JPH07330761A

JPH07330761A - 置換クロマン類

Info

Publication number: JPH07330761A
Application number: JP6147031A
Authority: JP
Inventors: Hanno Wild; ハンノ・ビルト; Wolfgang Bender; ボルフガング・ベンダー; Dieter Haebich; デイーター・ヘビヒ; Hans-Georg Heine; ハンス−ゲオルク・ハイネ; Siegfried Raddatz; ジークフリート・ラダツ; Wolfgang Dr Roeben; ボルフガング・レーベン; Jutta Hansen; ユツタ・ハンゼン; Arnold Dr Paessens; アルノルト・ペセンス
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1993-06-08
Filing date: 1994-06-07
Publication date: 1995-12-19
Also published as: EP0628310A1; DE4319038A1; US5492918A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式〔式中、Ａは水素、ヒドロキシルまたは直鎖状もしくは
分枝鎖状の８個までの炭素原子を有するアルコキシを表
し、Ｒ^１およびＲ^２は水素を表すか、あるいはＲ^１およ
びＲ^２は一緒になって−Ｃ＝Ｏ基を表し、Ｄは式−ＮＲ
^３−ＣＯ−ＮＲ^４Ｒ^５またはＲ^３、Ｒ^４及びＲ^６は水素又はアルキル、Ｒ^５はアリー
ルを示す〕の置換クロマン類およびそれらのラセミ体、
対掌体および塩類のＨＩＶの抑制のための薬物を製造す
るための使用、新規な活性化合物およびそれらの製造方
法。【効果】上記の化合物は薬物、とくにＨＩＶプロテアー
ゼ阻害剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、置換クロマン類、それらのいく
つかは既知である、の薬物、とくにＨＩＶプロテアーゼ
阻害剤としての使用、新規な活性化合物およびそれらの
製造方法に関する。

【０００２】一般式（Ｉ）

【０００３】

【化１１】

【０００４】式中、Ａは水素、ヒドロキシルまたは直鎖
状もしくは分枝鎖状の８個までの炭素原子を有するアル
コキシを表し、Ｒ¹およびＲ²は水素を表すか、あるいは
Ｒ¹およびＲ²は一緒になって−Ｃ＝Ｏ基を表し、Ｄは式
−ＮＲ³−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵または

【０００５】

【化１２】

【０００６】の基を表し、ここでＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は
同一であるか、あるいは異なり、そして水素または直鎖
状もしくは分枝鎖状の６個までの炭素原子を有するアル
キルを表し、Ｒ⁵は６〜１０個の炭素原子を有するアリ
ールを表し、前記アリールはハロゲン、ヒドロキシル、
カルボキシル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロ
メトキシから成る系列からの同一であるか、あるいは異
なる置換基によるか、あるいは各場合において８個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、
アルコキシまたはアルコキシカルボニルによるか、ある
いは各場合において８個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルにより３
回まで置換されていてもよく、前記アルキルまたはアル
ケニルはそれらの部分についてヒドロキシルまたはカル
ボキシルによるか、あるいは各場合において６個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
またはアルコキシカルボニルにより置換されることがで
きる、の置換クロマン類およびそれらのラセミ体、対掌
体および塩類は、驚くべきことには、のＨＩＶプロテア
ーゼに対して強い阻害作用を有し、こうしてＨＩＶの抑
制における使用に適することが発見された。

【０００７】ＨＩＶの抑制において好ましく使用される
化合物およびそれらのラセミ体、対掌体および塩類は、
各記号が下記の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物であ
る：Ａは水素、ヒドロキシルまたは直鎖状もしくは分枝
鎖状の６個までの炭素原子を有するアルコキシを表し、
Ｒ¹およびＲ²は水素を表すか、あるいはＲ¹およびＲ²は
一緒になって−Ｃ＝Ｏ基を表し、Ｄは式−ＮＲ³−ＣＯ
−ＮＲ⁴Ｒ⁵または

【０００８】

【化１３】

【０００９】の基を表し、ここでＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は
同一であるか、あるいは異なり、そして水素または直鎖
状もしくは分枝鎖状の４個までの炭素原子を有するアル
キルを表し、Ｒ⁵はフェニルまたはナフチルを表し、そ
れらの各々はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カル
ボキシル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメト
キシから成る系列からの同一であるか、あるいは異なる
置換基によるか、あるいは各場合において６個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アル
コキシまたはアルコキシカルボニルによるか、あるいは
各場合において６個までの炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルにより２回ま
で置換されていてもよく、前記アルキルまたはアルケニ
ルはそれらの部分についてヒドロキシルまたはカルボキ
シルによるか、あるいは各場合において４個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまた
はアルコキシカルボニルにより置換されることができ
る。

【００１０】ＨＩＶの抑制においてとくに好ましく使用
される化合物およびそれらのラセミ体、対掌体および塩
類は、各記号が下記の意味を有する一般式（Ｉ）の化合
物である：Ａは水素、ヒドロキシルまたは直鎖状もしく
は分枝鎖状の５個までの炭素原子を有するアルコキシを
表し、Ｒ¹およびＲ²は水素を表すか、あるいはＲ¹およ
びＲ²は一緒になって−Ｃ＝Ｏ基を表し、Ｄは式−ＮＲ³
−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵または

【００１１】

【化１４】

【００１２】の基を表し、ここでＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は
同一であるか、あるいは異なり、そして水素または直鎖
状もしくは分枝鎖状の３個までの炭素原子を有するアル
キルを表し、Ｒ⁵はフェニルまたはナフチルを表し、そ
れらの各々はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
およびトリフルオロメトキシから成る系列からの同一で
あるか、あるいは異なる置換基によるか、あるいは各場
合において５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアシル、アルコキシまたはアルコキシカルボ
ニルによるか、あるいは各場合において５個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは
アルケニルにより２回まで置換されていてもよく、そし
て前記アルキルまたはアルケニルはそれらの部分につい
てヒドロキシルまたはカルボキシルによるか、あるいは
各場合において３個までの炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルコキシまたはアルコキシカルボニル
により置換されることができる。

【００１３】本発明は、さらに、一般式（Ｉａ）

【００１４】

【化１５】

【００１５】式中、Ａ’は水素、ヒドロキシルまたは直
鎖状もしくは分枝鎖状の８個までの炭素原子を有するア
ルコキシを表し、Ｒ¹’およびＲ²’は水素を表すか、あ
るいはＲ¹’およびＲ²’は一緒になって−Ｃ＝Ｏ基を表
し、Ｄ’は式−ＮＲ³’−ＣＯ−ＮＲ⁴’Ｒ⁵’または

【００１６】

【化１６】

【００１７】の基を表し、ここでＲ³’、Ｒ⁴’およびＲ
⁶’は同一であるか、あるいは異なり、そして水素また
は直鎖状もしくは分枝鎖状の６個までの炭素原子を有す
るアルキルを表し、Ｒ⁵’は６〜１０個の炭素原子を有
するアリールを表し、前記アリールはハロゲン、ヒドロ
キシル、カルボキシル、トリフルオロメチルおよびトリ
フルオロメトキシから成る系列からの同一であるか、あ
るいは異なる置換基によるか、あるいは各場合において
８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アシル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルによる
か、あるいは各場合において８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル
により３回まで置換されていてもよく、前記アルキルま
たはアルケニルはそれらの部分についてヒドロキシルま
たはカルボキシルによるか、あるいは各場合において６
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシまたはアルコキシカルボニルにより置換される
ことができるが、ただしラセミ体および対掌体の場合に
おいて、Ａ’、Ｒ¹’およびＲ²’が水素を表す場合、あ
るいはラセミ体の場合において、Ａ’がメトキシを表
し、そしてＲ¹’およびＲ²’が水素を表す場合、Ｄ’は
式

【００１８】

【化１７】

【００１９】の基を表してはならない、の新規な化合物
およびそれらのラセミ体、対掌体および塩類に関する。

【００２０】一般式（Ｉ）および（Ｉａ）置換クロマン
類の生理学的に許容される塩は、本発明による物質と鉱
酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩類であることが
できる。とくに好ましい塩類は、例えば、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフ
タレンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸と
の塩類である。

【００２１】述べることのできる塩類は、普通の塩基と
の塩類、例えば、アルカリ金属塩類（例えば、ナトリウ
ムまたはカリウムの塩類）、アルカリ土類金属の塩類
（例えば、カルシウムまたはマグネシウムの塩類）ある
いはアンモニアまたは有機アミン、例えば、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミンま
たはメチルピペリジンから誘導されたアンモニウム塩類
である。

【００２２】本発明による一般式（Ｉ）および（Ｉａ）
の化合物は立体異性体の形態で存在することができ、そ
して立体異性体の形態は像および鏡像として挙動する
（対掌体）か、あるいは像および鏡像として挙動しない
（ジアステレオマー）。本発明は、対掌体およびラセミ
体の両者およびジアステレオマーの混合物に関する。本
発明は、対掌体混合物ならびにラセミ形およびジアステ
レオマーの混合物にも関する。ジアステレオマーと同様
に、ラセミ体の形態は立体異性体的に均質な構成成分に
既知の方法で分割することができる。

【００２３】さらに、本発明による一般式（Ｉ）および
（Ｉａ）の化合物を製造する方法が発見された。この方
法は、ＤおよびＤ’が各場合において相応して式−ＮＲ
³−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵または−ＮＲ³’−ＣＯ−ＮＲ⁴’
Ｒ⁵’の基を表す場合において、［Ａ］一般式（ＩＩ）

【００２４】

【化１８】

【００２５】式中、Ｒ⁷は前述のＲ³およびＲ³’の意味
を含み、そしてＥはアミノ保護基、好ましくはベンジル
を表す、を、まず、一般式（ＩＩＩ）Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ⁸ （ＩＩＩ）式中、Ｒ⁸は前述のＲ⁵およびＲ⁵’の意味を含む、のイ
ソシアネートと、不活性溶媒中で、適当ならば塩基およ
び／または補助剤の存在下に反応させて、一般式（Ｉ
Ｖ）

【００２６】

【化１９】

【００２７】式中、Ｒ⁷およびＲ⁸は前述の意味を有す
る、の化合物に変換し、次いで一般式（Ｖ）

【００２８】

【化２０】

【００２９】式中、Ｌは前述のＡおよびＡ’意味を有す
るが、ヒドロキシルを表さない、の化合物と、同様に不
活性溶媒中で、適当ならば塩基および補助剤の存在下に
反応させるか、あるいは［Ｂ］ＤおよびＤ’が各場合において相応して式

【００３０】

【化２１】

【００３１】の基を表す場合、一般式（Ｖ）の化合物
を、一般式（ＶＩ）

【００３２】

【化２２】

【００３３】式中、Ｒ⁹は前述のＲ⁶およびＲ⁶’の意味
を含む、の化合物と、不活性溶媒中で、塩基および／ま
たは補助剤の存在下に反応させ、そしてＲ¹／Ｒ¹’、Ｒ
²がＨである場合、カルボニル官能基を慣用方法に従い
還元し、そしてＬがＯＨである場合、対応するメトキシ
化合物を酸で切り放し、そしてＬがアルコキシである場
合、対応するヒドロキシル化合物をエーテル化し、そし
てＲ⁷、Ｒ⁴／Ｒ⁴’および／またはＲ⁹がＨでない場合、
アルキル化を必要に応じて実施する、ことを特徴とす
る。

【００３４】本発明による方法は、例えば、次の反応ス
キームにより例示することができる：

【００３５】

【化２３】

【００３６】

【化２４】

【００３７】本発明においてアミノ保護基は、ペプチド
化学において使用される普通のアミノ保護基である。こ
れらの好ましくは次のものを包含する：ベンジルオキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびアリルオキ
シカルボニル。

【００３８】適当な溶媒は、反応条件下に変化しない普
通の不活性溶媒である。これらは好ましくは次のものを
包含する：有機溶媒、例えば、エーテル、例えば、ジエ
チルエーテル、グリコールモノメチルエーテルまたはグ
リコールジメチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒ
ドロフラン、または炭化水素、例えば、ベンゼン、トル
エン、キシレン、シクロヘキサンまたは鉱油留分または
ハロゲノ炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、またはジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、酢酸エ
チル、ピリジン、トリエチルアミンまたはピコリン。ま
た、前述の溶媒の混合物を使用することができる。ジク
ロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミドまた
はテトラヒドロフランがとくに好ましい。

【００３９】本発明による方法に使用する塩基は、一般
に、無機または有機の塩基である。これらは好ましくは
アルカリ金属の水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ土類金
属の水酸化物、例えば、水酸化バリウム、アルカリ金属
の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウ
ム、アルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸カルシウ
ムまたは炭酸セシウム、またはアルカリ金属またはアル
カリ土類金属のアルコキシドまたはアミド、例えば、ナ
トリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドまたはカ
リウムエトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシド、また
はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、または有
機アミン（トリアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アミン）、例え
ば、トリエチルアミン、または複素環化合物、例えば、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デカン−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリ
ジン、Ｎ−メチルピペリジンまたはモルホリン。また、
塩基、例えば、アルカリ金属、例えば、ナトリウムまた
はそれらの水素化物、例えば、水素化ナトリウムを使用
することができる。トリエチルアミンまたはＮ−メチル
モルホリンが好ましい。

【００４０】一般に、塩基は、各場合において式（ＩＩ
Ｉ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の１モル当たり、
０．０５〜１０モル、好ましくは１〜２モルの量で使用
する。

【００４１】本発明による方法は、一般に、−１００℃
〜＋１００℃、好ましくは０℃〜８０℃の範囲の温度に
おいて実施する。

【００４２】本発明による方法は、一般に、常圧で実施
される。しかしながら、また、この方法は高圧下にまた
は減圧下に実施することができる（例えば、０．５〜５
バールの範囲）。

【００４３】使用する補助剤は、好ましくは、塩基であ
ることもできる縮合剤であり、このような縮合剤は、と
くにカルボキシル基が存在する場合、無水物として活性
化する。ここで好ましいものは、普通の塩基、例えば、
カーボジイミド、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，
Ｎ’−ジイソプロピル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキ
シルカーボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプ
ロピル）−Ｎ’−エチル−カーボジイミド塩酸塩、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）−カ
ーボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホン酸塩、または
カルボニル化合物、例えば、カルボニルジイミダゾー
ル、または１，２−オキサゾリウム化合物、例えば、２
−エチル−５フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−
スルフエート、過塩素酸２−ｔ−ブチル−５−メチル−
イソキサゾリウム、またはアシルアミノ化合物、例え
ば、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−
ジヒドロキノリン、またはプロパンホスホン無水物、ま
たはイソブチルクロロホルメート、またはベンゾトリア
ゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェートまたは１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールが挙げられる。

【００４４】さらに、例えば、アルカリ金属の炭酸塩、
例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムまた
は炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウム、または有機塩
基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチル
アミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−エチルモル
ホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ−メチルモルホ
リンを使用することができる。Ｎ−メチルモルホリンが
好ましい。

【００４５】補助剤は、各場合において一般式（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物の１モル当た
り、１．０〜３．０モル、好ましい１．０〜１．２モル
の量で使用する。

【００４６】反応は−３０℃〜１００℃、好ましくは０
℃〜３０℃の範囲の温度において常圧で実施する。

【００４７】加水分解のために適当な溶媒は、水または
加水分解に常用される有機溶媒である。これらは好まし
くはアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノールまたはブタノール、また
はエーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキ
サン、またはジメチルホルムアミドまたはジメチルスル
ホキシドを包含する。アルコール、例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノール
がとくに好ましく使用される。また、述べた溶媒の混合
物を使用することもできる。

【００４８】加水分解は、一般に、０℃〜＋１００℃、
好ましくは＋２０℃〜＋８０℃の範囲の温度において実
施される。

【００４９】一般に、加水分解は常圧で実施する。しか
しながら、また、それは減圧下にまたは高圧下に（例え
ば、０．５〜５バール）実施することができる。

【００５０】加水分解を実施するとき、塩基は一般にエ
ステルの１モルに対して１〜３モル、好ましくは１〜
１．５モルの量で使用する。反応物のモル量が特に好ま
しく使用される。

【００５１】ｔ−ブチルエステルの加水分解は、一般
に、酸、例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸を使用し
て、前述の溶媒および／または水の１種、またはそれら
の混合物、好ましくはジオキサン、テトラヒドロフラン
またはジクロロメタンとの混合物の存在下に実施する。

【００５２】アミノ保護基の除去は、慣用方法により、
例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸のような酸を使用
して実施することができる。

【００５３】アミノ保護基の除去は、既知の方法で、酸
性または塩基性の条件下に実施するか、あるいは既知の
方法で接触水素化または転移水素化により、例えば、Ｐ
ｄ／Ｃを使用して有機溶媒、例えば、エーテル、例え
ば、テトラヒドロフランまたはジオキサン、またはアル
コール、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプ
ロパノール中で実施する。

【００５４】水素化は、一般に、０℃〜８０℃、好まし
くは０℃〜４０℃の範囲の温度において実施する。

【００５５】一般に、水素化は２〜８バール、好ましく
は３〜５バールの高圧下に実施する。

【００５６】ベンジル保護基の除去は、好ましくはギ酸
アンモニウム／Ｐｄ／Ｃを使用してエタノール／水中で
２０〜８０℃、好ましくは５０℃において常圧で実施す
る。アミノ基のアルキル化は、スルホン酸エステルまた
は置換もしくは非置換の（Ｃ₁−Ｃ₈）−ジアルキルまた
は（Ｃ₁−Ｃ₈）−スルホネートを使用するか、好ましく
はヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルを使用するか、ある
いはホルムアルデヒド／ホウ酸ナトリウムを使用して前
述のエーテルの１つ、好ましいテトラヒドロフラン中
で、酸の存在下に実施する。

【００５７】アルキル化は、一般に、前述の溶媒の１
つ、好ましくはジメチルホルムアミド中で０℃〜＋７０
℃、好ましくは０〜＋３０℃の範囲の温度において常圧
で実施する。

【００５８】カルボニル官能基の還元は、一般に、還元
剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムを使用する
か、テトラヒドロフラン中のボラン溶液を使用するか、
あるいはボラン−ジメチルスルフィド（テトラヒドロフ
ラン中の錯体）を使用して０℃〜＋７０℃、好ましくは
＋２０℃〜＋６５℃の範囲の温度において常圧で実施
し、引き続いて酸中に取る。テトラヒドロフラン中のボ
ラン溶液が好ましい。

【００５９】個々の工程のために適当な酸は、一般に、
プロトン酸、例えば、塩酸または硫酸中である。硫酸は
好ましく使用される。

【００６０】酸は、一般に、各場合において反応物の１
モルに対して、１〜２０モル、好ましくは１〜５モルの
量で使用する。

【００６１】本発明による化合物のエステル化（Ａ／
Ａ’（Ｌ）≠ＯＨ）は、前述のアルキル化剤の１つを使
用して前述の溶媒および塩基の１つの存在下に、好まし
くはカリウムｔ−ブトキシドおよび水素化ナトリウムを
使用して実施する。

【００６２】反応は、一般に、−２０℃〜＋８０℃、好
ましくは０℃〜＋６０℃の範囲の温度において実施す
る。

【００６３】一般に、反応は常圧で実施する。しかしな
がら、また、それは減圧下にまたは高圧下に（例えば、
０．５〜５バール）実施することができる。

【００６４】ヒドロキシル官能基の遊離（Ａ／Ａ’
（Ｌ）＝ＯＨ）は、水素酸、好ましくは臭化水素酸を使
用して沸騰加熱下に常圧で実施する。

【００６５】一般式（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物は
ある場合において既知のであるか、あるいは新規であ
り、そして、例えば、前述したように製造することがで
きる。一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合
物はそれ自体知られている。ここに記載する一般式
（Ｉ）阻害剤および一般式（Ｉａ）の新規な化合物はＨ
ＩＶのプロテアーゼの阻害剤であり、そしてそれ自体酵
素の阻害剤が適当であるすべての目的に使用することが
できる。すなわち、例えば、酵素活性の測定の精度およ
び選択性を改良するために診断において使用することで
ある。親和クロマトグラフィーにおいて、それらは親和
性標識として使用することができ、そしてそれらは酵素
反応の反応メカニズムおよび酵素反応の特異性の解明に
使用することができる。

【００６６】そのうえ、本発明による一般式（Ｉ）およ
び（Ｉａ）の化合物はレトロウイルスに対して極めて強
い作用を有することが発見された。それらはレトロウイ
ルスに対する作用を有する。これはＨＩＶ特異的プロテ
アーゼ酵素試験により確証される。

【００６７】下に記載する実施例についての結果は、次
の文献の報告に記載されているＨＩＶ試験系により決定
した［参照、Ｈａｎｓｅｎ、Ｊ．、Ｂｉｌｌｉｃｈ、
Ｓ．、Ｓｃｈｕｌｚｅ、Ｔ．Ｓｕｋｒｏｗ）、Ｓ．およ
びＭｏｅｌｌｉｎｇ）、Ｋ．（１９８８）、ＥＭＢＯ
Ｊｏｕｒｎａｌ、Ｖｏｌ．７、Ｎｏ．６、ｐｐ．１７８
５−１７９１］：Ｇａｇ前駆体のタンパク質中の切断部
位をまねそしてＨＩＶプロテアーゼの生体内切断部位を
表す合成ペプチドとともに、精製したプロテアーゼをイ
ンキュベーションした。合成ペプチドの生ずる切断産生
物を、逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰ
ＬＣ）により分析した。与えられたＩＣ₅₀値は、前述の
試験条件下にプロテアーゼ活性を５０％阻害する物質の
濃度に関する。

【００６８】

【実施例】

細胞培養におけるＨＩＶウイルスの感染ＨＩＶ試験はパウウェルス（Ｐａｕｗｅｌｓ）らの方法
に従いわずかの変更を加えて実施した［参照、Ｊｏｕｒ
ｎａｌｏｆＶｉｒｏｌｏｇｉｃａｌＭｅｔｈｏｄ
ｓ、２０（１９８８）、３０９−３２１］。

【００６９】正常のヒト血液リンパ球（ＰＢＬ）をフィ
コール−ヒパキュ（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ）に
より濃縮し、そしてＲＰＭＩ１６４０および２０％の胎
児仔ウシ血清中でフィトヘムアグリチニン（９０ｍｇ／
ｍｌ）およびインターリューキン−２（４０Ｕ／ｍｌ）
で刺激した。感染性ＨＩＶによる感染のために、ＰＢＬ
をペレット化させ、次いで細胞ペレットを１ｍｌのＨＩ
Ｖウイルスの吸着溶液の中に懸濁させ、そして３７℃に
おいて１時間インキュベーションした。

【００７０】あるいは、ＨＩＶ感受性Ｈ９細胞を、本発
明による化合物の抗ウイルス作用を試験するために、正
常のヒト血液リンパ球の代わりに使用した。

【００７１】ウイルスの吸着溶液を遠心し、そして感染
した細胞ペレットを生育培地中に取り、こうして１×１
０⁵細胞／ｍｌの濃度を確立した。このようにして感染
した細胞を９６ウェルのマイクロタイタープレートのウ
ェルの中にピペットで入れて１×１０⁴細胞／ウェルを
得た。

【００７２】マイクロタイタープレートの第１の垂直の
列は、生育培地のみを含め、そして細胞を感染させなか
った以外は前述したように正確に処置した（細胞の対
照）。マイクロタイタープレートの第２の垂直の列は生
育培地の中にＨＩＶ感染した細胞（ウイルスの対照）の
みを含めた。他のウェルは、マイクロタイタープレート
の第３の垂直の列のウェルから出発して本発明による化
合物を異なる濃度で含め、それらから試験物質を２の段
階で２¹⁰倍希釈した。

【００７３】未処置ウイルスの対照において、ＨＩＶに
典型的なシンシチウム（融合細胞）の形成が起こるまで
（感染後第６および６日の間）、試験バッチを３７℃に
おいてインキュベーションし、次いでこれを顕微鏡検査
により評価した。これらの試験条件下に、未処置ウイル
ス対照において、約２０〜５０のシンシチウムを生ずる
が、未処置細胞対照はシンシチウムを含有しなかった。

【００７４】ＩＣ_５０値は、ウイルス誘導シンシチウム
の５０％（約１０〜２０シンシチウム）が本発明による
化合物で処置することによって抑制された、処置細胞お
よび感染細胞の濃度として決定した。

【００７５】本発明による化合物はＨＩＶ感染細胞をウ
イルス誘導細胞の破壊から保護することが今回発見され
た。

【００７６】本発明による一般式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、
ヒトおよび獣の医学においてレトロウイルスにより引き
起こされる病気の処置および予防のために有用な活性物
質である。

【００７７】述べることのできるヒトの医学における適
用の領域の例は、次の通りである：１）ヒトのレトロウイルスの感染の処置および予防。

【００７８】２）ＨＩＶＩ（ヒト免疫不全ウイルス；
正式にはＨＴＬＶＩＩＩ／ＬＡＶと呼ばれる）ならび
にＨＩＶＩＩおよびそれにより引き起こされる症状、
例えば、ＡＲＣ（エイズに関連するコンプレックス）お
よびＬＡＳ（リンパ節症症候群）ならびにまたこのウイ
ルスにより引き起こされる免疫不全および脳障害の処置
および予防。

【００７９】３）ＨＴＬＶ−ＩまたはＨＴＬＶ−ＩＩの
感染の処置および予防。

【００８０】４）エイズのキャリヤー状態（エイズの伝
播者の状態）の処置または予防。

【００８１】述べることのできる獣医学における適用の
例は、次の通りである：ａ）マデ・ビスナ（Ｍａｅｄｉ−ｖｉｓｎａ）（ヒツジ
およびヤギ）ｂ）進行性肺炎ウイルス（ＰＰＶ）（ヒツジおよびヤ
ギ）ｃ）ヤギ関節炎脳炎ウイルス（ヒツジおよびヤギ）ｄ）ズウェゲルジエクテ（Ｚｗｏｅｇｅｒｚｉｅｋｔ
ｅ）ウイルス（ヒツジ）ｅ）感染性貧血ウイルス（ウマ）、およびｆ）ネコの白血球ウイルスにより引き起こされる感染、
ならびにｇ）ネコの免疫不全ウイルスにより（ＦＩＶ）により引
き起こされる感染ｈ）サルの免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）により引き起こ
される感染。

【００８２】前述の項目２、３および４はヒトの医学に
おける適用領域から好ましい。

【００８３】本発明は、無毒の不活性の製剤学的に適当
な賦形剤に加えて、式（Ｉ）および（Ｉａ）の１種また
は２種以上の化合物を含有するか、あるいは式（Ｉ）お
よび（Ｉａ）の１種または２種以上の化合物から成る製
剤学的調製物、およびこれらの調製物を調製する方法を
包含する。

【００８４】式（Ｉ）および（Ｉａ）の活性化合物は、
好ましくは、前述の製剤学的配合物中に、総混合物の約
０．１〜９９．５重量％、好ましくは約０．５〜９５重
量％の濃度で存在すべきである。

【００８５】式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の外に、
前述の製剤は、また、他の製剤学的に活性な物質を含有
するすることもできる。

【００８６】前述の製剤は、慣用の方法で、既知の方
法、例えば、活性化合物を賦形剤と混合することによっ
て調製される。

【００８７】一般に、ヒトおよび獣の薬物において、式
（Ｉ）および（Ｉａ）の活性化合物を、約０．５〜５０
０、好ましくは１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で、
２４時間毎に、適当ならばいくつかの個々の投与の形態
で投与して、所望の結果を達成することが有利である。
個々の投与量は、好ましくは、活性化合物を約１〜約８
０、とくに１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含有する。し
かしながら、前述の投与量から逸脱することが必要な場
合があり、とくに処置すべき患者の性質および体重、病
気の性質およびひどさ、製剤の型および薬物の投与の性
質および投与を行う期間または間隔に依存してそのよう
にすることが必要なことがある。

【００８８】出発化合物実施例ＩＮ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−Ｎ’−フェニ
ル尿素

【００８９】

【化２５】

【００９０】１．１４ｍｌ（１０．５ミリモル）のフェ
ニルイソシアネートを、４０ｍｌのジクロロメタン中の
１．９０ｇ（１０．０ミリモル）の４−アミノ−１−ベ
ンジルピペリジンおよび１．４６ｍｌ（１０．５ミリモ
ル）のトリエチルアミンの溶液にゆっくり滴下した。反
応混合物を引き続いて室温において１時間撹拌し、次い
で真空中で蒸発乾固した。残留物を５０ｍｌのジエチル
エーテルと混合し、よく撹拌し、濾過により分離し、５
ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空中で乾
燥した。２．６５ｇ（８５％）の標題化合物が無色結晶
として得られた。

【００９１】融点：１６１−１６２．５℃。

【００９２】Ｒ_f＝０．２４（ジクロロメタン／メタノ
ール）（９：１））。

【００９３】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：３１０（Ｍ＋Ｈ）
⁺。

【００９４】実施例ＩＩＮ−（４−ピペリジル−Ｎ’−フェニル尿素

【００９５】

【化２６】

【００９６】３８ｍｌのエタノールおよび３．８ｍｌの
水の混合物中の２．４８ｇ（８．００ミリモル）の実施
例Ｉからの化合物の懸濁液を、１．２６ｇ（２０．０ミ
リモル）のギ酸アンモニウムで処理し、次いで１．２６
ｇのパラジウム担持炭素で処理し、そして５０℃に１時
間加熱した。次いで、反応混合物を冷却した。固体の部
分を濾過により分離し、そして５ｍｌのエタノールで洗
浄した。濾液を真空中で濃縮乾固し、そして残留物をジ
エチルエーテルで粉砕し、吸引濾過し、５０ｍｌのジエ
チルエーテルで洗浄し、そして高真空中で乾燥した。
１．５３ｇ（８７％）の標題化合物が無色の結晶として
得られた。

【００９７】融点：１６０−１６１℃。

【００９８】Ｒ_f＝０．０１（ジクロロメタン／メタノ
ール）（８：２））。

【００９９】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：２２０（Ｍ＋Ｈ）
⁺。

【０１００】実施例Ｉに記載するように、４−アミノ−
１−ベンジル−ピペリジンを種々のイソシアネートと反
応させると、表Ｉに示す生成物が得られる：

【０１０１】

【表１】

【０１０２】実施例ＩＩに記載するように、対応する出
発物質は表ＩＩに示す生成物を与える：

【０１０３】

【表２】

【０１０４】製造例実施例１８−メトキシ−２−［４−（フェニルアミノカルボニル
−アミノ）ピペリジルカルボニル］クロマン

【０１０５】

【化２７】

【０１０６】２０ｍｌの無水ジクロロメタン中の７７０
ｍｇ（３．５１ミリモル）の８−メトキシクロマンカル
ボン酸および５８６ｍｇ（３．８３ミリモル）の１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールの０℃の溶液を７２３ｍｇ
（３．５１ミリモル）のジシクロヘキシルカーボジイミ
ドで処理し、そして５分間撹拌した。２０ｍｌのジクロ
ロメタン中の７００ｍｇ（３．１９ミリモル）の実施例
ＩＩからの化合物および０．８８ｍｌ（８．００ミリモ
ル）のＮ−メチルモルホリンの溶液を、室温において１
時間撹拌した。次いで生ずる尿素を濾去し、濾液を真空
濃縮し、そして粗生成物を１５０ｇのシリカゲルのクロ
マトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン／メタ
ノール９５：５）。生成物を含有する画分を集め、溶媒
を真空蒸発させ、そして残留物をジエチルエーテルで粉
砕し、吸引濾過し、そして高真空中で乾燥した。１．２
４（９５％）の標題化合物が無色の結晶として得られ
た。融点：２１５−２１６℃。

【０１０７】Ｒ_f＝０．１７（ジクロロメタン／メタノ
ール（９５：５））。

【０１０８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：４１０（Ｍ＋Ｈ）
⁺。

【０１０９】実施例２８−メトキシ−２−［４−（フェニルアミノカルボニル
−アミノ）ピペリジルメチル］クロマン

【０１１０】

【化２８】

【０１１１】１０．０ｍｌ（１０．００ミリモル）のＴ
ＨＦ中のボランの１Ｍ溶液を、２５ｍｌの無水テトラヒ
ドロフラン中の８１９ｍｇ（２．００ミリモル）の実施
例１からの化合物を添加した。反応混合物を室温におい
て１時間撹拌し、４０ｍｌの５ＮＨＣｌの中に導入
し、そして９０℃に１５分間加熱した。冷却後、それを
濃水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１に調節し、そして２
０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機抽
出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮し、そして２５ｇ
のシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（ジ
クロロメタン／メタノール９：１）。６５９ｍｇ（８３
％）の標題化合物が無色の結晶として得られた。

【０１１２】融点：１６３℃。

【０１１３】Ｒ_f＝０．２９（ジクロロメタン／メタノ
ール（９：１））。

【０１１４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：３９６（Ｍ＋Ｈ）
⁺。

【０１１５】実施例１に記載するように、８−メトキシ
クロマンカルボン酸を対応する出発物質と縮合すると、
表１に示す生成物が得られる：

【０１１６】

【表３】

【０１１７】実施例２に記載するように、対応するアミ
ド（出発物質）を還元すると、表２に示す生成物が得ら
れる：

【０１１８】

【表４】

【０１１９】実施例１に記載するように、対応するカル
ボン酸を４−（４−オキソ−１−ベンズイミダゾリニ
ル）ピペリジンと縮合すると、表３に示す生成物が得ら
れる：

【０１２０】

【表５】

【０１２１】実施例２に記載するように、アミドを還元
すると、表４に示す化合物が得られる。

【０１２２】

【表６】

【０１２３】実施例３３８−ヒドロキシ−２−［４−（２−オキソ−１−ベンズ
イミダゾリル）ピペリジルメチル］クロマン

【０１２４】

【化２９】

【０１２５】１ｇ（２．５４ミリモル）の実施例３０か
らの化合物をメチルエーテルを、２０ｍｌの臭化水素酸
中で還流下に３時間加熱した。この混合物を半濃厚水酸
化ナトリウム溶液を使用してアルカリ性とし、そして酢
酸エチルで３回し、そして一緒にした有機相をＭｇＳＯ
_４で乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール
（４０：１）を溶離剤として使用した。

【０１２６】収率：９７％。

【０１２７】Ｒ_f＝０．３１（ジクロロメタン／メタノ
ール１０：１）。

【０１２８】ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ：３７９（Ｍ＋
Ｈ）⁺。

【０１２９】実施例３４８−エトキシ−２−［４−（２−オキソ−１−ベンズイ
ミダゾリル）ピペリジルメチル］クロマン

【０１３０】

【化３０】

【０１３１】５０ｍｇ（０．１３ミリモル）の実施例３
３からの化合物を１ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶
解した。４ｍｇ（０．１３ミリモル）の水素化ナトリウ
ムおよび１１μｌ（０．１３ミリモル）のヨウ化エチル
を０℃において添加し、そしてこの混合物を０℃におい
て３時間撹拌し、水で希釈し、そしてエーテルで３回抽
出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮し
た。次いで残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけ、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）を溶離
剤として使用する。

【０１３２】収率：１４％。

【０１３３】Ｒ_f＝０．１８（ジクロロメタン／メタノ
ール２０：１）。

【０１３４】ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ：４０７（Ｍ＋
Ｈ）⁺。

【０１３５】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。

【０１３６】１．一般式（Ｉ）

【０１３７】

【化３１】

【０１３８】式中、Ａは水素、ヒドロキシルまたは直鎖
状もしくは分枝鎖状の８個までの炭素原子を有するアル
コキシを表し、Ｒ¹およびＲ²は水素を表すか、あるいは
Ｒ¹およびＲ²は一緒になって−Ｃ＝Ｏ基を表し、Ｄは式
−ＮＲ³−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵または

【０１３９】

【化３２】

【０１４０】の基を表し、ここでＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は
同一であるか、あるいは異なり、そして水素または直鎖
状もしくは分枝鎖状の６個までの炭素原子を有するアル
キルを表し、Ｒ⁵は６〜１０個の炭素原子を有するアリ
ールを表し、前記アリールはハロゲン、ヒドロキシル、
カルボキシル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロ
メトキシから成る系列からの同一であるか、あるいは異
なる置換基によるか、あるいは各場合において８個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、
アルコキシまたはアルコキシカルボニルによるか、ある
いは各場合において８個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルにより３
回まで置換されていてもよく、前記アルキルまたはアル
ケニルはそれらの部分についてヒドロキシルまたはカル
ボキシルによるか、あるいは各場合において６個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
またはアルコキシカルボニルにより置換されることがで
きる、の置換クロマン類およびそれらのラセミ体、対掌
体および塩類のＨＩＶの抑制のための薬物の製造するた
めの使用。

【０１４１】２．式中、Ａは水素、ヒドロキシルまたは
直鎖状もしくは分枝鎖状の６個までの炭素原子を有する
アルコキシを表し、Ｒ¹およびＲ²は水素を表すか、ある
いはＲ¹およびＲ²は一緒になって−Ｃ＝Ｏ基を表し、Ｄ
は式−ＮＲ³−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵または

【０１４２】

【化３３】

【０１４３】の基を表し、ここでＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は
同一であるか、あるいは異なり、そして水素または直鎖
状もしくは分枝鎖状の４個までの炭素原子を有するアル
キルを表し、Ｒ⁵はフェニルまたはナフチルを表し、そ
れらの各々はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カル
ボキシル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメト
キシから成る系列からの同一であるか、あるいは異なる
置換基によるか、あるいは各場合において６個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アル
コキシまたはアルコキシカルボニルによるか、あるいは
各場合において６個までの炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルにより２回ま
で置換されていてもよい、前記アルキルまたはアルケニ
ルはそれらの部分についてヒドロキシルまたはカルボキ
シルによるか、あるいは各場合において４個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまた
はアルコキシカルボニルにより置換されることができ
る、上記第１項記載の一般式（Ｉ）化合物およびそれら
のラセミ体、対掌体および塩類のＨＩＶの抑制のための
薬物の製造するための使用。

【０１４４】３．式中、Ａは水素、ヒドロキシルまたは
直鎖状もしくは分枝鎖状の５個までの炭素原子を有する
アルコキシを表し、Ｒ¹およびＲ²は水素を表すか、ある
いはＲ¹およびＲ²は一緒になって−Ｃ＝Ｏ基を表し、Ｄ
は式−ＮＲ³−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵または

【０１４５】

【化３４】

【０１４６】の基を表し、ここでＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は
同一であるか、あるいは異なり、そして水素または直鎖
状もしくは分枝鎖状の３個までの炭素原子を有するアル
キルを表し、Ｒ⁵はフェニルまたはナフチルを表し、そ
れらの各々はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリ
フルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る系
列からの同一であるか、あるいは異なる置換基による
か、あるいは各場合において５個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルコキシまたは
アルコキシカルボニルによるか、あるいは各場合におい
て５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルまたはアルケニルにより２回まで置換されて
いてもよい、前記アルキルまたはアルケニルはそれらの
部分についてヒドロキシルまたはカルボキシルによる
か、あるいは各場合において３個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはアルコキ
シカルボニルにより置換されることができる、上記第１
項記載の一般式（Ｉ）化合物およびそれらのラセミ体、
対掌体および塩類のＨＩＶの抑制のための薬物の製造す
るための使用。

【０１４７】４．一般式（Ｉａ）

【０１４８】

【化３５】

【０１４９】式中、Ａ’は水素、ヒドロキシルまたは直
鎖状もしくは分枝鎖状の８個までの炭素原子を有するア
ルコキシを表し、Ｒ¹’およびＲ²’は水素を表すか、あ
るいはＲ¹’およびＲ²’は一緒になって−Ｃ＝Ｏ基を表
し、Ｄ’は式−ＮＲ³’−ＣＯ−ＮＲ⁴’Ｒ⁵’または

【０１５０】

【化３６】

【０１５１】の基を表し、ここでＲ³’、Ｒ⁴’およびＲ
⁶’は同一であるか、あるいは異なり、そして水素また
は直鎖状もしくは分枝鎖状の６個までの炭素原子を有す
るアルキルを表し、Ｒ⁵’は６〜１０個の炭素原子を有
するアリールを表し、前記アリールはハロゲン、ヒドロ
キシル、カルボキシル、トリフルオロメチルおよびトリ
フルオロメトキシから成る系列からの同一であるか、あ
るいは異なる置換基によるか、あるいは各場合において
８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アシル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルによる
か、あるいは各場合において８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル
により３回まで置換されていてもよく、前記アルキルま
たはアルケニルはそれらの部分についてヒドロキシルま
たはカルボキシルによるか、あるいは各場合において４
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシまたはアルコキシカルボニルにより置換される
ことができるが、ただしラセミ体および対掌体の場合に
おいて、Ａ’、Ｒ¹’およびＲ²’が水素を表す場合、あ
るいはラセミ体の場合において、Ａ’がメトキシを表
し、そしてＲ¹’およびＲ²’が水素を表す場合、Ｄ’は
式

【０１５２】

【化３７】

【０１５３】の基を表してはならない、の化合物および
それらのラセミ体、対掌体および塩類。

【０１５４】５．ＤおよびＤ’が各場合において相応し
て式−ＮＲ³−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵または−ＮＲ³’−ＣＯ−
ＮＲ⁴’Ｒ⁵’の基を表す場合において、［Ａ］一般式
（ＩＩ）

【０１５５】

【化３８】

【０１５６】式中、Ｒ⁷は上記第１〜４項に記載のＲ³お
よびＲ³’の意味を含み、そしてＥはアミノ保護基、好
ましくはベンジルを表す、を、まず、一般式（ＩＩＩ）Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ⁸ （ＩＩＩ）式中、Ｒ⁸は上記第１〜４項に記載のＲ⁵およびＲ⁵’の
意味を含む、のイソシアネートと、不活性溶媒中で、適
当ならば塩基および／または補助剤の存在下に反応させ
て、一般式（ＩＶ）

【０１５７】

【化３９】

【０１５８】式中、Ｒ⁷およびＲ⁸は上記第１〜４項に記
載の意味を有する、の化合物に変換し、次いで一般式
（Ｖ）

【０１５９】

【化４０】

【０１６０】式中、Ｌは上記第１〜４項に記載のＡおよ
びＡ’意味を有するが、ヒドロキシルを表さない、の化
合物と、同様に不活性溶媒中で、適当ならば塩基および
補助剤の存在下に反応させるか、あるいは［Ｂ］Ｄおよ
びＤ’が各場合において相応して式

【０１６１】

【化４１】

【０１６２】の基を表す場合、一般式（Ｖ）の化合物
を、一般式（ＶＩ）

【０１６３】

【化４２】

【０１６４】式中、Ｒ⁹は上記第１〜４項に記載のＲ⁶お
よびＲ⁶’の意味を含む、の化合物と、不活性溶媒中
で、塩基および／または補助剤の存在下に反応させ、そ
してＲ¹／Ｒ¹’、Ｒ²がＨである場合、カルボニル官能
基を慣用方法に従い還元し、そしてＬがＯＨである場
合、対応するメトキシ化合物を酸で切り放し、そしてＬ
がアルコキシである場合、対応するヒドロキシル化合物
をエーテル化し、そしてＲ⁷、Ｒ⁴／Ｒ⁴’および／また
はＲ⁹がＨでない場合、アルキル化を必要に応じて実施
する、ことを特徴とする、一般式（Ｉ）および（Ｉａ）
の化合物を製造する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者デイーター・ヘビヒドイツ42115ブツペルタール・クルムマツハーシユトラーセ82 (72)発明者ハンス−ゲオルク・ハイネドイツ47800クレーフエルト・アムヘカーホフ14 (72)発明者ジークフリート・ラダツドイツ51065ケルン・ヤコブ−ベーメ−シユトラーセ21 (72)発明者ボルフガング・レーベンドイツ51467ベルギツシユグラートバツハ・シユトレスヘンジーフエン30 (72)発明者ユツタ・ハンゼンドイツ42115ブツペルタール・パールケシユトラーセ98 (72)発明者アルノルト・ペセンスドイツ42781ハーン・シユトレゼマンシユトラーセ51

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】式中、Ａは水素、ヒドロキシルまたは直鎖状もしくは分枝鎖状
の８個までの炭素原子を有するアルコキシを表し、Ｒ¹およびＲ²は水素を表すか、あるいはＲ¹およびＲ²は
一緒になって−Ｃ＝Ｏ基を表し、Ｄは式−ＮＲ³−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵または【化２】の基を表し、ここでＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は同一である
か、あるいは異なり、そして水素または直鎖状もしくは
分枝鎖状の６個までの炭素原子を有するアルキルを表
し、Ｒ⁵は６〜１０個の炭素原子を有するアリールを表し、
前記アリールはハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ
ル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシか
ら成る系列からの同一であるか、あるいは異なる置換基
によるか、あるいは各場合において８個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルコキシ
またはアルコキシカルボニルによるか、あるいは各場合
において８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルまたはアルケニルにより３回まで置換
されていてもよく、前記アルキルまたはアルケニルはそ
れらの部分についてヒドロキシルまたはカルボキシルに
よるか、あるいは各場合において６個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはアル
コキシカルボニルにより置換されることができる、の置
換クロマン類およびそれらのラセミ体、対掌体あるいは
塩類を有効成分として含んでなるＨＩＶの抑制剤。
【請求項２】一般式（Ｉａ）【化３】式中、Ａ’は水素、ヒドロキシルまたは直鎖状もしくは分枝鎖
状の８個までの炭素原子を有するアルコキシを表し、Ｒ¹’およびＲ²’は水素を表すか、あるいはＲ¹’およ
びＲ²’は一緒になって−Ｃ＝Ｏ基を表し、Ｄ’は式−ＮＲ³’−ＣＯ−ＮＲ⁴’Ｒ⁵’または【化４】の基を表し、ここでＲ³’、Ｒ⁴’およびＲ⁶’は同一で
あるか、あるいは異なり、そして水素または直鎖状もし
くは分枝鎖状の６個までの炭素原子を有するアルキルを
表し、Ｒ⁵’は６〜１０個の炭素原子を有するアリールを表
し、前記アリールはハロゲン、ヒドロキシル、カルボキ
シル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシ
から成る系列からの同一であるか、あるいは異なる置換
基によるか、あるいは各場合において８個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルコキ
シまたはアルコキシカルボニルによるか、あるいは各場
合において８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルにより３回まで置
換されていてもよく、前記アルキルまたはアルケニルは
それらの部分についてヒドロキシルまたはカルボキシル
によるか、あるいは各場合において６個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはア
ルコキシカルボニルにより置換されることができるが、ただしラセミ体および対掌体の場合において、Ａ’、Ｒ
¹’およびＲ²’が水素を表す場合、あるいはラセミ体の
場合において、Ａ’がメトキシを表し、そしてＲ¹’およびＲ²’が水素を表す場合、Ｄ’は式【化５】の基を表してはならない、の化合物およびそれらのラセ
ミ体、対掌体および塩類。
【請求項３】ＤおよびＤ’が各場合において相応して
式−ＮＲ³−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵または−ＮＲ³’−ＣＯ−Ｎ
Ｒ⁴’Ｒ⁵’の基を表す場合において、［Ａ］一般式（Ｉ
Ｉ）【化６】式中、Ｒ⁷は請求項１または２のＲ³およびＲ³’の意味を含
み、そしてＥはアミノ保護基、好ましくはベンジルを表
す、を、まず、一般式（ＩＩＩ）Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ⁸ （ＩＩＩ）式中、Ｒ⁸は請求項１または２のＲ⁵およびＲ⁵’の意味を含
む、のイソシアネートと、不活性溶媒中で、適当ならば
塩基および／または補助剤の存在下に反応させて、一般
式（ＩＶ）【化７】式中、Ｒ⁷およびＲ⁸は請求項１または２の意味を有する、の化
合物に変換し、次いで一般式（Ｖ）【化８】式中、Ｌは請求項１または２のＡおよびＡ’意味を有するが、
ヒドロキシルを表さない、の化合物と、同様に不活性溶
媒中で、適当ならば塩基および補助剤の存在下に反応さ
せるか、あるいは［Ｂ］ＤおよびＤ’が各場合において
相応して式【化９】の基を表す場合、一般式（Ｖ）の化合物を、一般式（Ｖ
Ｉ）【化１０】式中、Ｒ⁹は請求項１または２のＲ⁶およびＲ⁶’の意味を含
む、の化合物と、不活性溶媒中で、塩基および／または
補助剤の存在下に反応させ、そしてＲ¹／Ｒ¹’、Ｒ²が
Ｈである場合、カルボニル官能基を慣用方法に従い還元
し、そしてＬがＯＨである場合、対応するメトキシ化合
物を酸で切り放し、そしてＬがアルコキシである場合、
対応するヒドロキシル化合物をエーテル化し、そしてＲ
⁷、Ｒ⁴／Ｒ⁴’および／またはＲ⁹がＨでない場合、アル
キル化を必要に応じて実施する、ことを特徴とする、一
般式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物を製造する方法。