ミルを用いて ３０分間混合粉
砕すると、粉末が得られた。
【００６４】対照例４．化合物Ａ ２０ｇとポリビニル
ピロリドン ２０ｇをアセトン １００ｇおよびエタノ
ール １００ｇの混合溶剤に溶解し、流動層造粒機を用
いてクロスカルメロースナトリウム ２００ｇに混合液
を噴霧すると顆粒が得られた。得られた顆粒 １０ｇに
乳糖 ２ｇを混合した。次いで、２号カプセルに得られ
た混合物のうちの ０．２４ｇを充填してカプセル剤を
得た。該カプセル剤は１カプセルあたり ０．１ｇの化
合物Ａを含有する。
【００６５】対照例５．化合物Ａ １ｇとポリビニルピ
ロリドン １ｇをジクロロメタン ２０ｇおよびエタノ
ール ２０ｇの混合溶剤に溶解し、次いでロータリーエ
バポレーターを用いて減圧下で有機溶剤を留去した。得
られた固形物を粉砕すると細粒が得られた。得られた細
粒 １ｇに結晶セルロース ０．２５ｇ、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース ０．２５ｇ、乳糖 ０．２
３ｇおよびステアリン酸マグネシウム ０．２ｇを混合
した後、錠剤機を用いて打錠して直径 １０ｍｍ、重量
０．３５ｇの錠剤を得た。該錠剤は１錠あたり ０．１
ｇの化合物Ａを含有する。
【００６６】（実施例の効果） 試験例１．実施例１．乃至７．および対照例１．乃至
５．で得られた試料（製剤）を用いて溶出試験を行っ
た。 即ち、硼酸緩衝液（ｐＨ９） ５００ｍｌ中に各
試料（化合物Ａを ０．１ｇ含有する相当量）を加え
た。溶出は第十二改正日本薬局方のパドル法（回転数１
００ｒｐｍ）に従った。 溶出液中の化合物Ａの溶出量を
分光光度計で経時的に測定した。結果を表２．に示す。
【００６７】
【表２】 溶出試験（溶出率；％） 表２．より、実施例１．乃至７．の試料は対照例１．乃
至５．の試料に比べて完溶レベルに到達した後も、この
完溶レベルを長時間維持し、溶解率も低下しなかった。
これに対して、対照例１．乃至５．の試料は、完溶レ
ベルに到達した後、この完溶レベルを長時間維持するこ
とが出来ず、溶解率も徐々に低下した。
【００６８】
【発明の効果】本発明のチアゾリジン誘導体またはその
塩の固体分散体および固体分散体製剤は完溶レベルを長
時間維持し、優れた効果を示した。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、 Ｒ1 およびＲ4 は同一もしくは異なって水素原子または
    アルキル基を示す。Ｒ2 およびＲ3 は同一もしくは異な
    って水素原子、アルキル基、アルキルカルボニル基、カ
    ルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ
    基、アルキルカルボニルオキシ基、置換分を有していて
    もよいアルコキシ基、スルホキシ基またはハロゲン原子
    を示す。Ｗはメチレン基、カルボニル基または式 ＞Ｃ
    ＝Ｎ−ＯＨで示される基を示す。ｎは１乃至３の整数を
    示す。）を有するチアゾリジン誘導体またはその塩、水
    溶性高分子（但し、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
    スおよびメチルセルロースを除く。）およびヒドロキシ
    プロピルメチルセルロースおよび／またはメチルセルロ
    ース（但し、一般式（Ｉ）を有するチアゾリジン誘導体
    またはその塩 １重量部に対してヒドロキシプロピルメ
    チルセルロースおよび／またはメチルセルロースは０．
    ００１乃至２重量部である）からなる固体分散体。
  2. 【請求項２】一般式（Ｉ） 【化２】 （式中、 Ｒ1 およびＲ4 は同一もしくは異なって水素原子または
    アルキル基を示す。Ｒ2 およびＲ3 は同一もしくは異な
    って水素原子、アルキル基、アルキルカルボニル基、カ
    ルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ
    基、アルキルカルボニルオキシ基、置換分を有していて
    もよいアルコキシ基、スルホキシ基またはハロゲン原子
    を示す。Ｗはメチレン基、カルボニル基または式 ＞Ｃ
    ＝Ｎ−ＯＨで示される基を示す。ｎは１乃至３の整数を
    示す。）を有するチアゾリジン誘導体またはその塩、水
    溶性高分子（但し、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
    スおよびメチルセルロースを除く。）および少量のヒド
    ロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはメチル
    セルロースからなる固体分散体に製剤化工程で少量のヒ
    ドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはメチ
    ルセルロース（但し、一般式（Ｉ）を有するチアゾリジ
    ン誘導体またはその塩 １重量部に対してヒドロキシプ
    ロピルメチルセルロースおよび／またはメチルセルロー
    スの全量は０．００１乃至２重量部である）を添加する
    ことからなる固体分散体製剤。
  3. 【請求項３】一般式（Ｉ） 【化３】 （式中、 Ｒ1 およびＲ4 は同一もしくは異なって水素原子または
    アルキル基を示す。Ｒ2 およびＲ3 は同一もしくは異な
    って水素原子、アルキル基、アルキルカルボニル基、カ
    ルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ
    基、アルキルカルボニルオキシ基、置換分を有していて
    もよいアルコキシ基、スルホキシ基またはハロゲン原子
    を示す。Ｗはメチレン基、カルボニル基または式 ＞Ｃ
    ＝Ｎ−ＯＨで示される基を示す。ｎは１乃至３の整数を
    示す。）を有するチアゾリジン誘導体またはその塩と水
    溶性高分子（但し、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
    スおよびメチルセルロースを除く。）からなる固体分散
    体に製剤化工程でヒドロキシプロピルメチルセルロース
    および／またはメチルセルロース（但し、一般式（Ｉ）
    を有するチアゾリジン誘導体またはその塩 １重量部に
    対してヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／ま
    たはメチルセルロースは０．００１乃至２重量部であ
    る）を添加することからなる固体分散体製剤。
  4. 【請求項４】［請求項１］、［請求項２］または［請求
    項３］の一般式（Ｉ）を有するチアゾリジン誘導体また
    はその塩において、 Ｒ1 は水素原子または炭素数１乃至３個を有する直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。Ｒ2 は(A) 水素
    原子、 (B) 炭素数１乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルキル基、 (C) 炭素数２乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルキルカルボニル基、 (D) カルボキシル基、 (E) ヒドロキシ基、 (F) 炭素数２乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルキルカルボニルオキシ基、 (G) アルコキシ部分に１個の置換分を有していてもよ
    く、該置換分が(1) カルボキシル、 (2) 炭素数２乃至
    ５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカル
    ボニル、 または (3) 式 −ＣＯＮＲ5"Ｒ6"で示され
    る基（Ｒ5"およびＲ6"は同一もしくは異なって 水
    素； 炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキル； または Ｒ5"とＲ6"が窒素原
    子と一緒になって飽和の５乃至７員環を形成する複素環
    基； を示す 。）である炭素数１乃至３個を有する直鎖
    状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、 (H) スルホキシ基、 または (I) クロロ原子もしくはフルオロ原子、 を示す。 Ｒ3 は(A) 水素原子、 (B) 炭素数１乃至８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルキル基、 (C) ヒドロキシ基、 または (D) アルコキシ部分に１個の置換分を有していてもよ
    く、該置換分が(1) カルボキシル、または (2) 炭素数
    ２乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
    シカルボニル、である炭素数１乃至３個を有する直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、 を示す。Ｒ4 は水素原子または炭素数１乃至３個を有す
    る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。Ｗはメ
    チレン基またはカルボニル基を示す。ｎは１乃至２を示
    す。：を示す化合物からなる固体分散体または固体分散
    体製剤。
  5. 【請求項５】［請求項１］、［請求項２］、［請求項
    ３］または［請求項４］の一般式（Ｉ）を有するチアゾ
    リジン誘導体またはその塩において、 Ｒ1 は水素原子またはメチル基を示す。 Ｒ2 は(A)
    水素原子、 (B) メチル基、 (C) アセチル基、 (D) カルボキシル基、 (E) ヒドロキシ基、 (F) アセトキシ基、 (G) アルコキシ部分に置換分として１個のカルボキシル
    を有する炭素数１乃至３個を有する直鎖状もしくは分枝
    鎖状のアルコキシ基、 または (H) フルオロ原子、 を示す。 Ｒ3 は水素原子、メチル基、t-ブチル基または 1,1,3,3
    - テトラメチルブチル基を示す。Ｒ4 は水素原子または
    メチル基を示す。 Ｗはメチレン基またはカルボニ
    ル基を示す。ｎは１を示す。：を示す化合物からなる固
    体分散体または固体分散体製剤。
  6. 【請求項６】［請求項１］、［請求項２］、［請求項
    ３］、［請求項４］または［請求項５］の一般式（Ｉ）
    を有するチアゾリジン誘導体またはその塩において、 Ｒ1 は水素原子またはメチル基を示す。Ｒ2 はヒドロキ
    シ基、カルボキシメトキシ基、３−カルボキシプロポキ
    シ基または １−カルボキシ−１−メチルエトキシ基を
    示す。Ｒ3 はメチル基、ｔ−ブチル基または １、１、
    ３、３−テトラメチルブチル基を示す。Ｒ4 は水素原子
    またはメチル基を示す。Ｗはメチレン基を示す。ｎは１
    を示す。：を示す化合物からなる固体分散体または固体
    分散体製剤。
  7. 【請求項７】［請求項１］、［請求項２］、［請求項
    ３］、［請求項４］、［請求項５］または［請求項６］
    の一般式（Ｉ）を有するチアゾリジン誘導体またはその
    塩において、 １）５−［４−（２、５、６、７、８−ペンタメチルク
    ロマン−２−メトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２、
    ４−ジオン： ２）５−［４−（６−ヒドロキシ−２、５、７、８−テ
    トラメチルクロマン−２−メトキシ）ベンジル］チアゾ
    リジン−２、４−ジオン： ３）５−［４−（７−ｔ−ブチル−６−カルボキシメト
    キシ−２−メチル−４−オキソクロマン−２−メトキ
    シ）ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン： ４）５−［４−（７−（１、１、３、３−テトラメチル
    ブチル）−６−カルボキシメトキシ−２−メチル−４−
    オキソクロマン−２−メトキシ）ベンジル］チアゾリジ
    ン−２、４−ジオン： ５）５−［４−（６−（１−カルボキシ−１、１−ジメ
    チルメトキシ）−２、５、７、８−テトラメチルクロマ
    ン−２−メトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２、４−
    ジオン： ６）５−［４−（６−（１−カルボキシ−１、１−ジメ
    チルメトキシ）−２、５、７、８−テトラメチル−４−
    オキソクロマン−２−メトキシ）ベンジル］チアゾリジ
    ン−２、４−ジオン：を示す化合物からなる固体分散体
    または固体分散体製剤。
  8. 【請求項８】［請求項１］、［請求項２］、［請求項
    ３］、［請求項４］、［請求項５］、［請求項６］また
    は［請求項７］の一般式（Ｉ）を有するチアゾリジン誘
    導体またはその塩において、 １）５−［４−（６−ヒドロキシ−２、５、７、８−テ
    トラメチルクロマン−２−メトキシ）ベンジル］チアゾ
    リジン−２、４−ジオン：を示す化合物からなる固体分
    散体または固体分散体製剤。
  9. 【請求項９】［請求項１］、［請求項２］、［請求項
    ３］、［請求項４］、［請求項５］、［請求項６］、
    ［請求項７］または［請求項８］において、 一般式（Ｉ）を有するチアゾリジン誘導体またはその塩
    １重量部に対してヒドロキシプロピルメチルセルロー
    スおよび／またはメチルセルロースを０．００５乃至
    ０．５重量部添加することからなる固体分散体または固
    体分散体製剤。
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