JPH0739416B2 - テトラオキソ化合物、その製法及びこれを含有する中枢神経系活性剤 - Google Patents
テトラオキソ化合物、その製法及びこれを含有する中枢神経系活性剤Info
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- JPH0739416B2 JPH0739416B2 JP61194120A JP19412086A JPH0739416B2 JP H0739416 B2 JPH0739416 B2 JP H0739416B2 JP 61194120 A JP61194120 A JP 61194120A JP 19412086 A JP19412086 A JP 19412086A JP H0739416 B2 JPH0739416 B2 JP H0739416B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規のテトラオキソ化合物、その製法、テト
ラオキソ化合物及びその製薬学的に許容性の酸付加塩を
含有する薬剤に関する。
ラオキソ化合物及びその製薬学的に許容性の酸付加塩を
含有する薬剤に関する。
この新規の構造型の化合物の薬物学的作用に関しては従
来何ら公知ではない。
来何ら公知ではない。
従来の技術 本発明によるテトラオキソ化合物、2,4,6,8−テトラオ
キソ−3,7−ジアザビシクロ−（3,3,1）−ノナン並びに
その3,7及び／又は９−位にアルキル基又はフエニル基
によつて、又は９−位にアルキレン基によつて置換され
た誘導体の基本骨格はすでに公知である。これについて
は例えばヘルライン（Ｈrlein）著、ヨーロピアン
ジヤーナル オブ メデイカル ケミストリイ（Eur.J.
Med.Chem.）1977、301〜５、ヘルライン等著（Ｈrlei
n et al）、ヒエミツシエ ベリツヒテ（Chem.Ber.）11
0（1977）、3894以降、エルヴアイン等著（Mc Elvain e
t al）、ジヤーナル オブ ザ アメリカン ケミカル
ソサエテイ（J.Amer.Chem.Soc.）（1958）80、3915以
降、西ドイツ国特許公開公報（DE−OS）第2658558号明
細書、同（DE−OS）第3234697号明細書が参照される。
キソ−3,7−ジアザビシクロ−（3,3,1）−ノナン並びに
その3,7及び／又は９−位にアルキル基又はフエニル基
によつて、又は９−位にアルキレン基によつて置換され
た誘導体の基本骨格はすでに公知である。これについて
は例えばヘルライン（Ｈrlein）著、ヨーロピアン
ジヤーナル オブ メデイカル ケミストリイ（Eur.J.
Med.Chem.）1977、301〜５、ヘルライン等著（Ｈrlei
n et al）、ヒエミツシエ ベリツヒテ（Chem.Ber.）11
0（1977）、3894以降、エルヴアイン等著（Mc Elvain e
t al）、ジヤーナル オブ ザ アメリカン ケミカル
ソサエテイ（J.Amer.Chem.Soc.）（1958）80、3915以
降、西ドイツ国特許公開公報（DE−OS）第2658558号明
細書、同（DE−OS）第3234697号明細書が参照される。
発明が解決しようとする問題点 本発明の課題は、有利な薬物学的作用を有する新規のテ
トラオキソ化合物を得ることである。
トラオキソ化合物を得ることである。
更に本発明の課題は、薬物学的に有効な新規のテトラオ
キソ化合物の製造のための重要な中間生成物である新規
のテトラオキソ化合物を得ることである。この課題は本
発明により解明される。
キソ化合物の製造のための重要な中間生成物である新規
のテトラオキソ化合物を得ることである。この課題は本
発明により解明される。
問題点を解決するための手段 本発明は式（I c） ［式中R1は炭素原子数12までのアルキル−又はアルケニ
ル基又はフェニルで又は炭素原子数３〜６のシクロアル
キルで置換された炭素原子数１〜６のアルキル基を表わ
し、R2及びR3は相互に無関係で、炭素原子数１〜７のア
ルキル基又はフェニル基を表わすか、又は一緒になって
炭素原子数３〜６のアルキレン基を表わし、ｎは２〜10
を表わし、Ｚは１−ピペラジニル基を表わし、かつR6は
４−位におけるフェニル基、炭素原子数１〜２のアルキ
ル、炭素原子数１〜２のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルの群から
の１個の置換基でモノ置換されたか又は炭素原子数１〜
２のアルキル、炭素原子数１〜２のアルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ及びエチレ
ンジオキシの群からの置換基でジ置換されたフェニル
基、非置換の又は炭素原子数１〜２のアルキル、ニト
ロ、ハロゲン又は炭素原子数１〜２のアルコキシでモノ
置換された２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジ
ル及び２−ピラジニルの群からのＮ−ヘテロアリール基
を表わす］の新規化合物並びにその塩及び酸付加塩に関
する。
ル基又はフェニルで又は炭素原子数３〜６のシクロアル
キルで置換された炭素原子数１〜６のアルキル基を表わ
し、R2及びR3は相互に無関係で、炭素原子数１〜７のア
ルキル基又はフェニル基を表わすか、又は一緒になって
炭素原子数３〜６のアルキレン基を表わし、ｎは２〜10
を表わし、Ｚは１−ピペラジニル基を表わし、かつR6は
４−位におけるフェニル基、炭素原子数１〜２のアルキ
ル、炭素原子数１〜２のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルの群から
の１個の置換基でモノ置換されたか又は炭素原子数１〜
２のアルキル、炭素原子数１〜２のアルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ及びエチレ
ンジオキシの群からの置換基でジ置換されたフェニル
基、非置換の又は炭素原子数１〜２のアルキル、ニト
ロ、ハロゲン又は炭素原子数１〜２のアルコキシでモノ
置換された２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジ
ル及び２−ピラジニルの群からのＮ−ヘテロアリール基
を表わす］の新規化合物並びにその塩及び酸付加塩に関
する。
有利な変体では置換基R1は１〜12、殊に１〜７個の炭素
原子を有する。
原子を有する。
R1がアルキル基を表わす限り、分枝鎖並びに非分枝鎖の
アルキル基が重要である。非分枝鎖のアルキル基はメチ
ル−、エチル−、ｎ−プロピル−、ｎ−ブチル−、ｎ−
ペンチル−、ｎ−ヘキシル−又はｎ−ヘプチル基であ
る。分枝鎖のアルキル基はイソプロピル−、第二ブチル
−（すなわち２−メチルプロピルー）、３−メチルブチ
ル−、2,2−ジメチルプロピル−、２−メチルペンチル
−及び3,3−ジメチルブチル基である。
アルキル基が重要である。非分枝鎖のアルキル基はメチ
ル−、エチル−、ｎ−プロピル−、ｎ−ブチル−、ｎ−
ペンチル−、ｎ−ヘキシル−又はｎ−ヘプチル基であ
る。分枝鎖のアルキル基はイソプロピル−、第二ブチル
−（すなわち２−メチルプロピルー）、３−メチルブチ
ル−、2,2−ジメチルプロピル−、２−メチルペンチル
−及び3,3−ジメチルブチル基である。
R1がアルケニル基である限り、同様に分枝鎖並びに非分
枝鎖の、殊に非分枝鎖のアルケニル基が重要である。非
分岐鎖のアルケニル基はアリル−（すなわち２−プロペ
ニル基）、２−ブテニル−、３−ブテニル−、２−ペン
テニル−、３−ペンテニル−、４−ペンテニル基であ
る。分枝鎖のアルケニル基は例えば２−メチル−２−プ
ロペニル基である。
枝鎖の、殊に非分枝鎖のアルケニル基が重要である。非
分岐鎖のアルケニル基はアリル−（すなわち２−プロペ
ニル基）、２−ブテニル−、３−ブテニル−、２−ペン
テニル−、３−ペンテニル−、４−ペンテニル基であ
る。分枝鎖のアルケニル基は例えば２−メチル−２−プ
ロペニル基である。
もう１つの変体においては、R1はフエニル基又はシクロ
−アルキル基を包含しても良い。この際シクロアルキル
基は殊に３〜６個のＣ−原子を含有する。シクロアルキ
ル基又はフエニル基は１〜６個のＣ−原子、殊に１〜３
個のＣ−原子を有するアルキレン鎖を介してそれぞれの
Ｎ−原子と結合している。かかる基の例はシクロプロピ
ル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキ
シル基であり、これらは殊にメチレン基を介してそれぞ
れのＮ−原子と結合している。
−アルキル基を包含しても良い。この際シクロアルキル
基は殊に３〜６個のＣ−原子を含有する。シクロアルキ
ル基又はフエニル基は１〜６個のＣ−原子、殊に１〜３
個のＣ−原子を有するアルキレン鎖を介してそれぞれの
Ｎ−原子と結合している。かかる基の例はシクロプロピ
ル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキ
シル基であり、これらは殊にメチレン基を介してそれぞ
れのＮ−原子と結合している。
R2及びR3が有利な変体においてアルキル基、特に非分枝
鎖のアルキル基である限り、R1に関して挙げられた記載
が相応してあてはまる。R2及びR3は有利にそれぞれ１〜
７、特に１〜４個の炭素原子を含有する。
鎖のアルキル基である限り、R1に関して挙げられた記載
が相応してあてはまる。R2及びR3は有利にそれぞれ１〜
７、特に１〜４個の炭素原子を含有する。
R2及びR3は原則的に同一か又は違つたものであつて良
い。R2とR3とは同一のものであることが有利である。
い。R2とR3とは同一のものであることが有利である。
R2＝R3に関する特例は、R2とR3とが一緒になつてアルキ
レン鎖−（CH2）ｍ−を形成することである。この際ｍ
は殊に３〜６、特に３〜５の値である。
レン鎖−（CH2）ｍ−を形成することである。この際ｍ
は殊に３〜６、特に３〜５の値である。
式（Ｉ）による化合物の亜群は、基ＷがＱ＝Ｘの（C
H2）ｎ−Ｑを表わすものである。
H2）ｎ−Ｑを表わすものである。
化合物のこの群は薬物学的に有効なテトラオキソ化合物
の製造のための重要な中間体である。
の製造のための重要な中間体である。
次からは簡素化のためにテトラオキソ基を“T"で示す、
すなわち式（Ｉ）については一般形Ｔ−Ｗで表わし、従
つて化合物の前記の亜群は式（I a）： Ｔ−（CH2）ｎ−Ｘ （I a） を有する。
すなわち式（Ｉ）については一般形Ｔ−Ｗで表わし、従
つて化合物の前記の亜群は式（I a）： Ｔ−（CH2）ｎ−Ｘ （I a） を有する。
アルキレン鎖に関する係数ｎは殊に２〜10、特に２〜６
の値である。
の値である。
置換可能な離脱基、特にアミンによつて置換可能な離脱
基はＸで表わされる。殊にＸはハロゲン原子、特に塩素
原子又は臭素原子、又はトシレート−、メシレート−、
スルフエート−、又はホスフエート−基を表わす。
基はＸで表わされる。殊にＸはハロゲン原子、特に塩素
原子又は臭素原子、又はトシレート−、メシレート−、
スルフエート−、又はホスフエート−基を表わす。
化合物のもう１つの亜群は、式中Ｗが（CH2）ｎ−Ｚ−
Ｈを表わすもの、すなわち（I b）型： Ｔ−（CH2）ｎ−Ｚ−Ｈ （I b） の化合物である。Ｔ及びｎに関しては前記のことが適宜
にあてはまる:Zは前記のものである。
Ｈを表わすもの、すなわち（I b）型： Ｔ−（CH2）ｎ−Ｚ−Ｈ （I b） の化合物である。Ｔ及びｎに関しては前記のことが適宜
にあてはまる:Zは前記のものである。
これらの化合物は薬物学的に有効なテトラオキソ化合物
の製造のための重要な中間体である。
の製造のための重要な中間体である。
化合物のもう１つの亜群は、式中Ｗが（CH2）ｎ−Ｚ−R
6を表わすものであり、この際R6は水素原子以外のR4の
前記の意味を有する。すなわち、これらの化合物は一般
式（I c）： Ｔ−（CH2）ｎ−Ｚ−R6 （I c） に相応する。これらの化合物は重要な薬物学的特性を有
する。
6を表わすものであり、この際R6は水素原子以外のR4の
前記の意味を有する。すなわち、これらの化合物は一般
式（I c）： Ｔ−（CH2）ｎ−Ｚ−R6 （I c） に相応する。これらの化合物は重要な薬物学的特性を有
する。
式（I c）においてＴ、ｎ、Ｚ及びR6は前記のものであ
り、この際R6は特にフエニル基、置換されたフエニル
基、Ｎ−ヘテロアリール基、置換されたＮ−ヘテロアリ
ール基であり、かつこの際Ｎ−ヘテロアリール基は２−
又は４−ピリジル基、２−ピリミジル基又は２−ピラジ
ニル基から選択される。
り、この際R6は特にフエニル基、置換されたフエニル
基、Ｎ−ヘテロアリール基、置換されたＮ−ヘテロアリ
ール基であり、かつこの際Ｎ−ヘテロアリール基は２−
又は４−ピリジル基、２−ピリミジル基又は２−ピラジ
ニル基から選択される。
R6に関する置換されたフエニル基としては、特に１置換
基が重要である。この際置換基は特に、アルキル基、有
利に２−アルキル基、例えば２−メチル基、２−エチル
基、又は３−アルキル基、例えば３−メチル基、３−エ
チル基、又は４−アルキル基、例えば４−メチル基、４
−エチル基、又はアルコキシ基、有利に２−アルコキシ
基、例えば２−メトキシ基、２−エトキシ基、又はハロ
ゲン原子、有利に２−ハロゲン原子、例えば２−クロ
ル、２−フルオル又は３−ハロゲン原子、例えば３−ク
ロル又は４−ハロゲン原子、例えば４−クロル、４−フ
ルオル、ヒドロキシ、２−ヒドロキシ又はニトロ基、有
利に２−ニトロ基、又はシアノ基、有利に２−シアノ
基、又はトリフルオルメチル基、有利に３−トリフルオ
ルメチル基である。
基が重要である。この際置換基は特に、アルキル基、有
利に２−アルキル基、例えば２−メチル基、２−エチル
基、又は３−アルキル基、例えば３−メチル基、３−エ
チル基、又は４−アルキル基、例えば４−メチル基、４
−エチル基、又はアルコキシ基、有利に２−アルコキシ
基、例えば２−メトキシ基、２−エトキシ基、又はハロ
ゲン原子、有利に２−ハロゲン原子、例えば２−クロ
ル、２−フルオル又は３−ハロゲン原子、例えば３−ク
ロル又は４−ハロゲン原子、例えば４−クロル、４−フ
ルオル、ヒドロキシ、２−ヒドロキシ又はニトロ基、有
利に２−ニトロ基、又はシアノ基、有利に２−シアノ
基、又はトリフルオルメチル基、有利に３−トリフルオ
ルメチル基である。
２置換フエニル基としては、特に2,6−ジアルキル基、
例えば2,6−ジメチル基、2,6−ジエチル基又は3,4−ジ
ヒドロキシ基、3,4−ジアルコキシ基、3,4−メチレンジ
オキシ基、3,4−エチレンジオキシ基、３−トリフルオ
ル−４−ハロゲン基、特に３−トリフルオル−４−クロ
ル基が挙げられる。
例えば2,6−ジメチル基、2,6−ジエチル基又は3,4−ジ
ヒドロキシ基、3,4−ジアルコキシ基、3,4−メチレンジ
オキシ基、3,4−エチレンジオキシ基、３−トリフルオ
ル−４−ハロゲン基、特に３−トリフルオル−４−クロ
ル基が挙げられる。
置換されたＮ−ヘテロアリール基としては、特にモノ置
換基が重要であり、例えば２−ピリジルに対しては：ア
ルキル基、有利に５−アルキル基、例えば５−メチル
基、５−エチル基又は４−アルキル基、例えば４−メチ
ル基、４−エチル基又はニトロ基、有利に５−ニトロ基
又はハロゲン原子、有利に５−ハロゲン原子、例えば５
−クロル又はアルコキシ基、有利に６−アルコキシ基、
例えば６−メトキシ基、６−エトキシ基が重要である。
換基が重要であり、例えば２−ピリジルに対しては：ア
ルキル基、有利に５−アルキル基、例えば５−メチル
基、５−エチル基又は４−アルキル基、例えば４−メチ
ル基、４−エチル基又はニトロ基、有利に５−ニトロ基
又はハロゲン原子、有利に５−ハロゲン原子、例えば５
−クロル又はアルコキシ基、有利に６−アルコキシ基、
例えば６−メトキシ基、６−エトキシ基が重要である。
一般式（I c）を有するこれらの群から特に有利な化合
物は、置換基の次の組合せを有するものである。
物は、置換基の次の組合せを有するものである。
一般式（I a）及び（I b）の化合物についても、R1並び
にR2及びR3に関して同様に有利な置換基組合せが適宜に
あてはまる。
にR2及びR3に関して同様に有利な置換基組合せが適宜に
あてはまる。
本発明は化合物（Ｉ）の塩及び酸付加塩も包含する。
この際塩は、例えば（I b）型の化合物と特にナトリウ
ム又はリチウムとの真の塩又は芳香族における塩形成能
力を有する置換基とで形成されている塩、例えばフエノ
レート−塩を意味する。
ム又はリチウムとの真の塩又は芳香族における塩形成能
力を有する置換基とで形成されている塩、例えばフエノ
レート−塩を意味する。
酸付加塩は、塩基性化合物（Ｉ）と酸との自体公知の反
応により得られる。（I c）型の化合物と製薬学的に適
当な酸との酸付加塩が特に有利である。
応により得られる。（I c）型の化合物と製薬学的に適
当な酸との酸付加塩が特に有利である。
製薬学的に使用可能な酸付加塩としては、例えば無機又
は有機酸の水溶性及び水に不溶性の塩、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、硫酸
塩、過塩素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、
安息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、スルホサリチル
酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、フマル酸塩、コハ
ク酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、トシ
レート（ｐ−トルオールスルホネート）、２−ヒドロキ
シ−３−ナフトエート、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ
ート、メシレート（メタンスルホネート）、ナフタリン
スルホネートが適当である。
は有機酸の水溶性及び水に不溶性の塩、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、硫酸
塩、過塩素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、
安息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、スルホサリチル
酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、フマル酸塩、コハ
ク酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、トシ
レート（ｐ−トルオールスルホネート）、２−ヒドロキ
シ−３−ナフトエート、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ
ート、メシレート（メタンスルホネート）、ナフタリン
スルホネートが適当である。
本発明は、式（I c）の少なくとも１種の化合物又はそ
の製薬学的に使用可能な酸付加塩を含有する薬剤並びに
かかる薬剤の製法にも関し、この方法においては前記の
化合物を不活性の、製薬学的に適当な賦形剤と混合さ
せ、かつ自体公知の方法でガレヌス製剤に変える。かか
る調剤は、例えば経口投与のための錠剤、糖衣錠、カプ
セル、粉末、顆粒、水性及び油性懸濁液、乳化液、シロ
ツプ又は溶液、直腸投与のため坐薬又は腸管外投与のた
めの殺菌注射用懸濁液又は溶液であつて良い。
の製薬学的に使用可能な酸付加塩を含有する薬剤並びに
かかる薬剤の製法にも関し、この方法においては前記の
化合物を不活性の、製薬学的に適当な賦形剤と混合さ
せ、かつ自体公知の方法でガレヌス製剤に変える。かか
る調剤は、例えば経口投与のための錠剤、糖衣錠、カプ
セル、粉末、顆粒、水性及び油性懸濁液、乳化液、シロ
ツプ又は溶液、直腸投与のため坐薬又は腸管外投与のた
めの殺菌注射用懸濁液又は溶液であつて良い。
更に本発明は式（Ｉ）のテトラオキソ化合物の製法に関
し、この方法は、式（Ｉ）の化合物を適当な反応条件下
で、一般式（II）： Ｙ−R5 （II） 〔式中Ｙ及びR5は次のものである： ａ） ＷがＨである限り、 a1） Ｙは置換可能な離脱基Ｘであり、かつR5は（C
H2）ｎ−Ｑであり、又は a2） ｎが４である場合には Ｙは であり、かつR5はR6であり、この際R6は水素原子以外の
R4の意味を有するか、又は ｂ） Ｗが（CH2）ｎ−Ｘである限り、ＹはＨでありか
つR5はＺ−R4であるか、又は ｃ） Ｗが（CH2）ｎ−Ｚ−Ｈである限り、Ｙは求核的
に置換可能な離脱基Ｖ、殊に弗素原子、塩素原子又は臭
基原子であり、R5は活性化されたフエニル基又は場合に
より置換されたＮ−ヘテロアリール基であり、この際
Ｘ、Ｑ、R4、ｎ及びＺは前記のものである〕 の化合物と反応させることを特徴とする。
し、この方法は、式（Ｉ）の化合物を適当な反応条件下
で、一般式（II）： Ｙ−R5 （II） 〔式中Ｙ及びR5は次のものである： ａ） ＷがＨである限り、 a1） Ｙは置換可能な離脱基Ｘであり、かつR5は（C
H2）ｎ−Ｑであり、又は a2） ｎが４である場合には Ｙは であり、かつR5はR6であり、この際R6は水素原子以外の
R4の意味を有するか、又は ｂ） Ｗが（CH2）ｎ−Ｘである限り、ＹはＨでありか
つR5はＺ−R4であるか、又は ｃ） Ｗが（CH2）ｎ−Ｚ−Ｈである限り、Ｙは求核的
に置換可能な離脱基Ｖ、殊に弗素原子、塩素原子又は臭
基原子であり、R5は活性化されたフエニル基又は場合に
より置換されたＮ−ヘテロアリール基であり、この際
Ｘ、Ｑ、R4、ｎ及びＺは前記のものである〕 の化合物と反応させることを特徴とする。
変法ａ）、ｂ）及びｃ）の前記の一般的実施態様は、式
中Ｗが前基の如く基（CH2）ｎ−Ｑを表わす式（Ｉ）の
化合物の単一の製法であり、これは一般式Ｔ−Ｈ（I
d）、（I a）又は（I b）の化合物を式（II）の適当な
中間生成物と反応に不活性の溶剤中で反応させることを
特徴とする。
中Ｗが前基の如く基（CH2）ｎ−Ｑを表わす式（Ｉ）の
化合物の単一の製法であり、これは一般式Ｔ−Ｈ（I
d）、（I a）又は（I b）の化合物を式（II）の適当な
中間生成物と反応に不活性の溶剤中で反応させることを
特徴とする。
出発化合物として使用されるＴ−Ｈ（I d）型の化合物
は一部分はすでに前記の文献から公知であるか、もしく
は、それが新規である限り、公知方法に類似して製造す
ることができる。同様に（II）型の構成要素もすでに公
知であるか、もしくは公知の方法に依り容易に合成され
得る。
は一部分はすでに前記の文献から公知であるか、もしく
は、それが新規である限り、公知方法に類似して製造す
ることができる。同様に（II）型の構成要素もすでに公
知であるか、もしくは公知の方法に依り容易に合成され
得る。
ｂ）及びｃ）法は、二級アミンのアルキル化による三級
アミンの製造の際に使用する反応条件下で慣例的に実施
される。すなわち、適当な中間生成物Ｔ−Ｈ（I d）、
（I a）又は（I b）を（II）と不活性の反応媒体中で、
約20℃〜約200℃の温度で、酸結合剤として使用可能で
ある塩基の存在で反応させることによつて、一般式
（Ｉ）の化合物が得られる。使用可能な無機及び有機の
酸結合塩基はｔ−アミン、有利にトリエチルアミン、ア
ルカリ金属−及びアルカリ土類金属−炭酸塩、一重炭酸
塩又は−水素化物であり、この際炭酸ナトリウム又は炭
酸カリウムが特に有利である。“不活性の反応媒体”の
表示は、実際に反応に影響しない各陽性又は中性の溶剤
又は希釈剤がこれに該当する。この点に関してジメチル
ホルムアミドが特に最も有利な溶剤であり、この際反応
は適当な方法で還流温度で実施される。
アミンの製造の際に使用する反応条件下で慣例的に実施
される。すなわち、適当な中間生成物Ｔ−Ｈ（I d）、
（I a）又は（I b）を（II）と不活性の反応媒体中で、
約20℃〜約200℃の温度で、酸結合剤として使用可能で
ある塩基の存在で反応させることによつて、一般式
（Ｉ）の化合物が得られる。使用可能な無機及び有機の
酸結合塩基はｔ−アミン、有利にトリエチルアミン、ア
ルカリ金属−及びアルカリ土類金属−炭酸塩、一重炭酸
塩又は−水素化物であり、この際炭酸ナトリウム又は炭
酸カリウムが特に有利である。“不活性の反応媒体”の
表示は、実際に反応に影響しない各陽性又は中性の溶剤
又は希釈剤がこれに該当する。この点に関してジメチル
ホルムアミドが特に最も有利な溶剤であり、この際反応
は適当な方法で還流温度で実施される。
変法ｃ）においては、前記の如く、（I b）型の化合物
を（II）型の化合物と反応させる。（II）型の化合物と
しては、この変法においては、置換された芳香族化合物
が解され、これは部分記号Ｙとして置換可能な、特に求
核的に置換可能な離脱基Ｖを有する。有利な離脱基Ｖは
ハロゲン原子、例えば弗素原子、塩素原子、臭素原子で
ある。部分記号R5はこの変法においては活性化されたフ
エニル基又は置換されたＮ−ヘテロアリール基である。
活性化されたフエニル基はオルト位及び／又はパラ位に
電気引性基で置換されているフエニル基を表わす。
を（II）型の化合物と反応させる。（II）型の化合物と
しては、この変法においては、置換された芳香族化合物
が解され、これは部分記号Ｙとして置換可能な、特に求
核的に置換可能な離脱基Ｖを有する。有利な離脱基Ｖは
ハロゲン原子、例えば弗素原子、塩素原子、臭素原子で
ある。部分記号R5はこの変法においては活性化されたフ
エニル基又は置換されたＮ−ヘテロアリール基である。
活性化されたフエニル基はオルト位及び／又はパラ位に
電気引性基で置換されているフエニル基を表わす。
本発明による化合物の満足しうる収率は、反応時間約２
〜24時間で得られる。式（Ｉ）の生成物は、標準溶液、
例えばアセトニトリル、イソプロパノール、メタノー
ル、エタノール等からの結晶法により、又はその他の各
慣用法、例えばシリカゲルカラム又はAl2O3の使用下に
溶離剤として酢酸エステル、ヘキサン又はアルカノー
ル、例えばメタノール及びエタノールの混合物を用いる
クロマトグラフイーによつて得ることができる。
〜24時間で得られる。式（Ｉ）の生成物は、標準溶液、
例えばアセトニトリル、イソプロパノール、メタノー
ル、エタノール等からの結晶法により、又はその他の各
慣用法、例えばシリカゲルカラム又はAl2O3の使用下に
溶離剤として酢酸エステル、ヘキサン又はアルカノー
ル、例えばメタノール及びエタノールの混合物を用いる
クロマトグラフイーによつて得ることができる。
変法ａ）においては、式（I d）のイミドの塩、殊にア
ルカリ金属塩がアルキル化される。この反応の実施のた
めに、慣用的な実験室法、例えばガブリエル合成の際の
アルキル化のために使用されるような方法を使用する。
この場合には例えば反応成分を不活性の反応媒体中で50
℃〜200℃の温度で合一させる。トルオール、キシロー
ル及び／又はジメチルホルムアミドが反応の実施のため
の特に有利な溶剤であるが、反応又は反応成分を不利に
影響しないその他の溶剤も使用することができる。ジオ
キサン、ベンゾール、アセトン、アセトニトリル、ｎ−
ブタノール等のような溶剤がこのために適当である。一
般に、相応するイミド前駆物をアルカリ金属水素化物、
例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属アルコラート、
例えばナトリウムエトキシド、アルカリ金属アミド、例
えばナトリウムアミド、アルカリ金属塩基、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、
例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムと、適当な溶剤
中で反応させることにより、一般式（I d）の化合物の
アルカリ金属塩が製造される。式（IV）のアルカリ金属
塩を前もつて別に製造することは必要なく、これはその
場で製造することができる。
ルカリ金属塩がアルキル化される。この反応の実施のた
めに、慣用的な実験室法、例えばガブリエル合成の際の
アルキル化のために使用されるような方法を使用する。
この場合には例えば反応成分を不活性の反応媒体中で50
℃〜200℃の温度で合一させる。トルオール、キシロー
ル及び／又はジメチルホルムアミドが反応の実施のため
の特に有利な溶剤であるが、反応又は反応成分を不利に
影響しないその他の溶剤も使用することができる。ジオ
キサン、ベンゾール、アセトン、アセトニトリル、ｎ−
ブタノール等のような溶剤がこのために適当である。一
般に、相応するイミド前駆物をアルカリ金属水素化物、
例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属アルコラート、
例えばナトリウムエトキシド、アルカリ金属アミド、例
えばナトリウムアミド、アルカリ金属塩基、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、
例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムと、適当な溶剤
中で反応させることにより、一般式（I d）の化合物の
アルカリ金属塩が製造される。式（IV）のアルカリ金属
塩を前もつて別に製造することは必要なく、これはその
場で製造することができる。
変法ａ）のもう１つの実施態様においては、適当な中間
体Ｔ−Ｈ（I d）、（I a）又は（I b）を（II）と不活
性の反応媒体中で約20℃〜約200℃の温度で、酸結合剤
として使用可能である塩基の存在で反応させる。使用可
能な有機性の酸結合塩基はｔ−アミン、有利にトリエチ
ルアミンである。
体Ｔ−Ｈ（I d）、（I a）又は（I b）を（II）と不活
性の反応媒体中で約20℃〜約200℃の温度で、酸結合剤
として使用可能である塩基の存在で反応させる。使用可
能な有機性の酸結合塩基はｔ−アミン、有利にトリエチ
ルアミンである。
変法a1）においては、アルキル化剤として（II）型の相
応する化合物を使用する。この方法の変法a2）において
は、ｎが４である場合には、アルキル化剤として、８−
位に相応して置換された８−アザ−５−アゾニアスピロ
（4,5）デカン塩、すなわち構造： の陽イオンを有する化合物を使用し、この際陰イオンと
しては常用の塩残基、特にブロミドが重要である。
応する化合物を使用する。この方法の変法a2）において
は、ｎが４である場合には、アルキル化剤として、８−
位に相応して置換された８−アザ−５−アゾニアスピロ
（4,5）デカン塩、すなわち構造： の陽イオンを有する化合物を使用し、この際陰イオンと
しては常用の塩残基、特にブロミドが重要である。
本発明による化合物（I c）は重要な薬物学的特性を有
する。すなわちこれは中枢神経系に作用する。
する。すなわちこれは中枢神経系に作用する。
本発明による化合物（I c）で哺乳動物（ヒト及び動
物）を処置することができる。このために、処置すべき
哺乳動物に一般式（I c）の化合物又はその製薬学的に
許容性の酸付加塩の治療的に有効な量を全身的に投与す
る。有効な投与量は約0.01〜40mg/体重kgであり、この
際投与は、いかなる作用を達成したいか、いかなる投与
方法を選択するか、及びいかなる化合物を使用するかに
依る。有利な投与範囲は１日当り約0.5〜1.5mg/kgであ
り、分割服用量で投与する。全身的投与とは、経口、直
腸及び腸管外（すなわち筋肉内、静脈内及び皮下）投与
と解する。本発明による化合物を経口投与する場合に
は、一般に、より少ない腸管外投与量で達成されると同
じ効果を達成するために、より多量の作用物質を使用す
ることが必要である。本発明による化合物を、その際有
害な又は不所望な副作用が惹起されずに、有効な効果を
もたらすような濃度で適用するのが有利である。
物）を処置することができる。このために、処置すべき
哺乳動物に一般式（I c）の化合物又はその製薬学的に
許容性の酸付加塩の治療的に有効な量を全身的に投与す
る。有効な投与量は約0.01〜40mg/体重kgであり、この
際投与は、いかなる作用を達成したいか、いかなる投与
方法を選択するか、及びいかなる化合物を使用するかに
依る。有利な投与範囲は１日当り約0.5〜1.5mg/kgであ
り、分割服用量で投与する。全身的投与とは、経口、直
腸及び腸管外（すなわち筋肉内、静脈内及び皮下）投与
と解する。本発明による化合物を経口投与する場合に
は、一般に、より少ない腸管外投与量で達成されると同
じ効果を達成するために、より多量の作用物質を使用す
ることが必要である。本発明による化合物を、その際有
害な又は不所望な副作用が惹起されずに、有効な効果を
もたらすような濃度で適用するのが有利である。
I c式の化合物及びその薬物学的に認容性の酸付加塩
は、有用な薬物学的特性を有する。特に、これらは、中
枢神経系活性及び好適な社交性に影響する特性を有し、
抗精神病、抗抑うつ作用及び不安解消作用成分を含有す
る有利な抗精神病作用特性及び低い毒性を示す。
は、有用な薬物学的特性を有する。特に、これらは、中
枢神経系活性及び好適な社交性に影響する特性を有し、
抗精神病、抗抑うつ作用及び不安解消作用成分を含有す
る有利な抗精神病作用特性及び低い毒性を示す。
これら化合物の精神薬物学的特性は、動物での次の薬物
学的標準試験で証明される。
学的標準試験で証明される。
薬物学的試験法の詳細。
試験結果を示す次の表で、I c式の多くの化合物は合成
例と関連している。
例と関連している。
1. 最少毒性投与量の測定 体重20〜25gの雄マウスに経口及び皮下で試験物質300mg
/kgの最大投与量を適用する。
/kgの最大投与量を適用する。
動物を毒性症状に関して３時間注意深く観察する。適用
に引続く24時間の間に、すべての症状及び死亡を記録す
る。副作用も同様に観察し、記録する。死亡及び強い毒
性症状が観察される際には、他のマウスには著るしく少
ない投与量を適用する。死亡又は強い毒性症状を生じる
最少投与量を最少毒性投与量とする。
に引続く24時間の間に、すべての症状及び死亡を記録す
る。副作用も同様に観察し、記録する。死亡及び強い毒
性症状が観察される際には、他のマウスには著るしく少
ない投与量を適用する。死亡又は強い毒性症状を生じる
最少投与量を最少毒性投与量とする。
2. ラツテにおけるCAR−試験法での抗精神病特性の評
価 化合物の抗精神病特性を証明するために、ラツテにおけ
る条件回避応答（conditioned avoidans response）に
対する抑制作用を示す。
価 化合物の抗精神病特性を証明するために、ラツテにおけ
る条件回避応答（conditioned avoidans response）に
対する抑制作用を示す。
このCAR−試験は、カパルデイ（Capaldi）等による実験
法〔R.D.Meyers発行、Methods in Psychobiology,Acade
mic Press,New York 71〜74頁参照〕の変法で実施す
る。１個の孔を有する壁で２個の区画に分けられている
完全自動ワン−ウエイ・シヤトル・ボツクス（one−way
shattle boxes）を用いる。このボツクスの床は電気刺
激を与えることのできる不錆鋼製の格子である。このボ
ツクスの天井にはランプ及びブザー雑音を出すスピーカ
ーが備えられている。第１の当初区画面での電気刺激を
さけるために動物は安全な第２の区画に渡ることができ
る。
法〔R.D.Meyers発行、Methods in Psychobiology,Acade
mic Press,New York 71〜74頁参照〕の変法で実施す
る。１個の孔を有する壁で２個の区画に分けられている
完全自動ワン−ウエイ・シヤトル・ボツクス（one−way
shattle boxes）を用いる。このボツクスの床は電気刺
激を与えることのできる不錆鋼製の格子である。このボ
ツクスの天井にはランプ及びブザー雑音を出すスピーカ
ーが備えられている。第１の当初区画面での電気刺激を
さけるために動物は安全な第２の区画に渡ることができ
る。
この試験法の間に、動物を当初区画に入れ、同時に、警
告信号（＝条件刺激）としての光とスピーカーのスイツ
チを入れる。この警告信号で動物が安全区画に渡ると、
これはCARとみなされ、自動的に記録される。動物が５
秒以内に安全区画に渡らない場合には、床格子からの電
気シヨツク（非条件刺激）を付加的に15秒まで与える。
電気シヨツクの存在時に動物が安全区画に渡る場合に
は、これを非条件回避応答（＝UER）とみなす。動物が
安全区画に渡つたら直ちに刺激は自動的に切られる。
告信号（＝条件刺激）としての光とスピーカーのスイツ
チを入れる。この警告信号で動物が安全区画に渡ると、
これはCARとみなされ、自動的に記録される。動物が５
秒以内に安全区画に渡らない場合には、床格子からの電
気シヨツク（非条件刺激）を付加的に15秒まで与える。
電気シヨツクの存在時に動物が安全区画に渡る場合に
は、これを非条件回避応答（＝UER）とみなす。動物が
安全区画に渡つたら直ちに刺激は自動的に切られる。
この試験のために、体重140〜210gの雌ウイスターラツ
テを用いる。これらを前日に20試験セツションで訓練
し、CARを示すような動物のみをこの薬品実験に使用す
る。
テを用いる。これらを前日に20試験セツションで訓練
し、CARを示すような動物のみをこの薬品実験に使用す
る。
４匹の動物群をこの試験化合物の各々の投与量に対して
用い、動物を試験状態に各々15回配置し、最後の10試験
の平均値を計算にとり入れる。
用い、動物を試験状態に各々15回配置し、最後の10試験
の平均値を計算にとり入れる。
試験化合物を、試験前１時間に、２％タイロース（tylo
se）溶液の10ml/kgの量中で経口適用する。対照群には
タイロース溶液のみを与える。50％でCARを低下させ、
即ち50％回避遮断を生じさせる投与量を測定する（＝ED
50AB）。更に、50％でUERを低下させ、即ち50％逃避遮
断を生じさせる投与量を測定する（＝ED50EB）。結果を
次表に示す。
se）溶液の10ml/kgの量中で経口適用する。対照群には
タイロース溶液のみを与える。50％でCARを低下させ、
即ち50％回避遮断を生じさせる投与量を測定する（＝ED
50AB）。更に、50％でUERを低下させ、即ち50％逃避遮
断を生じさせる投与量を測定する（＝ED50EB）。結果を
次表に示す。
これら化合物は好適なAB/EB比を示す。
3. 抗抑うつ特性の評価 化合物の抗抑うつ特性を証明するために、闘値以下の投
与量の５−ヒドロキシトリプトフアン（＝５−HTP）の
中枢作用への増大効果を有することが示される。この作
用は抗抑うつ剤の典型である。このために、コルネ（Co
rne）等による変形法（Br.J.pharmacol.20,106〜120頁
参照）を用いて、化合物のマウスの首振り症状を起こさ
せる能力を、５−HTPの闘値下投与量と関連させて測定
する。
与量の５−ヒドロキシトリプトフアン（＝５−HTP）の
中枢作用への増大効果を有することが示される。この作
用は抗抑うつ剤の典型である。このために、コルネ（Co
rne）等による変形法（Br.J.pharmacol.20,106〜120頁
参照）を用いて、化合物のマウスの首振り症状を起こさ
せる能力を、５−HTPの闘値下投与量と関連させて測定
する。
体重20〜30gを有する雄NMRI−マウスを用いる。試験化
合物の適用前60分に、動物に２％タイロース溶液の10ml
/kgの量中に溶かしたMAO−抑制剤パルギライン（pargyl
ine）25mg/kgを皮下注射する。動物20匹の群をこの試験
化合物の各投与量に対して用いる。試験化合物を、２％
タイロース溶液10ml/kgの量中で経口により適用する。3
0分後に、２％タイロース溶液10ml/kgの量中の５−HTP5
0mg/kgを皮下注射し、各動物を個別的にケース内に入れ
る。対照動物の１群には、パルギライン注射、５−HTP
注射及び２％タイロース溶液（経口）のみを与える。
合物の適用前60分に、動物に２％タイロース溶液の10ml
/kgの量中に溶かしたMAO−抑制剤パルギライン（pargyl
ine）25mg/kgを皮下注射する。動物20匹の群をこの試験
化合物の各投与量に対して用いる。試験化合物を、２％
タイロース溶液10ml/kgの量中で経口により適用する。3
0分後に、２％タイロース溶液10ml/kgの量中の５−HTP5
0mg/kgを皮下注射し、各動物を個別的にケース内に入れ
る。対照動物の１群には、パルギライン注射、５−HTP
注射及び２％タイロース溶液（経口）のみを与える。
試験化合物の適用後60分（＝５−HTP注射後30分）に、
首振り症状が起るか起らないかをチエツクするために、
動物を120秒間観察する。
首振り症状が起るか起らないかをチエツクするために、
動物を120秒間観察する。
ED50は、首振り症状を示す動物の数が対照群と比べて50
％増加する投与量として定義される。結果を次表に示
す。
％増加する投与量として定義される。結果を次表に示
す。
4. 不安解消特性の評価 化合物の不安解消特性の評価のために、デビツドソン
（Davidson）等による変法（The Benzodiazepines,Rava
n Press New York 1973,327〜345頁参照）を用い、こ
の際、化合物が衝撃葛藤状態にいるラツテの挙動を変え
る能力を検査する。
（Davidson）等による変法（The Benzodiazepines,Rava
n Press New York 1973,327〜345頁参照）を用い、こ
の際、化合物が衝撃葛藤状態にいるラツテの挙動を変え
る能力を検査する。
葛藤状態を作るために次の実験法を用いる： この試験を、電気をかけることのできる格子床、ラツテ
により押されるべきレバー、自動的餌箱及び２種の光源
を備えたスキナー・ボツクス（Skinner boxes）中で実
施する。体重180〜300gを有する雌ウイスターラツテを
用いる。試験前に、動物を、レバーを押すことにより食
物を得るように訓練し、この際、異なる条件の２相が変
動する。この２相は、異なる光で区別されている。１相
では、第10番目のレバー押しの後に一定割合で餌が与え
られるが、餌ペレツトと共に電気シヨツクによる刺激が
与えられる（＝FR10）。他の相では、報酬餌が、電気衝
撃なしに得られるが、レバーを押しても、かなりまれに
のみ、かつ変動性の時間でのみ（平均間隔30秒）、餌ペ
レツトが与えられる（VI30）。各47分の試行セツシヨン
の間に7VI30相（各300秒）が、6FR10相（各120秒）と交
替する。試験のために、各動物を、連続４日間、１日１
回、同じ時間に47分間の試験に供する。１、２及び３日
には試験開始前60分に、２％タイロース溶液10ml/kgを
経口適用する。４日目に、これらに、タイロース溶液中
の試験化合物を適用する。各動物に対し、レバー押し応
答をする数を衝撃FR10相及び不衝撃VI30相で別々に毎日
記録する。各動物に関し、最初の３日の結果からの平均
値を対照値として採用する。第４日目の結果を、これら
対照値と比較する。不衝撃相及び衝撃相に関するレバー
押しの数の著るしい変化を起こさせる最少投与量を、最
少有効量（＝MEDup及びMEpp）と決定する。衝撃相での
増加作用は試験化合物の不安解消作用に基づく。不衝撃
相での作用低下は、化合物の鎮静作用の指標である。次
表に示されている試験結果から化合物が、好適な低いME
Dpp／MEDup比を示しこれは公知のジアゼパムのそれより
かなり低い。
により押されるべきレバー、自動的餌箱及び２種の光源
を備えたスキナー・ボツクス（Skinner boxes）中で実
施する。体重180〜300gを有する雌ウイスターラツテを
用いる。試験前に、動物を、レバーを押すことにより食
物を得るように訓練し、この際、異なる条件の２相が変
動する。この２相は、異なる光で区別されている。１相
では、第10番目のレバー押しの後に一定割合で餌が与え
られるが、餌ペレツトと共に電気シヨツクによる刺激が
与えられる（＝FR10）。他の相では、報酬餌が、電気衝
撃なしに得られるが、レバーを押しても、かなりまれに
のみ、かつ変動性の時間でのみ（平均間隔30秒）、餌ペ
レツトが与えられる（VI30）。各47分の試行セツシヨン
の間に7VI30相（各300秒）が、6FR10相（各120秒）と交
替する。試験のために、各動物を、連続４日間、１日１
回、同じ時間に47分間の試験に供する。１、２及び３日
には試験開始前60分に、２％タイロース溶液10ml/kgを
経口適用する。４日目に、これらに、タイロース溶液中
の試験化合物を適用する。各動物に対し、レバー押し応
答をする数を衝撃FR10相及び不衝撃VI30相で別々に毎日
記録する。各動物に関し、最初の３日の結果からの平均
値を対照値として採用する。第４日目の結果を、これら
対照値と比較する。不衝撃相及び衝撃相に関するレバー
押しの数の著るしい変化を起こさせる最少投与量を、最
少有効量（＝MEDup及びMEpp）と決定する。衝撃相での
増加作用は試験化合物の不安解消作用に基づく。不衝撃
相での作用低下は、化合物の鎮静作用の指標である。次
表に示されている試験結果から化合物が、好適な低いME
Dpp／MEDup比を示しこれは公知のジアゼパムのそれより
かなり低い。
前記の薬物学的作用に基づき、I c式の化合物及びその
薬物学的に認容性の酸付加塩は、中枢神経系の疾病及び
機能障害の治療及び予防薬として有用である。
薬物学的に認容性の酸付加塩は、中枢神経系の疾病及び
機能障害の治療及び予防薬として有用である。
新規化合物の製法を次の実施例につき詳説するが、本発
明はこれに限定するものではない。
明はこれに限定するものではない。
実施例 例１（参考例） 変法a1）：化合物（I a）への化合物（I d）の変換 変法Ａ） ジメチルホルムアミド200ml中のテトラオキソ化合物（I
d）0.1モル、1,ω−ジブロムアルカン0.1モル及びトリ
エチルアミン0.12モルより成る溶液を室温で一夜反応さ
せる。反応中に生成した沈殿を濾別する。溶剤の溜去後
に残留する残渣を塩化メチレン中に入れ、水で数回洗浄
する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、乾燥剤を濾別し、
かつ溶液を濃縮する。
d）0.1モル、1,ω−ジブロムアルカン0.1モル及びトリ
エチルアミン0.12モルより成る溶液を室温で一夜反応さ
せる。反応中に生成した沈殿を濾別する。溶剤の溜去後
に残留する残渣を塩化メチレン中に入れ、水で数回洗浄
する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、乾燥剤を濾別し、
かつ溶液を濃縮する。
この方法で生成した油状物はそれ以上の精製なしに直接
更に反応させることができる。
更に反応させることができる。
変法Ｂ） ジメチルホルムアミド200ml中のテトラオキソ化合物（I
d）0.1モル、1,ω−ジブロムアルカン0.15モル及び炭
酸カリウム0.25モルより成る混合物を一夜還流加熱す
る。溶剤の溜去後、残留する残渣を水及び塩化メチレン
中に入れる。有機相の分離後、水相を更に塩化メチレン
で２回後洗浄する。合一した有機抽出物をMgSO4上で乾
燥させる。乾燥剤を濾別し、前記の如く、式（I a）の
油状生成物が得られる。
d）0.1モル、1,ω−ジブロムアルカン0.15モル及び炭
酸カリウム0.25モルより成る混合物を一夜還流加熱す
る。溶剤の溜去後、残留する残渣を水及び塩化メチレン
中に入れる。有機相の分離後、水相を更に塩化メチレン
で２回後洗浄する。合一した有機抽出物をMgSO4上で乾
燥させる。乾燥剤を濾別し、前記の如く、式（I a）の
油状生成物が得られる。
この方法により例えば表１に変法a1A）もしくはa1B）と
共に挙げた化合物が製造されている。
共に挙げた化合物が製造されている。
例２ 変法a2）：化合物（I c）への化合物（I d）の変換 テトラオキソ化合物（I d）0.1モル、８−（アリールも
しくはヘテロアリール）−８−アザ−５−アゾニアスピ
ロ−（4,5）−デカンブロミド0.1モル及び炭酸ナトリウ
ム0.12モルをジメチルホルムアミド500ml中で24時間還
流加熱する。溶剤の溜去後、残留する残渣を水中に入
れ、かつ10％の苛性ソーダ水溶液でアルカリ性化する。
水相を塩化メチレンで数回抽出する。合一した有機抽出
物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ乾燥剤を濾別
した後に易揮発性分を溜去する。
しくはヘテロアリール）−８−アザ−５−アゾニアスピ
ロ−（4,5）−デカンブロミド0.1モル及び炭酸ナトリウ
ム0.12モルをジメチルホルムアミド500ml中で24時間還
流加熱する。溶剤の溜去後、残留する残渣を水中に入
れ、かつ10％の苛性ソーダ水溶液でアルカリ性化する。
水相を塩化メチレンで数回抽出する。合一した有機抽出
物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ乾燥剤を濾別
した後に易揮発性分を溜去する。
必要な場合には、それ以上の精製のために酢酸エステル
−ヘキサン−混合物を用いる珪酸ゲル又は酸化アルミニ
ウムのカラムクロマトグラフイーを行なうことができ
る。しかしながら所望の化合物が結晶で生じる場合に
は、それ以上の精製のためには簡単な再結晶工程で十分
である。
−ヘキサン−混合物を用いる珪酸ゲル又は酸化アルミニ
ウムのカラムクロマトグラフイーを行なうことができ
る。しかしながら所望の化合物が結晶で生じる場合に
は、それ以上の精製のためには簡単な再結晶工程で十分
である。
一般式（I d）の化合物は製薬学的に許容性の酸との反
応によりこの化合物の塩に変換することができる。
応によりこの化合物の塩に変換することができる。
この方法により例えば表３において変法a2）と共に挙げ
た化合物が製造されている： 例３（参考例） 変法ｂ）：化合物（I b）への化合物（I a）の変換 化合物（I a）0.1モル、無水ピペラジン１モル及びトリ
エチルアミン0.125モルをジメチルホルムアミド200ml中
で一夜室温で反応させる。装入物を真空中で濃縮し、残
渣を水及び塩化メチレンの間に分配させる。有機相を分
離する。乾燥剤の濾別後、有機溶剤を真空中濃縮して油
状物が得られ、これを引続きエタノール中に溶かし、か
つエタノール性の塩酸と反応させる。この方法により製
造した化合物は変法ｂ）と共に表２に挙げてある。
た化合物が製造されている： 例３（参考例） 変法ｂ）：化合物（I b）への化合物（I a）の変換 化合物（I a）0.1モル、無水ピペラジン１モル及びトリ
エチルアミン0.125モルをジメチルホルムアミド200ml中
で一夜室温で反応させる。装入物を真空中で濃縮し、残
渣を水及び塩化メチレンの間に分配させる。有機相を分
離する。乾燥剤の濾別後、有機溶剤を真空中濃縮して油
状物が得られ、これを引続きエタノール中に溶かし、か
つエタノール性の塩酸と反応させる。この方法により製
造した化合物は変法ｂ）と共に表２に挙げてある。
例４ 変法ｂ）：化合物（I c）への化合物（I a）の変換 変法Ａ） 化合物（I a）0.1モル、化合物（II）0.1モル及びトリ
エチルアミン0.125モルよりなる混合物を、ジメチルホ
ルムアミド200ml中で一夜反応させる。反応中に沈殿が
生じた場合にはこれを濾別する。澄明な溶液を乾燥する
まで濃縮する。残留する残渣を水及び塩化メチレンの間
で分配する。有機相を分離し、水で２回洗浄し、かつMg
SO4上で乾燥させる。乾燥剤の濾別後、有機溶液を濃縮
する。
エチルアミン0.125モルよりなる混合物を、ジメチルホ
ルムアミド200ml中で一夜反応させる。反応中に沈殿が
生じた場合にはこれを濾別する。澄明な溶液を乾燥する
まで濃縮する。残留する残渣を水及び塩化メチレンの間
で分配する。有機相を分離し、水で２回洗浄し、かつMg
SO4上で乾燥させる。乾燥剤の濾別後、有機溶液を濃縮
する。
必要な場合には、それ以上の精製のために、酢酸エステ
ル−ヘキサン−混合物を用いる珪酸ゲル又は酸化アルミ
ニウムのカラムクロマトグラフイーにかけることができ
る。しかしながら所望の化合物が結晶で生成する場合に
は、それ以上の精製には簡単な再結晶工程で十分であ
る。
ル−ヘキサン−混合物を用いる珪酸ゲル又は酸化アルミ
ニウムのカラムクロマトグラフイーにかけることができ
る。しかしながら所望の化合物が結晶で生成する場合に
は、それ以上の精製には簡単な再結晶工程で十分であ
る。
変法Ｂ） ジメチルホルムアミド250ml中の化合物（I a）0.1モ
ル、化合物（II）0.1モル及び炭酸カリウム0.25モルよ
りなる混合物を一夜還流加熱する。溶剤の溜去後、残渣
を水及び塩化メチレンの間で分配させ、変法Ａに記載し
た如く更に後処理する。
ル、化合物（II）0.1モル及び炭酸カリウム0.25モルよ
りなる混合物を一夜還流加熱する。溶剤の溜去後、残渣
を水及び塩化メチレンの間で分配させ、変法Ａに記載し
た如く更に後処理する。
この両方の方法により、例えば表３中に変法bA）もしく
はbB）下に挙げた化合物が製造されている。
はbB）下に挙げた化合物が製造されている。
例５ 変法a1）：化合物（I c）への化合物（I d）の変換 化合物（I d）0.1モル、化合物（II）0.1モル及び炭酸
ナトリウム0.12モルの混合物をジメチルホルムアミド30
0ml中で７時間還流加熱する。溶剤の溜去後、残留する
残渣を水で取り込み、かつ10％の苛性ソーダ水溶液でア
ルカリ性にする。水相を塩化メチレンで数回抽出する。
合一した有機抽出物をMgSO4上で乾燥した後に、易揮発
性成分を溜去する。
ナトリウム0.12モルの混合物をジメチルホルムアミド30
0ml中で７時間還流加熱する。溶剤の溜去後、残留する
残渣を水で取り込み、かつ10％の苛性ソーダ水溶液でア
ルカリ性にする。水相を塩化メチレンで数回抽出する。
合一した有機抽出物をMgSO4上で乾燥した後に、易揮発
性成分を溜去する。
残留する油状物をイソプロパノール中に溶かし、かつイ
ソプロパノール中に溶かした塩酸を混合させる。
ソプロパノール中に溶かした塩酸を混合させる。
この方法により、例えば表３中に変法a1C）と共に挙げ
た化合物が製造されている。
た化合物が製造されている。
例６ 変法ｃ）：化合物（I c）への化合物（I b）の変換 例えば（I b）型の化合物として化合物No.2101（塩基）
0.05モル、例えば（II）型の化合物として２−クロルピ
リミジン0.05モル及び炭酸カリウム0.1モルよりなる混
合物をアセトニトリル200ml中で一夜還流加熱する。溶
剤の溜去後、残留する残渣を水及び塩化メチレンの間に
分配させる。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥する。乾
燥剤の濾別後、有機溶液を真空中濃縮する。残留する油
状物をエタノール中に溶かし、エタノール性塩酸を混ぜ
る。単離した塩（化合物3304）は2.1当量のHClを含有
し、216〜218℃で融解する。この方法に依り、表３中
で、変法Ｃ）下に挙げた化合物が製造された。
0.05モル、例えば（II）型の化合物として２−クロルピ
リミジン0.05モル及び炭酸カリウム0.1モルよりなる混
合物をアセトニトリル200ml中で一夜還流加熱する。溶
剤の溜去後、残留する残渣を水及び塩化メチレンの間に
分配させる。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥する。乾
燥剤の濾別後、有機溶液を真空中濃縮する。残留する油
状物をエタノール中に溶かし、エタノール性塩酸を混ぜ
る。単離した塩（化合物3304）は2.1当量のHClを含有
し、216〜218℃で融解する。この方法に依り、表３中
で、変法Ｃ）下に挙げた化合物が製造された。
例７−錠剤 組成： 作用物質No.3209 20部 とうもろこし澱粉 30部 乳糖 55部 コリドン（Kollidon）25R ５部 ステアリン酸マグネシウム ２部水素化されたヒマシ油 １部 合計 113部 製法： 作用物質をとうもろこし澱粉及び微粉末の乳糖と共に混
合機中で混合する。生成する混合物を、イソプロパノー
ル中のポリビニルピロリドン（コリドン25、BASF社）の
20％の溶液で十分に湿潤させる。必要な場合にはそれ以
上のイソプロパノールを添加する。湿潤した顆粒を2mm
のふるいを通過させ、乾燥台上で40℃で乾燥させ、引続
き1mmのふるい（フレヴイツト−マシン（Frevitt−Masc
hine））を通過させる。顆粒をステアリン酸マグネシウ
ム及び水素添加のヒマシ油と混合した後に、各錠剤が作
用物質20mgを含有するように、錠剤113mgを打錠する。
合機中で混合する。生成する混合物を、イソプロパノー
ル中のポリビニルピロリドン（コリドン25、BASF社）の
20％の溶液で十分に湿潤させる。必要な場合にはそれ以
上のイソプロパノールを添加する。湿潤した顆粒を2mm
のふるいを通過させ、乾燥台上で40℃で乾燥させ、引続
き1mmのふるい（フレヴイツト−マシン（Frevitt−Masc
hine））を通過させる。顆粒をステアリン酸マグネシウ
ム及び水素添加のヒマシ油と混合した後に、各錠剤が作
用物質20mgを含有するように、錠剤113mgを打錠する。
例８−カプセル剤 組成： 作用物質No.3209 20部 とうもろこし澱粉 20部 乳糖 45部 コリドン25R ３部 ステアリン酸マグネシウム 1.5部エーロジル（Aerosil）200R 0.5部 合計 90部 製法： 作用物質をとうもろこし澱粉及び微粉末乳糖と混合機中
で混合する。生成した混合物をイソプロパノール中のポ
リビニルピロリドン（コリドン25）の20％の溶液で十分
に湿潤させる。湿潤した顆粒を1.6mmのふるい（フレヴ
イツト）を通過させ、乾燥台上で40℃で乾燥させ、引続
き1mmのふるい（フレヴイツト）を通過させる。顆粒を
ステアリン酸マグネシウム及び珪酸エーロゲル（エーロ
ジル（Aerosil）200、Degussa社）と混合し、それから
そのつど90mgを自動カプセル機により大きさ４の硬質ゼ
ラチンカプセル中に充填し、従つて各カプセルは作用物
質20mgを含有する。
で混合する。生成した混合物をイソプロパノール中のポ
リビニルピロリドン（コリドン25）の20％の溶液で十分
に湿潤させる。湿潤した顆粒を1.6mmのふるい（フレヴ
イツト）を通過させ、乾燥台上で40℃で乾燥させ、引続
き1mmのふるい（フレヴイツト）を通過させる。顆粒を
ステアリン酸マグネシウム及び珪酸エーロゲル（エーロ
ジル（Aerosil）200、Degussa社）と混合し、それから
そのつど90mgを自動カプセル機により大きさ４の硬質ゼ
ラチンカプセル中に充填し、従つて各カプセルは作用物
質20mgを含有する。
例９−アンプル剤 組成（１アンプル当り） 作用物質No.3209 5mg 塩化ナトリウム 16mg 注射用水 全量2.0ml 製法： 塩化ナトリウムを注射用水中に溶かし、これに作用物質
を添加し、攪拌下で溶かす。十分な注射用水を最終容量
にまで満たす。装入物を膜濾過器0.25μを通過させる。
褐色ガラスアンプル中にそれぞれ2.15mlを充填し、これ
を熔閉する。121℃で30分間水蒸気で殺菌する。注射溶
液2mlは作用物質5mgを含有する。
を添加し、攪拌下で溶かす。十分な注射用水を最終容量
にまで満たす。装入物を膜濾過器0.25μを通過させる。
褐色ガラスアンプル中にそれぞれ2.15mlを充填し、これ
を熔閉する。121℃で30分間水蒸気で殺菌する。注射溶
液2mlは作用物質5mgを含有する。
次の表においてはすでに前記した記号のほかに、次の略
語を使用する。
語を使用する。
Ｂ＝塩基、Ｓ＝塩、Ph＝フエニル、Py＝ピリジル、Pm＝
ピリミジル、Pz＝ピラジニル、ch＝シクロヘキシル。す
なわち例えば置換基２−メトキシフエニルはPh−２−OC
H3として、かつ４−メチル−２−ピリジルは２−Py−４
−CH3として表示される。
ピリミジル、Pz＝ピラジニル、ch＝シクロヘキシル。す
なわち例えば置換基２−メトキシフエニルはPh−２−OC
H3として、かつ４−メチル−２−ピリジルは２−Py−４
−CH3として表示される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴエルナー・ベンゾン ドイツ連邦共和国ゼールツエ２・ボツシユ ヴエーク ４ (72)発明者 アンドレアス・フクス ドイツ連邦共和国ハノーヴアー51・ベルギ ウスシユトラーセ ３ベー (72)発明者 ミヒヤエル・ルーラント ドイツ連邦共和国ハノーヴアー61・シユヴ アルベンフルフト 24
Claims (19)
- 【請求項１】式（I c） ［式中R1は炭素原子数12までのアルキル−又はアルケニ
ル基又はフェニルで又は炭素原子数３〜６のシクロアル
キルで置換された炭素原子数１〜６のアルキル基を表わ
し、R2及びR3は相互に無関係で、炭素原子数１〜７のア
ルキル基又はフェニル基を表わすか、又は一緒になって
炭素原子数３〜６のアルキレン基を表わし、ｎは２〜10
を表わし、Ｚは１−ピペラジニル基を表わし、かつR6は
４−位におけるフェニル基、炭素原子数１〜２のアルキ
ル、炭素原子数１〜２のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルの群から
の１個の置換基でモノ置換されたか又は炭素原子数１〜
２のアルキル、炭素原子数１〜２のアルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ及びエチレ
ンジオキシの群からの置換基でジ置換されたフェニル
基、非置換の又は炭素原子数１〜２のアルキル、ニト
ロ、ハロゲン又は炭素原子数１〜２のアルコキシでモノ
置換された２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジ
ル及び２−ピラジニルの群からのＮ−ヘテロアリール基
を表わす］のテトラオキソ化合物並びにその塩及び酸付
加塩。 - 【請求項２】式中R1は１〜７個のＣ−原子を含有する、
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】式中R1は非分枝鎖のアルキル基又はアルケ
ニル基を表わす、特許請求の範囲第１項又は第２項記載
の化合物。 - 【請求項４】式中R1は分枝鎖のアルキル基又はアルケニ
ル基を表わす、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の
化合物。 - 【請求項５】式中R1は１〜６個のＣ−原子を有するアル
キレン基を介してＮ−原子として結合しているフェニル
基又はシクロアルキル基を表わす、特許請求の範囲第１
項又は第２項記載の化合物。 - 【請求項６】式中R2及び／又はR3は１〜４個のＣ−原子
を有するアルキル基を表わす、特許請求の範囲第１項か
ら第５項までのいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項７】式中R2及び／又はR3は非分枝鎖のアルキル
基を表わす、特許請求の範囲第６項記載の化合物。 - 【請求項８】式中R2とR3は一緒になって、ｍが３〜６で
あるアルキレン鎖−（CH2）ｍ−を表わす、特許請求の
範囲第１項から第５項までのいずれか１項に記載の化合
物。 - 【請求項９】式中R2及びR3は同じものである、特許請求
の範囲第１項から第８項までのいずれか１項に記載の化
合物。 - 【請求項１０】式中アルキレン鎖−（CH2）ｍ−は２〜
６個のＣ−原子を含有する、特許請求の範囲第１項から
第９項までのいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項１１】式中R6はモノ置換されたフェニル基を表
わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１２】式中R6は２−メトキシ−又は４−クロル
フェニル基を表わす、特許請求の範囲第11項に記載の化
合物。 - 【請求項１３】式中R1はｎ−ブチル基を表わし、かつR2
及びR3はメチル基を表わす、特許請求の範囲第１項、第
11項又は第12項に記載の化合物。 - 【請求項１４】式（I c） ［式中R1は炭素原子数12までのアルキル−又はアルケニ
ル基又はフェニルで又は炭素原子数３〜６のシクロアル
キルで置換された炭素原子数１〜６のアルキル基を表わ
し、R2及びR3は相互に無関係で、炭素原子数１〜７のア
ルキル基又はフェニル基を表わすか、又は一緒になって
炭素原子数３〜６のアルキレン基を表わし、ｎは２〜10
を表わし、Ｚは１−ピペラジニル基を表わし、かつR6は
４−位におけるフェニル基、炭素原子数１〜２のアルキ
ル、炭素原子数１〜２のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルの群から
の１個の置換基でモノ置換されたか又は炭素原子数１〜
２のアルキル、炭素原子数１〜２のアルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ及びエチレ
ンジオキシの群からの置換基でジ置換されたフェニル
基、非置換の又は炭素原子数１〜２のアルキル、ニト
ロ、ハロゲン又は炭素原子数１〜２のアルコキシでモノ
置換された２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジ
ル及び２−ピラジニルの群からのＮ−ヘテロアリール基
を表わす］のテトラオキソ化合物少なくとも１種又はそ
の薬物学的に使用可能な酸付加塩を含有する、抗精神病
作用を有する中枢神経系活性剤。 - 【請求項１５】式（I c） ［式中R1は炭素原子数12までのアルキル−又はアルケニ
ル基又はフェニルで又は炭素原子数３〜６のシクロアル
キルで置換された炭素原子数１〜６のアルキル基を表わ
し、R2及びR3は相互に無関係で、炭素原子数１〜７のア
ルキル基又はフェニル基を表わすか、又は一緒になって
炭素原子数３〜６のアルキレン基を表わし、ｎは２〜10
を表わし、Ｚは１−ピペラジニル基を表わし、かつR6は
４−位におけるフェニル基、炭素原子数１〜２のアルキ
ル、炭素原子数１〜２のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルの群から
の１個の置換基でモノ置換されたか又は炭素原子数１〜
２のアルキル、炭素原子数１〜２のアルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ及びエチレ
ンジオキシの群からの置換基でジ置換されたフェニル
基、非置換の又は炭素原子数１〜２のアルキル、ニト
ロ、ハロゲン又は炭素原子数１〜２のアルコキシでモノ
置換された２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジ
ル及び２−ピラジニルの群からのＮ−ヘテロアリール基
を表わす］のテトラオキソ化合物少なくとも１種又はそ
の薬物学的に使用可能な酸付加塩を含有する、抗抑うつ
作用を有する中枢神経系活性剤。 - 【請求項１６】式（I c） ［式中R1は炭素原子数12までのアルキル−又はアルケニ
ル基又はフェニルで又は炭素原子数３〜６のシクロアル
キルで置換された炭素原子数１〜６のアルキル基を表わ
し、R2及びR3は相互に無関係で、炭素原子数１〜７のア
ルキル基又はフェニル基を表わすか、又は一緒になって
炭素原子数３〜６のアルキレン基を表わし、ｎは２〜10
を表わし、Ｚは１−ピペラジニル基を表わし、かつR6は
４−位におけるフェニル基、炭素原子数１〜２のアルキ
ル、炭素原子数１〜２のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルの群から
の１個の置換基でモノ置換されたか又は炭素原子数１〜
２のアルキル、炭素原子数１〜２のアルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ及びエチレ
ンジオキシの群からの置換基でジ置換されたフェニル
基、非置換の又は炭素原子数１〜２のアルキル、ニト
ロ、ハロゲン又は炭素原子数１〜２のアルコキシでモノ
置換された２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジ
ル及び２−ピラジニルの群からのＮ−ヘテロアリール基
を表わす］のテトラオキソ化合物少なくとも１種又はそ
の薬物学的に使用可能な酸付加塩を含有する、不安解消
作用を有する中枢神経系活性剤。 - 【請求項１７】式（I c） ［式中R1は炭素原子数12までのアルキル−又はアルケニ
ル基又はフェニルで又は炭素原子数３〜６のシクロアル
キルで置換された炭素原子数１〜６のアルキル基を表わ
し、R2及びR3は相互に無関係で、炭素原子数１〜７のア
ルキル基又はフェニル基を表わすか、又は一緒になって
炭素原子数３〜６のアルキレン基を表わし、ｎは２〜10
を表わし、Ｚは１−ピペラジニル基を表わし、かつR6は
４−位におけるフェニル基、炭素原子数１〜２のアルキ
ル、炭素原子数１〜２のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルの群から
の１個の置換基でモノ置換されたか又は炭素原子数１〜
２のアルキル、炭素原子数１〜２のアルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ及びエチレ
ンジオキシの群からの置換基でジ置換されたフェニル
基、非置換の又は炭素原子数１〜２のアルキル、ニト
ロ、ハロゲン又は炭素原子数１〜２のアルコキシでモノ
置換された２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジ
ル及び２−ピラジニルの群からのＮ−ヘテロアリール基
を表わす］のテトラオキソ化合物並びにその塩及び酸付
加塩を製造するために、式I a: ［式中R1，R2，R3及びｎは前記のものを表わし、Ｘはハ
ロゲン、トシレート、メシレート、スルフェート及びホ
スフェート基の群からの脱離可能な基を表わす］の化合
物を、一般式II: Ｙ−R5 （II） ［式中Ｙは水素を表わし、R5はＺ−R6−基を表わし、こ
こでＺ及びR6は前記のものを表わす］の化合物と反応さ
せ、得られた式I cの化合物を、所望により、その塩又
は酸付加塩に変じることを特徴とする、テトラオキソ化
合物の製法。 - 【請求項１８】式（I c） ［式中R1は炭素原子数12までのアルキル−又はアルケニ
ル基又はフェニルで又は炭素原子数３〜６のシクロアル
キルで置換された炭素原子数１〜６のアルキル基を表わ
し、R2及びR3は相互に無関係で、炭素原子数１〜７のア
ルキル基又はフェニル基を表わすか、又は一緒になって
炭素原子数３〜６のアルキレン基を表わし、ｎは２〜10
を表わし、Ｚは１−ピペラジニル基を表わし、かつR6は
４−位におけるフェニル基、炭素原子数１〜２のアルキ
ル、炭素原子数１〜２のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルの群から
の１個の置換基でモノ置換されたか又は炭素原子数１〜
２のアルキル、炭素原子数１〜２のアルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ及びエチレ
ンジオキシの群からの置換基でジ置換されたフェニル
基、非置換の又は炭素原子数１〜２のアルキル、ニト
ロ、ハロゲン又は炭素原子数１〜２のアルコキシでモノ
置換された２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジ
ル及び２−ピラジニルの群からのＮ−ヘテロアリール基
を表わす］のテトラオキソ化合物、その塩又はその酸付
加塩を製造するために、式I b: ［式中R1，R2，R3,n及びＺは前記のものを表わす］の化
合物を、一般式II′： Ｙ′−R5′ （II′） ［式中Ｙ′は親核性の脱離可能な基Ｖを表わし、R5′は
オルト−及び／又はパラ−位で炭素原子数１〜２のアル
キル、炭素原子数１〜２のアルコキシ、ハロゲン、ヒド
ロキシ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルの群か
らの電子吸引性基でモノ−又はジ−置換されたフェニル
基又は炭素原子数１〜２のアルキル、ニトロ、ハロゲン
又は炭素原子数１〜２のアルコキシでモノ置換された、
２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル及び２−
ピラジニルの群からのＮ−ヘテロアリール基を表わす］
の化合物と反応させ、得られた式I cの化合物を所望に
よりその塩又は酸付加塩に変じることを特徴とする、テ
トラオキソ化合物の製法。 - 【請求項１９】式（I c） ［式中R1は炭素原子数12までのアルキル−又はアルケニ
ル基又はフェニルで又は炭素原子数３〜６のシクロアル
キルで置換された炭素原子数１〜６のアルキル基を表わ
し、R2及びR3は相互に無関係で、炭素原子数１〜７のア
ルキル基又はフェニル基を表わすか、又は一緒になって
炭素原子数３〜６のアルキレン基を表わし、ｎは２〜10
を表わし、Ｚは１−ピペラジニル基を表わし、かつR6は
４−位におけるフェニル基、炭素原子数１〜２のアルキ
ル、炭素原子数１〜２のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルの群から
の１個の置換基でモノ置換されたか又は炭素原子数１〜
２のアルキル、炭素原子数１〜２のアルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ及びエチレ
ンジオキシの群からの置換基でジ置換されたフェニル
基、非置換の又は炭素原子数１〜２のアルキル、ニト
ロ、ハロゲン又は炭素原子数１〜２のアルコキシでモノ
置換された２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジ
ル及び２−ピラジニルの群からのＮ−ヘテロアリール基
を表わす］のテトラオキソ化合物、その塩又は酸付加塩
を製造するために、式I d: ［式中R1，R2，R3は前記のものを表わす］の化合物を、
式II″： Ｙ″−R5″ （II″） ［式中Ｙ″はハロゲン、トシレート、メシレート、スル
フェート及びホスフェート基の群からの離脱可能な基を
表わし、R5″は−（CH2）ｎ−Ｚ−R6を表わし、n,Z及び
R6は前記のものを表わすか又は ｎ＝４の場合には、Ｙ″は基： を表わし、R5″はR6を表わす］の化合物と反応させ、得
られた式I cの化合物を、所望によりその塩又は酸付加
塩に変じることを特徴とする、テトラオキソ化合物の製
法。
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