JPH07330631A - デンドリマーおよび活性物質からなる組成物、その製造方法および組成物から活性物質を放出する方法 - Google Patents
デンドリマーおよび活性物質からなる組成物、その製造方法および組成物から活性物質を放出する方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 活性物質をデンドリマー中に吸蔵しており、
かつその活性物質の放出の開始の時間および放出の持続
期間を制御することができる組成物を提供すること 【構成】 デンドリマーおよびデンドリマー中に吸蔵さ
れた活性物質からなる組成物において、デンドリマーの
末端基が遮断剤を備えていることを特徴とするデンドリ
マーおよびデンドリマー中に吸蔵された活性物質からな
る組成物
かつその活性物質の放出の開始の時間および放出の持続
期間を制御することができる組成物を提供すること 【構成】 デンドリマーおよびデンドリマー中に吸蔵さ
れた活性物質からなる組成物において、デンドリマーの
末端基が遮断剤を備えていることを特徴とするデンドリ
マーおよびデンドリマー中に吸蔵された活性物質からな
る組成物
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、末端基を有するデンド
リマーおよびデンドリマー中に吸蔵される活性物質から
なる組成物に関する。
リマーおよびデンドリマー中に吸蔵される活性物質から
なる組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】デンドリマーとは十分に定義された化学
構造を有する３次元的に高度に分枝したオリゴマーおよ
びポリマー分子である。一般にデンドリマーは、コア、
いくつかのジェネレーションの分枝部分および末端基か
らなる。分枝部分のジェネレーションは、デンドリマー
コアから外側に延びる繰り返し構造単位から構成され
る。Ｎthジェネレーションのデンドリマーの末端基は、
Ｎth（最終）ジェネレーションの官能基である。
構造を有する３次元的に高度に分枝したオリゴマーおよ
びポリマー分子である。一般にデンドリマーは、コア、
いくつかのジェネレーションの分枝部分および末端基か
らなる。分枝部分のジェネレーションは、デンドリマー
コアから外側に延びる繰り返し構造単位から構成され
る。Ｎthジェネレーションのデンドリマーの末端基は、
Ｎth（最終）ジェネレーションの官能基である。
【０００３】分枝部分の間にはキャビティがある。この
キャビティの形状および寸法は、このジェネレーション
および繰り返し構造単位の化学組成および構造に依存し
て変化する。デンドリマーの製造の間に、分枝の程度お
よび分枝部分の間のキャビティの形状および寸法は影響
される。これは、たとえば繰り返し構造単位の変化によ
り、分枝の程度の増大または減少によりまたは分枝部分
中への中断部の導入により達成することができる。
キャビティの形状および寸法は、このジェネレーション
および繰り返し構造単位の化学組成および構造に依存し
て変化する。デンドリマーの製造の間に、分枝の程度お
よび分枝部分の間のキャビティの形状および寸法は影響
される。これは、たとえば繰り返し構造単位の変化によ
り、分枝の程度の増大または減少によりまたは分枝部分
中への中断部の導入により達成することができる。
【０００４】欧州特許（ＥＰ−Ｂ）第２７１１８０号明
細書から、農学的、調剤学的およびその他の材料のキャ
リアとしてのデンドリマーの使用については公知であ
る。このような担持される材料は、多様な方法でデンド
リマーを用いて組み合わせることができる。たとえば、
担持される材料は、デンドリマーのキャビティ中に内包
されることができる。高度なジェネレーションのデンド
リマーは、多数の末端基を有しており、この末端基は空
間的に分子バリアーを形成するように相互に封鎖し、そ
の結果、担持される材料のデンドリマーからの放出は制
御された拡散である。
細書から、農学的、調剤学的およびその他の材料のキャ
リアとしてのデンドリマーの使用については公知であ
る。このような担持される材料は、多様な方法でデンド
リマーを用いて組み合わせることができる。たとえば、
担持される材料は、デンドリマーのキャビティ中に内包
されることができる。高度なジェネレーションのデンド
リマーは、多数の末端基を有しており、この末端基は空
間的に分子バリアーを形成するように相互に封鎖し、そ
の結果、担持される材料のデンドリマーからの放出は制
御された拡散である。
【０００５】この技術から公知のこのような組成物の欠
点は、デンドリマーの外面の封鎖が不十分であり、その
結果、担持された材料の放出を開始する時間は制御する
ことができない。この技術から公知の抱合体は、さら
に、担持される材料がデンドリマー中に吸蔵されず、抱
合体を溶剤で洗浄する際に洗い落とされてしまい、デン
ドリマーからの担持された材料が実際に不変に拡散する
という欠点を有する。さらに、このような組成物は、さ
らに、担持された材料が必然的にデンドリマーの内部構
造内にあるのではなく、デンドリマーの表面上に存在す
るという欠点を有する。
点は、デンドリマーの外面の封鎖が不十分であり、その
結果、担持された材料の放出を開始する時間は制御する
ことができない。この技術から公知の抱合体は、さら
に、担持される材料がデンドリマー中に吸蔵されず、抱
合体を溶剤で洗浄する際に洗い落とされてしまい、デン
ドリマーからの担持された材料が実際に不変に拡散する
という欠点を有する。さらに、このような組成物は、さ
らに、担持された材料が必然的にデンドリマーの内部構
造内にあるのではなく、デンドリマーの表面上に存在す
るという欠点を有する。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、活性
物質をデンドリマー中に吸蔵しており、かつその活性物
質の放出の開始の時間および放出の持続期間を制御する
ことができる組成物を提供することであった。
物質をデンドリマー中に吸蔵しており、かつその活性物
質の放出の開始の時間および放出の持続期間を制御する
ことができる組成物を提供することであった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】前記課題は、本発明に従
って、デンドリマーの末端基が遮断剤を備えていること
により達成される。
って、デンドリマーの末端基が遮断剤を備えていること
により達成される。
【０００８】本発明による組成物は、デンドリマー中に
吸蔵されず、たとえばデンドリマーの表面に存在する不
所望な化合物を、たとえば洗浄または透析により容易に
除去することができるという利点を提供する。
吸蔵されず、たとえばデンドリマーの表面に存在する不
所望な化合物を、たとえば洗浄または透析により容易に
除去することができるという利点を提供する。
【０００９】本発明による組成物中で、活性物質はデン
ドリマーに化学的に結合しているのではない。本発明に
よるこの活性物質は、本質的にデンドリマー中に物理的
に吸蔵されている。このことは、活性物質およびデンド
リマーを化学的に変性しないという利点を提供する。本
発明による組成物中で、活性物質は外側表面ではなく樹
枝型巨大分子の内部構造中に収容および保有される。
ドリマーに化学的に結合しているのではない。本発明に
よるこの活性物質は、本質的にデンドリマー中に物理的
に吸蔵されている。このことは、活性物質およびデンド
リマーを化学的に変性しないという利点を提供する。本
発明による組成物中で、活性物質は外側表面ではなく樹
枝型巨大分子の内部構造中に収容および保有される。
【００１０】本発明により、活性物質の分子は完全にま
たは部分的に吸蔵することができる。後者の場合に、分
子の一部は吸蔵され、一方、他の部分は樹枝型巨大分子
から外側に延びる。
たは部分的に吸蔵することができる。後者の場合に、分
子の一部は吸蔵され、一方、他の部分は樹枝型巨大分子
から外側に延びる。
【００１１】ＮＭＲスペクトル分析により測定された緩
和時間から、意想外に、遮断剤からなる表面層は固体状
態の特性を示すことが見出された。
和時間から、意想外に、遮断剤からなる表面層は固体状
態の特性を示すことが見出された。
【００１２】意想外に、活性物質はしばしば本発明によ
るデンドリマー中に吸蔵されることにより安定化される
ことも見出された。たとえば着色剤はデンドリマー中に
吸蔵された後、光に対してより高い堅牢性を示すことが
判明した。ラジカルの寿命はデンドリマー中に吸蔵され
た後、かなり延長されることが判明した。
るデンドリマー中に吸蔵されることにより安定化される
ことも見出された。たとえば着色剤はデンドリマー中に
吸蔵された後、光に対してより高い堅牢性を示すことが
判明した。ラジカルの寿命はデンドリマー中に吸蔵され
た後、かなり延長されることが判明した。
【００１３】本発明により、遮断剤は、立体的に充分な
サイズの化合物であり、この化合物はデンドリマーの末
端基と容易に化学的結合を結び、およびデンドリマーか
ら取り除くこともできまたはデンドリマーの化学構造
（たとえば分子構造）および活性物質に影響を与えずに
変性させることができる。
サイズの化合物であり、この化合物はデンドリマーの末
端基と容易に化学的結合を結び、およびデンドリマーか
ら取り除くこともできまたはデンドリマーの化学構造
（たとえば分子構造）および活性物質に影響を与えずに
変性させることができる。
【００１４】遮断剤は、多様な方法でデンドリマーと、
たとえば共有結合、水素結合またはイオン結合により結
合することができる。
たとえば共有結合、水素結合またはイオン結合により結
合することができる。
【００１５】本発明による適当な遮断剤は、デンドリマ
ーから取り除くことができ、またはたとえば化学反応、
中性、酸性または塩基性媒体中での加水分解、水素化、
熱の影響下での反応、光化学的反応、フッ化物の存在で
の反応、レトロミヒャエル反応により変性することがで
きる化合物である。
ーから取り除くことができ、またはたとえば化学反応、
中性、酸性または塩基性媒体中での加水分解、水素化、
熱の影響下での反応、光化学的反応、フッ化物の存在で
の反応、レトロミヒャエル反応により変性することがで
きる化合物である。
【００１６】本発明の適当な遮断剤は、たとえば分枝ま
たは非分枝のミヒャエルアクセプター（Michael accept
ors）、活性エステル、光学活性または不活性アミノ
酸、核酸、多糖類、イソシアナート、アジリジン、酸ク
ロリド、無水物、アルデヒド、ケトン、アクリラート、
キラルエポキシド、ラクトン、ビスラクチド、１０〜２
４個の炭素原子を有する脂肪酸およびポリマーである。
たは非分枝のミヒャエルアクセプター（Michael accept
ors）、活性エステル、光学活性または不活性アミノ
酸、核酸、多糖類、イソシアナート、アジリジン、酸ク
ロリド、無水物、アルデヒド、ケトン、アクリラート、
キラルエポキシド、ラクトン、ビスラクチド、１０〜２
４個の炭素原子を有する脂肪酸およびポリマーである。
【００１７】適当な活性化されたエステル、たとえば活
性化されたカルボニル基を有するエステルの例は、エー
テルおよび／またはチオ基も含有するエステルである。
適当なポリマーの遮断剤の例は、ポリエテン、ポリプロ
ペン、ナイロン４，６、およびナイロン６である。適当
なミヒャエルアクセプターの例は、イソチオシアナー
ト、スルホニルクロリド、ホスホニルクロリド、ポリエ
チレングリコール−４−ノニル−フェニルエーテルアク
リラート、ポリエチレングリコール−フェニルエーテル
アクリラート、ポリエチレングリコール−フェニルエー
テルメタクリラートである。
性化されたカルボニル基を有するエステルの例は、エー
テルおよび／またはチオ基も含有するエステルである。
適当なポリマーの遮断剤の例は、ポリエテン、ポリプロ
ペン、ナイロン４，６、およびナイロン６である。適当
なミヒャエルアクセプターの例は、イソチオシアナー
ト、スルホニルクロリド、ホスホニルクロリド、ポリエ
チレングリコール−４−ノニル−フェニルエーテルアク
リラート、ポリエチレングリコール−フェニルエーテル
アクリラート、ポリエチレングリコール−フェニルエー
テルメタクリラートである。
【００１８】本発明による遮断剤の特に有効な種類は、
アミノ酸、たとえばグリシン、アラニン、バリン、ロイ
シン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、ト
リプトファン、セリン、トレオニン、メチオニン、シス
チン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジンで
ある。
アミノ酸、たとえばグリシン、アラニン、バリン、ロイ
シン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、ト
リプトファン、セリン、トレオニン、メチオニン、シス
チン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジンで
ある。
【００１９】本発明による遮断剤は、同じかまたは異な
ることができる１個以上の保護基を備えていてもよい。
本発明による適当な保護基は、遮断剤とデンドリマーと
の間の化学結合を分解させずに、ならびにデンドリマー
および活性物質の化学構造に影響を与えずに、遮断剤か
ら容易に取り除くことができる。
ることができる１個以上の保護基を備えていてもよい。
本発明による適当な保護基は、遮断剤とデンドリマーと
の間の化学結合を分解させずに、ならびにデンドリマー
および活性物質の化学構造に影響を与えずに、遮断剤か
ら容易に取り除くことができる。
【００２０】本発明による遮断剤は、部分的にまたは完
全に保護基を備えていることができる。
全に保護基を備えていることができる。
【００２１】本発明による適当な保護基は、たとえば
T.W. Green, Protective Groups inOrganic Synthesis,
John Wiley & Son, New York, 1981 に記載されてい
る。
T.W. Green, Protective Groups inOrganic Synthesis,
John Wiley & Son, New York, 1981 に記載されてい
る。
【００２２】本発明による適当な保護基は、たとえば加
水分解可能なエステル、エーテル、チオール基、スルホ
ン酸基、トリチル、シリル、ｔ−ブトキシカルボニル
（ＢＯＣ）、９−フルオロエニルメチルカルバマート
（ＦＭＯＣ）、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１
０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラ
ヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ
−ＴＭＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、トリ
メチルシリルエトキシカルボニル（ＴＥＯＣ）、アダマ
ンチルオキシカルボニル（ＡｄＭＯＣ）、１，１，４，
４−テトラメチルジシリルアザ−シクロペンテン（ＳＴ
ＡＢＡＳＥ）、ベンゾＳＴＡＢＡＳＥ、ベンジルおよび
ｔ−ブチル基である。特に適当な保護基はＢＯＣ基であ
る。
水分解可能なエステル、エーテル、チオール基、スルホ
ン酸基、トリチル、シリル、ｔ−ブトキシカルボニル
（ＢＯＣ）、９−フルオロエニルメチルカルバマート
（ＦＭＯＣ）、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１
０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラ
ヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ
−ＴＭＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、トリ
メチルシリルエトキシカルボニル（ＴＥＯＣ）、アダマ
ンチルオキシカルボニル（ＡｄＭＯＣ）、１，１，４，
４−テトラメチルジシリルアザ−シクロペンテン（ＳＴ
ＡＢＡＳＥ）、ベンゾＳＴＡＢＡＳＥ、ベンジルおよび
ｔ−ブチル基である。特に適当な保護基はＢＯＣ基であ
る。
【００２３】この保護基は、たとえば、化学反応、中
性、酸性または塩基性媒体中での加水分解、水素添加、
熱の影響下での反応、光化学反応、フッ化物の存在での
反応、レトロミヒャエル反応により、変性および／また
は除去することができる。
性、酸性または塩基性媒体中での加水分解、水素添加、
熱の影響下での反応、光化学反応、フッ化物の存在での
反応、レトロミヒャエル反応により、変性および／また
は除去することができる。
【００２４】本発明により、変性とは、有効な物理的変
性たとえば温度または溶剤の影響下でのデンドリマーの
分子容量の変更および／またはコンホメーションの変更
を意味する。この物理的変性の結果として、デンドリマ
ー中に吸蔵された活性物質の全部または一部を放出する
ことができる。
性たとえば温度または溶剤の影響下でのデンドリマーの
分子容量の変更および／またはコンホメーションの変更
を意味する。この物理的変性の結果として、デンドリマ
ー中に吸蔵された活性物質の全部または一部を放出する
ことができる。
【００２５】本発明による保護基を備えた適当な遮断剤
は、たとえばメチルオキシフラノン、スルホン酸または
ＢＯＣ基を備えたアジリジン、大型エステル基を備えた
アクリラートおよび１個以上のＢＯＣ基を備えたアミノ
酸である。保護基を備えた特に適当な遮断剤は、１個以
上のＢＯＣ基を備えたアミノ酸である。
は、たとえばメチルオキシフラノン、スルホン酸または
ＢＯＣ基を備えたアジリジン、大型エステル基を備えた
アクリラートおよび１個以上のＢＯＣ基を備えたアミノ
酸である。保護基を備えた特に適当な遮断剤は、１個以
上のＢＯＣ基を備えたアミノ酸である。
【００２６】一般に、特別な遮断剤、保護基または保護
基を備えた遮断剤の選択は、適用するデンドリマーの種
類およびジェネレーションおよび吸蔵される活性物質の
分子のサイズに基づき当業者により決定される。
基を備えた遮断剤の選択は、適用するデンドリマーの種
類およびジェネレーションおよび吸蔵される活性物質の
分子のサイズに基づき当業者により決定される。
【００２７】本発明による遮断剤を備えているデンドリ
マーの末端基の数は、一般に、適用されるデンドリマー
の種類およびジェネレーションおよび遮断剤の種類およ
び寸法に依存して変化する。実際に、遮断剤を備えた末
端基の数は、この外側表面が実際に封鎖されるように配
慮され、デンドリマーからの活性物質の拡散は実際に不
可能である程度である。
マーの末端基の数は、一般に、適用されるデンドリマー
の種類およびジェネレーションおよび遮断剤の種類およ
び寸法に依存して変化する。実際に、遮断剤を備えた末
端基の数は、この外側表面が実際に封鎖されるように配
慮され、デンドリマーからの活性物質の拡散は実際に不
可能である程度である。
【００２８】主として、デンドリマーの末端基または官
能基の少なくとも３０％は遮断剤を備えており、しばし
ば少なくとも５０％、有利に少なくとも７０％または少
なくとも９０％が備えている。
能基の少なくとも３０％は遮断剤を備えており、しばし
ば少なくとも５０％、有利に少なくとも７０％または少
なくとも９０％が備えている。
【００２９】全てのデンドリマーは、原則として本発明
による適当のために適している。適当なデンドリマー
は、Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 29 (1990), pp. 138
-175に記載されている。この刊行物は、特に、ポリアミ
ドアミン（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーを記載しており、
このコアはアミンまたはアンモニアであり、この分枝部
分は、たとえば次の繰り返し単位：
による適当のために適している。適当なデンドリマー
は、Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 29 (1990), pp. 138
-175に記載されている。この刊行物は、特に、ポリアミ
ドアミン（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーを記載しており、
このコアはアミンまたはアンモニアであり、この分枝部
分は、たとえば次の繰り返し単位：
【００３０】
【化１】
【００３１】からなる。
【００３２】有利に、本発明による組成物中で、ＷＯ−
Ａ−９３１４１４７およびＷＯ−Ａ−９５０２００８に
記載されたようなデンドリマーが使用される。ＷＯ−Ａ
−９３１４１４７およびＷＯ−Ａ−９５０２００８に記
載されたポリプロピルアミン（ＰＯＰＡＭ）デンドリマ
ーは、たとえばジアミノブタンのコアを有している。こ
の分枝部分は、たとえば継続して繰り返し単位：−ＣＨ
2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎからなることができる。このよう
なデンドリマーは、高温安定性を有し、多数の有機溶剤
中に良好に溶解し、加水分解に関して良好な安定性を有
し、および容易に得ることができる内部のキャビティお
よびダクトを含有しているという利点を提供する。ＷＯ
−Ａ−９３１４１４７およびＷＯ−Ａ−９５０２００８
に記載されたポリプロピルアミンデンドリマーは、さら
に多数のジェネレーションが商業規模で容易に製造でき
るという利点を提供する。
Ａ−９３１４１４７およびＷＯ−Ａ−９５０２００８に
記載されたようなデンドリマーが使用される。ＷＯ−Ａ
−９３１４１４７およびＷＯ−Ａ−９５０２００８に記
載されたポリプロピルアミン（ＰＯＰＡＭ）デンドリマ
ーは、たとえばジアミノブタンのコアを有している。こ
の分枝部分は、たとえば継続して繰り返し単位：−ＣＨ
2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎからなることができる。このよう
なデンドリマーは、高温安定性を有し、多数の有機溶剤
中に良好に溶解し、加水分解に関して良好な安定性を有
し、および容易に得ることができる内部のキャビティお
よびダクトを含有しているという利点を提供する。ＷＯ
−Ａ−９３１４１４７およびＷＯ−Ａ−９５０２００８
に記載されたポリプロピルアミンデンドリマーは、さら
に多数のジェネレーションが商業規模で容易に製造でき
るという利点を提供する。
【００３３】本発明により、分枝部分が、３〜５０個の
炭素原子および少なくとも１個のシアニド基を有し、ハ
ロゲンとシアニド基はそれぞれ少なくとも炭素原子３個
以上離れているモノハロゲン化炭化水素化合物からなる
シアン化ハロゲン単位から製造されたデンドリマーを利
用することもできる。
炭素原子および少なくとも１個のシアニド基を有し、ハ
ロゲンとシアニド基はそれぞれ少なくとも炭素原子３個
以上離れているモノハロゲン化炭化水素化合物からなる
シアン化ハロゲン単位から製造されたデンドリマーを利
用することもできる。
【００３４】このようなデンドリマーは、シアン化ハロ
ゲンの求核置換において求核性反応体として作用する１
個以上の官能基を有するコア分子から出発して製造され
る。この官能基は有利に第１級または第２級アミン基で
ある。このようなデンドリマーの製造において、 ａ） コア分子の実際のそれぞれの置換基をハロゲンシ
アニド単位と反応させ、 ｂ） 次に、実際のそれぞれ組み込まれたシアニド基を
還元してアミンにし、 ｃ） その後、実際のそれぞれのアミン基を、ハロゲン
シアニド単位と反応させる。
ゲンの求核置換において求核性反応体として作用する１
個以上の官能基を有するコア分子から出発して製造され
る。この官能基は有利に第１級または第２級アミン基で
ある。このようなデンドリマーの製造において、 ａ） コア分子の実際のそれぞれの置換基をハロゲンシ
アニド単位と反応させ、 ｂ） 次に、実際のそれぞれ組み込まれたシアニド基を
還元してアミンにし、 ｃ） その後、実際のそれぞれのアミン基を、ハロゲン
シアニド単位と反応させる。
【００３５】反応工程ｂ）およびｃ）は、所望のジェネ
レーションの樹枝状巨大分子が得られるまで繰り返され
る。このプロセスは工程ｂ）または工程ｃ）の後で停止
することができる。
レーションの樹枝状巨大分子が得られるまで繰り返され
る。このプロセスは工程ｂ）または工程ｃ）の後で停止
することができる。
【００３６】ハロゲンシアニド単位は、有利に１〜２０
個のシアニド単位を含有し、ハロゲンは有利に塩素また
は臭素である。
個のシアニド単位を含有し、ハロゲンは有利に塩素また
は臭素である。
【００３７】本発明によるデンドリマーは、異なる機能
を導入することにより完全にまたは部分的に変性するこ
とができる。これはたとえば、最後のジェネレーション
の末端基が、完全にまたは部分的に、場合により触媒の
存在で、適当な反応体と反応することにより行うことが
できる。このような反応体の例は、たとえばＷＯ−Ａ−
９３１４１４７およびＷＯ−Ａ−９５０２００８に記載
されている。
を導入することにより完全にまたは部分的に変性するこ
とができる。これはたとえば、最後のジェネレーション
の末端基が、完全にまたは部分的に、場合により触媒の
存在で、適当な反応体と反応することにより行うことが
できる。このような反応体の例は、たとえばＷＯ−Ａ−
９３１４１４７およびＷＯ−Ａ−９５０２００８に記載
されている。
【００３８】本発明による適当なデンドリマーは、完全
に分枝した構造を有するデンドリマーならびに分枝構造
中に欠陥のあるデンドリマー、分枝の程度が不完全なデ
ンドリマー（その際、分枝の程度は、分枝の数と分枝の
最大可能数との割合であると理解される）、非対称に分
枝したデンドリマー、過度に分枝した分子、高度に分枝
したポリマーおよびコポリマーおよび／または高度に分
枝したブロックコポリマーおよびあまり分枝していない
ポリマーである。
に分枝した構造を有するデンドリマーならびに分枝構造
中に欠陥のあるデンドリマー、分枝の程度が不完全なデ
ンドリマー（その際、分枝の程度は、分枝の数と分枝の
最大可能数との割合であると理解される）、非対称に分
枝したデンドリマー、過度に分枝した分子、高度に分枝
したポリマーおよびコポリマーおよび／または高度に分
枝したブロックコポリマーおよびあまり分枝していない
ポリマーである。
【００３９】本発明によるデンドリマーは、有利に対称
的に分枝したデンドリマーである。
的に分枝したデンドリマーである。
【００４０】本発明により、たいていは、高いジェネレ
ーションのデンドリマー、たとえば３以上のジェネレー
ションのデンドリマー、有利に４以上のジェネレーショ
ンのデンドリマー、特に５以上のジェネレーションのデ
ンドリマーが使用される。
ーションのデンドリマー、たとえば３以上のジェネレー
ションのデンドリマー、有利に４以上のジェネレーショ
ンのデンドリマー、特に５以上のジェネレーションのデ
ンドリマーが使用される。
【００４１】本発明による著しく有利な活性物質には、
調剤学的化合物、薬品、農業化学的な、たとえば農薬、
除草剤、殺虫剤、殺菌剤、フェロモン、毒性の物質、パ
ーソナルケアー製品において使用される材料、化粧品、
食品添加物、工業プラスチック用の添加物、たとえば安
定剤および耐炎剤および／または難燃剤製品、キレート
化合物、有機酸、非金属塩のラジカル、セッケン、信号
発生体、たとえば蛍光剤および発光性化合物、信号吸収
体、着色剤、金属、金属化合物、放射性核種、放射性標
識化合物、Ｄ−ＩＩ−Ａ化合物、電子不足化合物および
非金属電子過剰化合物および前記化合物の前駆体が所属
する。
調剤学的化合物、薬品、農業化学的な、たとえば農薬、
除草剤、殺虫剤、殺菌剤、フェロモン、毒性の物質、パ
ーソナルケアー製品において使用される材料、化粧品、
食品添加物、工業プラスチック用の添加物、たとえば安
定剤および耐炎剤および／または難燃剤製品、キレート
化合物、有機酸、非金属塩のラジカル、セッケン、信号
発生体、たとえば蛍光剤および発光性化合物、信号吸収
体、着色剤、金属、金属化合物、放射性核種、放射性標
識化合物、Ｄ−ＩＩ−Ａ化合物、電子不足化合物および
非金属電子過剰化合物および前記化合物の前駆体が所属
する。
【００４２】調剤学的化合物の適当な例は、ステロイ
ド、たとえばビタミン前駆体；胆汁酸；ホルモン；ステ
ロールたとえばメストラノール、エストラジオール、エ
ストロゲン、エストロン；抗生物質たとえばペニシリン
−Ｖ、アズロシリン（azlocillin）、テトラサイクリ
ン；神経伝達物質および免疫化学物質、たとえば単クロ
ーン性および多クローン性抗体、たとえばアンチＩｇ、
アンチ−Ｈ−レシチン、ヒトＩｇＡ、ＩｇＧまたはＩｇ
ＭおよびウシＩｇＧである。
ド、たとえばビタミン前駆体；胆汁酸；ホルモン；ステ
ロールたとえばメストラノール、エストラジオール、エ
ストロゲン、エストロン；抗生物質たとえばペニシリン
−Ｖ、アズロシリン（azlocillin）、テトラサイクリ
ン；神経伝達物質および免疫化学物質、たとえば単クロ
ーン性および多クローン性抗体、たとえばアンチＩｇ、
アンチ−Ｈ−レシチン、ヒトＩｇＡ、ＩｇＧまたはＩｇ
ＭおよびウシＩｇＧである。
【００４３】農業化学物質の適当なものは、化学肥料、
たとえば酸ホスファート、ニトロホスファートおよびス
ルファートである。殺虫剤の適当な例は、塩素化された
炭化水素、たとえばｐ−ジクロロベンゼン；イミダゾー
ルおよび天然ピレトリンである。除草剤の適当な例は、
カルバマート、フェノールの誘導体、尿素の誘導体であ
る。フェロモンの適当な例は、合成または天然のフェロ
モン、たとえば４−メチル−３−ヘプタノンである。
たとえば酸ホスファート、ニトロホスファートおよびス
ルファートである。殺虫剤の適当な例は、塩素化された
炭化水素、たとえばｐ−ジクロロベンゼン；イミダゾー
ルおよび天然ピレトリンである。除草剤の適当な例は、
カルバマート、フェノールの誘導体、尿素の誘導体であ
る。フェロモンの適当な例は、合成または天然のフェロ
モン、たとえば４−メチル−３−ヘプタノンである。
【００４４】食品添加物の適当な例は、香料、芳香剤お
よび強力甘味料たとえばアスパルテーム、サッカリン、
アセスルファム−Ｋ、スクラロースである。
よび強力甘味料たとえばアスパルテーム、サッカリン、
アセスルファム−Ｋ、スクラロースである。
【００４５】有機酸および非金属塩の適当な例は、モノ
−およびポリカルボン酸、たとえば置換または非置換の
飽和または不飽和の脂肪酸または芳香族酸およびその塩
である。飽和脂肪族モノカルボン酸の適当な例は、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸、イソ酪酸、ｎ−吉
草酸、カプロン酸である。置換脂肪酸の適当な例は、グ
リコール酸、乳酸、アクリル酸である。ポリカルボン酸
の適当な例は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタ
ル酸、アジピン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸およ
びこの塩である。代表的な芳香族酸は、３，５−ジニト
ロ安息香酸、３，５−ジメトキシ安息香酸、４−シアノ
安息香酸およびアニリノナフタレンスルホン酸である。
非金属塩の適当な例は、アニリノナフタレンスルホン酸
のアンモニウム塩である。
−およびポリカルボン酸、たとえば置換または非置換の
飽和または不飽和の脂肪酸または芳香族酸およびその塩
である。飽和脂肪族モノカルボン酸の適当な例は、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸、イソ酪酸、ｎ−吉
草酸、カプロン酸である。置換脂肪酸の適当な例は、グ
リコール酸、乳酸、アクリル酸である。ポリカルボン酸
の適当な例は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタ
ル酸、アジピン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸およ
びこの塩である。代表的な芳香族酸は、３，５−ジニト
ロ安息香酸、３，５−ジメトキシ安息香酸、４−シアノ
安息香酸およびアニリノナフタレンスルホン酸である。
非金属塩の適当な例は、アニリノナフタレンスルホン酸
のアンモニウム塩である。
【００４６】ラジカルまたはラジカル生成剤の適当な例
は、ヘキサメチルイミダゾリウム−１−イルオキシメチ
ルスルファート、ジフェニルピクリルヒドラジル、ＢＰ
ＤＡ−錯体（α，γ−ビスジフェニレン−β−フェニル
アリル）、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル
−１−ピペリジニルオキシ）、ドキシル（４，４−ジメ
チル−３−オキサゾリニルオキシ−（４，４−ジメチル
オキサゾリジン−Ｎ−オキシル））、プロキシル、プロ
キシルカルボン酸およびこの誘導体である。
は、ヘキサメチルイミダゾリウム−１−イルオキシメチ
ルスルファート、ジフェニルピクリルヒドラジル、ＢＰ
ＤＡ−錯体（α，γ−ビスジフェニレン−β−フェニル
アリル）、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル
−１−ピペリジニルオキシ）、ドキシル（４，４−ジメ
チル−３−オキサゾリニルオキシ−（４，４−ジメチル
オキサゾリジン−Ｎ−オキシル））、プロキシル、プロ
キシルカルボン酸およびこの誘導体である。
【００４７】信号吸収体の適当な例は、非線形の光学的
化合物、たとえばｐ−ニトロジメチルアニリンおよびジ
メチルアミノニトロスチルベン、ＵＶ線吸収性化合物、
たとえばアザナフトール化合物およびクリスタルバイオ
レット；蛍光性化合物、たとえばエオシンＢ（eosine
B）、ロダミドＢ（rhodaminde B）、フルオレセインお
よびこの誘導体である。
化合物、たとえばｐ−ニトロジメチルアニリンおよびジ
メチルアミノニトロスチルベン、ＵＶ線吸収性化合物、
たとえばアザナフトール化合物およびクリスタルバイオ
レット；蛍光性化合物、たとえばエオシンＢ（eosine
B）、ロダミドＢ（rhodaminde B）、フルオレセインお
よびこの誘導体である。
【００４８】セッケンの適当な例は、スルファートセッ
ケン；リン酸セッケン、たとえばジフェニルホスホン
酸、フェニルホスホン酸；ピリジンセッケン、たとえば
ドデシルピリジニウムクロリド；アルカリセッケンおよ
び重金属セッケン、たとえばアルミニウム、コバルト、
カルシウム、亜鉛、鉛セッケンである。
ケン；リン酸セッケン、たとえばジフェニルホスホン
酸、フェニルホスホン酸；ピリジンセッケン、たとえば
ドデシルピリジニウムクロリド；アルカリセッケンおよ
び重金属セッケン、たとえばアルミニウム、コバルト、
カルシウム、亜鉛、鉛セッケンである。
【００４９】電子不足化合物の適当な例は、励起状態に
おいて電子不足である化合物および共役または非共役の
電子回収基を備えた有機化合物、たとえばカルボン酸
基；アミド基；イミド基；シアノ基、たとえばトリシア
ノエチレン；スルホン基；キノンおよびヒドロキノン、
たとえばテトラシアノヒドロキノンである。
おいて電子不足である化合物および共役または非共役の
電子回収基を備えた有機化合物、たとえばカルボン酸
基；アミド基；イミド基；シアノ基、たとえばトリシア
ノエチレン；スルホン基；キノンおよびヒドロキノン、
たとえばテトラシアノヒドロキノンである。
【００５０】金属の適当な例は、Handbook of Chemistr
y and Physics, 70th Edition, 1989-1990に示された元
素周期律表の１〜１４族からの金属、ランタニドおよび
アクチニドである。１族の代表的な例は、Ｎａ、Ｋ、Ｒ
ｂ、Ｃｓ；２族は、Ｍｇ、Ｃａ；６族は、Ｃｒ、Ｍｏ；
９族は、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ；１０族は、Ｃｕ、Ａｇ；１
２族はＺｎ；１３族は、Ａｌ；１４族は、Ｓｎ、Ｐｂで
ある。
y and Physics, 70th Edition, 1989-1990に示された元
素周期律表の１〜１４族からの金属、ランタニドおよび
アクチニドである。１族の代表的な例は、Ｎａ、Ｋ、Ｒ
ｂ、Ｃｓ；２族は、Ｍｇ、Ｃａ；６族は、Ｃｒ、Ｍｏ；
９族は、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ；１０族は、Ｃｕ、Ａｇ；１
２族はＺｎ；１３族は、Ａｌ；１４族は、Ｓｎ、Ｐｂで
ある。
【００５１】たとえば調剤学的化合物および農業化学的
化合物の前駆体の適当な例は、安息香酸、ベンズアルデ
ヒド、フェノール、脂肪族および複素環式アミンおよび
それらの誘導体である。
化合物の前駆体の適当な例は、安息香酸、ベンズアルデ
ヒド、フェノール、脂肪族および複素環式アミンおよび
それらの誘導体である。
【００５２】活性物質の分子の形状および寸法に依存し
て、当業者はデンドリマーの最も適当なジェネレーショ
ンを選択することができる。ＰＯＰＡＭデンドリマーの
場合、たいていジェネレーション４以上のデンドリマー
が用いられる。
て、当業者はデンドリマーの最も適当なジェネレーショ
ンを選択することができる。ＰＯＰＡＭデンドリマーの
場合、たいていジェネレーション４以上のデンドリマー
が用いられる。
【００５３】樹枝状巨大分子中に吸蔵することができる
活性物質の分子の数は、特に、デンドリマーの化学的組
成および構造、デンドリマー中のキャビティの形状およ
び寸法、デンドリマーのジェネレーションおよび吸蔵さ
れる活性物質の形状および寸法に依存する。
活性物質の分子の数は、特に、デンドリマーの化学的組
成および構造、デンドリマー中のキャビティの形状およ
び寸法、デンドリマーのジェネレーションおよび吸蔵さ
れる活性物質の形状および寸法に依存する。
【００５４】本発明により、１種以上の活性物質の１つ
以上の分子は樹枝状巨大分子中に吸蔵される。活性分子
は樹枝状巨大分子上に統計学的に分布させるかまたは樹
枝状巨大分子の特別な部分に集中させることができる。
以上の分子は樹枝状巨大分子中に吸蔵される。活性分子
は樹枝状巨大分子上に統計学的に分布させるかまたは樹
枝状巨大分子の特別な部分に集中させることができる。
【００５５】本発明は、遮断剤を備えたデンドリマーお
よびデンドリマー中に吸蔵される活性物質からなる組成
物の製造方法に関する。
よびデンドリマー中に吸蔵される活性物質からなる組成
物の製造方法に関する。
【００５６】M. Maciejewski, J. Macromol. Sci. Che
m. A17 (4), pp. 689-703 (1982)には、デンドリマーの
製造をゲスト分子の存在で行う場合に、理論的にデンド
リマー中に１つ以上のゲスト分子を吸蔵できることが記
載されている。特別なジェネレーションではいくつかの
末端基が存在し、外殻は遮断されており、ゲスト分子に
対してもはや透過性である。
m. A17 (4), pp. 689-703 (1982)には、デンドリマーの
製造をゲスト分子の存在で行う場合に、理論的にデンド
リマー中に１つ以上のゲスト分子を吸蔵できることが記
載されている。特別なジェネレーションではいくつかの
末端基が存在し、外殻は遮断されており、ゲスト分子に
対してもはや透過性である。
【００５７】しかし、この方法の欠点は、ゲスト分子が
デンドリマー中に不可逆に吸蔵されることである。ゲス
ト分子を放出するために、デンドリマーの１つ以上のジ
ェネレーションを除去する必要があり、これは全体のデ
ンドリマー構造の壊変を伴う。
デンドリマー中に不可逆に吸蔵されることである。ゲス
ト分子を放出するために、デンドリマーの１つ以上のジ
ェネレーションを除去する必要があり、これは全体のデ
ンドリマー構造の壊変を伴う。
【００５８】本発明による方法において、吸蔵すべき活
性物質の量は、デンドリマーを含有する反応混合物に添
加される。活性物質と同時にまたはその後で、適用すべ
き遮断剤の量を添加する。
性物質の量は、デンドリマーを含有する反応混合物に添
加される。活性物質と同時にまたはその後で、適用すべ
き遮断剤の量を添加する。
【００５９】この方法は、組成物を活性物質の損失なし
で、洗浄できるかまたは透析にかけることができるとい
う利点を有する。この方法は、さらに、存在する全ての
不所望な物質を、吸蔵された活性物質の損失なしで洗い
落とすことができるという利点を有する。有利に、適用
すべき遮断剤は、活性物質の後に添加される。
で、洗浄できるかまたは透析にかけることができるとい
う利点を有する。この方法は、さらに、存在する全ての
不所望な物質を、吸蔵された活性物質の損失なしで洗い
落とすことができるという利点を有する。有利に、適用
すべき遮断剤は、活性物質の後に添加される。
【００６０】本発明は、活性物質を制御して放出する方
法にも関する。
法にも関する。
【００６１】これは、本発明により遮断剤または遮断剤
の一部の分解および／または変性により達成される。
の一部の分解および／または変性により達成される。
【００６２】本発明による「遮断剤の変性」とは、遮断
剤を備えたデンドリマー中の物理的相互作用、たとえ
ば、樹枝状分枝部分の間および／またはその中での物理
的相互作用、遮断剤とデンドリマーとの間または遮断剤
相互の間の物理的相互作用および遮断剤中での物理的相
互作用の変性であると理解され、その結果、吸蔵された
活性物質は放出される。たとえば、ポリプロピルアミン
デンドリマーのアミン基の全ておよび一部のプロトン付
加により、分子部分の間の反発作用は増大し、吸蔵され
た活性物質は部分的にまたは完全に放出される。このよ
うな方法は、遮断剤を備えたデンドリマーの構造は損な
われずに残留し、再使用することができる。
剤を備えたデンドリマー中の物理的相互作用、たとえ
ば、樹枝状分枝部分の間および／またはその中での物理
的相互作用、遮断剤とデンドリマーとの間または遮断剤
相互の間の物理的相互作用および遮断剤中での物理的相
互作用の変性であると理解され、その結果、吸蔵された
活性物質は放出される。たとえば、ポリプロピルアミン
デンドリマーのアミン基の全ておよび一部のプロトン付
加により、分子部分の間の反発作用は増大し、吸蔵され
た活性物質は部分的にまたは完全に放出される。このよ
うな方法は、遮断剤を備えたデンドリマーの構造は損な
われずに残留し、再使用することができる。
【００６３】本発明の適当な実施態様により、活性物質
は保護基の分解により放出される。
は保護基の分解により放出される。
【００６４】本発明の他の実施態様により、活性物質は
最初に保護基の分解により放出され、次に遮断剤の分解
により放出される。
最初に保護基の分解により放出され、次に遮断剤の分解
により放出される。
【００６５】このような方法は、特別に吸蔵された活性
物質を制御して放出することができるという利点を提供
する。保護基の分解は、たいていは、活性物質の小さい
分子を放出させる。遮断剤の分解は、たいていは活性物
質の大きな分子を放出させる。特に、遮断剤および保護
基のサイズを適切に選択することにより、活性物質の放
出を妨害し、保護基の分解により緩慢な放出の適用を保
証することができる。
物質を制御して放出することができるという利点を提供
する。保護基の分解は、たいていは、活性物質の小さい
分子を放出させる。遮断剤の分解は、たいていは活性物
質の大きな分子を放出させる。特に、遮断剤および保護
基のサイズを適切に選択することにより、活性物質の放
出を妨害し、保護基の分解により緩慢な放出の適用を保
証することができる。
【００６６】本発明の他の適当な実施態様により、活性
物質は遮断剤の変性により放出され、引き続き保護基お
よび／または遮断剤の分解により放出される。
物質は遮断剤の変性により放出され、引き続き保護基お
よび／または遮断剤の分解により放出される。
【００６７】本発明による遮断剤の分解および／または
変性のための適当な方法は、たとえば、化学的反応、中
性、酸性または塩基性の媒体中での加水分解、水素添
加、熱の影響下での反応、光化学反応、フッ化物の存在
での反応、レトロミヒャエル反応である。この遮断剤
は、有利に、酸性媒体中での加水分解により除去され
る。前記の方法は、保護基または１つ以上の保護基を備
えた遮断剤の除去のために適している。
変性のための適当な方法は、たとえば、化学的反応、中
性、酸性または塩基性の媒体中での加水分解、水素添
加、熱の影響下での反応、光化学反応、フッ化物の存在
での反応、レトロミヒャエル反応である。この遮断剤
は、有利に、酸性媒体中での加水分解により除去され
る。前記の方法は、保護基または１つ以上の保護基を備
えた遮断剤の除去のために適している。
【００６８】本発明は、次の制限のない実施例中でさら
に詳説される。
に詳説される。
【００６９】ＮＭＲスペクトルは、クロロホルム中で分
光計（Bruker AM400 または VarianGemini 300 分光
計）を用いて測定した。
光計（Bruker AM400 または VarianGemini 300 分光
計）を用いて測定した。
【００７０】ＥＳＲスペクトルは、Ｘ線バンドおよび標
準測定セルを用いて、分光計（Bruker ER 200D SRC 分
光計）を用いて測定した。温度は温度計（Bunker ER 41
11温度計）を用いて測定した。低温ＥＳＲスペクトルは
クロロホルム中で測定した。
準測定セルを用いて、分光計（Bruker ER 200D SRC 分
光計）を用いて測定した。温度は温度計（Bunker ER 41
11温度計）を用いて測定した。低温ＥＳＲスペクトルは
クロロホルム中で測定した。
【００７１】赤外線スペクトルは、分光計（Perkin Elm
er 1600 FT-IR分光計）を用いて測定した。
er 1600 FT-IR分光計）を用いて測定した。
【００７２】比旋光度は旋光計（JASCO DIP 370旋光
計）により測定した。
計）により測定した。
【００７３】
【実施例】例Ｉ ：３，５−ジニトロ安息香酸の吸蔵 ３，５−ジニトロ安息香酸２００ｍｇを、第５ジェネレ
ーションのＮＨ2−末端ポリプロピルアミンデンドリマ
ー（６４−カスケード：１，４−ジアミノブタン
［４］：（１−アザブチリデン）60：プロピルアミン）
３５ｍｇ（４．９μｍｏｌ）およびトリエチルアミン
０．２ｍｌのジクロロメタン１０ｍｌ中の混合物に添加
した。３０分間撹拌した後、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニル
アラニンのヒドロキシスクシンイミドエステル１１４ｍ
ｇ（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。一晩中撹拌した後、
この反応混合物をジクロロメタンを用いて５０ｍｌまで
希釈し、次いで水３０ｍｌで３回洗浄し、飽和炭酸ナト
リウム溶液３０ｍｌで３回洗浄した。硫酸ナトリウムの
存在で乾燥させ、残留した液体を蒸発させた後、1Ｈ−
ＮＭＲ分析により、３，５−ジメトキシ安息香酸の１５
〜２５分子がデンドリマー中に吸蔵されていることが示
された。デンドリマーの約８０％を単離することができ
た。
ーションのＮＨ2−末端ポリプロピルアミンデンドリマ
ー（６４−カスケード：１，４−ジアミノブタン
［４］：（１−アザブチリデン）60：プロピルアミン）
３５ｍｇ（４．９μｍｏｌ）およびトリエチルアミン
０．２ｍｌのジクロロメタン１０ｍｌ中の混合物に添加
した。３０分間撹拌した後、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニル
アラニンのヒドロキシスクシンイミドエステル１１４ｍ
ｇ（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。一晩中撹拌した後、
この反応混合物をジクロロメタンを用いて５０ｍｌまで
希釈し、次いで水３０ｍｌで３回洗浄し、飽和炭酸ナト
リウム溶液３０ｍｌで３回洗浄した。硫酸ナトリウムの
存在で乾燥させ、残留した液体を蒸発させた後、1Ｈ−
ＮＭＲ分析により、３，５−ジメトキシ安息香酸の１５
〜２５分子がデンドリマー中に吸蔵されていることが示
された。デンドリマーの約８０％を単離することができ
た。
【００７４】例ＩＩ：３，５−ジメトキシ安息香酸の吸
蔵 ３，５−ジメトキシ安息香酸２００ｍｇを、第５ジェネ
レーションのＮＨ2−末端ポリプロピルアミンデンドリ
マー（６４−カスケード：１，４−ジアミノブタン
［４］：（１−アザブチリデン）60：プロピルアミン）
２２ｍｇ（３．１μｍｏｌ）およびトリエチルアミン
０．２ｍｌのジクロロメタン１０ｍｌ中の混合物に添加
した。３０分間撹拌した後、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニル
アラニンのヒドロキシスクシンイミドエステル７２ｍｇ
（０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。一晩中撹拌した後、
この反応混合物をジクロロメタンを用いて５０ｍｌまで
希釈し、次いで水３０ｍｌで３回洗浄し、飽和炭酸ナト
リウム溶液３０ｍｌで３回洗浄した。硫酸ナトリウムの
存在で乾燥させ、残留した液体を蒸発させた後、1Ｈ−
ＮＭＲ分析により、３，５−ジメトキシ安息香酸の１５
〜２５分子がデンドリマー中に吸蔵されていることが示
された。デンドリマーの約８５％を単離することができ
た。
蔵 ３，５−ジメトキシ安息香酸２００ｍｇを、第５ジェネ
レーションのＮＨ2−末端ポリプロピルアミンデンドリ
マー（６４−カスケード：１，４−ジアミノブタン
［４］：（１−アザブチリデン）60：プロピルアミン）
２２ｍｇ（３．１μｍｏｌ）およびトリエチルアミン
０．２ｍｌのジクロロメタン１０ｍｌ中の混合物に添加
した。３０分間撹拌した後、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニル
アラニンのヒドロキシスクシンイミドエステル７２ｍｇ
（０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。一晩中撹拌した後、
この反応混合物をジクロロメタンを用いて５０ｍｌまで
希釈し、次いで水３０ｍｌで３回洗浄し、飽和炭酸ナト
リウム溶液３０ｍｌで３回洗浄した。硫酸ナトリウムの
存在で乾燥させ、残留した液体を蒸発させた後、1Ｈ−
ＮＭＲ分析により、３，５−ジメトキシ安息香酸の１５
〜２５分子がデンドリマー中に吸蔵されていることが示
された。デンドリマーの約８５％を単離することができ
た。
【００７５】例ＩＩＩ：プロキシルカルボン酸（ラジカ
ル）の吸蔵および放出 プロキシルカルボン酸８ｍｇを、第５ジェネレーション
のＮＨ2−末端ポリプロピルアミンデンドリマー（６４
−カスケード：１，４−ジアミノブタン［４］：（１−
アザブチリデン）60：プロピルアミン）５９ｍｇおよび
トリエチルアミン０．４ｍｌのジクロロメタン１０ｍｌ
中の混合物に添加した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ
−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンのヒドロキシスクシン
イミドエステル１９１ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を添加
した。一晩中撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン
で５０ｍｌに希釈し、次いで、水３０ｍｌで３回および
飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍｌで３回洗浄した。硫酸
ナトリウムの存在で乾燥させ、残留した液体を蒸発させ
た後、収率は７０％であった。ＥＳＲ分光分析により、
若干のプロキシルカルボン酸ラジカルがデンドリマー中
に吸蔵されたことが示された。
ル）の吸蔵および放出 プロキシルカルボン酸８ｍｇを、第５ジェネレーション
のＮＨ2−末端ポリプロピルアミンデンドリマー（６４
−カスケード：１，４−ジアミノブタン［４］：（１−
アザブチリデン）60：プロピルアミン）５９ｍｇおよび
トリエチルアミン０．４ｍｌのジクロロメタン１０ｍｌ
中の混合物に添加した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ
−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンのヒドロキシスクシン
イミドエステル１９１ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を添加
した。一晩中撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン
で５０ｍｌに希釈し、次いで、水３０ｍｌで３回および
飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍｌで３回洗浄した。硫酸
ナトリウムの存在で乾燥させ、残留した液体を蒸発させ
た後、収率は７０％であった。ＥＳＲ分光分析により、
若干のプロキシルカルボン酸ラジカルがデンドリマー中
に吸蔵されたことが示された。
【００７６】次に、プロキシルラジカルを含有するデン
ドリマーを、飽和炭酸ナトリウム溶液５０ｍｌで１６回
洗浄した。このラジカルに対する信号の強度が洗浄後に
変化しなくなれば、このラジカルがデンドリマー中に吸
蔵されたと仮定することができる。フリーラジカルのス
ペクトルとの比較から、デンドリマー分子１個あたり約
１個のラジカルが吸蔵されていることが推定された。
ドリマーを、飽和炭酸ナトリウム溶液５０ｍｌで１６回
洗浄した。このラジカルに対する信号の強度が洗浄後に
変化しなくなれば、このラジカルがデンドリマー中に吸
蔵されたと仮定することができる。フリーラジカルのス
ペクトルとの比較から、デンドリマー分子１個あたり約
１個のラジカルが吸蔵されていることが推定された。
【００７７】次に、ラジカル含有デンドリマー３４ｍｇ
をジクロロメタン５ｍｌ中に溶かし、濃ＨＣｌ１ｍｌを
添加した。約６０時間撹拌した後、水４ｍｌを添加し
た。酸性の水相を、ジクロロメタン５ｍｌを用いて５回
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、煮沸し、その後、
ＥＳＲスペクトルの測定のためにジクロロメタン５ｍｌ
を添加した。ＥＳＲの測定により、ジクロロメタン溶液
中のプロキシルラジカルの存在が示された。
をジクロロメタン５ｍｌ中に溶かし、濃ＨＣｌ１ｍｌを
添加した。約６０時間撹拌した後、水４ｍｌを添加し
た。酸性の水相を、ジクロロメタン５ｍｌを用いて５回
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、煮沸し、その後、
ＥＳＲスペクトルの測定のためにジクロロメタン５ｍｌ
を添加した。ＥＳＲの測定により、ジクロロメタン溶液
中のプロキシルラジカルの存在が示された。
【００７８】ラジカル含有ジクロロメタン溶液を、飽和
炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、ジクロロメタン層中
に遊離プロキシルラジカルは検出されなかった。このこ
とは、デンドリマーから放出されたラジカルだけが炭酸
ナトリウムにより抽出されたことを示している。このこ
とは炭酸ナトリウムはデンドリマー中に吸蔵されたラジ
カルを抽出できないことを示している。
炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、ジクロロメタン層中
に遊離プロキシルラジカルは検出されなかった。このこ
とは、デンドリマーから放出されたラジカルだけが炭酸
ナトリウムにより抽出されたことを示している。このこ
とは炭酸ナトリウムはデンドリマー中に吸蔵されたラジ
カルを抽出できないことを示している。
【００７９】例ＩＶ：ブランク試験Ａ この試験により、プロキシルラジカルがデンドリマーに
化学的に結合しないことが示される。
化学的に結合しないことが示される。
【００８０】この目的のために、プロキシルカルボン酸
１０ｍｇをジクロロメタン０．５ｍｌおよびＢＯＣ−末
端Ｌ−フェニルアラニンを備えた第５ジェネレーション
のＮＨ2−末端ポリプロピルアミンデンドリマー（６４
−カスケード：１，４−ジアミノブタン［４］：（１−
アザブチリデン）60：プロピルアミン）の溶液に添加し
た。この混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでジクロ
ロメタンで５ｍｌに希釈し、水１０ｍｌで３回洗浄し、
飽和炭酸ナトリウム溶液１０ｍｌで３回洗浄した。
１０ｍｇをジクロロメタン０．５ｍｌおよびＢＯＣ−末
端Ｌ−フェニルアラニンを備えた第５ジェネレーション
のＮＨ2−末端ポリプロピルアミンデンドリマー（６４
−カスケード：１，４−ジアミノブタン［４］：（１−
アザブチリデン）60：プロピルアミン）の溶液に添加し
た。この混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでジクロ
ロメタンで５ｍｌに希釈し、水１０ｍｌで３回洗浄し、
飽和炭酸ナトリウム溶液１０ｍｌで３回洗浄した。
【００８１】この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
煮沸した後、ＥＳＲをもちいてプロキシルラジカルを含
有していないデンドリマーが示された。このことは、プ
ロキシルラジカルがアミノ酸と化学的に結合していない
ことを示している。
煮沸した後、ＥＳＲをもちいてプロキシルラジカルを含
有していないデンドリマーが示された。このことは、プ
ロキシルラジカルがアミノ酸と化学的に結合していない
ことを示している。
【００８２】例Ｖ：ブランク試験Ｂ プロキシルカルボン酸（プロキシルラジカル）２１ｍｇ
（０．１２ｍｍｏｌ）を、第２ジェネレーションのＮＨ
2−末端ポリプロピルアミンデンドリマー（８−カスケ
ード：１，４−ジアミノブタン［４］：（１−アザブチ
リデン）4：プロピルアミン）１０ｍｇ（１３μｍｏ
ｌ）およびトリメチルアミン０．１ｍｌのジクロロメタ
ン０．２５ｍｌ中の混合物に添加した。室温で３０分間
撹拌した後、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンのヒド
ロキシスクシンイミドエステル３７ｍｇ（０．１０ｍｍ
ｏｌ）を添加した。室温で一晩中撹拌した後、この反応
混合物をジクロロメタンで５０ｍｌまで希釈し、次い
で、水３０ｍｌで３回、および飽和炭酸ナトリウム溶液
３０ｍｌで３回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、
煮沸した後、収率は８１％であった。
（０．１２ｍｍｏｌ）を、第２ジェネレーションのＮＨ
2−末端ポリプロピルアミンデンドリマー（８−カスケ
ード：１，４−ジアミノブタン［４］：（１−アザブチ
リデン）4：プロピルアミン）１０ｍｇ（１３μｍｏ
ｌ）およびトリメチルアミン０．１ｍｌのジクロロメタ
ン０．２５ｍｌ中の混合物に添加した。室温で３０分間
撹拌した後、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンのヒド
ロキシスクシンイミドエステル３７ｍｇ（０．１０ｍｍ
ｏｌ）を添加した。室温で一晩中撹拌した後、この反応
混合物をジクロロメタンで５０ｍｌまで希釈し、次い
で、水３０ｍｌで３回、および飽和炭酸ナトリウム溶液
３０ｍｌで３回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、
煮沸した後、収率は８１％であった。
【００８３】ジクロロメタン中に溶解したデンドリマー
のＥＳＲスペクトルは、プロキシルラジカルの痕跡を示
した。このラジカルは飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍｌ
で５回洗浄させることにより完全に除去することができ
た。
のＥＳＲスペクトルは、プロキシルラジカルの痕跡を示
した。このラジカルは飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍｌ
で５回洗浄させることにより完全に除去することができ
た。
【００８４】このことは、プロキシルラジカルがデンド
リマーに化学的に結合しておらず、第２ジェネレーショ
ンのポリプロピルアミンデンドリマーのキャビティがプ
ロキシルラジカルの吸蔵のために小さすぎることを示し
ている。
リマーに化学的に結合しておらず、第２ジェネレーショ
ンのポリプロピルアミンデンドリマーのキャビティがプ
ロキシルラジカルの吸蔵のために小さすぎることを示し
ている。
【００８５】例ＶＩ：デンドリマー１個あたり多数のプ
ロキシルカルボニル基の吸蔵 プロキシルカルボン酸５８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）
を、第５ジェネレーションのＮＨ2−末端ポリプロピル
アミンデンドリマー（６４−カスケード：１，４−ジア
ミノブタン［４］：（１−アザブチリデン）60：プロピ
ルアミン）２２ｍｇ（３３μｍｏｌ）およびトリエチル
アミン０．１ｍｌのジクロロメタン０．５ｍｌ中の混合
物に添加した。３０分間撹拌した後、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−
フェニルアラニンのヒドロキシスクシンイミドエステル
９５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。例ＩＩＩに
記載した手順を繰り返した。
ロキシルカルボニル基の吸蔵 プロキシルカルボン酸５８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）
を、第５ジェネレーションのＮＨ2−末端ポリプロピル
アミンデンドリマー（６４−カスケード：１，４−ジア
ミノブタン［４］：（１−アザブチリデン）60：プロピ
ルアミン）２２ｍｇ（３３μｍｏｌ）およびトリエチル
アミン０．１ｍｌのジクロロメタン０．５ｍｌ中の混合
物に添加した。３０分間撹拌した後、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−
フェニルアラニンのヒドロキシスクシンイミドエステル
９５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。例ＩＩＩに
記載した手順を繰り返した。
【００８６】ＥＳＲにより、デンドリマー分子１個あた
り８個のラジカルが吸蔵されていることが示された。
り８個のラジカルが吸蔵されていることが示された。
【００８７】例ＶＩＩ：ＢＯＣ保護されたロイシン中の
プロキシルカルボン酸の吸蔵 例ＩＩＩに記載された手順を繰り返すが、ＢＯＣ保護さ
れたロイシンのヒドロキシスクシンイミドエステル０．
５３ｍｍｏｌをＢＯＣ−フェニルアラニンのヒドロキシ
スクシンイミドエステルに代えて使用した。デンドリマ
ー分子１個あたり約１個のプロキシルカルボン酸ラジカ
ルが吸蔵された。
プロキシルカルボン酸の吸蔵 例ＩＩＩに記載された手順を繰り返すが、ＢＯＣ保護さ
れたロイシンのヒドロキシスクシンイミドエステル０．
５３ｍｍｏｌをＢＯＣ−フェニルアラニンのヒドロキシ
スクシンイミドエステルに代えて使用した。デンドリマ
ー分子１個あたり約１個のプロキシルカルボン酸ラジカ
ルが吸蔵された。
【００８８】例ＶＩＩＩ−ＸＩ 例Ｉに記載したと同様の手順を繰り返した。第１表中に
は適用量および使用した活性物質が示されている。
は適用量および使用した活性物質が示されている。
【００８９】
【表１】
【００９０】＊ ＵＶ分光分析を用いた溶剤の極性の
定量のための試料 ＊＊ ２，６−ジフェニル−４−（２，４，６−トリフ
ェニルピリジノ）−フェノラート例ＸＩＩ−ＬＸＶＩＩＩ 次の例において、多様な活性物質、たとえばラジカル、
着色剤、メロシアニン着色剤、蛍光化合物、キレート化
合物、アザナフトール化合物（これはデンドリマー中で
の吸蔵によりキラルになる）、電子不足化合物およびピ
リジンセッケンをデンドリマー中に吸蔵した。
定量のための試料 ＊＊ ２，６−ジフェニル−４−（２，４，６−トリフ
ェニルピリジノ）−フェノラート例ＸＩＩ−ＬＸＶＩＩＩ 次の例において、多様な活性物質、たとえばラジカル、
着色剤、メロシアニン着色剤、蛍光化合物、キレート化
合物、アザナフトール化合物（これはデンドリマー中で
の吸蔵によりキラルになる）、電子不足化合物およびピ
リジンセッケンをデンドリマー中に吸蔵した。
【００９１】表２中には、使用した活性物質、使用した
デンドリマー、保護されたアミノ酸およびデンドリマー
分子１個あたりに吸蔵された活性物質の量を示してあ
る。
デンドリマー、保護されたアミノ酸およびデンドリマー
分子１個あたりに吸蔵された活性物質の量を示してあ
る。
【００９２】デンドリマー分子１個あたり活性物質１．
２個までの分子の負荷のための標準的方法 活性物質Ｘｍｇを第５ジェネレーションのＮＨ2−末端
ポリプロピルアミンデンドリマー（６４−カスケード：
１，４−ジアミノブタン［４］：（１−アザブチリデ
ン）60：プロピルアミン）Ｙｍｇおよびトリエチルアミ
ン０．１ｍｌのジクロロメタン１０ｍｌ中の混合物に添
加した。３０分間撹拌した後、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニ
ルアラニンのヒドロキシスクシンイミドエステルを、デ
ンドリマー中のＮＨ2基１個あたり１当量で添加した。
この反応混合物を一晩中撹拌した。次いで、この反応混
合物をジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、引き続き、水
３０ｍｌで３回および飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍｌ
で３回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、残留した液
体を蒸発させた後、活性物質を含有するデンドリマーを
単離した。
２個までの分子の負荷のための標準的方法 活性物質Ｘｍｇを第５ジェネレーションのＮＨ2−末端
ポリプロピルアミンデンドリマー（６４−カスケード：
１，４−ジアミノブタン［４］：（１−アザブチリデ
ン）60：プロピルアミン）Ｙｍｇおよびトリエチルアミ
ン０．１ｍｌのジクロロメタン１０ｍｌ中の混合物に添
加した。３０分間撹拌した後、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニ
ルアラニンのヒドロキシスクシンイミドエステルを、デ
ンドリマー中のＮＨ2基１個あたり１当量で添加した。
この反応混合物を一晩中撹拌した。次いで、この反応混
合物をジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、引き続き、水
３０ｍｌで３回および飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍｌ
で３回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、残留した液
体を蒸発させた後、活性物質を含有するデンドリマーを
単離した。
【００９３】デンドリマー分子１個あたり活性物質１．
２個より多い分子の負荷のための標準的方法 この場合、それぞれトリエチルアミン０．５ｍｌおよび
ジクロロメタン０．５ｍｌを、トリエチルアミン０．１
ｍｌおよびジクロロメタン１０ｍｌの代わりに使用し
た。
２個より多い分子の負荷のための標準的方法 この場合、それぞれトリエチルアミン０．５ｍｌおよび
ジクロロメタン０．５ｍｌを、トリエチルアミン０．１
ｍｌおよびジクロロメタン１０ｍｌの代わりに使用し
た。
【００９４】
【表２】
【００９５】
【表３】
【００９６】
【表４】
【００９７】ａ： デンドリマー分子あたりの活性物質
の分子数 ｂ： 物質はデンドリマー中に吸蔵されている。ＵＶ吸
収の大きすぎるシフトのために、負荷を定量することが
できなかった。
の分子数 ｂ： 物質はデンドリマー中に吸蔵されている。ＵＶ吸
収の大きすぎるシフトのために、負荷を定量することが
できなかった。
【００９８】ｃ： 物質はデンドリマー中に吸蔵されて
いる。出発材料の不溶性のため、負荷を定量することが
できなかった。
いる。出発材料の不溶性のため、負荷を定量することが
できなかった。
【００９９】ｄ： １，３−ジヒドロ−１，３，３−ト
リメチルスピロ−｛２Ｈ−インドール−２，３′−［３
Ｈ］ナフチ［２，１−ｂ］［１，４−オキサジン］｝ ｅ： ５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１，３，３−ト
リメチルスピロ−｛２Ｈ−インドール−２，３′−［３
Ｈ］ナフチ［２，１−ｂ］［１，４−オキサジン］｝ ｆ： １′，３′−ジヒドロ−１′，３′，３′−トリ
メチル−６−スピロニトロ−［２Ｈ−ベンゾピラン−
２，２′−（２Ｈ）インドール］ ｇ： １，３−ジヒドロ−１，３，３−トリメチルスピ
ロ−｛２Ｈ−インドール−２，３′−［３Ｈ］フェナン
トル［９，１０−ｂ］［１，４−オキサジン］｝ ｈ： ５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１，３，３−ト
リメチルスピロ−｛２Ｈ−インドール−２，３′−［３
Ｈ］フェナントル［９，１０−ｂ］［１，４−オキサジ
ン］｝ ＡＮＳ＝アニリノナフタレンスルホン酸 ＤＰＨＴ＝ジフェニルヘキサトリエン 第２表に記載された着色剤が実際にデンドリマー中に吸
蔵されたかはＵＶスペクトルから推定される。デンドリ
マー中に吸蔵されたＮ−含有着色剤のＵＶスペクトル信
号は、遊離の着色剤の信号と比較して明らかなシフトが
見られる。
リメチルスピロ−｛２Ｈ−インドール−２，３′−［３
Ｈ］ナフチ［２，１−ｂ］［１，４−オキサジン］｝ ｅ： ５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１，３，３−ト
リメチルスピロ−｛２Ｈ−インドール−２，３′−［３
Ｈ］ナフチ［２，１−ｂ］［１，４−オキサジン］｝ ｆ： １′，３′−ジヒドロ−１′，３′，３′−トリ
メチル−６−スピロニトロ−［２Ｈ−ベンゾピラン−
２，２′−（２Ｈ）インドール］ ｇ： １，３−ジヒドロ−１，３，３−トリメチルスピ
ロ−｛２Ｈ−インドール−２，３′−［３Ｈ］フェナン
トル［９，１０−ｂ］［１，４−オキサジン］｝ ｈ： ５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１，３，３−ト
リメチルスピロ−｛２Ｈ−インドール−２，３′−［３
Ｈ］フェナントル［９，１０−ｂ］［１，４−オキサジ
ン］｝ ＡＮＳ＝アニリノナフタレンスルホン酸 ＤＰＨＴ＝ジフェニルヘキサトリエン 第２表に記載された着色剤が実際にデンドリマー中に吸
蔵されたかはＵＶスペクトルから推定される。デンドリ
マー中に吸蔵されたＮ−含有着色剤のＵＶスペクトル信
号は、遊離の着色剤の信号と比較して明らかなシフトが
見られる。
【０１００】ベンガルローズ（Bengal rose）はＵＶス
ペクトル中の信号および蛍光を示さない。しかし、デン
ドリマー中のベンガルローズの吸蔵後には、明らかな蛍
光スペクトルが観察された。
ペクトル中の信号および蛍光を示さない。しかし、デン
ドリマー中のベンガルローズの吸蔵後には、明らかな蛍
光スペクトルが観察された。
【０１０１】エリオクロムブラックＴ（eriochrome bla
ck T）およびアリザリンイエロー（alizarin yellow）
が実際にデンドリマー中に吸蔵されたことを証明するた
めに、次の試験を実施した。
ck T）およびアリザリンイエロー（alizarin yellow）
が実際にデンドリマー中に吸蔵されたことを証明するた
めに、次の試験を実施した。
【０１０２】試験フラスコに、アセトニトリル中のエリ
オクロムブラックＴを充填し、これは赤褐色の溶液であ
った。第２の試験フラスコに、アセトニトリルとエリオ
クロムブラックを含有するデンドリマーとの混合物を充
填した。アセトニトリル中にデンドリマーが溶解しない
場合には、アセトニトリル溶液は無色のままである。こ
の着色剤はガラス表面上に黒色の斑点の形で観察され
る。この溶液は、２時間の超音波処理の後および６週間
の放置の後でも同様に無色のままであった。このこと
は、着色剤が実際にデンドリマー中に吸蔵され、末端基
がＢＯＣ基で保護されたフェニルアラニンを備えている
デンドリマーから着色剤は放出されないことを示してい
る。
オクロムブラックＴを充填し、これは赤褐色の溶液であ
った。第２の試験フラスコに、アセトニトリルとエリオ
クロムブラックを含有するデンドリマーとの混合物を充
填した。アセトニトリル中にデンドリマーが溶解しない
場合には、アセトニトリル溶液は無色のままである。こ
の着色剤はガラス表面上に黒色の斑点の形で観察され
る。この溶液は、２時間の超音波処理の後および６週間
の放置の後でも同様に無色のままであった。このこと
は、着色剤が実際にデンドリマー中に吸蔵され、末端基
がＢＯＣ基で保護されたフェニルアラニンを備えている
デンドリマーから着色剤は放出されないことを示してい
る。
【０１０３】例ＬＸＩＸ：ブランク試験Ｃ 次の試験を用いて活性物質がアミノ酸に対して化学的に
結合していないことを証明する。
結合していないことを証明する。
【０１０４】そのために、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルア
ラニンのヒドロキシスクシンイミドエステル２００ｍ
ｇ、アリザリンイエロー１００ｍｇおよびジクロロメタ
ン１０ｍｌの混合物を室温で４日間撹拌した。次いで、
アミン−末端の第２ジェネレーションのポリプロピルア
ミンデンドリマー（８−カスケード：１，４−ジアミノ
ブタン［４］：（１−アザブチリデン）4：プロピルア
ミン）５０ｍｇを、この混合物に添加し、室温で一晩中
撹拌した。この混合物をジクロロメタンで５０ｍｌまで
希釈し、次いで、飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍｌで６
回洗浄した。硫酸ナトリウムの存在で乾燥させ、蒸発さ
せた後、デンドリマーを単離した。収率は６３％であっ
た。吸蔵されたアリザリンイエローの量は著しく少な
く：デンドリマー１分子あたり０．００１分子であっ
た。このことは、アリザリンイエローがアミノ酸と化学
的に結合していないことを示している。
ラニンのヒドロキシスクシンイミドエステル２００ｍ
ｇ、アリザリンイエロー１００ｍｇおよびジクロロメタ
ン１０ｍｌの混合物を室温で４日間撹拌した。次いで、
アミン−末端の第２ジェネレーションのポリプロピルア
ミンデンドリマー（８−カスケード：１，４−ジアミノ
ブタン［４］：（１−アザブチリデン）4：プロピルア
ミン）５０ｍｇを、この混合物に添加し、室温で一晩中
撹拌した。この混合物をジクロロメタンで５０ｍｌまで
希釈し、次いで、飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍｌで６
回洗浄した。硫酸ナトリウムの存在で乾燥させ、蒸発さ
せた後、デンドリマーを単離した。収率は６３％であっ
た。吸蔵されたアリザリンイエローの量は著しく少な
く：デンドリマー１分子あたり０．００１分子であっ
た。このことは、アリザリンイエローがアミノ酸と化学
的に結合していないことを示している。
【０１０５】引き続き、このデンドリマーをジクロロメ
タン中に溶かし、飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍｌで再
度４回洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、煮沸させた後、吸蔵されたアリザリンイエローの量
は、デンドリマー分子１個あたり０．０００１個の分子
であった。
タン中に溶かし、飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍｌで再
度４回洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、煮沸させた後、吸蔵されたアリザリンイエローの量
は、デンドリマー分子１個あたり０．０００１個の分子
であった。
【０１０６】例ＬＸＸ−ＬＸＸＩ：金属塩の吸蔵 ＣｕＣｌ2およびＦｅＣｌ3それぞれ５０ｍｇを、ジクロ
ロメタン１０ｍｌ中の第５ジェネレーションのＮＨ2−
末端ポリプロピルアミンデンドリマー（６４−カスケー
ド：１，４−ジアミノブタン［４］：（１−アザブチリ
デン）60：プロピルアミン）８６ｍｇおよびトリエチル
アミン０．１ｍｌを添加した。３０分間撹拌した後、Ｎ
−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンのヒドロキシスクシン
イミドエステル３１０ｍｇを添加した。この反応混合物
を一晩中撹拌した。次いで、この反応混合物をジクロロ
メタンを用いて１５０ｍｌまで希釈し、十分に飽和炭酸
ナトリウム溶液１００ｍｌで６回洗浄した。硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、残留した液体を蒸発させた後、活性物
質を含有するデンドリマーが単離された。この負荷は双
方ともデンドリマー分子１個あたり２個の分子であっ
た。
ロメタン１０ｍｌ中の第５ジェネレーションのＮＨ2−
末端ポリプロピルアミンデンドリマー（６４−カスケー
ド：１，４−ジアミノブタン［４］：（１−アザブチリ
デン）60：プロピルアミン）８６ｍｇおよびトリエチル
アミン０．１ｍｌを添加した。３０分間撹拌した後、Ｎ
−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンのヒドロキシスクシン
イミドエステル３１０ｍｇを添加した。この反応混合物
を一晩中撹拌した。次いで、この反応混合物をジクロロ
メタンを用いて１５０ｍｌまで希釈し、十分に飽和炭酸
ナトリウム溶液１００ｍｌで６回洗浄した。硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、残留した液体を蒸発させた後、活性物
質を含有するデンドリマーが単離された。この負荷は双
方ともデンドリマー分子１個あたり２個の分子であっ
た。
【０１０７】例ＬＸＸＩＩおよびＬＸＸＩＩＩ 第６ジェネレーションのポリプロピルアミンデンドリマ
ー（１２８−カスケード：１，４−ジアミノブタン
［４］：（１−アザブチリデン）124：プロピルアミ
ン）３８ｍｇ、ｔ−ＢＯＣ−アラニンのヒドロキシスク
シンイミドエステル１００ｍｇおよびジニトロ安息香酸
２２７ｍｇの存在で例Ｉを繰り返した。ニトロ安息香酸
約８分子がデンドリマー中に吸蔵された。デンドリマー
の末端アミン基の約７０％がｔ−ＢＯＣ−アラニンで変
性された。
ー（１２８−カスケード：１，４−ジアミノブタン
［４］：（１−アザブチリデン）124：プロピルアミ
ン）３８ｍｇ、ｔ−ＢＯＣ−アラニンのヒドロキシスク
シンイミドエステル１００ｍｇおよびジニトロ安息香酸
２２７ｍｇの存在で例Ｉを繰り返した。ニトロ安息香酸
約８分子がデンドリマー中に吸蔵された。デンドリマー
の末端アミン基の約７０％がｔ−ＢＯＣ−アラニンで変
性された。
【０１０８】第４ジェネレーションのポリプロピルアミ
ンデンドリマー（３２−カスケード：１，４−ジアミノ
ブタン［４］：（１−アザブチリデン）28：プロピルア
ミン）１３４ｍｇ、ｔ−ＢＯＣ−トリプトファンヒドロ
キシスクシンイミドエステル４９０ｍｇおよびベンガル
ローズ（Bengale rose）２８６ｍｇの存在で例Ｉを繰り
返した。ベンガルピンク約２分子がデンドリマー中に吸
蔵された。デンドリマーの末端基の約７１％がｔ−ＢＯ
Ｃ−トリプトファンにより変性された。
ンデンドリマー（３２−カスケード：１，４−ジアミノ
ブタン［４］：（１−アザブチリデン）28：プロピルア
ミン）１３４ｍｇ、ｔ−ＢＯＣ−トリプトファンヒドロ
キシスクシンイミドエステル４９０ｍｇおよびベンガル
ローズ（Bengale rose）２８６ｍｇの存在で例Ｉを繰り
返した。ベンガルピンク約２分子がデンドリマー中に吸
蔵された。デンドリマーの末端基の約７１％がｔ−ＢＯ
Ｃ−トリプトファンにより変性された。
【０１０９】例ＬＸＸＩＶ：２種の異なる活性物質の吸
蔵および選択的放出 第５ジェネレーションのポリプロピルアミンデンドリマ
ー（６４−カスケード：１，４−ジアミノブタン
［４］：（１−アザブチリデン）60：プロピルアミン）
９９ｍｇ、ｔ−ＢＯＣ−バリンのヒドロキシスクシンイ
ミドエステル２７８ｍｇおよびジニトロ安息香酸（活性
物質Ｉ）２５４ｍｇおよびベンガルローズ（活性物質Ｉ
Ｉ）２３６ｍｇの存在で例Ｉを繰り返した。それぞれ、
ジニトロ安息香酸１０分子およびベンガルローズ４分子
がデンドリマー中に吸蔵された。
蔵および選択的放出 第５ジェネレーションのポリプロピルアミンデンドリマ
ー（６４−カスケード：１，４−ジアミノブタン
［４］：（１−アザブチリデン）60：プロピルアミン）
９９ｍｇ、ｔ−ＢＯＣ−バリンのヒドロキシスクシンイ
ミドエステル２７８ｍｇおよびジニトロ安息香酸（活性
物質Ｉ）２５４ｍｇおよびベンガルローズ（活性物質Ｉ
Ｉ）２３６ｍｇの存在で例Ｉを繰り返した。それぞれ、
ジニトロ安息香酸１０分子およびベンガルローズ４分子
がデンドリマー中に吸蔵された。
【０１１０】ギ酸中で２時間還流させ、クロロホルム中
で２日間透析した後、ベンガルローズの負荷はデンドリ
マー分子１個あたり４分子であった。ジニトロ安息香酸
はデンドリマーから完全に除去された。
で２日間透析した後、ベンガルローズの負荷はデンドリ
マー分子１個あたり４分子であった。ジニトロ安息香酸
はデンドリマーから完全に除去された。
【０１１１】塩酸中で２時間還流させ、水中で一晩中透
析した後、ベンガルピンクの負荷はデンドリマー１分子
あたり０．００５分子であった。このデンドリマーは第
５ジェネレーションのアミン末端デンドリマーとして回
復した。全てのｔ−ＢＯＣ−バリン基はデンドリマーか
ら除去することができる。
析した後、ベンガルピンクの負荷はデンドリマー１分子
あたり０．００５分子であった。このデンドリマーは第
５ジェネレーションのアミン末端デンドリマーとして回
復した。全てのｔ−ＢＯＣ−バリン基はデンドリマーか
ら除去することができる。
【０１１２】例ＬＸＸＶ： 第５ジェネレーションのポリプロピルアミンデンドリマ
ー（６４−カスケード：１，４−ジアミノブタン
［４］：（１−アザブチリデン）60：プロピルアミン）
９９ｍｇ、ｔ−ＢＯＣ−バリンのヒドロキシスクシンイ
ミドエステル２７８ｍｇおよびニトロフェノール（活性
物質Ｉ）７５ｍｇおよびメチルバイオレット３ＲＡＸ
（Aldrich）（活性物質ＩＩ）２５および第３ａ表に示
されたような異なる遮断剤の存在で、例Ｉを繰り返し
た。
ー（６４−カスケード：１，４−ジアミノブタン
［４］：（１−アザブチリデン）60：プロピルアミン）
９９ｍｇ、ｔ−ＢＯＣ−バリンのヒドロキシスクシンイ
ミドエステル２７８ｍｇおよびニトロフェノール（活性
物質Ｉ）７５ｍｇおよびメチルバイオレット３ＲＡＸ
（Aldrich）（活性物質ＩＩ）２５および第３ａ表に示
されたような異なる遮断剤の存在で、例Ｉを繰り返し
た。
【０１１３】
【表５】
【０１１４】＊ 後処理後、ＦＭＯＣの５０％は失われ
たと推測される。
たと推測される。
【０１１５】活性物質Ｉは、最初にジメチルホルムアミ
ド中のピペリジン２０％の溶液と共にこの接合体を撹拌
し、引き続きエタノール中で６時間透析することにより
選択的に放出される。それぞれニトロフェノール（Ｉ）
およびメチルバイオレット３ＲＡＸ（ＩＩ）の負荷は第
３ｂ表に示した。
ド中のピペリジン２０％の溶液と共にこの接合体を撹拌
し、引き続きエタノール中で６時間透析することにより
選択的に放出される。それぞれニトロフェノール（Ｉ）
およびメチルバイオレット３ＲＡＸ（ＩＩ）の負荷は第
３ｂ表に示した。
【０１１６】
【表６】
【０１１７】次いで、この接合体は６Ｎ塩酸の溶液中で
２時間煮沸し、この溶剤を蒸発し、残留した溶液を中和
した。次いで、この抱合体を引き続きエタノール中で透
析させ、水中で透析させた。それぞれニトロフェノール
（Ｉ）およびメチルバイオレット３ＲＡＸ（ＩＩ）の負
荷は、第３ｃ表に示した。
２時間煮沸し、この溶剤を蒸発し、残留した溶液を中和
した。次いで、この抱合体を引き続きエタノール中で透
析させ、水中で透析させた。それぞれニトロフェノール
（Ｉ）およびメチルバイオレット３ＲＡＸ（ＩＩ）の負
荷は、第３ｃ表に示した。
【０１１８】
【表７】
【０１１９】これらの実施例から、異なる寸法の活性物
質を選択的にデンドリマーから放出できることが示され
た。
質を選択的にデンドリマーから放出できることが示され
た。
【０１２０】この場合、Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−アラニンペ
ンタフルオロフェニルエステルが遮断剤として使用さ
れ、活性物質ＩおよびＩＩはピペリジンで処理し、引き
続きそれぞれジメチルホルムアミドおよびエタノール中
で透析した後で放出された。
ンタフルオロフェニルエステルが遮断剤として使用さ
れ、活性物質ＩおよびＩＩはピペリジンで処理し、引き
続きそれぞれジメチルホルムアミドおよびエタノール中
で透析した後で放出された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エレン マルレーン モニク デ ブラバ ンダーファン デン ベルク オランダ国 シネン プロフィンツィアレ ヴェーク ツイト 30
Claims (18)
- 【請求項１】 末端基を有するデンドリマーおよびデン
ドリマー中に吸蔵された活性物質からなる組成物におい
て、デンドリマーの末端基が遮断剤を備えていることを
特徴とするデンドリマーおよびデンドリマー中に吸蔵さ
れた活性物質からなる組成物。 - 【請求項２】 遮断剤が少なくとも部分的に保護基を備
えている請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 遮断剤が、分枝および非分枝のミヒャエ
ルアクセプター、エーテルおよび／またはチオール基を
も含有する活性エステル、アミノ酸、イソシアナート、
アジリジン、酸クロリド、無水物、アルデヒド、ケト
ン、アクリラート、キラルエポキシド、ビスラクチドか
らなるグループから選択される請求項１または２記載の
組成物。 - 【請求項４】 遮断剤がアミノ酸である請求項１から３
までのいずれか１項記載の組成物。 - 【請求項５】 保護基が加水分解可能なエステル、エー
テル、チオール基、スルホン酸基、トリチル、シリル、
ＢＯＣ、ＦＭＯＣ、ＤＢＤ−ＴＭＯＣ、Ｚ、ＴＥＯＣ、
ＡｄＭＯＣ、ＳＴＡＢＡＳＥおよびベンゾＳＴＡＢＡＳ
Ｅ基からなる範囲から選択される請求項２から４までの
いずれか１項記載の組成物。 - 【請求項６】 保護基がＢＯＣ基である請求項５記載の
組成物。 - 【請求項７】 末端基の少なくとも３０％が保護基を有
する遮断剤を備えている請求項２から６までのいずれか
１項記載の組成物。 - 【請求項８】 デンドリマーの末端基の少なくとも７０
％が保護基を有する遮断剤を備えている請求項７記載の
組成物。 - 【請求項９】 組成物が数種の異なる活性物質を含有し
ている請求項１から８までのいずれか１項記載の組成
物。 - 【請求項１０】 活性物質が、調剤学的化合物、農業化
学物質、パーソナルケア製品において使用される材料、
化粧品、食品添加物、アスパルテーム、工業プラスチッ
クの添加剤、信号吸収体、信号発生体、キレート化合
物、ラジカル、セッケン、着色剤、放射能標識化合物、
金属、金属化合物、放射性核種、電子不足化合物および
非金属電子過剰化合物およびこれらの前駆体の範囲に属
する請求項１から９までのいずれか１項記載の組成物。 - 【請求項１１】 デンドリマーがポリプロピルアミンデ
ンドリマーである請求項１から１０までのいずれか１項
記載の組成物。 - 【請求項１２】 デンドリマーがジェネレーション４ま
たはそれ以上のデンドリマーである請求項１１記載の組
成物。 - 【請求項１３】 吸蔵すべき活性物質の量を、デンドリ
マーを含有する反応混合物に添加し、同時にまたは引き
続き保護基を備えた遮断剤の量を添加することを特徴と
する請求項１から12までのいずれか１項記載の組成物の
製造方法。 - 【請求項１４】 遮断剤の分解または変性により活性物
質が放出されることを特徴とする請求項１から１２まで
のいずれか１項記載の組成物から活性物質を放出する方
法。 - 【請求項１５】 保護基の分解により活性物質が放出さ
れる請求項２から１２までのいずれか１項記載の組成物
から活性物質を放出する方法。 - 【請求項１６】 最初に保護基の分解により、引き続き
遮断剤の分解により活性物質を放出させる請求項１５記
載の方法。 - 【請求項１７】 保護基および／または遮断剤を、化学
的反応、中性、酸性または塩基性の媒体中での加水分
解、水素添加、熱の影響下での反応、光化学反応、フッ
化物の存在での反応、レトロミヒャエル反応により除去
する請求項１３から１６までのいずれか１項記載の方
法。 - 【請求項１８】 活性物質を、遮断剤を備えたデンドリ
マー中の物理的相互作用を変化させることにより放出さ
せる請求項１４記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9400880A NL9400880A (nl) | 1994-05-27 | 1994-05-27 | Samenstelling bestaande uit een dendrimeer en een in het dendrimeer opgesloten actieve stof, een werkwijze voor de bereiding van een dergelijke samenstelling en een werkwijze voor het vrijstellen van de actieve stof. |
| NL9400880 | 1994-05-27 | ||
| NL9401886 | 1994-11-11 | ||
| NL9401886A NL9401886A (nl) | 1994-05-27 | 1994-11-11 | Samenstelling bestaande uit een dendrimeer en een in het dendrimeer opgesloten actieve stof, een werkwijze voor de bereiding van een dergelijke samenstelling en een werkwijze voor het vrijgeven van de actieve stof. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07330631A true JPH07330631A (ja) | 1995-12-19 |
Family
ID=26647222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7128457A Pending JPH07330631A (ja) | 1994-05-27 | 1995-05-26 | デンドリマーおよび活性物質からなる組成物、その製造方法および組成物から活性物質を放出する方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0684044A3 (ja) |
| JP (1) | JPH07330631A (ja) |
| KR (1) | KR950031112A (ja) |
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| AU (1) | AU2034395A (ja) |
| BR (1) | BR9502555A (ja) |
| CA (1) | CA2150204A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ137295A3 (ja) |
| FI (1) | FI952573A7 (ja) |
| HU (1) | HU216621B (ja) |
| NL (1) | NL9401886A (ja) |
| NO (1) | NO952077L (ja) |
| NZ (1) | NZ272208A (ja) |
| PL (1) | PL308785A1 (ja) |
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| JP2001527103A (ja) * | 1997-12-19 | 2001-12-25 | ロレアル | 特定の基を有する多分岐ポリマー又はデンドリマー、調製方法及びそれらを含有する組成物 |
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| FR2761691B1 (fr) | 1997-04-03 | 1999-05-14 | Oreal | Polymeres a fonction terminale thiol |
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