JPH0733682A - 新規複合体、それを担体として利用する徐放性製剤 - Google Patents
新規複合体、それを担体として利用する徐放性製剤Info
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- JPH0733682A JPH0733682A JP5224920A JP22492093A JPH0733682A JP H0733682 A JPH0733682 A JP H0733682A JP 5224920 A JP5224920 A JP 5224920A JP 22492093 A JP22492093 A JP 22492093A JP H0733682 A JPH0733682 A JP H0733682A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 徐放性製剤に適した基剤と徐放性製剤を提供
する。 【構成】 ヒアルロン酸とカチオン性ポリアクリル酸誘
導体とのポリイオンコンプレックスに生理活性物質を含
有せしめる。
する。 【構成】 ヒアルロン酸とカチオン性ポリアクリル酸誘
導体とのポリイオンコンプレックスに生理活性物質を含
有せしめる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヒアルロン酸とカチオン
性ポリアクリル酸誘導体とのポリイオンコンプレック
ス、このポリイオンコンプレックスを有する製剤用担体
およびこの担体を利用した徐放性製剤に関する。特にこ
の製剤は適用される生体の部位のｐＨによらず薬物の溶
出性が制御され、静脈内投与や局所投与等では頻繁に投
与を繰り返さなければならない薬物に対して効果を示す
ことのできる体内埋め込み型の徐放性製剤に関する。
性ポリアクリル酸誘導体とのポリイオンコンプレック
ス、このポリイオンコンプレックスを有する製剤用担体
およびこの担体を利用した徐放性製剤に関する。特にこ
の製剤は適用される生体の部位のｐＨによらず薬物の溶
出性が制御され、静脈内投与や局所投与等では頻繁に投
与を繰り返さなければならない薬物に対して効果を示す
ことのできる体内埋め込み型の徐放性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】医薬品を生体内に投与した場合に、生体
内での医薬品の溶出を制御し、吸収を調節する徐放性製
剤は古くから検討されている。例えば薬物を種々の被膜
で被覆する方法、あるいは薬物をワックスまたは高分子
のマトリックス中に包含させる方法等が知られている。
内での医薬品の溶出を制御し、吸収を調節する徐放性製
剤は古くから検討されている。例えば薬物を種々の被膜
で被覆する方法、あるいは薬物をワックスまたは高分子
のマトリックス中に包含させる方法等が知られている。
【０００３】
【発明が解決しょうとする課題】薬物放出開始時期とそ
の放出期間が調整できる製剤、例えば、投与後１日以上
経過後に薬物放出が開始され、しかもその放出が５日以
上もの長期にわたって持続するような製剤は投与回数を
減らす上で好ましいが、いままでは効果が不十分であっ
たり、調整方法が煩雑であったりした。なお、ポリイオ
ンコンプレックスを徐放性製剤に利用するものとしてキ
チンおよび／またはキトサンとカルボキシビニルポリマ
ーを利用した徐放性担体が提案されているが、これは天
然物を原料とするために、原料の調達の確実性が欠ける
難点がある。そしてその効果も投与後３時間程で表れ、
しかも１日も持続しないため、効果の調節には物足りな
いものである。
の放出期間が調整できる製剤、例えば、投与後１日以上
経過後に薬物放出が開始され、しかもその放出が５日以
上もの長期にわたって持続するような製剤は投与回数を
減らす上で好ましいが、いままでは効果が不十分であっ
たり、調整方法が煩雑であったりした。なお、ポリイオ
ンコンプレックスを徐放性製剤に利用するものとしてキ
チンおよび／またはキトサンとカルボキシビニルポリマ
ーを利用した徐放性担体が提案されているが、これは天
然物を原料とするために、原料の調達の確実性が欠ける
難点がある。そしてその効果も投与後３時間程で表れ、
しかも１日も持続しないため、効果の調節には物足りな
いものである。
【０００４】上記の事情からわかるように、原料の入手
が確実で、簡単に調整できそして安全でありながら、十
分な徐放性が得られ、しかも放出開始時期を調節でき、
長期にわたって薬物を放出することのできる担体の開発
が望まれていた。
が確実で、簡単に調整できそして安全でありながら、十
分な徐放性が得られ、しかも放出開始時期を調節でき、
長期にわたって薬物を放出することのできる担体の開発
が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らが鋭意
研究した結果、ヒアルロン酸とカチオン性ポリアクリル
酸誘導体とのポリイオンコンプレックスを担体として用
いることにより、原料の入手が確実で、簡単に調整でき
かつ十分な徐放性が得られ、しかも剤型が崩壊せずに薬
効成分の放出が数日以上にもわたって可能となることを
見出し、本発明を完成するにいたった。
研究した結果、ヒアルロン酸とカチオン性ポリアクリル
酸誘導体とのポリイオンコンプレックスを担体として用
いることにより、原料の入手が確実で、簡単に調整でき
かつ十分な徐放性が得られ、しかも剤型が崩壊せずに薬
効成分の放出が数日以上にもわたって可能となることを
見出し、本発明を完成するにいたった。
【０００６】即ち、本発明によれば、 １ ヒアルロン酸とカチオン性ポリアクリル酸誘導体と
のポリイオンコンプレックス ２ ヒアルロン酸とカチオン性ポリアクリル酸誘導体と
のポリイオンコンプレックスを有する製剤用担体 ３ ヒアルロン酸とカチオン性ポリアクリル酸誘導体と
のポリイオンコンプレックスを製剤用担体として有し、
それに生理活性物質を含有せしめた徐放性製剤 ４ 生理活性物質がノスカピン塩酸塩である３の徐放性
製剤 ５ 生理活性物質がインドメタシンである３の徐放性製
剤 が得られる。
のポリイオンコンプレックス ２ ヒアルロン酸とカチオン性ポリアクリル酸誘導体と
のポリイオンコンプレックスを有する製剤用担体 ３ ヒアルロン酸とカチオン性ポリアクリル酸誘導体と
のポリイオンコンプレックスを製剤用担体として有し、
それに生理活性物質を含有せしめた徐放性製剤 ４ 生理活性物質がノスカピン塩酸塩である３の徐放性
製剤 ５ 生理活性物質がインドメタシンである３の徐放性製
剤 が得られる。
【０００７】本発明で用いられる生理活性物質として
は、通常有効血中濃度あるいは有効局所濃度を維持する
ために頻繁投与を余儀なくされる生理活性物質であれば
何れでもよいが、ノスカピン塩酸塩、インドメタシン等
が用いられる。生理活性物質の配合量は使用薬剤により
異なるが、通常０．０１−５０重量％の範囲である。し
かしこれにとらわれることなく、もっと多量の、もしく
は少量の生理活性物質を配合することもできる。
は、通常有効血中濃度あるいは有効局所濃度を維持する
ために頻繁投与を余儀なくされる生理活性物質であれば
何れでもよいが、ノスカピン塩酸塩、インドメタシン等
が用いられる。生理活性物質の配合量は使用薬剤により
異なるが、通常０．０１−５０重量％の範囲である。し
かしこれにとらわれることなく、もっと多量の、もしく
は少量の生理活性物質を配合することもできる。
【０００８】ヒアルロン酸は糖酸の一種であるが、天然
物でも遺伝子工学による生成物でも使用できる。
物でも遺伝子工学による生成物でも使用できる。
【０００９】カチオン性ポリアクリル酸誘導体としては
具体的にはドイツ・レーム社製オイドラギットＥ、オイ
ドラギットＲＳ等が挙げられ、特にオイドラギットＥが
好ましい。なお、本発明においてはこれらカチオン性ポ
リアクリル酸誘導体を単独で使用しても２種以上を併用
してもよい。
具体的にはドイツ・レーム社製オイドラギットＥ、オイ
ドラギットＲＳ等が挙げられ、特にオイドラギットＥが
好ましい。なお、本発明においてはこれらカチオン性ポ
リアクリル酸誘導体を単独で使用しても２種以上を併用
してもよい。
【００１０】このような生理活性物質と、ヒアルロン酸
とカチオン性ポリアクリル酸誘導体とのポリイオンコン
プレックスとを混合すると本発明の製剤が得られるが、
各成分は十分に粉砕され、かつ粒度の小さい粉体として
揃えておくほうが好ましい。具体的には粒子径は５００
ミクロン以下、好ましくは３００ミクロンから１０ミク
ロンの間、より好ましくは２００ミクロン以下である。
粉砕に際しては通常の粉砕機が用いられる。
とカチオン性ポリアクリル酸誘導体とのポリイオンコン
プレックスとを混合すると本発明の製剤が得られるが、
各成分は十分に粉砕され、かつ粒度の小さい粉体として
揃えておくほうが好ましい。具体的には粒子径は５００
ミクロン以下、好ましくは３００ミクロンから１０ミク
ロンの間、より好ましくは２００ミクロン以下である。
粉砕に際しては通常の粉砕機が用いられる。
【００１１】かくして得られる生理活性物質含有ヒアル
ロン酸とカチオン性ポリアクルル酸誘導体とのポリイオ
ンコンプレックスは体内に埋め込んで使用するのに好適
である。しかしながら、経口投与、経腸投与、経皮投与
等の従来法における使用法でも可能である。製剤化にあ
たっては、そのままでもよいが、従来公知の崩壊調整
剤、安定剤、抗酸化剤、湿潤剤、結合剤、滑沢剤等を加
え、錠剤、丸剤、カプセル剤液剤、軟膏剤等に製剤化す
る。
ロン酸とカチオン性ポリアクルル酸誘導体とのポリイオ
ンコンプレックスは体内に埋め込んで使用するのに好適
である。しかしながら、経口投与、経腸投与、経皮投与
等の従来法における使用法でも可能である。製剤化にあ
たっては、そのままでもよいが、従来公知の崩壊調整
剤、安定剤、抗酸化剤、湿潤剤、結合剤、滑沢剤等を加
え、錠剤、丸剤、カプセル剤液剤、軟膏剤等に製剤化す
る。
【００１２】
【実施例】次に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらによって制限されるものではな
く、当業者において行われる変法や改良法等も本発明の
範囲内に含まれることを理解しなければならない。
するが、本発明はこれらによって制限されるものではな
く、当業者において行われる変法や改良法等も本発明の
範囲内に含まれることを理解しなければならない。
【００１３】［実施例１］ ヒアルロン酸とオイドラギ
ットＥとのポリイオンコンプレックスの製造 ２％ヒアルロン酸水溶液１００ｇと２％オイドラギット
Ｅ水溶液１００ｇを室温にて攪拌しながら２時間反応さ
せる。反応生成物を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離
して生成物を回収し、真空乾燥することによりヒアルロ
ン酸とオイドラギットＥとのポリイオンコンプレックス
を得る。得られた固体は粉砕、分級して１５０ミクロン
以下の粒子径の粉末とする。ここに得たヒアルロン酸と
オイドラギットＥとのポリイオンコンプレックスのＩＲ
スペクトルを図１に示す。
ットＥとのポリイオンコンプレックスの製造 ２％ヒアルロン酸水溶液１００ｇと２％オイドラギット
Ｅ水溶液１００ｇを室温にて攪拌しながら２時間反応さ
せる。反応生成物を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離
して生成物を回収し、真空乾燥することによりヒアルロ
ン酸とオイドラギットＥとのポリイオンコンプレックス
を得る。得られた固体は粉砕、分級して１５０ミクロン
以下の粒子径の粉末とする。ここに得たヒアルロン酸と
オイドラギットＥとのポリイオンコンプレックスのＩＲ
スペクトルを図１に示す。
【００１４】参考のために、ヒアルロン酸とオイドラギ
ットＥとの等量混合物のＩＲスペクトルを図２に、ヒア
ルロン酸のＩＲスペクトルを図３に、オイドラギットＥ
のＩＲスペクトルを図４に示す。各ＩＲチャートを比較
検討することにより、本発明のヒアルロン酸とオイドラ
ギットとのポリイオンコンプレックスは単なる混合物で
はなく反応生成物であることが確認された。
ットＥとの等量混合物のＩＲスペクトルを図２に、ヒア
ルロン酸のＩＲスペクトルを図３に、オイドラギットＥ
のＩＲスペクトルを図４に示す。各ＩＲチャートを比較
検討することにより、本発明のヒアルロン酸とオイドラ
ギットとのポリイオンコンプレックスは単なる混合物で
はなく反応生成物であることが確認された。
【００１５】［実施例２］ 徐放性製剤の製造 実施例１に得たヒアルロン酸とオイトラギットＥとのポ
リイオンコンプレックス０．１８ｇ、ノスカピン塩酸塩
０．０２ｇを混合し、ＩＲスペクトル測定用ＫＢｒ錠剤
成型器（１５０ｋｇ、１分）で直径１３ｍｍの平板錠剤
を製造した。１錠の重さは０．２ｇであった。
リイオンコンプレックス０．１８ｇ、ノスカピン塩酸塩
０．０２ｇを混合し、ＩＲスペクトル測定用ＫＢｒ錠剤
成型器（１５０ｋｇ、１分）で直径１３ｍｍの平板錠剤
を製造した。１錠の重さは０．２ｇであった。
【００１６】［参考例１］比較のため、上と同様にして
１５０ミクロン以下に分級したオイドラギットＥとヒア
ルロン酸を各０．０９ｇとり、これにノスカピン塩酸塩
０．０２ｇを加えて混合したもの、１５０ミクロン以下
に分級したヒアルロン酸を０．１８ｇとり、これにノス
カピン塩酸塩０．０２ｇを加えて混合したもの、１５０
ミクロン以下に分級したオイドラギットＥを０．１８ｇ
とり、これにノスカピン塩酸塩０．０２ｇを加えて混合
したものを各々同一条件で打錠して錠剤を製造した。
１５０ミクロン以下に分級したオイドラギットＥとヒア
ルロン酸を各０．０９ｇとり、これにノスカピン塩酸塩
０．０２ｇを加えて混合したもの、１５０ミクロン以下
に分級したヒアルロン酸を０．１８ｇとり、これにノス
カピン塩酸塩０．０２ｇを加えて混合したもの、１５０
ミクロン以下に分級したオイドラギットＥを０．１８ｇ
とり、これにノスカピン塩酸塩０．０２ｇを加えて混合
したものを各々同一条件で打錠して錠剤を製造した。
【００１７】［実施例３］ 薬剤放出試験Ｉ 実施例２に製造したノスカピン塩酸塩を含有するヒアル
ロン酸とオイドラギットＥとのポリイオンコンプレック
スの錠剤を第２液（ｐＨ６．８）５０ｍｌ中に浸し、攪
拌子にて攪拌（１００ｒｐｍ）する。経時的に試験液
０．５ｍｌを採取し、溶出したノスカピンを高速液体ク
ロマトグラフィーにて定量した。比較例としては、参考
例１で製造した錠剤を用いた。各試料の薬剤濃度はいず
れも１０％である。
ロン酸とオイドラギットＥとのポリイオンコンプレック
スの錠剤を第２液（ｐＨ６．８）５０ｍｌ中に浸し、攪
拌子にて攪拌（１００ｒｐｍ）する。経時的に試験液
０．５ｍｌを採取し、溶出したノスカピンを高速液体ク
ロマトグラフィーにて定量した。比較例としては、参考
例１で製造した錠剤を用いた。各試料の薬剤濃度はいず
れも１０％である。
【００１８】その結果を図５に示す。図中、●は本発明
品（ＥＤＵ／ＨＡ）を用いたもの、▲黒四角▼はヒアル
ロン酸とオイドラギットＥとの混合物（ＭＩＸ）を用い
たもの、▲はヒアルロン酸単独（ＨＡ−ｏｎｌｙ）を用
いたもの、○はオイドラギットＥ単独（ＥＤＵ−ｏｎｌ
ｙ）を用いたものの放出ノスカピン量を経時的に表す。
本発明品が、経時的に安定して長時間にわたって薬物の
放出をおこなっていることがあらわされ、徐放性に優れ
ていることが明らかとなった。
品（ＥＤＵ／ＨＡ）を用いたもの、▲黒四角▼はヒアル
ロン酸とオイドラギットＥとの混合物（ＭＩＸ）を用い
たもの、▲はヒアルロン酸単独（ＨＡ−ｏｎｌｙ）を用
いたもの、○はオイドラギットＥ単独（ＥＤＵ−ｏｎｌ
ｙ）を用いたものの放出ノスカピン量を経時的に表す。
本発明品が、経時的に安定して長時間にわたって薬物の
放出をおこなっていることがあらわされ、徐放性に優れ
ていることが明らかとなった。
【００１９】［実施例４］ 薬剤放出試験ＩＩ 実施例１で得たポリイオンコンプレックス０．１９ｇと
インドメタシン０．０１ｇを混合し、実施例２と同様に
錠剤化し、第１液（ｐＨ１．２）または第２液（ｐＨ
６．８）１００ｍｌに浸し、溶出したインドメタシンを
高速液体クロマトグラフィにて定量した。比較例として
は参考例１と同様に１５０ミクロン以下に分級したオイ
ドラギットＥとヒアルロン酸を角０．０９５ｇとり、こ
れにインドメタシン０．０１ｇを加えて混合したものを
錠剤化して用いた。その結果を図６（第１液）、図７
（第２液）に示す。
インドメタシン０．０１ｇを混合し、実施例２と同様に
錠剤化し、第１液（ｐＨ１．２）または第２液（ｐＨ
６．８）１００ｍｌに浸し、溶出したインドメタシンを
高速液体クロマトグラフィにて定量した。比較例として
は参考例１と同様に１５０ミクロン以下に分級したオイ
ドラギットＥとヒアルロン酸を角０．０９５ｇとり、こ
れにインドメタシン０．０１ｇを加えて混合したものを
錠剤化して用いた。その結果を図６（第１液）、図７
（第２液）に示す。
【００２０】高速液体クロマトグラフィー条件は以下の
とおりである。
とおりである。
【００２１】ノスカピン塩酸塩の定量 検出：ＵＶ（２２０ｎｍ） 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 移動層：水／アセトニトリル＝７０／３０、ｐＨ＝２．
２ カラム：資生堂製 ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８
（ＳＧ１２０） インドメタシンの定量 検出：ＵＶ（２５４ｎｍ） 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 移動層：水／アセトニトリル＝５０／５０、ｐＨ＝２．
２ カラム：資生堂製 ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８
（ＳＧ１２０）
２ カラム：資生堂製 ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８
（ＳＧ１２０） インドメタシンの定量 検出：ＵＶ（２５４ｎｍ） 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 移動層：水／アセトニトリル＝５０／５０、ｐＨ＝２．
２ カラム：資生堂製 ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８
（ＳＧ１２０）
【００２２】
【発明の効果】本発明にかかるヒアルロン酸とカチオン
製ポリアクリル酸誘導体とのポリイオンコンプレックス
を担体として含む徐放性製剤は製造が容易で、放出開始
時間と放出期間が調整できる優れた徐放活性を有する。
製ポリアクリル酸誘導体とのポリイオンコンプレックス
を担体として含む徐放性製剤は製造が容易で、放出開始
時間と放出期間が調整できる優れた徐放活性を有する。
【図１】ヒアルロン酸とオイドラギットＥとのポリイオ
ンコンプレックスのＩＲチャートである。
ンコンプレックスのＩＲチャートである。
【図２】ヒアルロン酸とオイドラギットＥとの等量混合
物のＩＲチャートである。
物のＩＲチャートである。
【図３】ヒアルロン酸のＩＲチャートである。
【図４】オイドラギットＥのＩＲチャートである。
【図５】ノスカピン塩酸塩の経時的放出試験の結果を示
す図である。
す図である。
【図６】インドメタシンの第１液での経時的放出試験の
結果を示す図である。
結果を示す図である。
【図７】インドメタシンの第２液での経時的放出試験の
結果を示す図である。
結果を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＧ 9454−4Ｃ 47/32 Ｃ Ｃ０８Ｂ 37/08 Ｚ 7433−4Ｃ Ｃ０８Ｆ 20/06 //(Ａ６１Ｋ 47/36 47:32）
Claims (5)
- 【請求項１】 ヒアルロン酸とカチオン性ポリアクリル
酸誘導体とのポリイオンコンプレックス。 - 【請求項２】 ヒアルロン酸とカチオン性ポリアクリル
酸誘導体とのポリイオンコンプレックスを有する製剤用
担体。 - 【請求項３】 ヒアルロン酸とカチオン性ポリアクリル
酸誘導体とのポリイオンコンプレックスを製剤用担体と
して有し、それに生理活性物質を含有せしめた徐放性製
剤。 - 【請求項４】 生理活性物質がノスカピン塩酸塩である
請求項３の徐放性製剤。 - 【請求項５】 生理活性物質がインドメタシンである請
求項３の徐放性製剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5224920A JPH0733682A (ja) | 1993-07-26 | 1993-07-26 | 新規複合体、それを担体として利用する徐放性製剤 |
| US08/280,736 US5532305A (en) | 1993-07-26 | 1994-07-26 | Controlled release preparation for bioactive substances |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5224920A JPH0733682A (ja) | 1993-07-26 | 1993-07-26 | 新規複合体、それを担体として利用する徐放性製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0733682A true JPH0733682A (ja) | 1995-02-03 |
Family
ID=16821243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5224920A Withdrawn JPH0733682A (ja) | 1993-07-26 | 1993-07-26 | 新規複合体、それを担体として利用する徐放性製剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5532305A (ja) |
| JP (1) | JPH0733682A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000006651A1 (fr) * | 1998-07-27 | 2000-02-10 | M & M Laboratory Co., Ltd. | Complexe ionique, materiau de revetement et procede de revetement |
| WO2007063725A1 (ja) | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Shiseido Co., Ltd. | カチオン化ヒアルロン酸 |
| JP2008533164A (ja) * | 2005-03-14 | 2008-08-21 | バイオテグラ インク | ドラッグデリバリー組成物と関連する方法 |
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| WO2008156103A1 (ja) * | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Ebara Corporation | ゲル乾燥物、混合物、経口用医薬品及び経口用医薬品の調製方法 |
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