JPH0733654A - 麻薬常用癖の処置用薬剤 - Google Patents

麻薬常用癖の処置用薬剤

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JPH0733654A
JPH0733654A JP6141570A JP14157094A JPH0733654A JP H0733654 A JPH0733654 A JP H0733654A JP 6141570 A JP6141570 A JP 6141570A JP 14157094 A JP14157094 A JP 14157094A JP H0733654 A JPH0733654 A JP H0733654A
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JP
Japan
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acid
formula
drug
pharmaceutically acceptable
ester
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JP6141570A
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Giovanni Scapagnini
ジョバンニ・スカパニーニ
Claudio Cavazza
クラウジオ・カバザ
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 麻薬常用者の禁断症状および麻薬性物質の自
己投与渇望を抑制する薬剤を提供する。 【構成】 アシル基が、好ましくは、アセチル、プロピ
オニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、バレリルまたは
イソバレリルであるアシルＬ−カルニチンとγ−ヒドロ
キシ酪酸との例えば、次式のエステルを、麻薬常用者の
禁断症状および麻薬性物質の自己投与渇望を抑制する薬
剤として用いること。 〔式中、Ｒは、２〜５個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝状アシルである〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式（Ｉ）
【化７】 〔式中、Ｒは、２〜５個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝状アシルであり、好ましくは、アセチル、プロピ
オニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、バレリルまたは
イソバレリルである〕で示され、分子内塩の形で表され
るか、または、式（Ｉ'）
【化８】 〔式中、Ｒは、上記の意味を有し、Ｘ-は、酸などのア
ニオンである〕で示され、塩の形で表される、アシルＬ
−カルニチンとγ−ヒドロキシ酪酸とのエステルを、新
しい医療用途に用いることに関する。
【０００２】Ｘ-は、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化
物、アスパルテート（特に、酸性アスパルテート）、サ
イトレート（特に、酸性サイトレート）、タートレー
ト、ホスフェート（特に、酸性ホスフェート）、フマレ
ート（特に、酸性フマレート）、グリセロホスフェー
ト、グルコースホスフェート、ラクテート、マレエート
（特に、酸性マレエート）、オロテート、オキサレート
（特に、酸性オキサレート）、サルフェート（特に、酸
性サルフェート）、トリクロロアセテート、トリフルオ
ロアセテートおよびメタンスルホネートである。
【０００３】式（Ｉ）または式（Ｉ'）のエステルは、
麻薬常用癖の処置用薬剤を調製するために使用され、そ
れにより向精神性および麻薬性物質に対する常用癖に対
処するものである。この薬剤は、麻薬常用者における禁
断症状（震顫、発汗、反射亢進、吐き気、不安および痙
攣）、麻薬常用癖および麻薬性物質の自己投与渇望を抑
制するものである。
【０００４】式（Ｉ）または式（Ｉ'）のエステルは、
知られている化合物である。ヨーロッパ特許出願番号０
４４２ ８５０ Ａ１(１９９１年８月２１日に公開され
た）では、これらの合成、理化学的特徴およびニューロ
ン変性（代表的には、アルツハイマー性痴呆およびパー
キンソン病で生じる）の阻害および昏睡の処置における
薬理学的活性が記載されている。
【０００５】ヨーロッパ特許出願番号０５１４ ３５７
Ａ１(１９９２年１１月１９日に公開された）では、更
に、肝臓疾患の処置用薬剤を製造することを目的とす
る、これらの式（Ｉ）および（Ｉ'）のエステルの医療
的使用が記載されている。これらの知られている用途と
本発明において認識される用途との間には、何も関係が
無い。
【０００６】オピオイド類、アンフェタミン類、コカイ
ン等のような様々な向精神性および麻薬性物質に対する
常用癖の基礎となるメカニズムは、複雑で、おそらく、
各物質の種類に特異的であろう。しかしながら、中央辺
縁系（mesolimbic system）のドーパミン作用性ニュー
ロンの活性化は、これらの物質全ての効果に共通する過
程のようであり、薬剤常用癖の原因である生化学的かつ
行動的変化を引き起こす主要な役割を果たしている。科
学的証拠の多くは、そのような物質を慢性的に濫用する
とドーパミン放出の増加を引き起こすこと、および、渇
望の開始、即ち、麻薬性および向精神性薬物の投与を止
めたために、その薬物が欲しくてたまらなくなったり、
強く要求したりすることが、実際に、脳の様々な領域に
おけるニューロン終末レベルでドーパミン濃度を低減す
ることにより、主として引き起こされることを示してい
る。
【０００７】薬剤常用者の処置のために現在迄に用いら
れた物質（麻酔薬類、ベンゾジアゼピン類等）は、非特
異的作用を有しており、しばしばその麻薬性物質自身に
対して交差常用癖または交差耐薬性を表す。これらの処
置の臨床的使用は、過度の中枢神経系（ＣＮＳ）抑制お
よび習慣性のような逆向反応を生じること、また、作用
持続期間が短く、安全性指数が低いことにより制約され
る。
【０００８】現在迄、薬剤常用癖の処置のために用いら
れた薬剤は全て、本質的に欠点がある。従って、薬剤常
用癖の処置用に安全で効果的な薬剤の発見は、主要な臨
床的かつ社会的に重要な目的である。この度、式（Ｉ）
および式（Ｉ'）のエステルを非催眠性投与量で、経口
的または非経口的に投与すると、上記の逆向反応や毒性
反応を引き起こすことなく、麻薬常用者、または向精神
性または麻薬性物質を濫用する患者における、禁断症状
および渇望を抑制することが見い出された。
【０００９】以下は、多くのイン・ビボ生理学的研究を
詳細に記載したものであり、本発明による化合物の１
つ、即ちイソバレリルＬ−カルニチンとγ−ヒドロキシ
酪酸とのエステルの活性を示すものである。以下の記載
では、ＶＣＧＢはイソバレリルＬ−カルニチンとγ−ヒ
ドロキシ酪酸とのエステルを表しており、ＧＨＢはγ−
ヒドロキシ酪酸、ＬＡＣはアセチルＬ−カルニチン、Ｖ
ＣはイソバレリルＬ−カルニチンを表している。
【００１０】ラットでのヘロイン自己投与挙動に対する
ＶＣＧＢの効果本研究は、ラットでのヘロイン自己投与
挙動パターンに対するＶＣＧＢの効果を確認するために
行われた。ＶＣＧＢによって発揮される作用を、γ−ヒ
ドロキシ酪酸とのエステルおよびアセチルＬ−カルニチ
ンを投与したときの結果と比較した。実験は、実験期間
の少なくとも２週間前から、２１℃で一定の明暗変化の
ある条件で、ケージ当たり５匹のグループに分け、標準
実験用飼料と水を無制限に与えて飼育してきた、体重約
２００g（±２０g）の雄ウィスターラットを用いて行っ
た。
【００１１】ヘロインの自己投与挙動パターンは、バン
・リーおよびデ・ウィードにより（Ree J.M. Van，Wied
D．de，1977，ヘロイン自己投与は、バソプレッシンの
制御下にある，ライフ・サイエンス（Life Sci.），２
１巻、３１５−３２０頁）に記載された方法に従い、研
究した。要するに、内在性頸部カニューレを外科的に移
植されたラットを３時間の実験にかけ、それを連続して
５日間行うものであった。ラットは防音室に入れ、自由
にヘロインを自己投与できるようにした。ラットが自由
に使用出来るレバーの動きは、０.２５mlのヘロイン溶
液（生理食塩水中ヘロイン０.１２５mg／ml、ｐＨ７.
４）を１５秒で静脈内投与出来るようにプログラムされ
ていた。
【００１２】動物をそれぞれ５匹のラットから成る５つ
のグループに分けた。第一グループ（Ａ）には生理食塩
水、第二グループ（Ｂ）にはＶＣＧＢ、第三グループ
（Ｃ）にはＧＨＢ、第４グループ（Ｄ）にはＬＡＣ、そ
して第５グループ（Ｅ）にはＶＣを投与した。これらの
物質（１００mg／kg）の投与は、腹腔内ルートにより、
試験期間中毎日行われた。実験第３日目以後、３時間の
間にヘロインを自己投与した回数を測定した。この行動
試験の結果は、以下の表に示す：
【００１３】
【表１】 実験第３日目以後のヘロイン自己投与回数の評価 動物グループ 第３日 第４日 第５日 Ａ 生理食塩水 ９.１±１.０ １０.０±１.１ ９.６±０.９ Ｂ ＶＣＧＢ ６.３±０.５* ６.８±０.４* ６.３±０.５* Ｃ ＧＨＢ ７.５±０.６* ８.０±０.７* ９.０±０.６* Ｄ ＬＡＣ ７.０±０.５* ９.２±０.５* ８.９±０.８* Ｅ ＶＣ ７.２±０.５* ９.５±０.５* ８.８±０.５* * 対照グループと比べて有意な差異を示す（Ｐ＜０.０
５、複合比較のためのデュンネット試験（Dunnet's te
st)）
【００１４】この結果から、ＶＣＧＢは長時間持続性の
自己投与回数低減作用を持ち、ヘロイン消費の効果的減
少を生ずるものであることが理解出来る。
【００１５】モルヒネの急性投与により引き起こされる
痛覚脱失(analgesia）に対するＶＣＧＢの効果 実験は、実験期間の少なくとも２週間前に、２１℃で一
定の明暗変化のある条件で、ケージ当たり５匹のグルー
プに分け、標準実験用飼料と水を無制限に与えて飼育し
てきた体重約２５０g（±２０g）の雄ウィスターラット
を用いて行った。モルヒネの抗侵害受容（antinocicept
ive）作用は、ホット−プレート試験方法により測定さ
れた。試験は、温度５１℃に加熱したプレート上におい
た動物の反応時間を測定するものである。５グループの
動物にモルヒネ（１０mg／kg）を腹腔内注射した。この
５つのグループには、更に生理食塩水溶液、ＶＣＧＢ、
ＧＨＢ、ＬＡＣまたはＶＣをそれぞれ腹腔内ルートで投
与した（１００ml／kg）。各グループにおけるモルヒネ
誘発性痛覚脱失の評価は、注入後すぐ（Ｔ０）、処置後
３０分（Ｔ３０）および２４０分（Ｔ２４０）に、上記
試験に従ってなされた。モルヒネ誘発性痛覚脱失におけ
る効果は、以下の表に示す。：
【００１６】
【表２】 平均潜伏時間（秒） 動物グループ Ｔ０ Ｔ３０ Ｔ２４０ 生理食塩水 ６ １５ ６ ＶＣＧＢ ６.５ １４.５ ６ ＧＨＢ ５.５ １４.５ ５ ＬＡＣ ６.５ １５ ６ ＶＣ ６.５ １５ ６
【００１７】得られた結果から、試験された物質はいず
れも、モルヒネ誘発性痛覚脱失において、何等有意な拮
抗効果を持たないことが理解出来る。
【００１８】モルヒネの痛覚脱失作用への依存性発症に
対するＶＣＧＢの効果 実験は、実験期間の少なくとも２週間前から、２１℃で
一定の明暗変化のある条件で、ケージ当たり５匹のグル
ープに分け、標準実験用飼料と水を無制限に与えて飼育
してきた体重約２５０g（±２０g）の雄ウィスターラッ
トを用いて行った。１５日間毎日注射することにより、
ラットにモルヒネ常用癖を起こさせた。
【００１９】５つの異なる動物グループに、生理食塩
水、ＶＣＧＢ、ＧＨＢ、ＬＡＣまたはＶＣ（１００mg／
kg、腹膜内）をそれぞれ与えた。モルヒネの抗侵害受容
作用に対する常用癖の発展をホット・プレート試験法に
より測定した。試験は、温度５１℃に加熱したプレート
上においた動物の反応時間を測定するものである。
【００２０】各グループにおけるモルヒネ誘発性痛覚脱
失効果への依存性の評価は、腹膜内にモルヒネ投与量１
０mg／kgを注入後すぐ（Ｔ０）、処置後３０分（Ｔ３
０）および２４０分（Ｔ２４０）に、上記試験に従って
なされた。
【００２１】
【表３】 平均潜伏時間（秒） 動物グループ Ｔ０ Ｔ３０ Ｔ２４０ 生理食塩水 ８ ５ ４ ＶＣＧＢ ６.５ １４* １０* ＧＨＢ ５.５ １３* ６ ＬＡＣ ６ １０* ６ ＶＣ ６ １０* ６
【００２２】この結果から明らかに分かったことは、Ｖ
ＣＧＢが他の試験物質と比較して、モルヒネ誘発性痛覚
脱失に対する依存性をかなりの程度まで、かつ、明らか
に一層長い持続性で、低減する能力があることである。
【００２３】ラットでのナロキソン投与に起因する禁断
症状に対するＶＣＧＢの効果 実験は、実験期間の少なくとも２週間前から、２１℃で
一定の明暗変化のある条件で、ケージ当たり５匹のグル
ープに分け、標準実験用飼料と水を無制限に与えて飼育
してきた雄ウィスターラットを用いて行った。
【００２４】モルヒネ処置を１０日間繰り返した後、全
ラットの体重を測り、全ラットにナロキソン（生理食塩
水に溶解した１mg／kg）を皮下注射で投与した。生じる
禁断症状は、大きさ直径３５cm、高さ７０cmの円形台か
らの“ステレオタイプ・ジャンプ（stereotype jump
s)”開始の潜伏時間を測定することにより評価した。９
００秒の中断時間を採用した。動物の５グループで、生
理食塩水、ＶＣＧＢ、ＧＨＢ、ＬＡＣおよびＶＣそれぞ
れの投与と組み合わせてナロキソンを投与した。
【００２５】次に、動物の体重をナロキソン注射後１時
間で測定し、処置した各グループの動物で平均減少体重
を計算した。実験の結果は、以下の表に示す：
【００２６】
【表４】 動物グループ ステレオタイプ・ジャンプの潜伏時間（秒） 体重減少（g） 生理食塩水 ３８５±６３ ２５.６±１.９ ＶＣＧＢ ５６４±６９* １２.３±０.６* ＧＨＢ ４５１±６３* １５.５±０.６* ＬＡＣ ４６５±９９* １８.６±２.１* ＶＣ ４８０±９９* １６.６±２.１*
【００２７】本発明の化合物類は、当業者にはよく知ら
れている常法により調製される通常の薬剤形態のいずれ
かで、経口的または非経口的に投与される。これらの形
態には、錠剤類、カプセル類、溶液類、シロップ類など
のような固体および液体両方の経口単回投薬形態や、例
えばバイアルおよびアンプル用の滅菌溶液のような注射
可能形態を含んでいる。
【００２８】これらの薬剤形態のためには、通常の溶媒
類、希釈剤類および賦形剤類を用いる。所望により、保
存剤類、甘味剤類、および香料を加えても良い。これら
の物質の非限定的な例には、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、ポリソルベート、マンニトール、ソルビ
トール、澱粉、アビセル、タルクおよび当業者に自明の
その他のものがある。
【００２９】投与量は、患者の年令、体重および体調を
考慮して、適切な専門的評価に基づき、主たる担当医師
により決められるであろう。
【００３０】毎日５〜８mg／kg体重の投与量でも効果的
な結果が見られ得るが、１０〜５０mg／kg体重の範囲の
投与量が最適である。より多くの投与量が必要であると
判断すれば、本発明の化合物は毒性が低いので、それも
可能である。薬剤投与形態に従い認識される投薬量を以
下に示すが、それにより限定されるものではない。
【００３１】
【表５】 アンプル類： ５〜５００mg カプセル類：１５〜５０mg 錠剤類 ：１５〜５００mg 経口溶液 ：１５〜５０ｍｇ
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年７月７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、Ｒは、２〜５個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝状アシルである〕で示されるか、または式
（Ｉ'）
【化２】 〔式中、Ｒは、上記の意味を有し、Ｘ-は、医薬的に許
容され得る酸のアニオンである〕で示されるエステルの
使用。
【化３】 〔式中、Ｒは、２〜５個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝状アシルである〕で示されるか、または式
（Ｉ'）
【化４】 〔式中、Ｒは、上記の意味を有し、Ｘ-は、医薬的に許
容され得る酸のアニオンである〕で示されるエステルを
活性成分として含有して成る、麻薬常用癖の処置用薬
剤。
【化５】 で示されるアシルＬ−カルニチンとγ−ヒドロキシ酪酸
とのエステル分子内塩、または式（Ｉ'）
【化６】 〔式中、Ｒは、２〜５個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝状アシルであり、Ｘ-は、医薬的に許容され得る
塩のアニオンである〕で示されるそれらの医薬的に許容
され得る塩、およびそれらの医薬的に許容され得る賦形
剤を含んで成る、麻薬常用者における、禁断症状および
麻薬性物質の自己投与渇望を抑制するための経口投与ま
たは非経口投与用医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式（Ｉ）
【化７】 〔式中、Ｒは、２〜５個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝状アシルであり、好ましくは、アセチル、プロピ
オニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、バレリルまたは
イソバレリルである〕で示され、分子内塩の形で表され
るか、または、式（Ｉ'）
【化８】 〔式中、Ｒは、上記の意味を有し、Ｘ-は、酸などのア
ニオンである〕で示され、塩の形で表される、アシルＬ
−カルニチンとγ−ヒドロキシ酪酸とのエステルを、新
しい医療用途に用いることに関する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョバンニ・スカパニーニ イタリア90500カタニア、サンタ・アガ タ・リ・バティアティ、ビア・デル・ボス コ７番 (72)発明者 クラウジオ・カバザ イタリア00186ローマ、ピアッツァ・カム ピテリ２番

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 麻薬常用癖の処置用薬剤を調製するため
    の、式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒは、２〜５個の炭素原子を有する直鎖状また
    は分枝状アシルである〕で示されるか、または式
    （Ｉ'） 【化２】 〔式中、Ｒは、上記の意味を有し、Ｘ-は、医薬的に許
    容され得る酸のアニオンである〕で示されるエステルの
    使用。
  2. 【請求項２】 Ｒがアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチ
    リル、イソブチリル、バレリル、およびイソバレリルの
    中から選ばれる、請求項１記載のエステルの使用。
  3. 【請求項３】 Ｘ-が塩化物、臭化物、ヨウ化物、アス
    パルテート、サイトレート、タートレート、ホスフェー
    ト、フマレート、グリセロホスフェート、グルコースホ
    スフェート、ラクテート、マレエート、オロテート、オ
    キサレート、サルフェート、トリクロロアセテート、ト
    リフルオロアセテートおよびメタンスルホネートの中か
    ら選ばれる、請求項１または２記載のエステルの使用。
  4. 【請求項４】 Ｘ-がアスパルテート、サイトレート、
    ホスフェート、フマレート、マレエート、オキサレート
    およびサルフェートが、それぞれ、酸性アスパルテー
    ト、酸性サイトレート、酸性ホスフェート、酸性フマレ
    ート、酸性マレエート、酸性オキサレートおよび酸性サ
    ルフェートである、請求項３記載のエステルの使用。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ) 【化３】 〔式中、Ｒは、２〜５個の炭素原子を有する直鎖状また
    は分枝状アシルである〕で示されるか、または式
    （Ｉ'） 【化４】 〔式中、Ｒは、上記の意味を有し、Ｘ-は、医薬的に許
    容され得る酸のアニオンである〕で示されるエステルを
    活性成分として含有して成る、麻薬常用癖の処置用薬
    剤。
  6. 【請求項６】 活性成分として、式（Ｉ） 【化５】 または式（Ｉ'） 【化６】 〔式中、Ｒは、２〜５個の炭素原子を有する直鎖状また
    は分枝状アシルであり、Ｘ-は、医薬的に許容され得る
    塩のアニオンおよびそれらの医薬的に許容され得る賦形
    剤である〕で示されるアシルＬ−カルニチンとγ−ヒド
    ロキシ酪酸とのエステル分子内塩を含んで成る、麻薬常
    用者における、禁断症状および麻薬性物質の自己投与渇
    望を抑制するための経口投与または非経口投与用医薬組
    成物。
  7. 【請求項７】 活性成分として、イソバレリルＬ−カル
    ニチンとγ−ヒドロキシ酪酸とのエステルを含んで成
    る、請求項６記載の組成物。
JP6141570A 1993-06-24 1994-06-23 麻薬常用癖の処置用薬剤 Pending JPH0733654A (ja)

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ITRM930412A IT1261485B (it) 1993-06-24 1993-06-24 Uso di acil l-carnitine gamma-idrossibutirrato per il trattamento di tossicodipendenze.
IT93A000412 1993-06-24

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JPH0733654A true JPH0733654A (ja) 1995-02-03

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ID=11401821

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JP6141570A Pending JPH0733654A (ja) 1993-06-24 1994-06-23 麻薬常用癖の処置用薬剤

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EP (1) EP0630648B1 (ja)
JP (1) JPH0733654A (ja)
AT (1) ATE161719T1 (ja)
DE (1) DE69407668T2 (ja)
DK (1) DK0630648T3 (ja)
ES (1) ES2111890T3 (ja)
GR (1) GR3026443T3 (ja)
IT (1) IT1261485B (ja)

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