JPH0733767A - チオクロマン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 （Ｒ¹ はＨ、置換基を有していてもよいアルキル基また
は置換基を有していてもよいアルケニル基；Ｒ² はＨま
たはＯＨの保護基；Ｒ³ およびＲ⁴ はＨ、置換基を有し
ていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいア
ルケニル基、アルコキシル基または置換基を有していて
もよいアリール基を表すか、またはＲ³ とＲ⁴ とが一緒
になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基；
Ｒ⁵ はＨまたはアルキル基；Ｑは含窒素複素環基；ｎは
１〜４の整数）で示されるチオクロマン誘導体またはそ
の医薬として許容される塩。 【効果】 高いリポキシゲナーゼ阻害作用、トロンボキ
サンＡ₂ 合成阻害作用、活性酸素種の消去作用等の薬理
作用を有するか、またはかかる作用を有する化合物の合
成中間体として有用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬として有用な、ま
たは医薬として有用な化合物の合成用の中間体として有
用な新規チオクロマン誘導体およびその医薬として許容
される塩に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】種々の炎症性疾患の発症において、アラ
キドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用によって生成
するロイコトリエン、シクロオキシゲナーゼ等の作用に
よって生成するトロンボキサンＡ₂ が、重要な因子とし
て関与していることが知られている。また、これらの疾
患においては、活性酸素種等の関与も大きいことが知ら
れている。従来、側鎖に置換基を有するクロマン誘導体
がリポキシゲナーゼ阻害作用、抗酸化作用等を示すこと
が知られており〔特開昭６３−２６４４７６号公報、特
開平２−２１５７７８号公報など参照〕、また、チオク
ロマンカルボン酸アミド誘導体が抗ヒスタミン作用、リ
ポキシゲナーゼ阻害作用等を示すことが知られている
〔特開平２−２１５７７９号公報参照〕が、その活性は
必ずしも十分とはいえない。また、ビタミンＥにおいて
も対応するチオクロマン誘導体が知られているが、その
抗酸化作用はビタミンＥよりも弱いとされている〔Ｈ．
Ａ．Ｚａｈａｌｋａら、ジャーナル オブ オーガニッ
ク ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５３巻、３７８９−３７
４５頁（１９８８年）〕。従って、これらの薬理活性が
より高い化合物、さらにはより多くの薬理活性を有する
化合物が待望されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、より
高いリポキシゲナーゼ阻害作用、トロンボキサンＡ₂ 合
成阻害作用、活性酸素種の消去作用等の薬理作用を有す
る新規チオクロマン誘導体およびその医薬として許容さ
れる塩またはその合成中間体化合物を提供することであ
る。本発明者らはこの目的を達成するために鋭意研究を
重ねてきたところ、驚くべきことに後記の一般式（Ｉ）
で示されるチオクロマン誘導体およびその医薬として許
容される塩が、極めて高いリポキシゲナーゼ阻害作用、
トロンボキサンＡ₂合成阻害作用、活性酸素種の消去作
用等の薬理作用を有するか、またはそれらの作用を有す
る化合物の合成用中間体となることを見出し本発明を完
成するに至った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明の目的は、一般式
（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒ¹ は水素原子、置換基を有して
いてもよいアルキル基または置換基を有していてもよい
アルケニル基を表し、Ｒ² は水素原子または水酸基の保
護基を表し、Ｒ³ およびＲ⁴ は水素原子、置換基を有し
ていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいア
ルケニル基、アルコキシル基または置換基を有していて
もよいアリール基を表すか、またはＲ³ とＲ⁴ とが一緒
になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を
表し、Ｒ⁵ は水素原子またはアルキル基を表し、Ｑは含
窒素複素環基を表し、ｎは１から４の整数を表す。）で
示されるチオクロマン誘導体〔以下、チオクロマン誘導
体（Ｉ）という〕またはその医薬として許容される塩
〔以下、単に塩という〕を提供することにより達成され
る。

【０００７】本明細書において、各記号はそれぞれ次の
ことを意味する。Ｒ¹ 、Ｒ³ およびＲ⁴ が表す置換基を
有していてもよいアルキル基におけるアルキル基は、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−
ブチル基、イソアミル基等の直鎖状または分岐鎖状のア
ルキル基であり、中でも炭素数５個以下の低級アルキル
基が好ましい。Ｒ¹ 、Ｒ³ およびＲ⁴ が表す置換基を有
していてもよいアルケニル基におけるアルケニル基とし
ては、ビニル基、アリル基、メタリル基、プレニル基等
の直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基であり、中でも
炭素数５個以下の低級アルケニル基が好ましい。これら
が有していてもよい置換基としては、保護されていても
よい水酸基、低級アルコキシル基、置換基を有していて
もよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル
基、アリール基等を挙げることができる。

【０００８】ここに保護されていてもよい水酸基におけ
る保護基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブタ
ノイル基、ベンゾイル基等のアシル基；メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニ
ル基；アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル
基等のアミノカルボニル基等を挙げることができる。低
級アルコキシル基としては、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の直鎖
状または分岐鎖状のアルコキシル基を挙げることがで
き、中でも炭素数５個以下の低級アルコキシル基が好ま
しい。置換基を有していてもよいアミノ基における置換
基としては、メチル基、エチル基等の低級アルキル基；
アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基等を挙げること
ができ、当該置換基はモノ置換、ジ置換のいずれでもよ
く、かかるアミノ基としては具体的には、メチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイル
アミノ基等を挙げることができる。保護されていてもよ
いカルボキシル基における保護基としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基等の低級アルキル基等
を挙げることができる。アリール基としては、フェニル
基、ナフチル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロ
フェニル基等を挙げることができる。Ｒ² が表す水酸基
の保護基としては、上記と同様のものが挙げられる。

【０００９】Ｒ³ およびＲ⁴ が表すアルコキシル基は、
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、ブトキシ基等の直鎖状または分岐鎖状のアルコキ
シル基であり、中でも炭素数５個以下の低級アルコキシ
ル基が好ましい。Ｒ³ およびＲ⁴ が表す置換基を有して
いてもよいアリール基におけるアリール基としては、フ
ェニル基が好ましく、アリール基が有していてもよい置
換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシル基、
ハロゲン原子、保護されていてもよいカルボキシル基等
が挙げられる。ここに低級アルキル基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチ
ル基等の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げら
れ、中でも炭素数４個以下の低級アルキル基が好まし
い。低級アルコキシル基としては、上記と同様のものが
挙げられる。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子等が挙げられる。保護されていてもよい
カルボキシル基としては、上記と同様のものが挙げられ
る。

【００１０】Ｒ⁵ が表すアルキル基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチ
ル基、イソアミル基等の直鎖状または分岐鎖状のアルキ
ル基であり、中でも炭素数５個以下の低級アルキル基が
好ましい。

【００１１】Ｑが表す含窒素複素環基は、ヘテロ原子と
して少なくとも１個の窒素原子を含んでいる基であれば
よく、好適には１〜４個の窒素原子、より好適には１〜
３個の窒素原子が含まれる。ヘテロ原子としては、窒素
原子以外のもの（例えば、酸素原子、硫黄原子）を、少
なくとも１個含んでいてもよい。含窒素複素環基は、好
適には５員環、６員環であることが好ましく、また５員
環、６員環の縮合環であってもよい。当該複素環基は、
前述した如き低級アルキル基、置換されていてもよいア
ミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基等で置換
されていてもよい。含窒素複素環基としては、具体的に
はイミダゾリル基、ピリジル基、ピロリジニル基、ピペ
リジニル基、モルホリノ基、トリアゾリル基、チアゾリ
ル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、
トリアジニル基、ピロリル基等が挙げられ、中でも、イ
ミダゾリル基、ピリジル基、トリアゾリル基、チアゾリ
ル基等が好ましい。ｎは１から４の整数を表し、好まし
くは１または２の整数を表わす。

【００１２】チオクロマン誘導体（Ｉ）およびその塩
は、下記のスキームに従って製造される。

【００１３】

【化３】

【００１４】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｑおよびｎは前記定義のとおりであり、Ｒ⁶ は水素原子
または低級アルキル基を表し、Ｒ⁷ は水酸基の保護基を
表し、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ
基、アリールスルホニルオキシ基等の反応性基を表す。
なお、Ｒ⁶ に関して、低級アルキル基としては上記と同
様のものが挙げられる。Ｒ⁷ に関して、水酸基の保護基
としては上記と同様のものが挙げられる。）即ち、チオ
クロマンカルボン酸誘導体（II）を原料として、テトラ
ヒドロフランなどの不活性溶媒中、水素化リチウムアル
ミニウムなどの還元剤を反応させて対応するチオクロマ
ンアルコール誘導体（III)とし、ついで、該アルコール
誘導体（III)を有機アミンの存在下または不存在下にハ
ロゲン化剤と反応させるか、または、ピリジン等の有機
塩基の存在下に、有機スルホニルハライドと反応させる
ことにより、ハライドまたはスルホネート等の反応性化
合物（IV）に変換し、反応性化合物（IV）を含窒素複素
環化合物自体またはそのアニオンと反応させ、必要に応
じ脱保護または保護することにより得ることができる。
また、例えば、トリフェニルホスフィンとともにチオク
ロマンアルコール誘導体（III)と含窒素複素環化合物自
体とを四塩化炭素中で反応させる方法のような反応性化
合物（IV）を単離しない方法によってもチオクロマン誘
導体（Ｉ）を得ることができる。

【００１５】ここで、反応性誘導体（IV）と含窒素複素
環化合物自体またはそのアニオンとの反応は、無溶媒ま
たは好ましくはジオキサン、テトラヒドロフラン、トル
エン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で行うこ
とができる。反応性誘導体（IV）を、イミダゾール、ピ
ロール、ピラゾール等の含窒素複素環化合物自体と反応
させる場合は、塩基の存在下または不存在下で室温ない
し１５０℃の温度範囲で行うことができ、また１−イミ
ダゾリルカリウム、３−ピリジルリチウム等の含窒素複
素環化合物のアニオンと反応させる場合は、通常−７８
℃ないし７０℃の範囲で行うことができる。なお、チオ
クロマンカルボン酸誘導体（II）は、テトラヘドロン
レターズ（Tetrahedoron Letters) 、２７巻、２５号、
２８１７頁（１９８６年）および特開平２−２１２４８
３号公報に記載の方法に準じて製造される。

【００１６】チオクロマン誘導体（Ｉ）の塩としては、
医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、例え
ば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩；酢酸塩、クエン酸
塩、コハク酸塩等の有機酸との塩が例示される。チオク
ロマン誘導体（Ｉ）の塩は、自体既知の手段によってチ
オクロマン誘導体（Ｉ）から製造される。

【００１７】チオクロマン誘導体（Ｉ）またはその塩の
反応混合液からの単離は、常法によって行うことがで
き、例えば反応液に水を加え、酢酸エチル等で抽出し、
抽出液を水洗したのち、乾燥し、減圧下に濃縮し、再結
晶またはクロマトグラフィで分離精製することにより、
チオクロマン誘導体（Ｉ）またはその塩を得ることがで
きる。

【００１８】一般式（Ｉ）におけるＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ お
よびＲ⁴ に関して、そのいずれの基もが保護基を有しな
いチオクロマン誘導体（Ｉ）およびその塩は、一般にヒ
トをはじめとするウマ、ウシ、イヌ、モルモット、マウ
ス等の動物に対して、トロンボキサンＡ₂ の生合成阻害
作用、５−リポキシゲナーゼの阻害作用、活性酸素種の
消去作用等の薬理作用を有し、その作用は対応するクロ
マン化合物に比べ、より高いものである。従って，当該
化合物は、トロンボキサンＡ₂ 、ロイコトリエン、活性
酸素種等のうち少なくとも一種に起因する疾病の治療・
予防剤として有用である。かかる疾病としては、具体的
には例えば気管支喘息、血栓症、虚血性疾患（例えば、
脳卒中、心筋梗塞等）、腎炎、肺不全、乾癬、アレルギ
ー性疾患、アナフィラキシーショック、動脈硬化、脂肪
肝、肝炎、肝硬変、自己免疫性疾患（例えば、リウマ
チ、関節炎等）、癌、脳打撲、脊髄損傷等の脳、肺、
腎、肝、関節、皮膚などの疾患が挙げられる。

【００１９】本発明のチオクロマン誘導体（Ｉ）および
その塩を上記の医薬品として用いる場合、薬理的に許容
される添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）等
を、製薬上必要な成分と適宜混合し、粉末、顆粒、錠
剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤等の態様で医薬組
成物とし、経口的または非経口的に投与することができ
る。上記製剤中には、チオクロマン誘導体（Ｉ）および
その塩はその有効量が配合される。投与量は、投与ルー
ト、症状、患者の体重あるいは年令等によっても異なる
が、例えば成人患者に経口投与する場合は、１〜１００
０ｍｇ／ヒト／日、特に５〜１００ｍｇ／ヒト／日を１
日１〜数回に分けて投与するのが望ましい。また、静脈
内投与の場合は、０．１〜１００ｇ／ヒト／日、特に１
〜５０ｍｇ／ヒト／日を１日１〜数回に分けて投与する
のが望ましい。

【００２０】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、
これらの実施例により本発明は何ら制限されるものでは
ない。

【００２１】参考例１〔（３，４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−１−
チオピラン−２−イル）メタノールの合成〕 窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム３ｇをテト
ラヒドロフラン５００ｍｌに懸濁させた液に、３，４−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−
２Ｈ−ベンゾ−１−チオピラン−２−カルボン酸１８ｇ
をテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解させた液を滴下
した。滴下後、反応液を１時間加熱還流し、冷却したの
ちテトラヒドロフランで希釈した水を滴下し、ついで希
塩酸を加えてジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食
塩水で洗浄したのち、乾燥濃縮し、得られた残渣を酢酸
エチルに懸濁し、濾過することにより結晶を得た。濾液
はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、上記の
結晶と合わせて下記の物性を有する（３，４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベ
ンゾ−１−チオピラン−２−イル）メタノールを１２ｇ
得た。 ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ １．６８−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３
Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），
２．５５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９３
（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．５５（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ）

【００２２】参考例２〔（３，４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
−１−チオピラン−２−イル）メタノールの合成〕 参考例１において、３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−１−チオピ
ラン−２−カルボン酸の代わりに、３，４−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾ−１−チオピラン−２−カルボン酸を用いた以
外は参考例１と同様に反応および分離精製を行うことに
より、下記の物性を有する（３，４−ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾ−１−チオピラン−２−イル）メタノールを１１．５
ｇ得た。 ＦＤ質量スペクトル〔Ｍ〕⁺ ２５２

【００２３】参考例３〔２−（３，４−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−
１−チオピラン−２−イル）エタノールの合成〕 参考例１において、３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−１−チオピ
ラン−２−カルボン酸の代わりに、（３，４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベ
ンゾ−１−チオピラン−２−イル）酢酸を用いた以外は
参考例１と同様に反応および分離精製を行うことによ
り、下記の物性を有する２−（３，４−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−
１−チオピラン−２−イル）エタノールを１１．５ｇ得
た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕⁺ ２５２

【００２４】参考例４〔（３，４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−５−（２−プロペニル）−７−（１−メチルエ
チル）−２Ｈ−ベンゾ−１−チオピラン−２−イル）メ
タノールの合成〕 参考例１において、３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−１−チオピ
ラン−２−カルボン酸の代わりに、３，４−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−５−（２−プロペニル）−７−（１−
メチルエチル）−２Ｈ−ベンゾ−１−チオピラン−２−
カルボン酸メチルを用いた以外は参考例１と同様に反応
および分離精製を行うことにより、下記の物性を有する
（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５−（２−プロ
ペニル）−７−（１−メチルエチル）−２Ｈ−ベンゾ−
１−チオピラン−２−イル）メタノールを１１．５ｇ得
た。 ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ １．６６−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３
Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），
２．５５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．９３
（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．
５９（ｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．５
２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）

【００２５】参考例５〔２−（３，４−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−
１−チオピラン−２−イル）エチル ｐ−トルエンスル
ホナートの合成〕 参考例３で得られた２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−１−
チオピラン−２−イル）エタノール２．５２ｇおよびピ
リジン０．８５ｇを塩化メチレン２００ｍｌに溶解し、
氷冷下塩化ｐ−トルエンスルホニル１．９５ｇを加えて
室温で一夜攪拌した。得られた反応液を水洗し、乾燥、
濃縮したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精
製することにより、下記の物性を有する２−（３，４−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−
２Ｈ−ベンゾ−１−チオピラン−２−イル）エチル ｐ
−トルエンスルホナートを３．１ｇ得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕⁺ ４０６

【００２６】参考例６〔３，４−ジヒドロ−２−（２−
ヨードエチル）−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベン
ゾ−１−チオピラン−６−オールの合成〕 参考例５で得られた２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−１−
チオピラン−２−イル）エチル ｐ−トルエンスルホナ
ート４０６ｍｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解
し、ヨウ化ナトリウム４５０ｍｇを加えて室温で３時間
攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を水洗し、乾燥後濃縮して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィで精製することにより、下記
の物性を有する３，４−ジヒドロ−２−（２−ヨードエ
チル）−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−１−
チオピラン−６−オールを３２４ｍｇ得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕⁺ ３６２

【００２７】実施例１〔３，４−ジヒドロ−２−（１−
イミダゾリル）メチル−５，７，８−トリメチル−２Ｈ
−ベンゾ−１−チオピラン−６−オールの合成〕 （３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５，７，８−ト
リメチル−２Ｈ−ベンゾ−１−チオピラン−２−イル）
メタノール１ｇを四塩化炭素５０ｍｌおよびクロロホル
ム１５０ｍｌの混合溶媒に溶解し、トリフェニルホスフ
ィン１．２ｇおよびイミダゾール１．５ｇを加えて、６
時間加熱還流した。反応液を濃縮したのち、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、
下記の物性を有する３，４−ジヒドロ−２−（１−イミ
ダゾリル）メチル−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベ
ンゾ−１−チオピラン−６−オールを５１０ｍｇ得た。 ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ １．６０−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３
Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），
２．５６−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９２
（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，
２Ｈ），５．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ．
１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）

【００２８】実施例２〔３，４−ジヒドロ−２−（１−
イミダゾリル）メチル−５，７，８−トリメチル−２Ｈ
−ベンゾ−１−チオピラン−６−オール塩酸塩の合成〕 ３，４−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリル）メチル−
５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−１−チオピラ
ン−６−オール１．１ｇをエタノール１００ｍｌに溶解
し、氷冷下に塩化水素ガスを吹き込んだ。反応液を濃縮
し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することに
より、３，４−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリル）メ
チル−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−１−チ
オピラン−６−オール塩酸塩を１．１３ｇ得た。 ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５３−１．７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，９
Ｈ），２．０−２．２（ｍ，１Ｈ），２．５−２．６１
（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．
３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），４．
３０（ｄｄ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．７
２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），９．２０
（ｓ，１Ｈ）

【００２９】実施例３〔３，４−ジヒドロ−２−（１−
イミダゾリル）メチル−５，７，８−トリメチル−２Ｈ
−ベンゾ−１−チオピラン−６−イル モノサクシネー
トの合成〕 ３，４−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリル）メチル−
５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−１−チオピラ
ン−６−オール０．５ｇをピリジン５ｍｌに溶解し、無
水コハク酸０．２１ｇを加えて一夜加熱還流した。無水
コハク酸０．１ｇを追加して一日加熱還流し、さらに無
水コハク酸０．２ｇを追加して一日加熱還流した。反応
液を減圧下に濃縮し、水を加えて１Ｎ塩酸で中和した。
析出した結晶を濾過し、水洗したのち乾燥し、エタノー
ルより再結晶することにより、下記の物性を有する３，
４−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリル）メチル−５，
７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−１−チオピラン−
６−イル モノサクシネートを０．１５ｇ得た。 ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５１−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３
Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），
２．０−２．１５（ｍ，１Ｈ),２．５３−２．６４
（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．
６２−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．１−４．３（ｍ，２
Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），
７．７０（ｓ，１Ｈ）

【００３０】実施例４〔３，４−ジヒドロ−２−（２−
（１−イミダゾリル）エチル）−５，７，８−トリメチ
ル−２Ｈ−ベンゾ−１−チオピラン−６−オールの合
成〕 ２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５，７，８
−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−１−チオピラン−２−イ
ル）エチル ｐ−トルエンスルホナート４０６ｍｇとイ
ミダゾール２００ｍｇをトルエン中で一夜加熱還流し
た。反応液を重曹水、水、食塩水で順次洗浄し、乾燥後
濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィで精製することにより、下記の物性を有する３，４
−ジヒドロ−２−（２−（１−イミダゾリル）エチル）
−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−１−チオピ
ラン−６−オールを１８２ｍｇ得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕⁺ ３０２

【００３１】実施例５〔３，４−ジヒドロ−２−（１−
イミダゾリル）メチル−２，５，７，８−テトラメチル
−２Ｈ−ベンゾ−１−チオピラン−６−オールの合成〕 実施例１において、（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−１−チオ
ピラン−２−イル）メタノール１ｇの代わりに（３，４
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−２Ｈ−ベンゾ−１−チオピラン−２−イル）メ
タノール１．０６ｇを用いた以外は実施例１と同様に反
応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有す
る３，４−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリル）メチル
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ−１−
チオピラン−６−オールを０．３４ｇ得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕⁺ ３０２

【００３２】実施例６〔３，４−ジヒドロ−２−（１−
イミダゾリル）メチル−５−（２−プロペニル）−７−
（１−メチルエチル）−２Ｈ−ベンゾ−１−チオピラン
−６−オールの合成〕 実施例１において、（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−１−チオ
ピラン−２−イル）メタノール１ｇの代わりに２−
（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５−（２−プロ
ペニル）−７−（１−メチルエチル）−２Ｈ−ベンゾ−
１−チオピラン−２−イル）メタノール１．１７ｇを用
いた以外は実施例１と同様に反応および分離精製を行う
ことにより、下記の物性を有する３，４−ジヒドロ−２
−（１−イミダゾリル）メチル−５−（２−プロペニ
ル）−７−（１−メチルエチル）−２Ｈ−ベンゾ−１−
チオピラン−６−オールを０．５４ｇ得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕⁺ ３２８ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ １．２１（ｄ，３Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），１．６
３−１．８（ｍ，１Ｈ),２．１−２．４４（ｍ，１
Ｈ），２．５８−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７７−
２．９（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．２２（ｍ，１
Ｈ），３．４５（ｄ，２Ｈ），３．４８−３．５８
（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，２Ｈ），５．０（ｄｄ，
１Ｈ），５．１（ｄｄ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ．ｓ，
１Ｈ），５．８７−６．０３（ｍ，１Ｈ），６．９
（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１
Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）

【００３３】試験例１（５−リポキシゲナーゼ抑制作
用） 越智らの方法（ジャーナル オブ バイオロジカル ケ
ミストリー (Journalof Biological Chemistry)、２５
８巻、５７５４頁（１９８３年））に従い、ＲＢＬ−１
細胞を用いて５−リポキシゲナーゼの抑制作用を５−ヒ
ドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）生成量
の減少により評価した。被験化合物として本発明の３，
４−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリル）メチル−５，
７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−１−チオピラン−
６−オール（発明化合物１）および対応するクロマン化
合物として３，４−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリ
ル）メチル−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−
１−ピラン−６−オール（対照化合物１）を用い、それ
ぞれの５０％阻害濃度を求めた。その結果を表１に示
す。

【００３４】

【表１】

【００３５】試験例２（トロンボキサン合成酵素阻害作
用） 試験管１および２には５０ｍＭトリス−０．１ＭＮａＣ
ｌ緩衝液（ｐＨ７．５）１００μｌおよび溶媒のジメチ
ルスルホキシド２μｌを、試験管３および４には酵素液
であるヒト血小板ミクロゾームの１０倍希釈液（２００
μｇ／ｍｌ）１００μｌおよびジメチルスルホキシド２
μｌを、試験管５および６には酵素液であるヒト血小板
ミクロゾームの１０倍希釈液（２００μｇ／ｍｌ）１０
０μｌおよび３，４−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリ
ル）メチル−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−
１−チオピラン−６−オール（発明化合物１）のジメチ
ルスルホキシド溶液２μｌを、試験管７および８には酵
素液であるヒト血小板ミクロゾームの１０倍希釈液（２
００μｇ／ｍｌ）１００μｌおよび発明化合物１に対応
するクロマン化合物３，４−ジヒドロ−２−（１−イミ
ダゾリル）メチル−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベ
ンゾ−１−ピラン−６−オール（対照化合物１）のジメ
チルスルホキシド溶液２μｌを入れ攪拌したのち、２２
−２５℃のシェーキング・バス中で３分間インキュベー
トした。各試験管に２μｌのプロスタグランジンＨ₂ の
アセトン溶液（５０μｇ／ｍｌ）を加え攪拌したのち、
２２−２５℃のシェーキング・バス中で３分間インキュ
ベートした。次いで１０μｌの塩化第一鉄水溶液（６．
３ｍｇ／ｍｌ）を加えて反応を停止させ、室温で１５分
間放置したのち氷冷した。４℃にて３０００ｒ．ｐ．
ｍ．で１０分間遠心し、その上清中に生成されたトロン
ボキサンＢ₂ を１０倍希釈してラジオイムノアッセイで
測定した。試験管１および２をブランクとして試験管３
および４を対照にトロンボキサンＢ₂ の生成量の阻害率
を算出した。その結果を表２に示す。

【００３６】

【表２】

【００３７】試験例３（抗喘息作用） 抗卵白アルブミン家兎血清をハートレー系モルモット
（体重２３８−２７８ｇ）の前腕静脈内に投与し、受動
的に感作した。２４時間後に薬剤をスプレーにより、鼻
腔および口腔内に噴射した。薬剤投与５分後に抗原卵白
アルブミンの２％生理食塩水溶液を超音波ネブライザー
を用いて噴霧吸入させ、移行１０分間にわたりアナフィ
ラキシー症状惹起の有無を観察した。アナフィラキシー
症状惹起の有無は鈴木の方法（「アレルギー実験法
（１）、蛋白質・核酸・酵素、増刊」、１４巻、５８０
頁（１９６９年））により判定し、あわせて横転時間お
よび致死時間を測定した。なお、被験化合物として、本
発明の３，４−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリル）メ
チル−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ−１−チ
オピラン−６−オール（発明化合物１）および対照薬と
してプロピオン酸ベクロメタゾン（対照化合物２）を用
いた。結果を表３、表４および表５に示す。

【００３８】

【表３】

【００３９】

【表４】

【００４０】

【表５】

【００４１】これらの試験結果より、本発明のチオクロ
マン誘導体（Ｉ）およびその塩は、対応するクロマン化
合物に比べ、高いリポキシゲナーゼ阻害作用またはトロ
ンボキサン合成酵素阻害作用を有しており、またステロ
イドと同等の高い抗アナフィラキシー作用を有している
ことから、ロイコトリエン、トロンボキサンＡ₂ 、活性
酸素種などの関与する心、脳、肺、腎、肝、関節、皮膚
などの疾患の治療薬として有用であることが確認され
た。また、本発明のチオクロマン誘導体（Ｉ）は、毒性
試験においても低毒性であることが確認された。

【００４２】

【発明の効果】本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ阻
害作用、トロンボキサンＡ₂ 合成阻害作用、活性酸素種
の消去作用等の薬理作用を有するので、ロイコトリエ
ン、トロンボキサンＡ₂ 、活性酸素種などの関与する
心、脳、肺、腎、肝、関節、皮膚などの疾患の治療に効
果が期待される。

フロントページの続き (72)発明者 塩野 万蔵 岡山県倉敷市酒津2045番地の１ 株式会社 クラレ内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、置換基を有していてもよいア
   ルキル基または置換基を有していてもよいアルケニル基
   を表し、Ｒ² は水素原子または水酸基の保護基を表し、
   Ｒ³ およびＲ⁴ は水素原子、置換基を有していてもよい
   アルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、
   アルコキシル基または置換基を有していてもよいアリー
   ル基を表すか、またはＲ³ とＲ⁴ とが一緒になって式−
   ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を表し、Ｒ⁵ は
   水素原子またはアルキル基を表し、Ｑは含窒素複素環基
   を表し、ｎは１から４の整数を表す。）で示されるチオ
   クロマン誘導体またはその医薬として許容される塩。