JPH0741465A - キナゾリノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】虚血性心疾患、虚血性脳疾患、虚血性腎疾患等
の予防または治療剤として有用なキナゾリノン誘導体を
提供する。 【構成】例えば式 【化１】 で表される化合物ならびに当該化合物を含有する虚血性
心疾患の予防または治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、細胞内カルシウムイオ
ン（Ｃａ²⁺）の過剰蓄積を抑制する作用を有するキナゾ
リノン誘導体またはその酸付加塩もしくは４級アンモニ
ウム塩及びそれらの用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】細胞内のカルシウムイオン（Ｃａ²⁺）の
過剰蓄積（カルシウムオーバーロード）は虚血あるいは
血流再開通後の細胞障害機構として重要視されている
（アニュアル・レビュー・オブ・フィジオロジー、Ann
u. Rev. Physiol., 1990, 52, 543- 559）。虚血による
細胞障害は日常よく遭遇する疾患に認められ、中でも虚
血による心臓、脳あるいは腎臓の細胞障害は臨床上しば
しば経験する重要な問題である。従って、カルシウムイ
オンの過剰蓄積を抑制する薬剤は、虚血性心疾患、虚血
性脳疾患あるいは虚血性腎疾患に対して有用な予防およ
び治療薬となりうる。従来、心筋あるいは血管平滑筋細
胞内へのカルシウムイオンの流入を抑制する薬剤として
カルシウム拮抗剤が用いられているが、虚血あるいは血
流再開通後の心筋細胞内カルシウムイオンの過剰蓄積に
対する効果は十分とは言えず、カルシウムイオンの過剰
蓄積を抑制する薬剤は切望されている。カルシウムイオ
ンの過剰蓄積は、心筋あるいは血管平滑筋細胞において
は虚血時以外にも収縮・弛緩機能障害、エネルギー代謝
障害、形態学的障害あるいは電気生理学的異常を招き、
循環器系疾患の原因となる（カルディオバスキュラーリ
サーチ、Cardiovasc. Res., 1986, 20, 645 - 651 ）。
従って、カルシウムイオンの過剰蓄積を抑制する薬剤
は、心不全、高血圧あるいは不整脈等の循環器系疾患に
対しても有用な予防および治療薬となりうる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、細胞
内のカルシウムイオン過剰蓄積を抑制する化合物を提供
することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】今回本発明者らは上記課
題を解決すべく鋭意検討を重ね、下記一般式（１）で表
される化合物が細胞内へのカルシウムイオン過剰蓄積の
発生を抑制することを見い出し、本発明を完成するに至
った。即ち、本発明は一般式（１）

【化６】 ［式中、Ｔは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｙはアル
キル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル
基、フェニル基、置換フェニル基、アラルキル基、置換
アラルキル基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリ
ール基を表す。環Ｗはベンゼン環、５〜６員環のヘテロ
芳香環または５〜１０員環のシクロアルケン環もしくは
シクロアルカン環を表す。Ｒ¹ 及びＲ² は互いに独立し
て、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、シアノ
基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、置換
アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基、低級アルキルスルフィニル基または低級アルキル
スルホニル基を表す。Ｚは式

【化７】 ｛式中、Ａ¹ 及びＡ² は互いに独立して水素原子、アル
キル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和ヘテ
ロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル
アルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロ
アリールアルキル基、置換ヘテロアリールアルキル基ま
たは基−ＣＨ₂ Ｒ³ （式中、Ｒ³ はアルケニル基または
アルキニル基を表す）を表すか、またはＡ¹ とＡ² は互
いに結合してヘテロ環を形成してもよい。Ｇは炭素原子
数１〜６の直鎖状のアルキレンもしくは炭素原子数１〜
８の分岐したアルキレンを表すか、または基

【化８】 （式中、ｐ及びｍは互いに独立して０、１又は２を表
し、Ｄはシクロアルカン環を表す。）を表す｝または式

【化９】 ｛式中、ｎは０、１または２を表し、環Ｅは窒素原子を
含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表し、Ａ³ は水素原
子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、
飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロア
ルケニルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル
基、ヘテロアリールアルキル基、置換ヘテロアリールア
ルキル基または基−ＣＨ₂ Ｒ³ （式中、Ｒ³ はアルケニ
ル基またはアルキニル基を表す）を表すか、または環Ｅ
と共にビシクロ環を形成する。｝で表される基を表
す。］で表されるキナゾリノン誘導体またはその酸付加
塩もしくは４級アンモニウム塩を有効成分として含有す
るカルシウムイオン過剰蓄積阻害剤に関し、さらに本発
明は、環Ｗが５〜６員環のヘテロ芳香環または５〜１０
員環のシクロアルケン環もしくはシクロアルカン環であ
る一般式（１）のキナゾリノン誘導体またはその酸付加
塩もしくは４級アンモニウム塩、または環Ｗがベンゼン
環であり、Ｚが式

【化１０】 （式中、ｎ、環ＥおよびＡ³ は前記と同じ意味を表
す。）で表される基である一般式（１）のキナゾリノン
誘導体またはその酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩
に関する。

【０００５】本発明で使用できる化合物のうち環Ｗがベ
ンゼン環であり、Ｚが式

【化１１】 （式中、Ｇ、Ａ¹ 及びＡ² は前記と同じ意味を表す。）
で表される基である一部の化合物は中枢神経作用、抗炎
症作用、鎮痛作用を有する化合物として公開特許公報昭
和４７年第１４１８３号に、中枢神経系抑制作用を有す
る化合物として仏国特許第２０２７０２３号により既知
である。本発明で使用できる一部の化合物はＨＩＶ逆転
写酵素阻害剤としてＷＯ９３／０４０４７号に開示され
ている。しかしながら、該特許の実施例には本特許の請
求範囲の化合物はない。本発明で使用できる一部の化合
物の類似化合物は、解熱作用を有する化合物として仏国
特許第２０１２０６２号に、降圧作用、抗潰瘍作用、抗
血小板凝集作用を有する化合物として公開特許公報昭和
５６年第９２８８４号に、鎮痛作用、抗炎症作用及び中
枢神経抑制作用を有する化合物として公開特許公報昭和
５１年第１３７９４号に、抗炎症作用を有する化合物と
してジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（J.
Med. Chem., 1974, 17, 636 - 639）に記載されてい
る。

【０００６】本発明における各種の基を詳細に説明する
と次の通りである。環Ｗに於ける５〜６員環のヘテロ芳
香環として具体的には、窒素原子を０、１もしくは２
個、硫黄原子を０もしくは１個、および酸素原子を０も
しくは１個含有するヘテロ芳香族環があげられ、さらに
具体的には以下の基が挙げられる。

【化１２】 好ましくは、以下の基が挙げられる。

【化１３】 環Ｗに於ける５〜１０員環のシクロアルケン環もしくは
シクロアルカン環としては、具体的には以下の基が挙げ
られる。

【化１４】 （式中、ｕ及びｖは互いに独立して０または１〜５の整
数を表し、且つ、ｕ＋ｖは１〜６の整数を表す。また、
式中、太い実線と点線は隣接する橋頭位の炭素原子同士
の相対的な立体配置を表すものであって、特定の光学異
性体のみを意味するものではない。以後の構造式も同
じ。）好ましくは、以下の基が挙げられる。

【化１５】 Ｇに於ける炭素原子数１〜６の直鎖状のアルキレンとし
ては具体的には例えばメチレン、ジメチレン、トリメチ
レンおよびテトラメチレンが挙げられ、炭素原子数１〜
８の分岐したアルキレンとしては、具体的には例えば以
下の基が挙げられる。

【化１６】 Ｄに於けるシクロアルカン環としては、炭素原子数３〜
８個のシクロアルカンが挙げられ、具体的には、例えば
シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シク
ロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げら
れる。Ｇに於ける好ましい基としては、例えばジメチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン及び以下の基が挙げ
られる。

【化１７】

【０００７】アルキル基としては、例えば直鎖または分
枝した炭素原子数１〜８個のアルキル基が挙げられ、具
体的には例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピ
ル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１
−ジメチルエチル、３−ペンチル、３−ヘキシル、４−
ヘプチル、４−オクチル等が挙げられる。好ましい基と
しては、Ｙに於ては２−プロピル、ブチル、２−ブチ
ル、２−メチルプロピル、３−ペンチル、３−ヘキシル
が挙げられ、Ａ¹ 、Ａ² 及びＡ³ に於いてはメチル、エ
チル、プロピルまたは２−プロピルなどの直鎖または分
枝した炭素原子数１〜４個のアルキル基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えば炭素原子数３〜７個
のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル等が挙げられる。シクロアルキ
ルアルキル基としては、例えば炭素原子数１０個以下の
シクロアルキルアルキル基が挙げられ具体的には例えば
シクロプロピルメチル、２−シクロペンチルエチル、シ
クロヘキシルメチル、３−シクロヘキシルプロピル、４
−シクロヘキシルブチル等が挙げられる。シクロアルケ
ニルアルキル基としては、例えば炭素原子数１０個以下
のシクロアルケニルアルキル基が挙げられ、具体的には
例えば４−シクロヘキセニルメチル、４−シクロペンテ
ニルメチル、４−（４−シクロヘキセニル）ブチル等が
挙げられる アルケニル基としては、例えば炭素原子数２〜６個のア
ルケニル基が挙げられ、具体的には例えばビニル、アリ
ル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ペンテニル、
５−ヘキセニル等が挙げられる。好ましい基としては、
ビニルまたはアリルが挙げられる。アルキニル基として
は、例えば炭素原子数２〜６個のアルキニル基が挙げら
れ、具体的には例えばエチニル、プロパルギル、２−ブ
チニル、３−ペンチニルなどが挙げられる。好ましい基
としては、エチニル、プロパルギルが挙げられる。アラ
ルキル基としては、例えば炭素原子数１２個以下の基が
挙げられ、具体的には例えばベンジル、１−フェニルエ
チル、２−フェニルエチル、２−ナフチルメチル等が挙
げられる。好ましい基としては、Ａ³ に於てはベンジル
基が挙げられる。ヘテロアリール基としては、例えば窒
素原子を１〜２個含む５〜６員環の基、窒素原子を１〜
２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個を含む５
〜６員環の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個
を含む５〜６員環の基等が挙げられ、具体的には、例え
ば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チ
エニル、３−オキサジアゾリル、２−イミダゾリル、２
−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサゾリ
ル、３−イソオキサゾリル、２−フリル、３−ピロリル
等が挙げられる。ヘテロアリールアルキル基に於けるヘ
テロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜４個含
む５〜６員環の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１
個もしくは硫黄原子を１個を含む５〜６員環の基等が挙
げられ、具体的なヘテロアリールアルキル基としては、
例えば２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−
ピリジルメチル、１−（２−ピリジル）エチル、２−
（２−ピリジル）エチル、２−チエニルメチル、３−チ
エニルメチル、３−オキサジアゾリルメチル、２−イミ
ダゾリルメチル、２−チアゾリルメチル、３−イソチア
ゾリルメチル、２−オキサゾリルメチル、３−イソオキ
サゾリルメチル、２−フリルメチル、３−フリルメチ
ル、２−ピロリルメチル等が挙げられる。飽和ヘテロ環
基としては、例えば酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子
１個と炭素原子３〜５個からなる飽和ヘテロ環基が挙げ
られ、具体的には例えばテトラヒヒドロピラン−４−イ
ル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチオ
フェン−３−イル等が挙げられる。Ａ¹ とＡ² が互いに
結合して形成するヘテロ環としては、例えば窒素原子を
１〜２個含む５〜７員環または窒素原子１個および酸素
原子１個を含む飽和の５〜７員環が挙げられ、具体的に
はピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジ
ン、ホモピペラジン、モルホリン等が挙げられる。環Ｅ
に於ける、窒素原子を含む４〜８員環の飽和ヘテロ環と
しては、例えば窒素原子を１または２個、および酸素原
子を０または１個を含む環が挙げられ、具体的にはピロ
リジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン
−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−
イル、ホモピペリジン−２−イル、ホモピペリジン−３
−イル、ホモピペリジン−４−イル、モルホリン−２−
イル等が挙げられる。好ましい基としてはｎが０のとき
は、ピペリジン−４−イルが挙げられ、ｎが１または２
のときは、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イ
ル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、モ
ルホリン−２−イルが挙げられる。環ＥとＡ³ とで形成
するビシクロ環としては、例えばキヌクリジン−３−イ
ル、キヌクリジン−４−イルが挙げらる。低級アルキル
基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数４個
以下のアルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチ
ル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブ
チル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル等
が挙げられる。ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。低級アルコキシ基と
しては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数４個以下
のアルコキシ基が挙げられ、具体的には例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキ
シ、１，１−ジメチルエトキシ等が挙げられる。低級ア
ルキルチオ基としては、例えば直鎖または分枝した炭素
原子数４個以下のアルキルチオ基が挙げられ、具体的に
は例えばメチルチオ、エチルチオ、２−プロピルチオ、
ブチルチオ等が挙げられる。低級アルキルスルフィニル
基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数４個
以下のアルキルスルフィニル基が挙げられ、具体的に
は、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、
プロピルスルフィニル、２−プロピルスルフィニル、ブ
チルスルフィニル等が挙げられる。低級アルキルスルホ
ニル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数
４個以下のアルキルスルホニル基が挙げられ、具体的に
は例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロ
ピルスルホニル、２−プロピルスルホニル、ブチルスル
ホニル等が挙げられる。

【０００８】置換アミノ基の置換基としては、アルキル
基または基−ＣＨ₂ Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁶ はアルケニル基ま
たはアルキニル基を表す）が挙げられ、置換基は一個ま
たは同一もしくは異なって２個あってもよい。好ましい
置換アミノ基としては例えば、メチルアミノ、エチルア
ミノ、アリルアミノ、プロパルギルアミノ、プロピルア
ミノ、２−プロピルアミノ、ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプ
ロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ等が挙げられ
る。置換フェニル基、置換アラルキル基、置換ヘテロア
リール基及び置換ヘテロアリールアルキル基の置換基と
しては、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、メ
チレンジオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフル
オロメチル基、ニトロ基、水酸基、低級アルカノイルオ
キシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アル
キルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカ
ルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキル
スルフォニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アル
キルスルフォンアミド基等が挙げられる。ここで言う低
級とは当該基のアルキル部分が低級アルキルであること
を意味し、そのような低級アルキルとしてはメチル、エ
チル、プロピル、２−プロピル、ブチル等の炭素原子数
が１〜４個のアルキルを挙げることができ、またジ低級
アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基
の２個の低級アルキル基は同一でも異なっていてもよ
い。置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あ
ってもよい。置換アルキル基の置換基としては、水酸
基、低級アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、カ
ルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基等が挙げら
れる。ここで言う低級とは当該基のアルキル部分が低級
アルキルであることを意味し、そのような低級アルキル
としてはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブ
チル等の炭素原子数が１〜４個のアルキルを挙げること
ができる。

【０００９】酸付加塩を形成する酸としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸などの無機酸また
は、例えば酢酸、シュウ酸、くえん酸、りんご酸、酒石
酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸などの
有機酸が挙げられる。４級アンモニウム塩としては、式
Ｒ⁴ −Ｌ¹ （式中Ｒ⁴ は低級アルキル基を表し、Ｌ¹ は
脱離基を表す）で表されるアルキル化剤と反応させ、必
要に応じて陰イオンを生理学的に許容可能な他の陰イオ
ンに交換することにより生成できる４級アンモニウム塩
が挙げられる。好ましい低級アルキル基としては、メチ
ル基及びエチル基が挙げられる。生理学的に許容可能な
陰イオンとしては、ハロゲンイオン、サルフェート、ホ
スフェート、ナイトレート、アセテート、サイトレー
ト、フマレート、サクシネート等が挙げられる。好まし
い脱離基としては、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子
が挙げられる。

【００１０】本発明化合物は１個若しくは複数個の不斉
炭素原子を含んでおり、立体異性体が存在する。本発明
化合物には各異性体の混合物や単離されたものを含む。

【００１１】前記一般式（１）で表される化合物または
その酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩は、これを虚
血性心疾患、虚血性脳疾患、虚血性腎疾患等を治療また
は予防する薬剤として用いるにあたり、非経口的または
経口的に投与することができる。すなわち溶液、乳剤、
懸濁液等の液剤の型にしたものを注射剤として投与する
ことができ、必要に応じて緩衝剤、溶解補助剤、等張剤
等を添加することもできる。坐剤の型で直腸投与するこ
ともできる。このような投与剤型は通常の担体、賦型
剤、結合剤、安定剤などと有効成分を配合することによ
り、一般的方法に従って製造することができる。また通
常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与することができ
る。投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等
によって異なるが、注射剤として投与する場合には、通
常は成人に対し０．１〜１００ｍｇを１回または数回に
分けて投与することができ、場合によっては点滴静注す
ることもできる。経口投与する場合は、１日０．１〜１
０００ｍｇ（好ましくは０．１〜１００ｍｇ）を１日１
回または数回に分けて投与することができる。

【００１２】一般式（１）において環Ｗがベンゼン環ま
たは５〜６員環のヘテロ芳香環である本発明化合物は、
文献記載の方法を参考にして合成することができる（例
えばケミカル・ファーマシューティカル・ブレティン、
Chem. Pharm. Bull., 1981,29, 2135 - 2156）。

【化１８】 （式中、環Ｗ¹ はベンゼン環または５〜６員環のヘテロ
芳香環を表す。Ｘ¹ は塩素原子、臭素原子またはヨウ素
原子を表し、Ｘ² はフッソ原子、塩素原子または臭素原
子を表す。Ｙ¹ はＹと同様な基を表すが、その置換基と
してアミノ基、アルキルアミノ基または水酸基などの反
応性基を有する場合はこれらは保護基で保護されている
ものとする。Ｒ¹¹はＲ¹ と同様な基を表すが、Ｒ¹ がア
ミノ基、アルキルアミノ基または水酸基などの反応性基
である場合、これらが保護基で保護されているものを表
す。Ｒ²¹はＲ² と同様な基を表すが、Ｒ² がアミノ基、
アルキルアミノ基または水酸基などの反応性基である場
合、これらが保護基で保護されているものを表す。Ｚ¹
はＺと同様な基を表すが、Ａ¹ とＡ² とも水素原子であ
る基を除き、且つＡ¹ 、Ａ² またはＡ³ が置換基として
アミノ基、アルキルアミノ基または水酸基などの反応性
基を有する場合はこれらは保護基で保護されているもの
とする。）

【００１３】一般式（２）で表される原料化合物は市販
されているか、若しくは文献記載の方法で合成すること
ができる（例えばジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー、J. Org. Chem., 1991, 56, 3750 - 3752
：ジャーナル・ヘテロサイクリック・ケミストリー、
J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 105：ケミカル・フ
ァーマシューティカル・ブレティン、Chem. Pharm. Bul
l., 1978, 26, 1633 -1651：ジャーナル・オブ・メデ
ィシナルケミストリー、J. Med. Chem., 1974, 17, 624
- 630）。アミノ基、アルキルアミノ基または水酸基等
の保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常
の一般的保護基（例えば水酸基の保護基としてはベンジ
ル基、アセチル基等；アミノ基の保護基としてはベンジ
ル基等）を挙げることができ、これらは通常の方法に従
って導入、除去することができる（例えばプロテクティ
ブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス、pr
otective groups in organic synthesis, 2nd ed., Joh
n Wily & Sons, Inc.:New Yorkに記載）。一般式（２）
で表されるケトン誘導体を公知の方法に従って、トリハ
ロ酢酸あるいはその酸ハライドでアシル化して、一般式
（３）で表されるアミド体とする。一般式（３）で表さ
れるケトン誘導体と一般式（４）で表される一級アミン
とを、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
テトロヒドロフラン等の非プロトン性極性溶媒中、０℃
〜５０℃程度にて反応させると一般式（５）で表される
キナゾリノン誘導体もしくは一般式（６）で表されるイ
ミン誘導体または両者の混合物を得ることができる。一
般式（５）で表されるキナゾリノン誘導体と一般式
（６）で表されるイミン誘導体の生成比は、一般式
（３）で表されるケトン誘導体の構造、一般式（４）で
表される一級アミンの構造及び反応条件によって変化す
る。イミン誘導体（６）は、塩基の存在下上記溶媒中、
５０〜１００℃または溶媒の沸点までの間で加熱するこ
とにより、一般式（５）で表されるキナゾリノン誘導体
に変換できる。塩基としては、トリエチルアミンやピリ
ジン等の三級アミンまたは芳香族アミンが適当である。
一般式（５）で表されるキナゾリノン誘導体を、ジメチ
ルホルムアミド、テトロヒドロフラン等の非プロトン性
極性溶媒中、０℃〜室温程度にて、水素化ほう素ナトリ
ウム（ＮａＢＨ₄ ）で処理することにより、トリハロメ
チル基を水素原子に置換した一般式（７）で表されるキ
ナゾリノン誘導体を得ることができる。このとき、ボラ
ン（ＢＨ₃ ）が基Ｚ¹ 中の窒素原子に配位することがあ
る。この場合、通常エタノール、メタノール等のアルコ
ール系溶媒中、必要に応じて塩酸水溶液を加えて加熱還
流することによりボランを取り除くことができる。ボラ
ンが配位していない場合はこの操作は必要ない。

【００１４】一般式（６）で表されるイミン誘導体から
は、下記ルートにても一般式（７）で表されるキナゾリ
ノン誘導体へ導くことができる。

【化１９】 （式中、環Ｗ¹ 、Ｚ¹ 、Ｒ¹¹、Ｒ²¹、Ｙ¹ 、及びＸ² は
前記と同じ意味を表す。） イミン誘導体（６）をジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、テトロヒドロフラン等の非プロトン性極
性溶媒中、０℃〜５０℃程度にて水素化ほう素ナトリウ
ムにて還元することにより、一般式（８）で表されるア
ミン誘導体に導くことができる。次いで、トリハロゲノ
アセチル基を除去して、一般式（９）で表されるジアミ
ン誘導体を得ることができる。トリハロゲノアセチル基
の除去は例えば、メタノール、エタノール等の低級アル
コール中、０℃〜５０℃程度にて水素化ほう素ナトリウ
ムにて処理することにより好適に行なうことができる。
また、一般式（９）で表されるジアミン誘導体は、一般
式（６）で表されるイミン誘導体をメタノール、エタノ
ール等の低級アルコール中、０℃〜５０℃程度にて水素
化ほう素ナトリウムにて処理することにより一段階で得
ることもできる。この時、一般式（１０）で表されるイ
ミン誘導体が生成することがある。イミン誘導体（１
０）はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエー
テル系溶媒中室温から溶媒の沸点までの間で、水素化リ
チウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ₄ ）にて還元してジア
ミン誘導体（９）に導くこともできる。一般式（９）で
表されるジアミン誘導体と１．０〜５倍当量の１，１′
−カルボニルジイミダゾールとを、塩化メチレン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中
で室温から溶媒の沸点の範囲で反応させることにより、
一般式（７）で表されるキナゾリノン誘導体を合成する
ことができる。また一般式（７）で表されるキナゾリノ
ン誘導体は、炭酸ハロゲン化物（例えばホスゲン、クロ
ロ炭酸アルキル等）と一般式（９）で表されるジアミン
誘導体を公知の手法に従って反応させることにより合成
することもできる。

【００１５】一般式（７）で表されるキナゾリノン誘導
体から必要に応じて以下の操作を行なうことにより、一
般式（１１）で表されるキナゾリノン誘導体を得ること
ができる。

【化２０】 （式中、環Ｗ¹ 、Ｚ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｙ及びＴは前記と同
じ意味を表す。） ａ）一般式（１１）においてＴが硫黄原子である化合物
を得るためには、ウレアからチオウレアへの変換。 ｂ）Ｚ¹ の変換。 ｃ）一般式（７）においてＲ¹¹もしくはＲ²¹が保護され
ている場合、またはＹ¹ 、もしくはＺ¹ が保護された置
換基を有している場合には、保護基の除去。 ｄ）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｙ¹ が有している置換基、またはＺ¹
が有している置換基の変換。 ウレアからチオウレアへの変換は、二硫化炭素、トルエ
ン、キシレン等の不活性溶媒中、室温〜溶媒の沸点まで
の温度で五硫化リンと反応させることにより行なうこと
ができる。

【００１６】Ｚ¹ の変換は、例えば化合物（７）が一般
式（１２）で表されるキナゾリノン誘導体である場合、
公知の方法に従って脱ベンジル化を行なった後、還元ア
ミノ化反応またはアルキル化反応を行なうことにより、
一般式（１５）または一般式（１７）で表されるキナゾ
リノン誘導体に変換することができる。

【化２１】 ｛式中、環Ｗ¹ 、環Ｅ、Ｒ¹¹、Ｒ²¹、Ｙ¹ 、Ｘ¹ 及びｎ
は前記の意味を表す。Ａ³¹は、水素原子、メチル基また
はエチル基を表す。Ａ³²はアルキル基、置換アルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール
基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロア
リール基または基−ＣＨ₂ Ｒ³ （式中、Ｒ³はアルケニ
ル基またはアルキニル基を表す）を表すか、またはＡ³¹
とＡ³²は互いに結合してシクロペンタン環、シクロヘキ
サン環もしくはシクロヘプタン環を形成する。Ａ³³はア
ルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和ヘ
テロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニ
ルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテ
ロアリールアルキル基、置換ヘテロアリールアルキル基
または基−ＣＨ₂ Ｒ³ （式中、Ｒ³ はアルケニル基また
はアルキニル基を表す）を表す｝。還元アミノ化反応
は、一般式（１３）で表される化合物と１〜５当量の一
般式（１４）で表されるカルボニル化合物をメタノー
ル、エタノール等の低級アルコール中、０〜５０℃にて
１〜５当量の還元剤で処理することにより行なうことが
できる。還元剤としては、水素化ほう素ナトリウム（Ｎ
ａＢＨ₄ ）、シアノ水素化ほう素ナトリウム（ＮａＢＨ
₃ ＣＮ）を用いることで好適に行なうことができる。ア
ルキル化反応は公知の方法に従って行なうことができ
る。例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタン、メタノール、エタノール等の溶媒
中、一般式（１３）で表される化合物と１〜５当量の一
般式（１６）で表されるハロゲン化物を必要に応じて炭
酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、０℃
から溶媒の沸点までの温度にて行なうことができる。

【００１７】また化合物（１１）が一般式（１８）で表
されるキナゾリノン誘導体である場合も同様にして、還
元アミノ化反応またはアルキル化反応を行なうことがで
きる。一般式（１８）で表されるキナゾリノン誘導体は
それ自体（１８）に含まれる一般式（２０）で表される
キナゾリノン誘導体から前記方法により合成でき、一般
式（２０）で表されるキナゾリノン誘導体は、一般式
（１９）で表されるキナゾリノン誘導体を公知の方法に
従って脱ベンジル化することにより好適に得ることがで
きる。

【化２２】 （式中、環Ｗ¹ 、Ｒ¹¹、Ｒ²¹、Ｙ¹ 、及びＧは前記の意
味を表す。Ａ²¹はＡ² と同様な基を表すが、その置換基
としてアミノ基、アルキルアミノ基または水酸基などの
反応性基を有する場合はこれらは保護基で保護されてい
るものとする。）一般式（７）においてＲ¹¹もしくはＲ
²¹が保護されている場合、またはＹ¹ 、もしくはＺ¹ が
保護された置換基を有している場合における保護基の除
去方法としては、有機合成化学の分野で使われる通常の
一般的脱保護方法により行うことができる（例えばプロ
テクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセ
シス、protective groups in organic synthesis, 2nd
ed., John Wily & Sons, Inc.:New Yorkに記載）。
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｙ¹ が有している置換基、またはＺ¹ が有
している置換基の変換としては例えば、低級アルキルチ
オ基を酸化することにより低級アルキルスルフィニル基
もしくは低級アルキルスルホニル基へ変換することがで
き、ニトロ基を還元してアミノ基へ変換することがで
き、アミノ基をアルキル化することによりモノまたはジ
アルキル体を得ることもでき、あるいはアミノ基をアシ
ル化することもできる。このような置換基の変換反応
は、有機合成化学の分野で通常行なわれる一般的技術に
より実施することができる。

【００１８】一般式（１１）で表されるキナゾリノン誘
導体において、Ｔが硫黄原子である化合物（２２）は、
一般式（９）で表されるジアミン誘導体から下記の方法
で合成することもできる。

【化２３】 （式中、環Ｗ¹ 、Ｒ¹¹、Ｒ²¹、Ｙ¹ 、Ｚ¹ 、Ｒ¹ 、
Ｒ² 、Ｚ及びＹは前記の意味を表す。）一般式（９）で
表されるジアミン誘導体と１．０〜５倍当量の１，１′
−チオカルボニルジイミダゾールとを、塩化メチレン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
溶媒中で室温から溶媒の沸点の範囲で反応させることに
より、一般式（２１）で表されるキナゾリノン誘導体を
合成することができる。ついで、必要に応じて化合物
（７）における場合と同様にして置換基の変換、脱保護
等をおこなって一般式（２２）で表されるキナゾリノン
誘導体に導くことができる。

【００１９】前記一般式（１）において、環Ｗが５〜１
０員環のシクロアルケン環またはシクロアルカン環であ
る化合物は以下の方法で合成できる。

【化２４】 （式中、Ｙ¹ 、Ｚ¹ 、Ｘ¹ 、Ｙ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｚ及びＴ
は前記の意味を表す。環Ｗ² は５〜１０員環のシクロア
ルケン環またはシクロアルカン環を表す。Ｒ¹²はＲ¹¹の
定義からハロゲン原子を除いたものを表し、Ｒ²²はＲ²¹
の定義からハロゲン原子を除いたものを表す。Ｒ⁵ は低
級アルキル基を表す。また、式中、太い実線と点線は隣
接する橋頭位の炭素原子同士の相対的な立体配置を表す
ものであって、特定の光学異性体のみを意味するもので
はない。以後の構造式も同じ。）一般式（２３）で表さ
れる原料化合物は文献記載の方法に従って合成できる
（例えばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー、J. Org. Chem., 1992,57, 7285 - 7295：ケミスト
リー・レターズ、Chem. Lett. 1990, 1817 - 1820）。
また必要に応じて、シス体の化合物（２３）を一般式
（２４）で表されるトランス体に異性化して用いること
もできる。異性化は溶媒中、室温から溶媒の沸点までの
温度で、塩基で処理することにより行なうことができ
る。好ましくは、メタノール、エタノールまたはtert−
ブタノール等のアルコール系溶媒中、ナトリウムもしく
はカリウムのアルコキシドで処理することにより好適に
行なうことができる。一般式（２３）もしくは一般式
（２４）で表されるケトン誘導体を、メタノール、エタ
ノール等のアルコール系溶媒中、０℃〜室温程度にて水
素化ほう素ナトリウム等の還元剤で処理して一般式（２
５）で表されるアルコール誘導体とした後、水酸基をハ
ロゲン原子で置換して一般式（２６）で表されるハロゲ
ン化物とする。ハロゲン原子への置換は、ジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒中、室
温から溶媒の沸点までの間でトリフェニルホスフィン存
在下四塩化炭素、四臭化炭素、Ｎ−クロロこはく酸イミ
ドまたはＮ−ブロモこはく酸イミドと反応させることに
より好適に行なうことができる。またヨウ素体は、クロ
ル体もしくはブロモ体をアセトン、ジメチルホルムアミ
ド等の溶媒中室温〜６０℃程度にて、よう化ナトリウム
で処理することにより得ることができる。一般式（２
６）で表されるハロゲン化物と一般式（４）で表される
一級アミンを溶媒中、室温から溶媒の沸点までの間にて
塩基の存在下反応させることにより、一般式（２７）で
表されるキナゾリノン誘導体へ導くことができる。溶媒
としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、メタノ
ール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロエタ
ン等のハロゲン系溶媒を用いることができ、塩基として
は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩及びトリエ
チルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の
三級アミンを用いることができる。好ましくは、ジメチ
ルホルムアミド中トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン等の三級アミン存在下、５０〜１０
０℃にて反応させることにより好適に得ることができ
る。化合物（２７）において必要に応じて化合物（７）
において行なったａ）、ｂ）、ｃ）もしくはｄ）の操作
またはこれらを組み合わせた操作を行なうことにより一
般式（２８）で表されるキナゾリノン誘導体を得ること
ができる。この時、Ｒ¹ もしくはＲ² がハロゲン原子で
ある場合はＲ¹²もしくはＲ²²が水酸基である化合物から
合成できる。このような置換基の変換反応は、有機合成
化学の分野で通常行なわれる一般的技術により実施する
ことができる。

【００２０】４級アンモニウム塩は、例えば以下の方法
により合成することができる。

【化２５】 （式中、環Ｗ、環Ｅ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｙ、Ｇ及びＴは前記
の意味を表す。Ａ¹¹はＡ¹ の定義から水素原子を除いた
ものを表し、Ａ²²はＡ² の定義から水素原子を除いたも
のを表し、Ａ³⁴はＡ³ の定義から水素原子を除いたもの
を表す。Ｒ⁴ は低級アルキル基を表し、Ｌ¹ は脱離基を
表し、Ｌ^- は生理学的に許容可能な陰イオンを表す。）
４級アンモニウム塩は、一般式（２９）または一般式
（３２）で表されるキナゾリノン誘導体と一般式（３
０）で表されるアルキル化剤を溶媒中、室温から溶媒の
沸点までの間で混合することにより得ることができる。
反応の進行が遅い時はオートクレーブ中１２０℃位まで
加熱すると好適に進行することがある。好ましい脱離基
としては、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げら
れる。好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール
等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル系溶媒等が挙げられる。陰イオンの交換は、所望の陰
イオンを含むアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩また
はカリウム塩と反応させることによって行なうことがで
きる。

【００２１】

【実施例】以下に製造例、製剤例及び試験例により本発
明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。化合物の命名は下記構造式を
基本骨格として行なった。

【化２６】

【００２２】各製造例の化合物の構造式を以下に示す。

【化２７】

【化２８】

【化２９】

【化３０】

【化３１】

【化３２】

【化３３】

【化３４】

【化３５】

【化３６】

【化３７】

【化３８】

【００２３】製造例１ ６−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］
−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナ
ゾリノンの合成 本化合物は、ケミカル・ファーマシューティカル・ブレ
ティン（Chem. Pharm.Bull., 1981, 29, 2135-2156 ）
に記載されている方法に従って合成した。 ａ）５−クロロ−２−トリクロロアセチルアミノベンゾ
フェノンの合成 ２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン 23.2 g (100 m
mol)及びトリエチルアミン 11 g (110 mmol) のテトラ
ヒドロフラン 200 mL 溶液に、５〜１５℃にてトリクロ
ロアセチルクロライド 20 g (110 mmol)を滴下した。室
温にて３時間攪拌した後反応液を水に空け、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。得ら
れた粗結晶をエチルアルコールで再結晶化して 33.8 g
(89.9 mmol) の標題化合物を得た。 ｂ）６−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］−４−フェニル−４−（トリクロロメチル）−３，
４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 ５−クロロ−２−トリクロロアセチルアミノベンゾフェ
ノン 3.77 g (10 mmol) のジメチルスルホキシド 50 mL
溶液に、３−ジメチルアミノプロピルアミン 1.23 g (1
2 mmol) を加え室温にて２４時間攪拌した。反応液を氷
水 200 mL に空け、析出した結晶を濾取した。得られた
粗結晶をクロロホルムとジメチルホルムアミドの混合溶
媒で再結晶化して 3.97 g (8.6 mmol)の標題化合物を得
た。 ｃ）６−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノンの合成 ６−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］
−４−フェニル−４−（トリクロロメチル）−３，４−
ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 3.69 g(8 mmol)
のジメチルホルムアミド 80 mL溶液に、５〜１５℃にて
水素化ほう素ナトリウム 605 mg (16 mmol) を加えた。
室温にて３時間攪拌した後氷水 300 mLに空け、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。
残さをエチルアルコールで結晶化して標題化合物を 2.2
3 g (6.5 mmol)得た。上記フリー塩基 1.72 g (5.0 mmo
l)のエタノール溶液に、室温にてくえん酸一水和物 1.0
5 g (5 mmol)のエタノール溶液を加えた。１時間攪拌し
た後、溶媒を減圧下に留去し、残さをエタノールで結晶
化して標題化合物のくえん酸塩を 2.55 g (4.6 mmol)得
た。 融点 ; 157 - 159℃（再結晶溶媒：エタノール）

【００２４】製造例２ ３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−シクロ
ヘキシル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノ
ンの合成 製造例１と同様にして、（２−アミノベンゾイル）シク
ロヘキサンと３−ジメチルアミノプロピルアミンから標
題化合物を合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.65 (1H, brs), 7.17 (1H, m),
6.94 (2H, m), 6.73 (1H, m), 4.16 (1H, d, J=5.0 H
z), 4.04 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.28 (2H, m),2.17
(6H, s), 1.72 (7H, m), 1.04 (5H, m), 0.80 (1H, m). 融点 ; 124 - 125℃（再結晶溶媒：エタノール） 塩酸塩 融点 ; 183 - 184℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール） 製造例３ ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノンの合成 ａ）３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−（３
−ベンジルオキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 製造例１と同様にして、２−アミノ−３′−ベンジルオ
キシベンゾフェノンと２−（ジエチルアミノ）エチルア
ミンから標題化合物を合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.29 〜7.43 (5H, m), 7.22 (1H,
m), 7.12 (1H, m), 6.83〜6.97 (6H, m), 6.66 (1H, d
d, J=7.9, 1.0 Hz), 5.63 (1H, s), 5.01 (2H,s), 3.77
〜3.87 (1H, m), 2.93〜3.03 (1H, m), 2.54〜2.71 (1
H, m), 2.39〜2.52 (5H, m), 0.97 (6H, t, J=7.3Hz). 融点 ; 128 - 129℃（再結晶溶媒：エタノール） ｂ）３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−（３
−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノンの合成 ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−（３−ベ
ンジルオキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノン 2.0 g (4.66 mmol)のメタノール 1
00 mL 溶液に５％パラジウム−炭素 200 mg を加え、水
素雰囲気下、室温にて５時間攪拌した。反応液をセライ
ト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。析出した結晶を
メタノールで再結晶化して標題化合物を 1.30 g (3.83
mmol) 得た。 ¹H NMR (DMSO- d₆ ) δ ; 9.45 (1H, s,
Ｄ₂ Ｏ交換消失), 9.33 (1H, s), 7.04 〜7.15 (3H,
m), 6.62〜6.83 (5H, m), 5.62 (1H, s), 3.68 (1H,
m), 2.77(1H, m), 2.34〜2.56 (6H, m), 0.89 (6H, t,
J=7.3Hz). 融点 ; 208 - 210℃（再結晶溶媒：メタノール） 塩酸塩 融点 ; 247 - 249℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール）

【００２５】製造例４ ３−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノンの合成 製造例１と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと２
−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンから標
題化合物を約１：１のジアステレオマーの混合物として
合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.23 〜7.34 (5H, m), 7.13 (1H,
m), 7.00 (1H, m), 6.87 (1H, m), 6.71 (1H, m), 5.5
1 (0.5H, s), 5.49 (0.5H, s), 3.89〜4.00 (0.5H, m),
3.73〜3.84 (0.5H, m), 2.96〜3.07 (1H, m), 2.75〜
2.86 (1H, m), 2.25 (1.5H, s), 2.23 (1.5H, s), 1.84
〜2.14 (4H, m), 1.36〜1.78 (4H, m). 融点 ; 154 - 157℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール） 製造例５ ３−（ピペリジン−２−イル）メチル−４−フェニル−
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 製造例１と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと２
−アミノメチルピペリジンから標題化合物を約１：１の
ジアステレオマーの混合物として合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.93 (1H, m), 6.74 〜7.49 (9H,
m), 5.56 (0.5H, s),5.52 (0.5H, s), 3.79〜4.00 (1
H, m), 2.52〜3.09 (4H, m), 1.10〜1.80 (6H,m). 融点 ; 193 - 195℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール） 製造例６ ３−（１−エチルピペリジン−３−イル）メチル−４−
フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノ
ンの合成 製造例１と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと3
−（アミノメチル）−１−エチルピペリジンから標題化
合物を約２：３のジアステレオマーの混合物として合成
した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 8.04 (1H, brs), 7.22 〜7.35 (5
H, m), 6.74〜7.16 (4H, m), 5.52 (0.4H, s), 5.47
(0.6H, s), 3.94 (1H, m), 2.59〜3.01 (3H, m),2.44
(2H, m), 1.55〜2.19 (7H, m), 1.05 (3H, m). 塩酸塩 融点 ;約 250℃（分解、再結晶溶媒：エタノール）.

【００２６】製造例７ ３−（モルホリン−２−イル）メチル−４−フェニル−
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 製造例１と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと２
−アミノメチルモルホリンから標題化合物を約１：１の
ジアステレオマーの混合物として合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.80 (0.5H, brs), 7.71 (0.5H,
brs), 6.68 〜7.40 (9H, m), 5.74 (0.5H, s), 5.69
(0.5H, s), 3.35〜3.96 (4H, m), 2.43〜3.03 (5H, m). 製造例８ ３−（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル−４−
フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノ
ンの合成 製造例１と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと２
−（アミノメチル）−１−エチルピロリジンから標題化
合物をジアステレオマーの混合物として 1.02g 合成し
た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノー
ル：クロロホルム １：９）でジアステレオマーの混合
物を分離して、ジアステレオマーＡを589 mg、ジアステ
レオマーＢを 254 mg 、両者の混合物を 150 mg 得た。
ジアステレオマーＡは、薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒；メタノール：クロロホルム１：９）においてより
Ｒｆ値の大きいジアステレオマーであり、ジアステレオ
マーＢはよりＲｆ値の小さいジアステレオマーである。 ジアステレオマーＡ¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 9.59 (1H, brs), 6.80 〜7.35 (9
H, m), 5.81 (1H, s),4.04 (1H, dd, J=14, 3Hz), 3.18
(1H, m), 2.71〜3.02 (3H, m), 1.61〜2.39 (6H, m),
1.17 (3H, t, J=7Hz). 塩酸塩 融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：エタノール） ジアステレオマーＢ¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 9.02 (1H, brs), 6.81 〜7.39 (9
H, m), 5.83 (1H, s),3.94 (1H, dd, J=14, 6Hz), 3.29
(1H, m), 2.83〜3.11 (3H, m), 2.27〜2.46 (2H, m),
1.62〜1.93 (4H, m), 1.06 (3H, t, J=7Hz). 融点 ; 151 - 153℃（再結晶溶媒：エタノール）

【００２７】製造例９ ３−［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メ
チル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノンの合成 （Ｓ）−２−アミノメチル−１−エチルピロリジンを用
い、製造例８と同様にして標題化合物をジアステレオマ
ーの混合物として合成した。カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、メタノール：クロロホルム １：９）で
ジアステレオマーの混合物を分離して、ジアステレオマ
ーＡ１を 11.8 g 、ジアステレオマーＢ１を 4.62 g 得
た。ジアステレオマーＡ１は、薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒；メタノール：クロロホルム １：９）にお
いてよりＲｆ値の大きいジアステレオマーであり、ジア
ステレオマーＢ１はよりＲｆ値の小さいジアステレオマ
ーである。ジアステレオマーＡ１は製造例８で合成した
ジアステレオマーＡの光学活性体であり、ジアステレオ
マーＢ１はジアステレオマーＢの光学活性体である。 ジアステレオマーＡ１：塩酸塩 融点 ; 299.5 - 302℃（再結晶溶媒：エタノール） [α] _D ²⁴ ＋177.3 °(c 1.07,メタノール) ジアステレオマーＢ１：塩酸塩 融点 ; 302.5 - 304℃（再結晶溶媒：エタノール） [α] _D ²⁴ −204.9 °(c 0.943, メタノール) 製造例１０ ３−［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メ
チル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノンの合成 （Ｒ）−２−アミノメチル−１−エチルピロリジンを用
い、製造例８と同様にして標題化合物をジアステレオマ
ーの混合物として合成した。カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、メタノール：クロロホルム １：９）で
ジアステレオマーの混合物を分離して、ジアステレオマ
ーＡ２を 9.89 g 、ジアステレオマーＢ２を 4.12 g 得
た。ジアステレオマーＡ２は、薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒；メタノール：クロロホルム １：９）にお
いてよりＲｆ値の大きいジアステレオマーであり、ジア
ステレオマーＢ２はよりＲｆ値の小さいジアステレオマ
ーである。ジアステレオマーＡ２は製造例８で合成した
ジアステレオマーＡの光学活性体であり、製造例９で合
成したジアステレオマーＡ１の光学異性体である。同様
にジアステレオマーＢ２はジアステレオマーＢの光学活
性体であり、ジアステレオマーＢ１の光学異性体であ
る。 ジアステレオマーＡ２：塩酸塩 融点 ; 305 - 306.5℃（再結晶溶媒：エタノール） [α] _D ²⁴ −178.2 °(c 0.995, メタノール) ジアステレオマーＢ２：塩酸塩 融点 ; 305 - 307.5℃（再結晶溶媒：エタノール） [α] _D ²⁴ ＋203.6 °(c 0.978, メタノール)

【００２８】製造例１１ ３−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル−４
−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリ
ノンの合成 製造例１と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと２
−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジンから標題
化合物を約２：３のジアステレオマーの混合物として合
成した。 塩酸塩¹ H NMR(CD₃ OD) δ ; 6.82 〜7.90 (14H, m), 5.66 (0.
4H, s), 5.45 (0.6H, s), 3.78 〜4.87 (4H, m), 2.86
〜3.63 (3H, m), 1.67〜2.69 (4H, m). 製造例１２ ３−（キヌクリジン−３−イル）メチル−４−フェニル
−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 製造例１と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと３
−アミノメチルキヌキリジンから標題化合物を約１：１
のジアステレオマーの混合物として合成した。但し、キ
ヌクリジンの窒素原子に配位したボラン（ＢＨ₃ ）は、
２Ｎ塩酸／テトラヒドロフラン中加熱還流することによ
り取り除いた。 塩酸塩¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 8.96 (0.5H, brs), 8.87 (0.5H,
brs), 7.22 〜7.36 (5H, m), 7.01〜7.16 (2H, m), 6.7
9〜6.90 (2H, m), 5.47 (0.5H, s), 5.42 (0.5H, s),
3.88〜4.19 (1H, m), 2.65〜3.66 (6H,m), 2.34 〜2.48
(1H, m), 2.01〜2.16 (1H, m), 1.40〜1.99 (5H, m). 製造例１３ ３−（キヌクリジン−４−イル）メチル−４−フェニル
−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 製造例１と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと４
−アミノメチルキヌキリジンから標題化合物を合成し
た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.10 〜7.47 (7H, m), 6.88〜7.0
0 (1H, m), 6.68〜6.77(1H, m), 5.39 (2H, s), 3.93
(2H, d, J=14Hz), 2.89 (6H, brt, J=8Hz), 2.44 (2H,
d, J=14Hz), 1.36 〜1.65 (6H, m).

【００２９】製造例１４ ３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル−４
−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリ
ノンの合成 製造例１と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと４
−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジンから標題
化合物を合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.48 (1H, s), 7.20 〜7.31 (10
H, m), 7.02 〜7.15 (2H, m), 6.85〜6.91 (1H, m), 6.
71 (1H, d, J=7.9Hz), 5.41 (1H, s), 3.90 (1H,dd, J=
14, 7.3Hz), 3.47 (2H, s), 2.85 (2H, brd, J=11Hz),
2.56 (1H, dd, J=14, 6.9Hz), 1.87 〜1.95 (2H, m),
1.66〜1.8 (3H, m), 1.24 〜1.42 (2H, m). 融点 ; 163 - 165℃（再結晶溶媒：エタノール） 製造例１５ ３−（ピロリジン−２−イル）メチル−４−フェニル−
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 ３−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル−４
−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリ
ノン 15.98 g (40.2 mmol)のエタノール溶液 300 mL
に、ぎ酸アンモニウム 13.61 g (216 mmol) 、１０％パ
ラジウム−炭素 1.64 g を加え、５時間加熱還流した。
冷却後反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮
した。残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥し
た後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、アンモニア水：メタノール：クロロ
ホルム ５：１００：９００）で精製して、標題化合物
を約１：１のジアステレオマーの混合物として 9.32 g
(30.3 mmol) 得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 8.32 (1H, m), 7.21 〜7.37 (5H,
m), 6.99〜7.14 (2H,m), 6.74〜6.89 (2H, m), 5.81
(0.5H, s), 5.64 (0.5H, s), 3.89〜4.03 (1H,m), 3.41
〜3.51 (1H, m), 2.67〜3.07 (3H, m), 2.02 (1H, br
s), 1.64〜1.89 (3H, m), 1.31 (1H, m). 融点 ; 163 - 164℃（再結晶溶媒：酢酸エチル）

【００３０】製造例１６ ３−［１−（２−プロピル）ピロリジン−２−イル］メ
チル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノンの合成 ３−（ピロリジン−２−イル）メチル−４−フェニル−
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 554 mg
(1.80 mmol) のメタノール溶液 30 mL溶液に、氷冷下１
０％塩酸／エタノール溶液 660 mg 、アセトン 523 mg
(9.00 mmol) 、シアノ水素化ほう素ナトリウム 566 mg
(9.00 mmol) を加えた。室温にて１０時間攪拌した後、
反応液を減圧下にて濃縮した。残さに飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層
を炭酸カリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さ
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノー
ル：クロロホルム １：９）にて分離精製して、ジアス
テレオマーＡを 279 mg 、ジアステレオマーＢを 71 mg
得た。ジアステレオマーＡは、薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒；メタノール：クロロホルム １：９）にお
いてよりＲｆ値の大きいジアステレオマーであり、ジア
ステレオマーＢはよりＲｆ値の小さいジアステレオマー
である。 ジアステレオマーＡ¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 9.80 (1H, brs), 7.19 〜7.36 (5
H, m), 7.00〜7.13 (2H, m), 6.82〜6.87 (2H, m), 5.7
2 (1H, s), 3.86 (1H, dd, J=14, 3Hz), 3.18 (1H, m),
2.90〜2.97 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=14, 9Hz), 2.4
6〜2.52 (1H, m), 1.65〜1.82 (4H, m), 1.20 (3H, d,
J=7Hz), 1.06 (3H, d, J=7Hz). ジアステレオマーＢ：塩酸塩¹ H NMR(CD₃ OD) δ ; 7.29 〜7.40 (5H, m), 6.89〜7.2
3 (4H, m), 5.70 (1H,s), 3.81〜3.89 (1H, m), 3.38〜
3.61 (3H, m), 3.18〜3.27 (1H, m), 1.88〜2.13 (5H,
m), 1.31 (3H, d, J=7Hz), 1.14 (3H, d, J=7Hz). 融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：エタノール）

【００３１】製造例１７ ３−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピロリジ
ン−２−イル］メチル−４−フェニル−３，４−ジヒド
ロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 製造例１６と同様にして、３−（ピロリジン−２−イ
ル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノンとテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４
−オンから標題化合物をジアステレオマーの混合物とし
て得た。ジアステレオマーＡは、薄層クロマトグラフィ
ー（展開溶媒；メタノール：クロロホルム１：９）にお
いてよりＲｆ値の大きいジアステレオマーであり、ジア
ステレオマーＢはよりＲｆ値の小さいジアステレオマー
である。 ジアステレオマーＡ：塩酸塩¹ H NMR(CD₃ OD) δ ; 7.28 〜7.40 (5H, m), 7.06〜7.2
1 (2H, m), 6.87〜6.96(2H, m), 5.77 (1H, s), 3.86〜
4.12 (3H, m), 3.22〜3.64 (7H, m), 1.62〜2.15 (8H,
m). 融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：エタノール） ジアステレオマーＢ：塩酸塩¹ H NMR(CD₃ OD) δ ; 6.87 〜7.53 (9H, m), 5.80 (1H,
s), 3.74〜3.96 (3H,m), 3.26〜3.71 (6H, m), 1.61〜
2.15 (9H, m). 製造例１８ ３−（１−シクロヘキシルピロリジン−２−イル）メチ
ル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キ
ナゾリノンの合成 製造例１６と同様にして、３−（ピロリジン−２−イ
ル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノンとシクロヘキサノンから標題化合物
をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオ
マーＡは、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；メタノ
ール：クロロホルム １：９）においてよりＲｆ値の大
きいジアステレオマーであり、ジアステレオマーＢはよ
りＲｆ値の小さいジアステレオマーである。 ジアステレオマーＡ：塩酸塩¹ H NMR(CD₃ OD) δ ; 6.84 〜7.37 (9H, m), 5.77 (1H,
s), 3.84〜4.04 (2H,m), 3.40〜3.52 (1H, m), 3.15〜
3.33 (2H, m), 1.47〜2.24 (9H, m), 1.14〜1.43 (6H,
m). ジアステレオマーＢ：塩酸塩¹ H NMR(CD₃ OD) δ ; 7.30 〜7.43 (5H, m), 7.18〜7.2
4 (1H, m), 7.06〜7.09(1H, m), 6.90〜6.99 (2H, m),
5.75 (1H, s), 3.87〜3.92 (1H, m), 3.58〜3.82 (2H,
m), 3.42〜3.51 (1H, m), 3.24〜3.34 (1H, m), 3.03〜
3.13 (1H, m),1.81〜2.17 (8H, m), 1.64 (1H, m), 1.1
3〜1.45 (5H, m). 融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：イソプロピルアルコー
ル）

【００３２】製造例１９ ３−［１−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）ピロ
リジン−２−イル］メチル−４−フェニル−３，４−ジ
ヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 製造例１６と同様にして、３−（ピロリジン−２−イ
ル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノンとテトラヒドロチオフェン−３−オ
ンから標題化合物をジアステレオマーの混合物として得
た。本化合物には４種類のジアステレオマーが存在する
が、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：
クロロホルム １：９）でよりＲｆ値の大きい物から順
に、ジアステレオマーＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄと命名した。カラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：クロロ
ホルム １：９）でジアステレオマーの混合物を分離し
て、ジアステレオマーＡとジアステレオマーＢの混合
物、及びジアステレオマーＣとジアステレオマーＤの混
合物として単離した。 ジアステレオマーＡとジアステレオマーＢの混合物¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 8.05 〜8.12 (1H, m), 6.73〜7.3
2 (9H, m), 5.70 (0.4H, s), 5.68 (0.6H, s), 3.68〜
3.86 (2H, m), 2.45〜3.20 (10H, m), 1.74 〜2.20 (4
H, m). 融点 ; 123 - 126℃（再結晶溶媒：エタノール） ジアステレオマーＣとジアステレオマーＤの混合物：塩
酸塩¹ H NMR(CD₃ OD) δ ; 7.29 〜7.39 (5H, m), 7.18〜7.2
4 (1H, m), 6.90〜7.09(3H, m), 5.76 (1H, s), 3.79〜
3.91 (3H, m), 3.58〜3.64 (2H, m), 3.29〜3.40 (1H,
m), 2.70〜3.08 (4H, m), 1.93〜2.36 (6H, m). 融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：イソプロピルアルコー
ル） 製造例２０ ３−（１−シアノメチルピロリジン−２−イル）メチル
−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナ
ゾリノンの合成 ３−（ピロリジン−２−イル）メチル−４−フェニル−
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 203 mg
(0.66 mmol) 、ブロモアセトニトリル 95 mg (0.79 mmo
l)、トリエチルアミン 283 mg (2.8 mmol)のジメチルホ
ルムアミド 5mL溶液を７０℃にて６時間攪拌した。冷却
後反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層
を水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した後減圧下にて濃
縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、メタノール：クロロホルム １：９）で精製して標
題化合物を約１：２のジアステレオマーの混合物として
226mg (0.65 mmol) 得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 8.02 (0.4H, brs), 7.90 (0.6H,
brs), 7.23 〜7.36 (5H, m), 6.75〜7.18 (4H, m), 5.7
0 (0.7H, s), 5.62 (0.3H, s), 3.91〜4.09 (1H, m),
3.57〜3.75 (2H, m), 2.54〜3.09 (5H, m), 1.62〜2.03
(3H, m).

【００３３】製造例２１ ３−（１−エチルピペリジン−２−イル）メチル−４−
フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノ
ンの合成 製造例２０と同様にして、４−フェニル−３−（ピペリ
ジン−２−イル）メチル−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノンとヨウ化エチルから標題化合物を約
１：１のジアステレオマーの混合物として合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 8.05 (1H, brs), 7.24 〜7.36 (5
H, m), 6.74〜7.16 (4H, m), 5.48 (1H, m), 4.16 (1H,
m), 2.35〜2.96 (8H, m), 1.30〜1.77 (4H, m), 0.99
(3H, t , J=7Hz). 製造例２２ ３−（４−エチルモルホリン−２−イル）メチル−４−
フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノ
ンの合成 製造例２０と同様にして、３−（モルホリン−２−イ
ル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノンとヨウ化エチルから標題化合物を約
２：３のジアステレオマーの混合物として合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.08 〜7.38 (6H, m), 6.99〜7.0
6 (1H, m), 6.83〜6.92(1H, m), 6.65〜6.73 (1H, m),
5.75 (0.4H, s), 5.71 (0.6H, s), 4.22 (0.4H, dt, J=
2, 11Hz), 4.17 (0.6H, dt, J=2, 11Hz), 4.12 (0.6H,
dd, J=15, 2Hz), 3.94 (0.4H, dd, J=14, 4Hz), 3.70〜
3.90 (2H, m), 2.96 (0.6H, dd, J=15,3Hz), 2.60〜2.8
6 (2.2H, m), 2.37 (2H, q, J=7.2Hz), 2.06 (1.2H, J=
12, 3Hz), 1.94 (0.6H, dd, J=12, 11Hz), 1.74 (0.4H,
dd, J=12, 11Hz), 1.06 (1.8H,t, J=7.2Hz), 1.05 (1.
2H, t, J=7.2Hz). 製造例２３ ３−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル−４
−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリ
ノンの合成 製造例２０と同様にして、３−（モルホリン−２−イ
ル）メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノンとベンジルブロマイドから標題化合
物を約２：３のジアステレオマーの混合物として合成し
た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.64 (0.6H, brs), 7.57 (0.4H, b
rs), 7.17〜7.43 (9H,m), 7.12 (0.6H, dt, J=8, 1Hz),
7.11 (0.4H, dt, J=8, 1Hz), 7.02 (0.4H, s), 7.00
(0.6H, s), 6.88 (0.6H, dt, J=7, 1Hz), 6.87 (0.4H,
dt, J=7, 1Hz),6.72 (0.6H, dd, J=8, 1Hz), 6.70 (0.4
H, dd, J=8, 1Hz), 5.77 (0.4H, s), 5.68 (0.6H, s),
4.11 (0.6H, dd, J=15, 6Hz), 3.70〜3.95 (2.4H, m),
3.30〜3.67 (3H, m), 2.95 (0.6H, dd, J=15, 4Hz), 2.
48〜2.85 (2.2H, m), 2.00〜2.19(1.6H, m), 1.83 (0.6
H, dd, J=11, 10Hz).

【００３４】製造例２４ ３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェ
ニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの
合成 ａ）Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−
（トリクロロアセチルアミノ）ベンゾフェノンイミン 製造例１の方法と同様にして２−アミノベンゾフェノン
より得た２−トリクロロアセチルアミノベンゾフェノン
40.8 g (119 mmol)、４−アミノ−１−ベンジルピペリ
ジン 25.0 g (131 mmol)をジメチルスルホキシド 300 m
L に溶解し、約４０℃にて１５時間攪拌した。反応液を
水に空け、析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶を
酢酸エチルで再結晶化して標題化合物を 44.8 g (86.9
mmol) 得た。 ¹H NMR(CDCl₃ ) δ ; 8.73 (1H, m), 7.2
2 〜7.54 (9H, m), 7.12〜7.16 (2H, m), 6.88〜6.99
(2H, m), 3.44 (2H, s), 3.06〜3.17 (1H, m), 2.82〜
2.86(2H, m), 1.96〜2.11 (2H,m), 1.72 〜1.82 (2H,
m), 1.50〜1.58 (2H, m). 融点 ; 151 - 152℃（再結晶溶媒：酢酸エチル） ｂ）α−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（１−ベンジル
ピペリジン−４−イル）ベンジルアミンの合成 Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（ト
リクロロアセチルアミノ）ベンゾフェノンイミン 44.7
g (86.8 mmol) のエタノール 150 mL 溶液に、５〜１５
℃にて水素化ほう素ナトリウム 3.28 g (86.8 mmol) を
加え２時間攪拌した。更に５〜１５℃にて水素化ほう素
ナトリウム 3.28 g (86.8 mmol) を加え、室温にて１０
時間攪拌した。反応液に水を加え、エタノールを減圧下
に留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下にて
濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、酢酸エチル）で精製して標題化合物を 27.7 g (74.
5 mmol) 得た。 ¹H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.21 〜7.35 (10
H, m), 7.01 〜7.07 (1H, m), 6.84〜6.88 (1H, m), 6.
60〜6.65 (2H, m), 5.08 (1H, s), 4.74 (1H, br), 3.4
6 (2H, s), 2.79 (2H, brd, J=11Hz), 2.44 〜2.52 (1
H, m), 1.86〜2.00 (4H, m), 1.65 (2H, brs), 1.46〜
1.60 (2H, m). ｃ）３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−
フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノ
ンの合成 α−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（１−ベンジルピペ
リジン−４−イル）ベンジルアミン 27.6 g (74.4 mmo
l) のテトラヒドロフラン 300 mL 溶液に１，１′−カ
ルボニルジイミダゾール 12.1 g (74.5 mmol) を加え、
８時間加熱還流した。放冷後反応液を減圧下にて濃縮
し、残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メ
タノール：クロロホルム １：９）で精製した。得られ
た粗結晶をエタノールで再結晶化して標題化合物を 24.
0 g (60.3 mmol) 得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.11 〜7.40 (12H, m), 6.91 (1
H, dd, J=7.6, 1.0 Hz),6.83 (1H, s), 6.66 (1H, d, J
=7.6Hz), 5.56 (1H, s), 4.33〜4.45 (1H, m),3.45 (1
H, s), 2.90〜2.97 (1H, m), 2.74〜2.81 (1H, m), 1.9
1〜2.14 (2H, m), 1.42〜1.65 (2H, m). 融点 ; 199 - 200℃（再結晶溶媒：エタノール） くえん酸塩 融点 ; 159 - 161.5℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル
／エタノール）

【００３５】製造例２５ ３−（キヌクリジン−３−イル）−４−フェニル−３，
４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 製造例２４と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと
３−アミノキヌクリジンから標題化合物をジアステレオ
マーの混合物として合成した。カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、アンモニア水：メタノール：クロロホ
ルム １：９：９０）で分離して、ジアステレオマーＡ
を 258 mg 、ジアステレオマーＢを 330mg 、両者の混
合物を 480 mg 得た。ジアステレオマーＡは、薄層クロ
マトグラフィー（展開溶媒；アンモニア水：メタノー
ル：クロロホルム １：９：９０）においてよりＲｆ値
の大きいジアステレオマーであり、ジアステレオマーＢ
はよりＲｆ値の小さいジアステレオマーである。 ジアステレオマーＡ¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 8.41 (1H, brs), 7.12 〜7.36 (8
H, m), 6.96 (1H, m),6.77 (1H, m), 5.75 (1H, s), 4.
62 (1H, m), 2.77〜3.05 (5H, m), 2.50 (1H,m), 1.36
〜1.98 (5H, m). 塩酸塩 融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エ
タノール） ジアステレオマーＢ¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 8.59 (1H, m), 6.76 〜7.30 (9H,
m), 5.59 (1H, s), 3.87 (1H, m), 3.67 (1H, m), 2.7
2〜3.04 (5H, m), 1.40〜2.06 (5H, m). 製造例２６ ３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−フェニ
ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合
成 製造例２４と同様にして２−アミノベンゾフェノンと４
−アミノ−１−メチルピペリリジンから標題化合物を合
成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.54 (1H, brs), 7.08 〜7.43 (7
H, m), 6.90 (1H, m),6.72 (1H, m), 5.55 (1H, s), 4.
40 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.73 (1H, m), 3.23 (3H,
s), 1.93〜2.12 (3H, m), 1.46〜1.69 (3H, m). 融点 ; 252 - 253℃（再結晶溶媒：エタノール）

【００３６】製造例２７ ３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−フェ
ニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの
合成 製造例２４と同様にして、２−アミノベンゾフェノンと
３−アミノ−１−ベンジルピロリジンから標題化合物を
ジアステレオマーの混合物として合成した。カラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：クロロホル
ム １：２）で分離して、ジアステレオマーＡを 520 m
g (1.36 mmol) 、ジアステレオマーＢとジアステレオマ
ーＡの混合物を 1.08 g (2.82 mmol) 得た。ジアステレ
オマーＡは、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸
エチル：クロロホルム １：２）においてよりＲｆ値の
大きいジアステレオマーであり、ジアステレオマーＢは
よりＲｆ値の小さいジアステレオマーである。 ジアステレオマーＡ¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.50 (1H, m), 7.08 〜7.35 (12
H, m), 6.69 〜6.93 (2H, m), 5.77 (1H, s), 4.83 (1
H, m), 3.57 (1H, d, J=13Hz), 3.40 (1H, d, J=13Hz),
2.90 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.20〜2.34 (3H, m)2.1
6 (1H, m). 融点 ;約250 ℃（分解、再結晶溶媒：ジエチルエーテル
／エタノール） 製造例２８ ３−（ピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４
−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 製造例１５と同様にして、３−（１−ベンジルピロリジ
ン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナゾリノンのジアステレオマー混合物か
ら、標題化合物をジアステレオマー混合物として合成し
た。¹ H NMR(CD₃ OD) δ ; 7.29 〜7.41 (5H, m), 6.79〜7.1
5 (4H, m), 5.67 (1H,m), 4.20 (1H, m), 3.62 (1H,
m), 2.88〜3.18 (3H, m), 2.14〜2.53 (2H, m). 融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：エタノール） 製造例２９ ３−（１−エチルピロリジン−３−イル）−４−フェニ
ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合
成 製造例２０と同様にして、３−（ピロリジン−３−イ
ル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノンとヨウ化エチルから標題化合物を約１：２
のジアステレオマーの混合物として得た。 ¹H NMR(CDCl
₃ ) δ ; 7.52 〜7.58 (1H, m), 7.08〜7.41 (7H, m),
6.90 (1H, m), 6.73 (1H, m), 5.76 (0.7H, s), 5.72
(0.3H, s), 4.72〜4.91 (1H, m), 1.70〜2.88 (9H, m),
1.07 (0.9H, t, J=7Hz), 0.97 (2.1H, t, J=7Hz).

【００３７】製造例３０ ３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４
−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 製造例１５と同様にして、３−（１−ベンジルピペリジ
ン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナゾリノンから標題化合物を合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.37 〜7.41 (2H, m), 7.09〜7.3
1 (5H, m), 6.90 (1H,dt, J=1, 7Hz), 6.71 (1H, d, J=
8Hz), 5.56 (1H, s), 4.36 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.
99 (1H, m), 2.55〜2.73 (2H, m), 1.87〜2.02 (1H,
m), 1.56〜1.76 (2H, m), 1.29〜1.45 (1H, m). 融点 ; 213 - 215℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール） 塩酸塩 融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：エタノール） 製造例３１ ３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−４−フェニ
ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合
成 ３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４
−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 300 mg (0.976
mmol)のエタノール 20 mL溶液に、炭酸カリウム 202 m
g (1.46 mmol) 、臭化アリル 142 mg (1.17 mmol) を順
次加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧下にて
濃縮した後、残さに水を加えクロロホルムで抽出した。
有機層を炭酸カリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮し
た。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ア
ンモニア水：メタノール：クロロホルム １：９：９
０）で精製して標題化合物を 262 mg (0.67 mmol) 得
た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.06 〜7.45 (7H, m), 6.90 (1H,
brt, J=7.8Hz), 6.69(1H, brd, J=8Hz), 5.73〜5.92
(1H, m), 5.58 (1H, s), 5.05〜5.22 (2H, m),5.33〜5.
52 (1H, m), 2.78〜3.10 (4H, m), 1.87〜2.24 (3H,
m), 1.36〜1.80 (3H, m). 塩酸塩 融点 ; 190 - 195℃（再結晶溶媒：エタノール）

【００３８】製造例３２ ３−［１−（２−プロピニル）ピペリジン−４−イル］
−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナ
ゾリノンの合成 製造例３１と同様にして、３−（ピペリジン−４−イ
ル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノンとプロパルギルブロマイドから標題化合物
を合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 6.85 〜7.52 (6H, m), 6.68 (1H,
brd, J=8Hz), 5.55 (1H, s), 4.32 〜4.50 (1H, m),
3.25 (2H, d, J=2Hz), 2.71 〜3.40 (2H, m), 1.95〜2.
43 (3H, m), 2.21 (1H, t, J=2Hz), 1.40 〜1.90 (3H,
m). 融点 ; 198 - 201℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール） 製造例３３ ３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−４−フェニ
ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合
成 製造例３１と同様にして、３−（ピペリジン−４−イ
ル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノンとヨウ化エチルから標題化合物を合成し
た。 塩酸塩¹ H NMR (DMSO- d₆ ) δ ; 9.58 〜9.76 (1H, brs), 9.5
4 (1H, s), 7.18〜7.45(6H, m), 7.09 (1H, dd, J=8,
1.5Hz), 6.77 〜6.89 (2H, m), 5.64 (1H, s),4.13〜4.
30 (1H, m), 3.21〜3.50 (2H, m), 2.72〜3.09 (4H,
m), 2.30〜2.59 (1H, m), 1.75〜1.99 (1H, m), 1.50〜
1.72 (2H, m), 1.16 (3H, t, J=7Hz). 融点 ; 295 - 296℃（分解、再結晶溶媒：ジエチルエー
テル／エタノール） 製造例３４ ３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−
イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−キナゾリノンの合成 製造例３１と同様にして、３−（ピペリジン−４−イ
ル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノンとエチレンブロモヒドリンから標題化合物
を合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.04 〜7.50 (7H, m), 6.90 (1H,
dt, J=1, 7.6Hz), 6.69 (1H, d, J=8Hz), 5.53 (1H,
s), 4.27〜4.45 (1H, m), 3.76〜3.89 (1H, m),3.55 (2
H, m), 2.91〜3.05 (2H, m), 2.49 (2H, m), 1.93〜2.2
8 (3H, m), 1.35〜1.72 (3H, m). 塩酸塩 融点 ; 261 - 265℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール）

【００３９】製造例３５ ３−（１−エトキシカルボニルメチルピペリジン−４−
イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−キナゾリノンの合成 ３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４
−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 1.5 g (4.88 m
mol)のイソプロパノール溶液 30 mLに、ブロモ酢酸エチ
ル 896 mg (5.37 mmol) 、炭酸カリウム 853 mg 96.18
mmol) 、ヨウ化カリウム 20 mgを加え、３時間加熱還流
した。熱溶液を濾過し、固形物を熱イソプロパノール 2
00 mL で洗った。濾液を減圧下にて濃縮し、残さをカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニア水：メ
タノール：クロロホルム １：９：９０）で精製して標
題化合物を 1.88 g (4.37 mmol) 得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.71 〜7.83 (1H, brs), 7.05〜
7.43 (1H, m), 6.90 (1H, dt, J=1, 7Hz), 6.73 (1H,
d, J=8Hz), 5.57 (1H, s), 4.36〜4.54 (1H, m),4.17
(2H, q, J=7Hz), 3.16 (2H, s), 2.95 〜3.07 (1H, m),
2.79〜2.90 (1H,m), 2.00〜2.39 (3H, m), 1.45〜1.82
(2H, m), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.17 〜1.30 (1H,
m). 塩酸塩 融点 ; 195 - 198℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール） 製造例３６ ３−［１−（２−フリルメチル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノンの合成 ３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４
−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩 344 mg
(1.0 mmol)、フルフラール 384 mg (4.0 mmL)のメタノ
ール 40 mL溶液に、氷冷下シアノ水素化ほう素ナトリウ
ム 123 mg (2.0mmol)を加えた。室温にて１２時間攪拌
した後、反応液を減圧下にて濃縮した。残さに水を加
え、アンモニア水にてｐＨ１０とした後、クロロホルム
で抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後減圧下
にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、メタノール：クロロホルム １：９）で精製し
て標題化合物を 329 mg (0.85 mmol) 得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.31 〜7.37 (3H, m), 7.08〜7.2
8 (5H, m), 6.88〜6.94(1H, m), 6.60〜6.73 (2H, m),
6.29 (1H, dd, J=3, 2Hz), 6.16 (1H, d, J=3Hz), 5.56
(1H, s), 4.42 (1H, m), 3.49 (2H, s), 2.95 (1H, d,
J=10Hz), 2.79(1H, d, J=12Hz), 1.96〜2.17 (3H, m),
1.45〜1.69 (3H, m). 塩酸塩 融点 ; 205 - 206℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール）

【００４０】製造例３６と同様にして、製造例３７〜製
造例６９の化合物を合成した。 製造例３７ ３−［１−（３−フリルメチル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.35 〜7.39 (3H, m), 7.08〜7.2
9 (7H, m), 6.87〜6.93(1H, m), 6.68 (1H, d, J=8Hz),
6.34 (1H, d, J=1.6Hz), 5.56 (1H, s), 4.34〜4.43
(1H, m), 3.33 (2H, s), 2.96 (1H, d, J=8Hz), 2.81
(1H, d, J=11Hz),1.91 〜2.12 (3H, m), 1.41〜1.65 (3
H, m). 融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：エタノール） 製造例３８ ３−［１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.61 (1H, s), 7.38 (2H, m), 7.
08 〜7.29 (6H, m), 6.86〜6.93 (3H, m), 6.72 (1H,
d, J=8Hz), 5.56 (1H, s), 4.33 〜4.45 (1H, m), 3.68
(2H, s), 2.98 (1H, d, J=10Hz), 2.83 (1H, dd, J=1
1, 2.3Hz), 1.95〜2.18 (3H, m), 1.39〜1.67 (3H, m). 塩酸塩 融点 ; 213 - 214.5℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル
／エタノール） 製造例３９ ３−［１−（３−チエニルメチル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.66 (1H, s), 7.35 〜7.40 (2H,
m), 7.07〜7.29 (7H,m), 7.02 (1H, m), 6.86〜6.92
(1H, m), 6.72 (1H, d, J=8Hz), 5.56 (1H, s),4.34 〜
4.42 (1H, m), 3.49 (2H, s), 2.95 (1H, brd, J=7Hz),
2.08 (1H, brd, J=11Hz), 1.93 〜2.17 (3H, m), 1.47
〜1.65 (3H, m). 塩酸塩 融点 ; 240 - 242℃（再結晶溶媒：エタノール） 製造例４０ ３−［１−（２−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 8.55 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.
59 〜7.65 (1H, m), 7.08〜7.40 (9H, m), 6.87〜6.93
(1H, m), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 5.57 (1H, s),4.37 〜
4.47 (1H, m), 3.61 (2H, s), 2.96 (1H, d, J=8.5Hz),
2.80 (1H, d,J=11Hz), 2.02 〜2.25 (3H, m), 1.51〜
1.65 (3H, m). 塩酸塩 融点 ; 253 - 255℃（再結晶溶媒：エタノール）

【００４１】製造例４１ ３−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 8.47 〜8.51 (2H, m), 7.53〜7.6
3 (2H, m), 7.37〜7.41(2H, m), 7.08〜7.30 (6H, m),
6.87〜6.93 ( 1H, m), 6.71 (1H, d, J=8Hz),5.55 (1H,
s), 4.32〜4.44 (1H, m), 3.46 (2H, s), 2.90 (1H, b
rd, J=10Hz),2.76 (1H, brd, J=11Hz), 1.95〜2.17 (3
H, m), 1.38〜1.65 (3H, m). 塩酸塩 融点 ; 252 - 254℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール） 製造例４２ ３−［１−（４−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 8.52 (2H, dd, J=4.6, 1.6Hz),
7.37〜7.41 (2H, m), 7.07〜7.31 (8H, m), 6.88〜6.94
(1H, m), 6.69 (1H, d, J=8Hz), 5.56 (1H, s),4.30
〜4.42 (1H, m), 3.44 (2H, s), 2.89 (1H, dd, J=10,
2Hz), 2.75 (1H,brd, J=11Hz), 1.97〜2.17 (3H, m),
1.45〜1.64 (3H, m). 融点 ; 241.5 - 243℃（再結晶溶媒：エタノール） 製造例４３ ３−［１−（２−イミダゾリルメチル）ピペリジン−４
−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 9.38 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.
18 〜7.41 (6H, m), 7.03〜7.17 (1H, m), 6.76〜6.87
(2H, m), 5.69 (1H, s), 4.09 (1H, m), 3.41 (2H, s),
2.83 (1H, m), 2.65 (1H, m), 1.97〜2.00 (3H, m),
1.37 (3H, m). 塩酸塩 融点 ; 303 - 305℃（再結晶溶媒：エタノール） 製造例４４ ３−［１−（２−ピロリルメチル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 10.59 (1H, brs), 9.38 (1H, br
s), 7.15〜7.48 (6H, m), 7.05 (1H, m), 6.76〜6.83
(2H, m), 6.59 (1H, m), 5.88 (1H, m), 5.81 (1H, br
s), 5.70 (1H, s), 4.06 (1H, m), 3.33 (2H, s), 2.82
(1H, m), 2.62〜2.71 (1H, m), 1.83〜2.10 (3H, m),
1.28〜1.43 (3H, m). 塩酸塩 融点 ; 201 - 204℃（再結晶溶媒：エタノール）

【００４２】製造例４５ ３−［１−（１−メチル−２−ピロリルメチル）ピペリ
ジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−
２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.08 〜7.58 (7H, m), 6.90 (2H,
m), 6.72 (2H, m), 5.54 (1H, s), 4.33〜4.57 (2H,
m), 3.46〜3.73 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.79 (1H,
m), 2.59 (3H, s), 1.88〜2.10 (3H, m), 1.20〜1.75
(3H, m). 製造例４６ ３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.62 (1H, s), 7.37 〜7.41 (2H,
m), 7.09〜7.30 (10H,m), 6.88 〜6.93 (1H, m), 6.73
(1H, d, J=7.6Hz), 5.59 (1H, s), 4.40 〜4.50 (1H,
m), 3.06 (1H, d, J=10Hz), 2.93 (1H, d, J=11Hz), 2.
73〜2.79 (2H,m), 2.53〜2.58 (2H, m), 1.97〜2.20 (3
H, m), 1.43〜1.72 (3H, m). 塩酸塩 融点 ; 284 - 285.5℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル
／エタノール） 製造例４７ ３−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−
イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.67 (1H, s), 7.36 〜7.41 (2H,
m), 7.08〜7.29 (5H, m), 6.87〜6.93 (1H, m), 6.72
(1H, d, J=8Hz), 5.57 (1H, s), 4.34 〜4.44(1H, m),
2.90 (1H, d, J=7Hz), 2.77 (1H, d, J=11Hz), 1.62 〜
2.12 (11H, m), 1.35 〜1.51 (3H, m), 1.05〜1.25 (3
H, m), 0.75〜0.88 (2H, m). 塩酸塩 融点 ; 194 - 197.5℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル
／エタノール） 製造例４８ ３−［１−（４−シクロヘキセニルメチル）ピペリジン
−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナゾリノン 塩酸塩¹ H NMR (DMSO- d₆ ) δ ; 9.53 (1H, s), 9.35 〜9.53
(1H, m), 7.18〜7.45 (6H, m), 7.09 (1H, dt, J=1, 8H
z), 6.76 〜6.89 (2H, m), 5.55〜5.72 (3H, m), 4.12
〜4.38 (1H, m), 3.20〜3.55 (2H, m), 2.80〜3.07 (4
H, m), 2.39〜2.63(1H, m), 1.47〜2.26 (9H, m), 1.10
〜1.30 (1H, m). 融点 ; 160℃（分解、再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール）

【００４３】製造例４９ ３−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−４
−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリ
ノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.39 (2H, d, J=7Hz), 7.05〜7.2
9 (5H, m), 6.88〜6.94(1H, m), 6.67 (1H, d, J=8Hz),
5.61 ( 1H, s), 4.45 (1H, m), 3.02 (1H, d,J=10Hz),
2.87 (1H, d, J=11Hz), 1.50〜2.46 (12H, m), 1.04
〜1.20 (5H, m). 融点 ; 213 - 215.5℃（再結晶溶媒：エタノール） 製造例５０ ３−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジ
ン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.36 〜7.40 (2H, m), 7.08〜7.3
0 (5H, m), 6.88〜6.94(1H, m), 6.68 (1H, dd, J=8, 1
Hz), 5.58 (1H, s), 4.35 〜4.47 (1H, m), 3.97〜4.02
(2H, m), 3.36 (1H, d, J=11Hz), 3.32 (1H, d, J=12H
z), 3.01 (1H,brd, J=12Hz), 2.87 (1H, brd, J=11Hz),
2.10〜2.45 (3H, m), 1.89〜2.04 (1H, m), 1.37〜1.7
2 (7H, m). 融点 ; 282 - 284℃（再結晶溶媒：エタノール） 製造例５１ ３−［１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン 約１：１のジアステレオマーの混合物として得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 8.53 (1H, s), 7.06 〜7.49 (10
H, m), 6.75 〜6.90 (4H, m), 5.56 (0.5H, s), 5.55
(0.5H, s), 4.34 (1H, m), 3.38 (1H, m), 2.70〜3.09
(2H, m), 1.86〜2.08 (4H, m), 1.43〜1.67 (2H, m),
1.34 (1.5H, d, J=6Hz), 1.32 (1.5H, d, J=6Hz). 塩酸塩 融点 ; 282 - 285℃（再結晶溶媒：酢酸エチル／エタノ
ール） 製造例５２ ３−［１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−
イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.08 〜7.39 (8H, m), 6.81〜6.9
4 (4H, m), 6.65 (1H,d, J=8Hz), 5.58 (1H, s), 4.39
(1H, m), 3.79 (3H, s), 3.52 (2H, s), 2.97(1H, m),
2.83 (1H, m), 1.95 〜2.17 (3H, m), 1.49〜1.65 (3H,
m). 融点 ; 197 - 198.5℃（再結晶溶媒：エタノール）

【００４４】製造例５３ ３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−
イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.37 〜7.40 (2H, m), 7.08〜7.2
9 (6H, m), 6.76〜6.94(5H, m), 6.66 (1H, d, J=8Hz),
5.56 (1H, s), 4.38 (1H, m), 3.80 (3H, s),3.43 (2
H, s), 2.93 (1H, m), 2.78 (1H, m), 1.93 〜2.09 (3
H, m), 1.46〜1.65 (3H, m). 融点 ; 187 - 188.5℃（再結晶溶媒：エタノール） メソ酒石酸塩 融点 ; 122 - 140℃（再結晶溶媒：イソプロパノール） 製造例５４ ３−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−
イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.35 〜7.39 (2H, m), 7.08〜7.2
9 (6H, m), 6.77〜6.93(4H, m), 6.65 (1H, dd, J=8, 1
Hz), 5.56 (1H, s), 4.37 (1H, m), 3.79 (3H,s), 3.39
(2H, s), 2.92 (1H, m), 2.77 (1H, m), 1.90 〜2.10
(3H, m), 1.46〜1.64 (3H, m). 融点 ; 218 - 219.5℃（再結晶溶媒：エタノール） 製造例５５ ３−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.08 〜7.42 (11H, m), 6.88 〜
6.94 (1H, m), 6.83 (1H, brs), 6.66 (1H, d, J=8Hz),
5.57 (1H, s), 4.33 〜4.45 (1H, m), 3.56 (2H, s),
2.95 (1H, m), 2.81 (1H, m), 1.95〜2.26 (3H, m), 1.
45〜1.65 (3H, m). 融点 ; 206 - 207.5℃（再結晶溶媒：エタノール） 製造例５６ ３−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.37 〜7.41 (2H, m), 7.08〜7.2
9 (9H, m), 6.88〜6.94(1H, m), 6.74 (1H, brs), 6.65
(1H, d, J=8Hz), 5.56 (1H, s), 4.33 〜4.43(1H, m),
3.41 (2H, s), 2.88〜2.92 (1H, m), 2.72〜2.77 (1H,
m), 1.94〜2.13 (3H, m), 1.46〜1.65 (3H, m). 融点 ; 204 - 205.5℃（再結晶溶媒：エタノール）

【００４５】製造例５７ ３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.36 〜7.40 (2H, m), 7.08〜7.2
7 (9H, m), 6.91 (1H,m), 6.78 (1H, brs), 6.66 (1H,
d, J=8Hz), 5.55 (1H, s), 3.42 〜4.42 (1H,m), 3.40
(2H, s), 2.88 (1H, m), 2.74 (1H, m), 1.92〜2.12 (3
H, m), 1.38〜1.64 (3H, m). 融点 ; 233 - 234℃（再結晶溶媒：エタノール） 製造例５８ ３−［１−（３−ニトロベンジル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 8.19 (1H, d, J=2Hz), 8.08 (1H,
m), 7.61 (1H, d, J=8Hz), 7.39 〜7.48 (3H, m), 7.0
9〜7.31 (5H, m), 6.88〜6.94 (1H, m), 6.68 (1H, m),
5.57 (1H, s), 4.34〜4.45 (1H, m), 3.53 (2H, s),
2.89 (1H, m), 2.75 (1H, m), 1.96〜2.19 (3H, m), 1.
44 (3H, m). 融点 ; 213 - 214.5℃（再結晶溶媒：エタノール） 製造例５９ ３−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.37 (2H, m), 7.04 〜7.28 (8H,
m), 6.87〜6.96 (2H,m), 6.66 (1H, d, J = 8Hz), 5.
56 (1H, s), 4.37 (1H, m), 3.41 (2H, s), 2.93 (1H,
m), 2.77 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.92〜2.08 (3H,
m), 1.39〜1.61 (3H, m). 融点 ; 190 - 191℃（再結晶溶媒：エタノール） 製造例６０ ３−［１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４
−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノン 塩酸塩¹ H NMR (DMSO- d₆ ) δ ; 9.37 (1H, brs), 9.25 (1H,
brs), 7.39 〜7.43 (2H, m), 7.26〜7.31 (3H, m), 7.1
5〜7.21 (1H, m), 7.02〜7.09 (2H, m), 6.76〜6.84 (2
H, m), 6.59〜6.66 (3H, m), 5.76 (1H, s), 4.12 (1H,
m), 3.29 (2H,s), 2.82 (1H, m), 2.69 (1H, m), 1.86
〜2.04 (3H, m), 1.35〜1.43 (3H, m). 融点 ; 222.5 - 224℃（再結晶溶媒：エタノール）

【００４６】製造例６１ ３−［１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.96 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.
48 〜7.54 (2H, m),7.35〜7.43 (3H, m), 7.09〜7.30
(5H, m), 6.87〜6.93 (1H, m), 6.75 (1H, d,J=8Hz),
5.57 (1H, s), 4.35 〜4.45 (1H, m), 3.46 (2H, s),
2.87 (1H, m),2.73 (1H, m), 1.96〜2.17 (3H, m), 1.4
1〜1.65 (3H, m). 塩酸塩 融点 ; 226 - 227.5℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル
／エタノール） 製造例６２ ３−［１−（３−エチルベンジル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.36 〜7.39 (2H, m), 7.06〜7.2
9 (9H, m), 6.88〜6.94(1H, m), 6.75 (1H, s), 6.65
(1H, d, J=8Hz), 5.57 (1H, s), 4.40 (1H, m),3.49 (2
H, s), 2.94 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.62 (2H, q, J=
7.6Hz), 1.93 〜2.08 (3H, m), 1.42〜1.64 (3H, m),
1.22 (3H, t, J=7.6Hz). 塩酸塩 融点 ; 175 - 179℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール） 製造例６３ ３−［１−（３−メチルチオベンジル）ピペリジン−４
−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.39 (2H, d, J=7Hz), 7.02〜7.2
8 (9H, m), 6.87〜6.92(1H, m), 6.69〜6.90 (1H, m),
5.56 (1H, s), 4.39 (1H, m), 3.42 (2H, s),2.91 (1H,
m), 2.78 (1H, m), 2.47 (3H, s), 1.95〜2.03 (3H,
m), 1.51〜1.64(3H, m). 融点 ; 188 - 189℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール） 製造例６４ ３−［１−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ピペリジ
ン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.08 〜7.40 (11H, m), 6.91 (1
H, m), 6.81 (1H, s), 6.65 (1H, d, J=7Hz), 5.56 (1
H, s), 4.68 (2H, s), 4.38 (1H, m), 3.45 (2H,s), 2.
92 (1H, m), 2.77 (1H, m), 1.93〜2.09 (3H, m), 1.46
〜1.68 (3H, m). 塩酸塩 融点 ; 174 - 177℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール）

【００４７】製造例６５ ３−［１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−
イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.58 (1H, brs), 7.38 〜7.41 (2
H, m), 7.01〜7.30 (8H, m), 6.87〜6.95 (2H, m), 6.7
2 (1H, d, J=8Hz), 5.56 (1H, s), 4.40 (1H, m), 3.44
(2H, s), 2.91 (1H, d, J=8Hz), 2.77 (1H, m), 1.95
〜2.14 (3H, m),1.43〜1.65 (3H, m). 融点 ; 202 - 203℃（再結晶溶媒：エタノール） 製造例６６ ３−［１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペ
リジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ
−２（１Ｈ）−キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.36 〜7.40 (2H, m), 7.08〜7.2
9 (4H, m), 6.87〜6.93(2H, m), 6.80 (1H, s), 6.65〜
6.73 (3H, m), 5.93 (2H, s), 5.56 (1H, s),4.38 (1H,
m), 3.35 (2H, s), 2.91 (1H, m), 2.78 (1H, m), 1.9
1〜2.06 (3H,m), 1.39〜1.64 (3H, m). 融点 ; 209 - 210℃（再結晶溶媒：エタノール） 製造例６７ ３−［１−（３−エトキシベンジル）ピペリジン−４−
イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 8.15 (1H, brs), 7.37 〜7.41 (2
H, m), 7.07〜7.28 (6H, m), 6.73〜6.92 (5H, m), 5.5
6 (1H, s), 4.40 (1H, m), 4.01 (2H, q, J=7Hz), 3.42
(2H, s), 2.93 (1H, m), 2.79 (1H, m), 1.94 〜2.09
(3H, m), 1.48〜1.63 (3H, m), 1.40 (3H, t, J=7Hz). 塩酸塩 融点 ; 170 - 173℃（再結晶溶媒：エタノール） 製造例６８ ３−［１−（３−イソプロポキシベンジル）ピペリジン
−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.37 〜7.40 (2H, m), 7.08〜7.2
9 (6H, m), 6.64〜6.94(6H, m), 5.56 (1H, s), 4.54
(1H, m), 4.38 (1H, m), 3.41 (2H, s), 2.93 (1H, m),
2.74 (1H, m), 1.94〜2.12 (3H, m), 1.49〜1.64 (3H,
m), 1.33 (3H,d, J=6.3Hz), 1.32 (3H, d, J=6.3Hz). 塩酸塩 融点 ; 204 - 206℃（再結晶溶媒：エタノール） 製造例６９ ３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.53 (1H, brs), 7.36 〜7.39 (2
H, m), 7.08〜7.29 (5H, m), 6.90 (1H, m), 6.71 (1H,
m), 5.57 (1H, s), 4.39〜4.50 (1H, m), 3.40〜3.55
(4H, m), 3.32 (3H, s), 3.00〜3.06 (1H, m), 2.85〜
2.90 (1H, m), 2.53 (2H, m), 1.95〜2.17 (3H, m). 塩酸塩 融点 ; 102 - 104℃（再結晶溶媒：アセトン）

【００４８】製造例７０ ３−［１−（３−アミノベンジル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノンの合成 ３−［１−（３−ニトロベンジル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン 540 mg (1.22 mmol) のエタノール 50 mL
溶液に、塩化第一すず二水和物 826 mg (3.66 mmol) を
加え、６０℃にて１２時間攪拌した。冷却後セライト濾
過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム
１：１９）で精製して標題化合物を 210 mg (0.51 mm
ol) 得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.36 〜7.40 (2H, m), 7.04〜7.2
9 (6H, m), 6.88〜6.94(2H, m), 6.63〜6.67 (2H, m),
6.54〜6.58 (1H, m), 5.56 (1H, s), 4.40 (1H, m), 3.
62 (2H, br), 3.37 (2H, s), 2.95 (1H, m), 2.81 (1H,
m), 1.95 〜2.13 (3H, m), 1.50〜1.63 (3H, m). 塩酸塩 融点 ; 247 - 249℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール） 製造例７１ ３−［１−（３−メタンスルホンアミドベンジル）ピペ
リジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ
−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 ３−［１−（３−アミノベンジル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン 200 mg (0.48 mmol) のアセトニトリル 2
0 mL溶液に無水メタンスルホン酸 93 mg (0.53 mmol)を
加え、室温にて１０時間攪拌した。反応液を減圧下にて
濃縮した後、残さをカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、メタノール：クロロホルム １：９）で精製して
標題化合物を 180 mg (0.37 mmol) 得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.57 (1H, s), 7.08 〜7.38 (11
H, m), 6.86 〜6.92 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J=8, 1H
z), 5.53 (1H, s), 4.31 (1H, m), 3.47 (1H, d,J=13H
z), 3.40 (1H, d, J=13Hz), 3.03 (3H, s), 2.93 (1H,
m), 2.82 (1H, m),1.98 〜2.08 (3H, m), 1.46〜1.57
(3H, m). 塩酸塩 融点 ; 219.5 - 222.5℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテ
ル／エタノール）

【００４９】製造例７２ ３−［１−（３−アセチルアミノベンジル）ピペリジン
−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 ３−［１−（３−アミノベンジル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン 200 mg (0.48 mmol) のテトラヒドロフラ
ン 20 mL溶液に、塩化アセチル 42 mg (0.53 mmol)、ト
リエチルアミン1 mL を加え、室温にて１０時間攪拌し
た。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後減
圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、メタノール：クロロホルム １：９）で
精製して標題化合物を 170 mg (0.37 mmol) 得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.45 (1H, m), 7.36 〜7.40 (3H,
m), 6.87〜7.29 (10H,m), 6.66 (1H, d, J=8Hz), 5.55
(1H, s), 4.31 (1H, s), 3.43 (2H, s), 2.91(1H, m),
2.78 (1H, m), 2.17 (3H, s), 1.93〜2.11 (3H, m),
1.45〜1.61 (3H, m). 塩酸塩 融点 ; 192 - 195℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール） 製造例７３ ３−［１−（３−ジメチルアミノベンジル）ピペリジン
−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 ３−［１−（３−アミノベンジル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン 200 mg (0.48 mmol) のメタノール溶液 2
0 mLに、５〜１０℃にてホルマリン415 mg (4.85 mmo
l)、シアノ水素化ほう素ナトリウム 243 mg (3.88 mmo
l) を加えた。室温にて１２時間攪拌した後、反応液を
減圧下にて濃縮した。残さに水を加え、アンモニア水に
てｐＨ１０とし、クロロホルムで抽出した。有機層を炭
酸カリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニア水：
メタノール：クロロホルム １：９：９０）で精製して
標題化合物を 210 mg (0.47 mmol) 得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.37 〜7.40 (2H, m), 7.07〜7.2
9 (7H, m), 6.87〜6.93(3H, m), 6.60〜6.69 (4H, m),
5.57 (1H, s), 4.39 (1H, m), 3.42 (2H, s),2.90 (1H,
m), 2.93 (6H, s), 2.80 (1H, m), 1.94〜2.13 (3H,
m), 1.43〜1.60(3H, m). しゅう酸塩 融点 ; 264.5 - 266℃（再結晶溶媒：エタノール）

【００５０】製造例７４ ３−［１−（３−メトキシカルボニルベンジル）ピペリ
ジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−
２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 （ａ）３−［１−（３−ベンジルオキシカルボニルベン
ジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４
−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 製造例３６と同様にして、３−（ピペリジン−４−イ
ル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノン塩酸塩 700 (2.03 mmol)と３−ベンジルオ
キシカルボニルベンズアルデヒドから標題化合物を 101
2 mg (1.90 mmol)得た¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.93 〜7.96 (2H, m), 7.08〜7.5
0 (14H, m), 6.87 〜6.93 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=8H
z), 5.55 (1H, s), 5.36 (2H, s), 4.39 (1H, m), 3.48
(2H, s), 2.90 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.01 〜2.13
(3H, m), 1.41〜1.61 (3H, m). （ｂ）３−［１−（３−メトキシカルボニルベンジル）
ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒ
ドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 ３−［１−（３−ベンジルオキシカルボニルベンジル）
ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒ
ドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 300 mg (0.56 mmol)
のメタノール 20 mL溶液に、炭酸カリウム 8 mg (0.06
mmol) を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を水
に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮し
た。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メ
タノール：クロロホルム １：９）で精製して標題化合
物を 179 mg (0.39 mmol) 得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.89 〜7.94 (3H, m), 7.08〜7.5
0 (8H, m), 6.88〜6.93(1H, m), 6.77 (1H, m), 5.56
(1H, s), 4.40 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.49 (2H, s),
2.92 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.01〜2.12 (3H, m),
1.52〜1.65 (3H,m). 塩酸塩 融点 ; 190 - 191℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール）

【００５１】製造例７５ ３−［１−（３−カルボキシベンジル）ピペリジン−４
−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノンの合成 ３−［１−（３−ベンジルオキシカルボニルベンジル）
ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒ
ドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 700 mg (1.32 mmol)
の酢酸溶液に、１０％パラジウム−炭素 50 mgを加え、
水素雰囲気下、室温にて５時間攪拌した。セライト濾過
し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた粗結晶をエタ
ノールで再結晶化して標題化合物を 450 mg (1.02 mmo
l) 得た。 ¹ H NMR (DMSO- d₆ ) δ ; 9.37 (1H, s), 7.79 〜7.83
(2H, m), 7.15〜7.50 (8H, m), 7.02〜7.08 (1H, m),
6.75〜6.84 (2H, m), 5.80 (1H, s), 4.15 (1H,m), 3.4
6 (2H, s), 2.68〜2.84 (2H, m), 1.91〜2.09 (3H, m),
1.35〜1.43 (3H, m). 融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：エタノール） 製造例７６ ３−［１−（３−カルバモイルベンジル）ピペリジン−
４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノンの合成 ３−［１−（３−カルボキシベンジル）ピペリジン−４
−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノン 220 mg (0.50 mmol) 、トリエチル
アミン 111 mg (1.1 mmol)の塩化メチレン 50 mL溶液
に、塩化チオニル 65 mg (0.55 mmol)の塩化メチレン 5
mL 溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液にア
ンモニアガスを５分間通じた後、室温にて１時間攪拌し
た。反応液を減圧下にて濃縮し、残さを酢酸エチルに溶
解した。水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した後減圧下に溶媒を留去して標題化合物を 210 m
g (0.48 mmol) 得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.77 (1H, s), 7.66 〜7.70 (1H,
m), 7.09〜7.46 (10H,m), 6.88 〜6.94 (1H, m), 6.69
(1H, d, J=8Hz), 6.15 (1H, br), 5.80 (1H,br), 5.56
(1H, s), 4.33 (1H, m), 3.49 (2H, s), 2.90 (1H,
m), 2.77 (1H, m), 1.96 〜2.14 (3H, m), 1.52〜1.62
(3H, m) 塩酸塩. 融点 ; 202 - 205℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール）

【００５２】製造例７７ ３−［１−（３−アセトキシベンジル）ピペリジン−４
−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノンの合成 ３−［１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４
−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノン 207 mg (0.5 mmol)のピリジン 3 m
L 溶液に、無水酢酸 61 mg (0.6 mmol) を加え、室温に
て１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：クロ
ロホルム １：９）で精製して標題化合物を 187 mg
(0.41 mmol) 得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 7.37 〜7.39 (3H, m), 6.83〜7.3
2 (10H, m), 6.66 (1H,d, J=8Hz), 5.55 (1H, s), 4.36
(1H, m), 3.44 (2H, m), 2.88 (1H, m), 2.78(1H, m),
2.29 (3H, s), 1.90〜2.08 (3H, m), 1.41〜1.58 (3H,
m). 塩酸塩 融点 ; 171 - 173℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール） 製造例７８ ３−［１−（３−メチルスルフィニルベンジル）ピペリ
ジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−
２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 ３−［１−（３−メチルチオベンジル）ピペリジン−４
−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノンの塩酸塩 480 mg (1 mmol)を塩化メ
チレン 10 mLに溶解し、０〜１０℃にてｍ−クロロ過安
息香酸 190 mg (1.1 mmol)を加えた。室温にて１０時間
攪拌した後水を加え、アンモニア水でｐＨ１０とした
後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮し
た。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メ
タノール：クロロホルム １：９）で精製して標題化合
物を約１：１のジアステレオマーの混合物として 440 m
g (0.96 mmol) 得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 8.41 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.
39 〜7.50 (5H, m), 7.08〜7.28 (5H, m), 6.86〜6.91
(1H, m), 6.78 (1H, d, J=8Hz), 5.56 (1H, s),4.39 (1
H, m), 3.51 (2H, s), 2.88 (1H, m), 2.73 (1H, m),
2.71 (1.5H, s),2.72 (1.5H, s), 2.03 〜2.12 (3H,
m), 1.51〜1.64 (3H, m). 塩酸塩 融点 ; 198 - 202℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール）

【００５３】製造例７９ ３−（１−カルボキシメチルピペリジン−４−イル）−
４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾ
リノンの合成 ３−（１−エトキシカルボニルメチルピペリジン−４−
イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−キナゾリノンの塩酸塩 191 mg (0.445 mmol)を４Ｎ塩
酸 30 mLに溶解し、４時間加熱還流した。放冷後、反応
液を減圧下にて濃縮し、残さにトルエン 30 mLを加え、
再度減圧下にて濃縮して黄色結晶を得た。これをジエチ
ルエーテル／エタノールで再結晶化して標題化合物の塩
酸塩を 56 mg (0.14 mmol)得た。 塩酸塩¹ H NMR (DMSO- d₆ ) δ ; 9.83 〜10.13 (1H, brs), 9.
55 (1H, s), 7.18 〜7.48 (6H, m), 7.03〜7.15 (1H,
m), 6.75〜6.90 (2H, m), 5.67 (1H, s), 4.17〜4.35
(1H, m), 3.93〜4.13 (2H, brs), 2.87〜3.90 (5H, m),
1.49〜1.99 (3H,m). 融点 ; 230 - 236℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール） 製造例８０ ３−（１−カルバモイルメチルピペリジン−４−イル）
−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナ
ゾリノンの合成 ３−（１−エトキシカルボニルメチルピペリジン−４−
イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−キナゾリノン 200 mg (0.508 mmol)をアンモニア／メ
タノール (6.09 M, 30 mL)に溶解し、オートクレーブ中
にて、約１５０℃で６時間攪拌した。放冷後反応液を減
圧下にて濃縮し、残さをカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、メタノール：クロロホルム １：９）にて精
製して標題化合物を 167 mg (0.45 mmol) 得た。 塩酸塩¹ H NMR (DMSO- d₆ ) δ ; 9.40 (1H, s), 6.95 〜7.50
(7H, m), 6.73〜6.90 (2H, m), 5.74 (1H, s), 4.00〜
4.20 (1H, m), 2.60〜2.90 (2H, m), 2.78 (2H,s), 1.9
2〜2.18 (3H, m), 1.20〜1.55 (3H, m). 融点 ; 208 - 220℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール）

【００５４】製造例８１ ３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−
イル］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジ
ヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 （ａ）３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン
−４−イル］−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 製造例２４と同様にして、２−アミノ−３′−ベンジル
オキシベンゾフェノンと４−アミノ−１−（３−メトキ
シベンジル）ピペリジンから標題化合物を合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ ; 6.60 〜7.41 (17H, m), 5.50 (1
H, s), 5.01 (2H, s), 4.38 (1H, m), 3.79 (3H, s),
3.43 (2H, s), 2.92 (1H, m), 2.78 (1H, m), 1.77 〜
2.12 (3H, m), 1.47〜1.63 (3H, m). （ｂ）３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン
−４−イル］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，
４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 ３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−
イル］−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−３，４
−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン 1.3 g(2.44 mm
ol)のメタノール 100 mL 溶液に、ぎ酸アンモニウム 50
4 mg (8 mmol)、１０％パラジウム−炭素 50 mgを加え
８時間加熱還流した。放冷後セライト濾過し、濾液を減
圧下にて濃縮した。残さをメタノール 50 mLに溶解し、
５〜１０℃にてｍ−アニスアルデヒド 1.33 g (9.76 mm
ol) 、シアノ水素化ほう素ナトリウム 613 mg (9.76 mm
ol) を加え、室温にて１２時間攪拌した。減圧下にて濃
縮した後水を加え、アンモニア水にてｐＨ１０とし、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥し
た後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム １：
９）で精製して標題化合物を 810 mg (1.83 mmol) 得
た。 ¹H NMR (DMSO- d₆ ) δ ; 9.39 (1H, s), 9.33 (1
H,s), 7.23〜7.26 (2H, m), 7.03〜7.08 (2H, m), 6.75
〜6.86 (7H, m),6.55 (1H, m), 5.65 (1H, s), 4.09 (1
H, m), 3.72 (3H, s), 3.36 (2H, s), 2.83 (1H, m),
2.71 (1H, m), 1.88〜2.09 (3H, m), 1.39 (3H, br). 融点 ; 250℃以上（再結晶溶媒：エタノール） くえん酸塩 融点 ; 130 - 132℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール）

【００５５】製造例８２ ３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−クロ
ロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キ
ナゾリノンの合成 製造例２４と同様にして５−クロロ−２−トリクロロア
セチルアミノベンゾフェノンと４−アミノ−１−ベンジ
ルピペリジンから標題化合物を合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.19〜7.38 (10H, m), 7.13 (1H,
s), 7.11 (1H, d, J=8.3Hz), 6.62 (1H, d, J=8.3Hz),
5.50 (1H, s), 4.35 (1H, m), 3.45 (2H, s), 2.93 (1
H, d, J=10.6Hz), 2.78 (1H, d, J=11.6Hz), 1.93 〜2.
09 (3H, m), 1.40〜1.63 (3H, m). 融点 ; 230℃以上（再結晶溶媒：エタノール） 塩酸塩 融点 ; 162 - 165℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール） 製造例８３ ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−ニトロ−
４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾ
リノンの合成 製造例１と同様にして５−ニトロ−２−トリクロロアセ
チルアミノベンゾフェノンと２−（ジエチルアミノ）エ
チルアミンから標題化合物を合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 8.85 (1H, brs), 8.04 (1H, dd, J
=8.9, 2.3Hz), 7.90 (1H, d, J=2.3Hz), 7.34〜7.38 (5
H, m), 6.85 (1H, d, J=8.9Hz), 5.85 (1H, s),3.80 〜
3.90 (5H, m), 2.96〜3.07 (1H, m), 2.68〜2.78 (1H,
m), 2.44〜2.60(5H, m), 0.99 (6H, t, J=7.3Hz). 融点 ; 161 - 163℃（再結晶溶媒：エタノール） 製造例８４ ６−アミノ−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−
４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾ
リノンの合成 製造例７０と同様にして３−［２−（ジエチルアミノ）
エチル］−６−ニトロ−４−フェニル−３，４−ジヒド
ロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンから標題化合物を合成し
た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.24〜7.34 (5H, m), 6.54 (1H,
d, J=8.3Hz), 6.48 (1H,dd, J=8.3, 2.3Hz), 6.31 (1H,
d, J=2.3), 5.54 (1H, s), 3.74 〜3.84 (1H,m), 3.38
(2H, brs), 2.95〜3.05 (1H, m), 2.65〜2.75 (1H,
m), 2.36〜2.58 (5H, m), 0.99 (6H, t, J=7.3Hz). 塩酸塩 融点 ; 242 - 244℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール）

【００５６】製造例８５ ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド
［２，３−ｄ］ピリミジンの合成 （ａ）３−ベンゾイル−２−トリクロロアセチルアミノ
ピリジンの合成 ２−アミノ−３−ベンゾイルピリジン 11.0 g (55 mmo
l) 及びトリエチルアミン 6.1 g (60 mmol)のテトラヒ
ドロフラン 200 mL 溶液に、５〜１５℃にてトリクロロ
アセチルクロライド 10.0 g (55 mmol) を滴下した。室
温にて３時間攪拌した後、反応液を水に空け、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。得
られた粗結晶をエチルアルコールで再結晶化して 14 .0
g (40 mmol)の標題化合物を得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 8.73〜8.75 (1H, m), 7.99〜8.02
(1H, m), 7.71〜7.77 (2H, m), 7.62〜7.68 (1H, m),
7.42〜7.56 (2H, m), 7.23〜7.28 (1H, m). （ｂ）３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−フ
ェニル−４−トリクロロメチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
の合成 ３−ベンゾイル−２−トリクロロアセチルアミノピリジ
ン 1.4 g (4.07 mmol)のジメチルスルホキシド 50 mL溶
液に、２−（ジエチルアミノ）エチルアミン 0.52 g
(4.5 mmol)を加えて室温にて２４時間攪拌した。反応液
を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減
圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、メタノール：クロロホルム １：９）で
分離精製して標題化合物を 240 mg (0.54 mmol) 得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 9.42 (1H, brd), 8.33〜8.38 (2H,
m), 7.31〜7.46 (3H,m), 7.13〜7.19 (2H, m), 6.83
(1H, dd, J=7.9, 4.9Hz), 3.89 〜4.00 (1H, m), 3.15
〜3.26 (1H, m), 2.75〜2.85 (1H, m), 2.20〜2.34 (4
H, m), 1.92〜2.02(1H, m), 0.79 (6H, t, J=7.3Hz). （ｃ）３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−フ
ェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成 ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル
−４−トリクロロメチル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン 240 m
g (0.54 mmol) のジメチルホルムアミド 10 mL溶液に、
５〜１５℃にて水素化ほう素ナトリウム 82 mg (2.16 m
mol)を加えた。室温にて３時間攪拌した後、反応液を氷
水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧
下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、メタノール：クロロホルム １：９）で精製
して標題化合物を 110 mg (0.34 mmol) 得た。 融点; 160-162.5 ℃¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 8.14 (1H, dd, J=5.0, 1.7Hz), 7.
78 (1H, brs), 7.31 〜7.39 (5H, m), 7.25〜7.28 (1H,
m), 6.82 (1H, dd, J=7.6, 5.0Hz), 5.75 (1H,s), 3.7
7 〜3.87 (1H, m), 2.99〜3.03 (1H, m), 2.69〜2.79
(1H, m), 2.42〜2.60 (5H, m), 0.99 (6H, t, J=7.3H
z).

【００５７】製造例８６ ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド
［３，４−ｄ］ピリミジンの合成 製造例８５と同様にして、３−アミノ−４−ベンゾイル
ピリジンと２−（ジエチルアミノ）エチルアミンから標
題化合物を合成した。 融点; 138-140.5 ℃（再結晶溶媒：酢酸エチル）¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 8.11 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=5.
0Hz), 7.68 (1H, brds), 7.30〜7.36 (5H, m), 6.86 (1
H, d, J=5.0Hz), 5.76 (1H, s), 3.77 〜3.87(1H, m),
2.97 〜3.08 (1H, m), 2.66〜2.78 (1H, m), 2.41〜2.5
9 (5H, m), 0.99(6H, t, J=7.3Hz). 製造例８７ ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド
［４，３−ｄ］ピリミジンの合成 製造例８５と同様にして、４−アミノ−３−ベンゾイル
ピリジンと２−（ジエチルアミノ）エチルアミンから標
題化合物を合成した。 融点; 132.5-134 ℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール）¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 8.26 (1H, d, J=5.3Hz), 8.16 (1
H, s), 7.30 〜7.36 (5H, m), 6.63 (1H, d, J=5.3Hz),
5.80 (1H, s), 3.81 〜3.89 (1H, m), 2.97〜3.09 (1
H, m), 2.73〜2.76 (1H ,m), 2.44〜2.60 (5H, m), 0.9
9 (6H, t, J=7.3Hz). 塩酸塩：融点; 230 ℃以上（再結晶溶媒：ジエチルエー
テル／エタノール） 製造例８８ ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−（３−メ
トキシ）フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成 製造例８５と同様にして、２−アミノ−３−（３−メト
キシベンゾイル）ピリジンと２−（ジエチルアミノ）エ
チルアミンから標題化合物を合成した。 融点; 162.5-164 ℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル）¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 8.15 (1H, dd, J=4.9 and 1.6Hz),
7.88 (1H, brs), 7.23〜7.29 (2H, m), 6.92 (1H, dd,
J=8.9, 1.0Hz), 6.80 〜6.86 (3H, m), 5.72 (1H, s),
3.78〜3.87(1H, m), 3.78 (3H, s), 2.91 〜3.02 (1H,
m), 2.67〜2.77(1H, m), 2.38 〜2.60 (5H, m), 0.97
(6H, t, J=7.3Hz).

【００５８】製造例８９ ３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェ
ニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリ
ド［４，３−ｄ］ピリミジンの合成 （ａ）３−［α−｛（１−ベンジルピペリジン−４−イ
ル）イミノ｝ベンジル］−４−トリクロロアセチルアミ
ノピリジンの合成 ３−ベンゾイル−４−トリクロロアセチルアミノピリジ
ン 19.6 g (57 mmol)のジメチルスルホキシド 100 mL
溶液に、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン13.0 g
(68 mmol) を加え、室温にて４８時間攪拌した。反応液
を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減
圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、酢酸エチル：ヘキサン １：１）にて精製し、酢
酸エチルで再結晶化を行ない標題化合物を 18.5 g (35.
9 mmol) 得た。 融点; 152-154 ℃（分解）¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 8.60 (1H, d, J=5.9Hz), 8.52 (1
H, d, J=5.9Hz), 8.07 (1H, s), 7.51〜7.53 (3H, m),
7.27〜7.32 (5H, m), 7.14〜7.18 (2H, m), 3.44(2H,
s), 3.14〜3.22 (1H, m), 2.87 (2H, m), 1.96〜2.08
(2H, m), 1.52〜1.83 (4H, m). （ｂ）３−［α−｛（１−ベンジルピペリジン−４−イ
ル）アミノ｝ベンジル］−４−アミノピリジンの合成 ３−［α−｛（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イ
ミノ｝ベンジル］−４−トリクロロアセチルアミノピリ
ジン 18.0 g (34.9 mol)のエタノール 150 mL溶液に氷
冷下、水素化ほう素ナトリウム 2.65 g (70 mmol) を加
え、室温にて５時間攪拌した。反応液を水に空け、エタ
ノールを減圧下に留去後、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後減圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム １：
９）にて精製して標題化合物を 4.82 g (12.9 mmol)
得、３−［α−［（１−ベンジルピペリジン−４−イ
ル）イミノ］ベンジル］−４−アミノピリジンを 6.65
g (17.9 mmol) 得た。水素化リチウムアルミニウム 0.6
8 g (17.9 mmol) のテトラヒドロフラン 100mL の縣濁
液に、加熱還流下３−［α−｛（１−ベンジルピペリジ
ン−４−イル）イミノ」ベンジル］−４−アミノピリジ
ン 6.65 g (17.9 mmol) のテトラヒドロフラン 30 mL溶
液を滴下し、１時間加熱還流した。放冷後、氷冷下、水
0.7 mL 、１５％水酸化ナトリウム水溶液 0.7 mL 、水
2 mL を順次加え、室温にて１時間攪拌した後セライト
濾過した。濾液を濃縮し、残さをカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム １：
９）にて精製して標題化合物を 4.2 g (11.3 mmol)得
た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 8.06 (1H, d, J=5.6Hz), 7.98 (1
H, s), 7.24 〜7.35 (10H, m), 6.42 (1H, d, J=5.6H
z), 5.59 (2H, brs), 5.08 (1H, s), 3.48 (2H, s), 2.
82 (1H, m), 2.45 (1H, m), 1.86〜2.00 (4H, m), 1.36
〜1.54 (2H, m). ３−［α−｛（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イ
ミノ｝ベンジル］−４−アミノピリジン¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.80 (1H, d, J=5.6Hz), 7.74 (1
H, s), 7.43 〜7.46 (3H, m), 7.22〜7.33 (5H, m), 7.
11〜7.14 (2H, m), 6.49 (1H, d, J=5.6Hz), 3.47 (2H,
s), 3.15 〜3.22 (1H, m), 2.77〜2.81 (2H, m), 1.95
〜2.02 (2H, m),1.73〜1.87 (2H, m), 1.63〜1.67 (2H,
m). （ｃ）３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４
−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの合成 ３−［α−｛（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ア
ミノ｝ベンジル］−４−アミノピリジン 8.0 g (21.5 m
mol)のテトラヒドロフラン 100 mL 溶液に１，１′−カ
ルボニルジイミダゾール 5.0 g (3.1 mmol) を加え、８
時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下にて濃縮
し、残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メ
タノール：クロロホルム １：９）で精製した。得られ
た粗結晶をジエチルエーテル／エタノールで再結晶化し
て標題化合物を 4.2 g (10.5 mmol)得た。 融点; 209-210 ℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／エ
タノール）¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 8.35 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=5.
6Hz), 8.09 (1H, brs),7.20 〜7.38 (10H, m), 6.65 (1
H, d, J=5.6Hz), 5.64 (1H, s), 4.36 (1H, m), 2.96
(1H, m), 2.80 (1H, m), 2.00〜2.10 (3H, m), 1.50〜
1.65 (3H, m). 塩酸塩：融点; 230 ℃以上（再結晶溶媒：ジエチルエー
テル／エタノール）

【００５９】製造例９０ ３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−
ｄ］ピリミジンの合成 製造例８９と同様にして、３−ベンゾイル−２−トリク
ロロアセチルアミノピリジンと４−アミノ−１−ベンジ
ルピペリジンから標題化合物を合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 8.74 (1H, s), 8.19 (1H, dd, J=
5.0, 1.7Hz), 7.19 〜7.46 (11H, m), 6.85 (1H, dd, J
=7.6, 5.0Hz), 5.55 (1H, s), 4.40 (1H, m), 3.44 (2
H, s), 2.93 (1H, d, J=8.3Hz), 2.78 (1H, d, J=11.6H
z), 1.94 〜2.08 (3H, m), 1.39〜1.75 (3H, m). 塩酸塩：融点; 186-189 ℃（再結晶溶媒：ジエチルエー
テル／エタノール） 製造例９１ ３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−
ｄ］ピリミジンの合成 ３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェ
ニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリ
ド［４，３−ｄ］ピリミジン 4.13 g (10.4 mmol) のメ
タノール 250 mL 溶液に、ぎ酸アンモニウム 1.89 g (3
0 mmol) 、１０％パラジウム−炭素 0.3 gを加え、５時
間加熱還流した。冷却後、反応液をセライト濾過し、濾
液を減圧下にて濃縮した。残さに飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を炭
酸カリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニア水：
メタノール：クロロホルム １０：１００：９００）で
精製して標題化合物を 2.67 g (8.66 mmol) 得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 9.53 (1H, brs), 8.31 (1H, s),
8.26 (1H, d, J=5.3Hz),7.22 〜7.41 (5H, m), 6.76 (1
H, d, J=5.3Hz), 5.65 (1H, s), 4.33 (1H, m),3.17 (1
H, d, J=12.2Hz), 3.03 (1H, d, J=12.5Hz), 2.58 〜2.
74 (2H, m), 1.95〜2.04 (1H, m), 1.64 (2H, d, J=10.
6Hz), 1.38〜1.54 (1H, m). 製造例９２ ３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−４−フェニ
ル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド
［４，３−ｄ］ピリミジンの合成 ３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−
ｄ］ピリミジン 500 mg (1.62 mmol) のエタノール 20
mL溶液に、炭酸カリウム 336 mg (2.43 mmol) 、臭化ア
リル 235 mg (1.94 mmol) を順次加え、室温にて４時間
攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、残さに水を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸カリウムで
乾燥した後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、メタノール：クロロホルム
１：９）で精製して標題化合物を 385 mg (1.10 mmol)
得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 8.44 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.2
4 (1H, d, J=5.3Hz), 7.21 〜7.38 (5H, m), 6.69 (1H,
d, J=5.3Hz), 5.77 〜5.87 (1H, m), 5.64 (1H, s),
5.16 (1H, d, J=7.9Hz), 5.11 (1H, d, J=1.0Hz), 4.38
(1H, m), 2.80〜3.02 (3H, m), 1.91〜2.08 (3H, m),
1.52〜1.70 (3H, m). 塩酸塩：融点; 155-158 ℃（再結晶溶媒：ジエチルエー
テル／エタノール）

【００６０】製造例９３ ３−［１−（３−チエニルメチル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの合成 ３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−
ｄ］ピリミジン 500 mg (1.62 mmol) のメタノール 30
mL溶液に、氷冷下１０％塩酸／エタノール溶液 1200 m
g、３−チオフェンカルボキサアルデヒド 727 mg (6.48
mmol) 、シアノ水素化ほう素ナトリウム407 mg (6.48
mmol) を加えた。室温にて１０時間攪拌した後、反応液
を減圧下にて濃縮した。残さに水を加え、アンモニア水
にてｐＨ１０とした後、クロロホルムで抽出した。有機
層を炭酸カリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮した。残
さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノー
ル：クロロホルム １：９）にて精製して標題化合物を
550 mg (1.36 mmol) 得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 8.93 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.2
7 (1H, d, J=5.3Hz), 7.20 〜7.39 (6H, m), 7.07 (1H,
m), 7.01 (1H, dd, J=5.0 and 1.3Hz), 6.70 (1H, d,
J=5.3Hz), 5.64 (1H, s), 4.35 (1H, m), 3.50 (2H,
s), 2.97 (1H, d,J=6.9Hz), 2.82 (1H, d, J=10.9Hz),
1.93〜2.14 (3H, m), 1.47〜1.66 (3H, m). 塩酸塩：融点; 230 ℃以上（再結晶溶媒：ジエチルエー
テル／エタノール） 製造例９４ ３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−
イル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの合成 製造例９３と同様にして、３−（ピペリジン−４−イ
ル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと３−メト
キシベンズアルデヒドから標題化合物を合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 8.40 (1H, brs), 8.35 (1H, s),
8.24 (1H, d, J=5.3Hz),7.18 〜7.39 (6H, m), 6.76〜
6.84 (3H, m), 6.67 (1H, d, J=5.3Hz), 5.64 (1H, s),
4.35 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.53 (2H, s), 2.96 (1
H, m), 2.81 (1H,m). 塩酸塩：融点; 230 ℃以上（再結晶溶媒：ジエチルエー
テル／エタノール）

【００６１】製造例９５ ３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−メチル−
４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成 製造例８５と同様にして、２−アミノ−３−ベンゾイル
−４−メチルチオフェンと２−（ジエチルアミノ）エチ
ルアミンから標題化合物を合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.56 (1H, brs),7.28 〜7.34 (5H,
m), 6.18 (1H, d, J=1.0Hz), 5.49 (1H, s), 3.56 〜
3.66 (1H, m), 3.05〜3.15 (1H, m), 2.64〜2.74(1H,
m), 2.46〜2.60 (4H, m), 2.31〜2.41 (2H, m), 1.83
(3H, d, J=1.0Hz),1.00 (6H, t, J=7.3Hz) . 製造例９６ ３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェ
ニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒド
ロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 （ａ）４，５−シス−４−メトキシカルボニルアミノ−
５−（α−ヒドロキシベンジル）シクロヘキセンの合成 ４，５−シス−４−メトキシカルボニルアミノ−５−ベ
ンゾイルシクロヘキセン 500 mg (1.93 mmol) のメタノ
ール 10 mL溶液に、氷冷下水素化ほう素ナトリウム 162
mg (4.28 mmol) を加えた。室温にて３時間攪拌した
後、反応液を水に空け、減圧下メタノールを留去し、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥し
た後減圧下にて濃縮し、得られた残さをカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル １：
１）で精製して 487 mg (1.87 mmol) の標題化合物をジ
アステレオマーの混合物として得た。上記混合物 35 mg
を更にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサ
ン：酢酸エチル １：１）で分離精製して、ジアステレ
オマーＡを 10 mg、ジアステレオマーＢを 25 mg得た。
ジアステレオマーＡは、薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル １：１）においてよりＲ
ｆ値の大きいジアステレオマーであり、ジアステレオマ
ーＢはよりＲｆ値の小さいジアステレオマーである。 ジアステレオマーＡ¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.18〜7.36 (5H, m), 5.48〜5.62
(2H, m), 5.03 (1H, dd, J=3, 3Hz), 4.73 (1H, d, J=9
Hz), 4.28 (1H, d, J=3Hz), 3.91 (1H, m), 3.73 (3H,
m), 2.39 〜2.50 (1H, m), 2.19〜2.32 (1H, m), 1.94
〜2.07 (1H, m),1.71〜1.82 (1H, m), 1.52〜1.60 (1H,
m). ジアステレオマーＢ¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.23〜7.36 (5H, m), 5.59 (2H,
m), 5.10 (1H, d, J=9Hz), 4.48 〜4.55 (2H, m), 4.21
(1H, dd, J=10, 4Hz), 3.74 (3H, s), 2.46 〜2.53 (1
H, m), 2.13〜2.20 (1H, m), 1.44〜2.05 (1H, m), 1.5
0〜1.73 (2H, m). （ｂ）４，５−シス−４−メトキシカルボニルアミノ−
５−（α−クロロベンジル）シクロヘキセンの合成 ４，５−シス−４−メトキシカルボニルアミノ−５−
（α−ヒドロキシベンジル）シクロヘキセンのジアステ
レオマーの混合物 415 mg (1.59 mmol) の１，２−ジク
ロロエタン 10 mL溶液に、室温にて四塩化炭素 0.17 mL
(1.76 mmol)、トリフェニルフォスフィン512 mg (1.95
mmol)を加えた。室温にて２時間攪拌した後、２時間加
熱還流した。減圧下１，２−ジクロロエタンを留去し、
得られた残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、クロロホルム）で精製して 219 mg (0.78 mmol) の
標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.20〜7.41 (5H, m), 5.76〜5.81
(1H, m), 5.58〜5.67 (2H, m), 4.61〜5.05 (2H, m),
3.60〜3.71 (3H, m), 1.81〜2.82 (5H, m). （ｃ）３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４
−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキ
サヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 ４，５−シス−４−メトキシカルボニルアミノ−５−
（α−クロロベンジル）シクロヘキセン 200 mg (0.72
mmol) のジメチルホルムアミド 10 mL溶液に、４−アミ
ノ−１−ベンジルピペリジン 1.08 g (9.43 mmol) 、ト
リエチルアミン 1mL を加え、約８０℃にて２０時間攪
拌した。減圧下ジメチルホルムアミドを留去した後、水
を加えクロロホルムで抽出した。有機層を炭酸カリウム
で乾燥した後減圧下にて濃縮し、得られた残さをカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニア水：メタ
ノール：クロロホルム １：１０：９０）で分離精製し
て、ジアステレオマーＡを 64 mg (0.16 mmol)、ジアス
テレオマーＢを 112 mg (0.28 mmol) 得た。ジアステレ
オマーＡは、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；アン
モニア水：メタノール：クロロホルム １：１０：９
０）においてよりＲｆ値の大きいジアステレオマーであ
り、ジアステレオマーＢはよりＲｆ値の小さいジアステ
レオマーである。 ジアステレオマーＡ¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.21〜7.36 (10H, m), 5.70 (1H,
m), 5.56 (1H, m), 4.85 (1H, d, J=5Hz), 4.64 (1H,
d, J=9Hz), 4.34 (1H, d, J=8Hz), 3.99 (1H, m), 3.52
(1H, m), 3.47 (2H, s), 2.78 (2H, m), 2.24〜2.34
(1H, m), 1.99〜2.12 (6H, m), 1.89 (2H, m), 1.40 (2
H, m). くえん酸塩 融点 ; 120 - 122℃（再結晶溶媒：イソプロパノール／
酢酸エチル） ジアステレオマーＢ¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.20〜7.37 (10H, m), 5.52 〜5.7
7 (2H, m), 4.84 (1H,d, J=5Hz), 4.76 (1H, d, J=9H
z), 4.50 (1H, d, J=8Hz), 3.81 〜4.01 (2H, m), 3.53
(1H, m), 3.48 (2H, s), 2.76〜2.87 (2H, m), 1.87〜
2.33 (9H, m), 1.45 (2H, m).

【００６２】製造例９７ ３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−
３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノンの合成 製造例１５と同様にして、３−（１−ベンジルピペリジ
ン−４−イル）−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，
５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノ
ンから標題化合物を合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.23〜7.34 (5H, m), 5.69 (1H,
m), 5.56 (1H, m), 4.94(1H, d, J=9Hz), 4.80 (2H,
m), 3.94 (1H, m), 3.61 (1H, m), 2.99 (2H, m),2.62
(2H, m), 1.88 〜2.32 (6H, m), 1.20〜1.33 (2H, m). 製造例９８ ３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−４−フェニ
ル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ
−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 製造例３１と同様にして３−（ピペリジン−４−イル）
−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンから標題化合
物を合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.14〜7.29 (5H, m), 5.63〜5.81
(2H, m), 5.49 (1H, m), 5.03〜5.11 (3H, m), 4.65〜
4.79 (2H, m), 4.45 (1H, d, J=8Hz), 3.93 (1H,m), 3.
49 (2H, m), 2.85 (2H, d, J=7Hz), 2.72 (2H, m), 1.6
5〜2.27 (6H, m), 1.31 (2H, m). 製造例９９ ３−［１−（３−チエニルメチル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８
ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 製造例３６と同様にして３−（ピペリジン−４−イル）
−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンと３−チオフ
ェンカルボキサアルデヒドから標題化合物を合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.25〜7.35 (6H, m), 7.12 (1H,
s), 7.05 (1H, dd, J=5,1Hz), 5.71 (1H, m), 5.57 (1
H, m), 4.86 (1H, d, J=5Hz), 4.56 (1H, d, J=8.6Hz),
4.26 (1H, d, J=7.6Hz), 4.02 (1H, m), 3.54 (2H,
s), 2.83 (2H, d, J=11.9Hz), 1.90〜2.36 (8H, m), 1.
37〜1.50 (2H, m).

【００６３】製造例１００ ３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−
イル］−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，
８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 製造例３６と同様にして３−（ピペリジン−４−イル）
−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンと３−メトキ
シベンズアルデヒドから標題化合物を合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.19〜7.35 (6H, m), 6.88 (1H,
m), 6.78〜6.82 (1H, m), 5.74 (1H, m), 5.57 (1H,
m), 4.86 (1H, d, J=5Hz), 4.61 (1H, d, J=8.9Hz), 4.
33 (1H, d, J=7.3Hz), 4.02 (1H, m), 3.81 (3H, s),
3.57 (1H, m), 3.45(2H, s), 2.80 〜2.88 (2H, m), 1.
89〜2.35 (8H, m), 1.37〜1.48 (2H, m). 製造例１０１ ３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェ
ニル−シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
の合成 ３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェ
ニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒド
ロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのジアステレオマーＡ 3
91 mg (0.97 mmol) のメタノール 15 mL溶液に３０％酸
化白金 90 mgを加え、水素雰囲気下室温にて６時間攪拌
した。セライト濾過後減圧下メタノールを留去し、得ら
れた残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ア
ンモニア水：メタノール：クロロホルム １：１０：９
０）で分離精製して標題化合物を352 mg (0.87 mmol)
得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.25〜7.36 (10H, m), 4.93 (1H,
d, J=7.6Hz), 4.73 (1H, d, J=5.3Hz), 4.21 (1H, d, J
=8.3Hz), 3.54〜3.62 (2H, m), 3.48 (2H, s),2.76 (2
H, m), 2.09 (2H, m), 1.74〜1.91 (8H, m), 1.15〜1.4
8 (9H, m). 製造例１０２ ３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−
オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 製造例１５と同様にして、３−（１−ベンジルピペリジ
ン−４−イル）−４−フェニル−シス−オクタヒドロ−
２（１Ｈ）−キナゾリノンから標題化合物を合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.28〜7.36 (5H, m), 5.14 (1H,
d, J=7.6Hz), 4.73 (1H,d, J=5Hz), 4.37 (1H, d, J=8.
3Hz), 3.56 〜3.70 (3H, m), 2.93〜3.02 (2H,m), 2.60
(2H, m), 1.73〜2.08 (5H, m), 1.18〜1.48 (6H, m).

【００６４】製造例１０３ ３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−４−フェニ
ル−シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの
合成 製造例３１と同様にして３−（ピペリジン−４−イル）
−４−フェニル−シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キ
ナゾリノンから標題化合物を合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.22〜7.36 (5H, m), 5.73〜5.88
(1H, m), 5.06〜5.19 (3H, m), 4.74 (1H, d, J=5.3H
z), 4.35 (1H, d, J=7.9Hz), 3.51〜3.67 (2H, m), 2.8
0〜2.96 (5H, m), 1.73〜2.21 (7H, m), 1.15〜1.48 (6
H, m). 製造例１０４ ３−［１−（３−チエニルメチル）ピペリジン−４−イ
ル］−４−フェニル−シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）
−キナゾリノンの合成 製造例３６と同様にして３−（ピペリジン−４−イル）
−４−フェニル−シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キ
ナゾリノンと３−チオフェンカルボキサアルデヒドから
標題化合物を合成した。 ¹H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.20〜7.
34 (6H, m), 7.11 (1H, m), 7.02 (1H, m), 5.29 (1H,
d, J=7.9Hz), 4.73 (2H, d, J=5Hz), 3.51 (2H, s), 3.
45〜3.68 (3H, m), 2.80 (2H, m), 1.70〜1.85 (5H,
m), 1.12〜1.44 (6H, m). 製造例１０５ ３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−
イル］−４−フェニル−シス−オクタヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノンの合成 製造例３６と同様にして３−（ピペリジン−４−イル）
−４−フェニル−シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キ
ナゾリノンと３−メトキシベンズアルデヒドから標題化
合物を合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.18〜7.34 (5H, m), 6.78〜6.89
(3H, m), 5.25 (1H, d,J=7.9Hz), 4.72 (1H, d, J=5H
z), 4.67 (1H, d, J=7.6 Hz), 3.79 (3H, s), 3.46 (2
H, s), 3.52〜3.74 (3H, m), 2.77 (2H, m), 2.10 (2H,
m), 1.70〜1.85 (5H, m), 1.13〜1.46 (6H, m).

【００６５】製造例１０６ ３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェ
ニル−トランス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサ
ヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 （ａ）４，５−トランス−４−メトキシカルボニルアミ
ノ−５−ベンゾイルシクロヘキセンの合成 ４，５−シス−４−メトキシカルボニルアミノ−５−ベ
ンゾイルシクロヘキセン 13.74 g (53.0 mmol)のメタノ
ール 400 mL 溶液にナトリウムメトキシド 3.31 g (61.
27 mmol)を加え、２０時間加熱還流した。減圧下メタノ
ールを留去した後、水を加えクロロホルムで抽出した。
有機層を炭酸カリウムで乾燥した後減圧下にて濃縮し、
得られた残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、クロロホルム：酢酸エチル １：１）で精製した。
得られた粗結晶を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶化して
標題化合物を 6.94 g (29.7 mmol) 得た。 融点 ; 122 - 124℃¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 8.07 (2H, m), 7.46〜7.60 (3H,
m), 5.76 (1H, m), 5.65(1H, m), 4.90 (1H, m), 4.20
(1H, m), 4.02 (1H, m), 3.63 (3H, s), 2.36 (3H, m),
2.17 (1H, m). （ｂ）４，５−トランス−４−メトキシカルボニルアミ
ノ−５−（α−ヒドロキシベンジル）シクロヘキセンの
合成 製造例９６（ａ）と同様にして、４，５−トランス−４
−メトキシカルボニルアミノ−５−ベンゾイルシクロヘ
キセンから標題化合物を約２：３のジアステレオマーの
混合物として合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.17〜7.40 (5H, m), 5.49〜5.65
(2.6H, m), 5.24 (0.4H, m), 5.03 (0.6H, m), 4.94
(0.6H, d, J=10.2Hz), 4.59 (0.4H, m), 4.34 (0.4H,
d, J=4Hz), 3.81 〜4.08 (1H, m), 3.71 (1.8H, s), 3.
59 (1.2H, s), 1.57〜2.61 (5H, m). （ｃ）４，５−トランス−４−メトキシカルボニルアミ
ノ−５−（α−クロロベンジル）シクロヘキセンの合成 製造例９６（ｂ）と同様にして、４，５−トランス−４
−メトキシカルボニルアミノ−５−（α−ヒドロキシベ
ンジル）シクロヘキセンから標題化合物をジアステレオ
マーの混合物として合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.20〜7.44 (5H, m), 5.56〜5.71
(2H, m), 5.02 (1H, d,J=6.9Hz), 4.76 (1H, m), 3.57
〜3.76 (4H, m), 2.49〜2.56 (2H, m), 1.93〜2.33 (3
H, m). （ｄ）３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４
−フェニル−トランス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 ４，５−トランス−４−メトキシカルボニルアミノ−５
−（α−クロロベンジル）シクロヘキセン 202 mg (0.7
2mmol)のアセトニトリル 10 mL溶液に、４−アミノ−１
−ベンジルピペリジン 205 mg (1.08 mmol) 、ヨウ化ナ
トリウム 163 mg (1.09 mmol) 、炭酸カリウム 300 mg
(2.17 mmol) を加え、オートクレーブ中約１２０℃にて
１０時間攪拌した。放冷後セライト濾過し、濾液を減圧
下濃縮した。残さに水を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥
した後減圧下にて濃縮した。残さをカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、アンモニア水：メタノール：クロ
ロホルム １：１０：９０）で精製して、標題化合物を
119 mg (0.30 mmol) 得た。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.34 (3H, m), 7.20〜7.32 (7H,
m), 5.53〜5.63 (2H, m), 5.01 (1H, d, J=10.2Hz), 3.
45〜3.58 (2H, m), 3.45 (2H, m), 2.60〜2.78 (3H,
m), 1.63〜2.17 (11H, m).

【００６６】製造例１０７ ３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェ
ニル−トランス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリ
ノンの合成 製造例１０１と同様にして３−（１−ベンジルピペリジ
ン−４−イル）−４−フェニル−トランス−３，４，４
ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾ
リノンから標題化合物を合成した。¹ H NMR(CDCl₃ ) δ; 7.40〜7.47 (3H, m), 7.19〜7.33
(7H, m), 5.05 (1H, d,J=10.6Hz), 3.51 (1H, m), 3.46
(2H, m), 3.28 (1H, m), 2.76 (2H, m), 2.26(1H, m),
2.09 (2H, m), 1.61〜1.86 (7H, m), 0.94〜1.49 (5H,
m). 製造例１０８ ３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェ
ニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリンチオ
ンの合成 α−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（１−ベンジルピペ
リジン−４−イル）ベンジルアミン 503 mg (1.35 mmo
l) のテトラヒドロフラン 10 mL溶液に１，１′−チオ
カルボニルジイミダゾール 300 mg (1.68 mmol) を加
え、３時間加熱還流した。放冷後反応液を減圧下にて濃
縮し、残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
酢酸エチル：クロロホルム １：４）で精製して標題化
合物を 540 mg (1.30 mmol) 得た。 塩酸塩 融点 ; 212 - 214℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル／
エタノール）¹ H NMR(CD₃ OD) δ; 7.13〜7.57 (12H, m), 6.88 〜7.0
3 (2H, m), 5.70〜5.84(2H, m), 4.85 (2H, s), 3.02〜
3.59 (4H, m), 2.43 (1H, m), 1.74〜2.04 (3H, m). 製造例１０９ ６−クロロ−３−［３−（トリメチルアンモニオ）プロ
ピル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−キナゾリノン イオダイドの合成 ６−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］
−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナ
ゾリノン 418 mg (1.22 mmol) のエタノール 30 mL溶液
にヨウ化メチル 176 mg (1.24 mmol) を加え、室温にて
４日間攪拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエー
テルで洗浄して標題化合物を 374 mg (0.77 mmol) 得
た。 融点 ; 164 - 166℃¹ H NMR(CD₃ OD) δ; 7.28〜7.45 (5H, m), 7.09〜7.15
(2H, m), 6.83 (1H, m), 5.77 (1H, s), 3.61 (1H, m),
3.30 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.06 (9H, s),2.00 (2
H, m).

【００６７】製造例１１０ ３−（１−メチル−３−キヌクリジニオ）−４−フェニ
ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン イ
オダイドの合成 製造例１０９と同様にして３−（キヌクリジン−３−イ
ル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノンのジアステレオマーＢから標題化合物を合
成した。 融点 ; 230℃以上（再結晶溶媒：エタノール／アセト
ン）¹ H NMR (DMSO- d₆ ) δ; 9.89 (1H, s), 7.11〜7.48 (7
H, m), 6.80〜6.95 (2H, m), 5.76 (1H, s), 3.80〜4.0
1 (2H, m), 3.27〜3.59 (5H, m), 2.92 (3H, s), 2.28
〜2.33 (1H, m), 1.70〜2.08 (4H, m). 製造例１１１ ３−［（２Ｓ）−１，１−ジエチル−２−ピロリジニ
オ］メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キナゾリノン イオダイドの合成 ３−［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メ
チル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノンのジアステレオマーＡ１ 156 mg(0.46 mm
ol)のクロロホルム 10 mL溶液に、ヨウ化エチル 819 mg
(5.25 mmol)を加え、４日間加熱還流した。放冷後セラ
イト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた固形
物をジエチルエーテル／エタノールで洗浄してアモルフ
ァス状の標題化合物を 63 mg (0.13 mmol)得た。¹ H NMR(CD₃ OD) δ; 7.25〜7.43 (5H, m), 7.13〜7.19
(2H, m), 6.84〜6.96 (2H, m), 5.79 (1H, s), 4.18〜
4.35 (2H, m), 3.28〜3.60 (6H, m), 3.04〜3.12(1H,
m), 2.40 (1H, m), 2.08〜2.20 (3H, m).

【００６８】製剤例１ 錠剤は例えば次のようにして製造できる。

【表１】 各成分を混合し、打錠して１２０ｍｇの錠剤に成形する
ことができる。

【００６９】製剤例２ 注射剤は例えば次のようにして製造できる。

【表２】 上記成分の溶液を濾過滅菌し、洗浄、滅菌したバイアル
ビンに充填し、洗浄、滅菌したゴム栓で密封し、フリッ
プオフキャップで巻締して注射剤を製造することができ
る。

【００７０】試験例１ 本発明の使用目的の１つである心筋細胞内Ｃａ²⁺の過剰
蓄積に対する抑制の程度を評価するために、本発明の化
合物を用いてウアバイン中毒抑制作用を測定した。ウア
バイン中毒は心筋細胞内にＣａ²⁺が流入し、Ｃａ²⁺の過
剰蓄積が起こることにより引き起こされるので（アメリ
カン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー、Am. J. Phy
siol., 1989, 256, C1273-C1276 ：ベーシック・リサー
チ・オブ・カルディオロジー、Basic Res. Cardiol., 1
989, 84, 553-563）、ウアバインの作用を抑制する化合
物は心筋細胞内のＣａ²⁺過剰蓄積を抑制すると言える。 試験方法 １）標本の作製 雄性モルモット（日本チャールズリバー）の頭部を殴
打、頸椎脱臼して屠殺した後、直ちに心臓を摘出し、予
め冷却したタイロード液中にて拍動を速やかに停止せし
め、左心房筋を分離した。９５％Ｏ₂ ＋５％ＣＯ₂ ガス
を通気し、３２±０．３℃に維持したタイロード液２５
ｍＬを満たしたマグヌス管内に左心房標本を懸垂し、
０．４５〜０．５５ｇの負荷をかけた。標本は電気刺激
装置（ダイヤメディカル ＤＰＳ−１６０Ｂ）を用い、
双極銀電極を介して矩形波刺激（刺激頻度；２Ｈｚ、持
続時間；３ｍｓｅｃ、域値の５０％増しの電圧）により
電気的に駆動させた。張力はＦＤトランスデューサー
（Ｔｏｙｏ Ｂａｌｄｗｉｎ Ｔ７−３０−２４０）及
び変換増幅ユニット（日本電気三栄 １８２９型）を介
して等尺性に（ｉｓｏｍｅｔｏｒｉｃａｌｌｙ）リニア
コーダー（グラフテックＷＲ−３１０１）上に記録し
た。標本を懸垂後１時間放置し、発生張力が充分に安定
したことを確認した後実験を開始した。 ２）本発明化合物のウアバイン誘発心筋障害改善作用の
評価 本発明の化合物を３×１０−６Ｍとなるように添加し、
１０分間放置した後、ウアバイン（メルク）を１０−６
Ｍとなるように適用した。各々、ウアバイン適用４０分
後に発生張力を記録し、６０分後に発生張力、静止張力
を記録した。発生張力および静止張力はウアバイン適用
直前の値を１００％として各時点での変化量（％発生張
力および％静止張力）で表し、薬物無処理群との間で S
tudentのｔ検定で、危険率５％以下の差を有意差有りと
判断した。なお、試験化合物は３×１０^-4Ｍになるよう
に精製水で溶解して原液とした。 ３）試験化合物 化合物 １：製造例１；くえん酸塩 化合物 ２：製造例２；塩酸塩 化合物 ３：製造例３；塩酸塩 化合物 ４：製造例８；ジアステレオマーＡの塩酸塩 化合物 ５：製造例１５；塩酸塩 化合物 ６：製造例２４；くえん酸塩 化合物 ７：製造例２５；ジアステレオマーＡの塩酸塩 化合物 ８：製造例５３；メソ酒石酸塩 化合物 ９：製造例８４；塩酸塩 化合物１０：製造例１０９ 化合物１１：製造例１１０ 化合物１２：製造例１１１

【００７１】試験結果 各化合物の試験結果を表３に示す。

【表３】 成績は平均値±標準誤差で示す。 * 非処置群との間に５％の危険率で有意差あり。 ** 非処置群との間に１％の危険率で有意差あり。

【００７２】試験例２ 本発明の使用目的の１つである心筋細胞内Ｃａ²⁺の過剰
蓄積に対する抑制の程度を評価するために、本発明化合
物の心筋細胞内へのＣａ²⁺の流入を抑制する効果を培養
心筋細胞を用いて調べた。評価は文献記載の方法（モレ
キュラー・ファーマコロジー、Mol. Pharmacol., 1986,
30, 164-170：サーキュレイション・リサーチ、Circ.
Res., 1992, 70, 804-811 ）に従い、Ｎａ⁺ 非含有液置
換による細胞質Ｃａ²⁺濃度増大に対する抑制作用を指標
に行なった。 試験方法 １）心筋細胞の培養 文献記載の方法（サーキュレイション・リサーチ、Cir
c. Res., 1993, 73, 758-770）に従って妊娠１４〜１
５日目のＩＣＲ系マウス胎児（日本チャールズリバー）
より心筋細胞を単離培養した。すなわち、胎児心筋より
心室筋を採取しミンス（ｍｉｎｃｅ）後、0.25％トリプ
シン（ＧＩＢＣＯ）にて心室筋細胞を分離した。得られ
た心筋細胞を予めフィブロネクチン（高研）をコートし
たカバーガラスに付着させ10％ウシ胎児血清（ＧＩＢＣ
Ｏ）含有ＥａｇｌｅＭＥＭ倍地（阪大微生物研究所）中
でＣＯ₂ インキュベーター（アステック ＢＬ−１６
０：３７℃，５％ＣＯ₂ ＋９５％空気）にて培養した。 ２）Ｎａ⁺ 非含有液置換による細胞質Ｃａ²⁺濃度変化の
測定 培養４〜６日目の細胞を１１７．４ｍＭ ＮａＣｌ，
５．４ｍＭ ＫＣｌ，０．８ｍＭ ＭｇＣｌ₂ ，１．８
ｍＭ ＣａＣｌ₂ ，０．１％グルコース，５ｍＭＨＥＰ
ＥＳ（ナカライテスク）, ｐＨ７．４（正常ＨＥＰＥＳ
液）で洗浄後、２０μＭ Ｆｕｒａ２−ＡＭ（同仁化学
研究所），０．４％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）
含有正常ＨＥＰＥＳ液に（遮光下、３７℃）にて２０分
間インキュベートすることにより、Ｆｕｒａ２−ＡＭ
を細胞内に負荷させた。正常ＨＥＰＥＳ液２ｍＬにて２
回洗浄後、３７℃保温可能灌流用チャンバーに細胞の付
着したカバーガラスを設置し高純度酸素ガスを通気した
正常ＨＥＰＥＳ液を２ｍＬ／分の流速で灌流させた。次
に、文献記載の方法（ビョーシニカ・エ・ビョウーフィ
ジカ・アクタ、Biochimica et Biophysica Acta, 1981,
642, 158-172 ）に従い ２８ｍＭ ＮａＣｌ，１０８
ｍＭ ｃｈｏｌｉｎｅ−Ｃｌ（和光純薬），０．１ｍＭ
ＥＧＴＡ（和光純薬）, ０．１％グルコース，５ｍＭ
ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４（２８ｍＭ Ｎａ負荷ＨＥＰ
ＥＳ液）にて５分間灌流することによりＮａ⁺ を細胞に
負荷した後、１３５ｍＭ ｃｈｏｌｉｎｅ−Ｃｌ，１．
８ｍＭＣａＣｌ₂ ，０．１％グルコース，５ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ，ｐＨ７．４（Ｎａ非含有ＨＥＰＥＳ液）で灌流
し、細胞質Ｃａ²⁺濃度を増加させた。細胞質Ｃａ²⁺濃度
は３４０ｎｍ及び３８０ｎｍ励起時の５００ｎｍの蛍光
強度を２波長分光蛍光測定装置（日本分光ＣＡＭ−２３
０）にて測定し、その蛍光強度比（３４０ｎｍ／３８０
ｎｍ）より算出した。薬物は１ｍＭになるよう精製水で
調製した後、灌流液に所定の濃度になるよう適宜希釈し
て用いた。 ３）本発明化合物のＣａ²⁺濃度増大に対する抑制作用の
評価 本発明化合物を２８ｍＭ Ｎａ負荷ＨＥＰＥＳ液灌流時
とＮａ非含有ＨＥＰＥＳ液灌流時の両方に処置し、Ｎａ
非含有ＨＥＰＥＳ液灌流時のＦｕｒａ２−ＡＭ蛍光強度
比変化（細胞内Ｃａ²⁺濃度変化）を観察した。試験化合
物による抑制作用は、処置群と非処置群におけるNa非含
有HEPES 液灌流時のＦｕｒａ２−ＡＭ蛍光強度比変化を
比較することにより評価した。

【００７３】

【図面の簡単な説明】

【図１】化合物 ６（製造例２４；くえん酸塩）のＮａ
⁺ 非含有液置換による細胞質Ｃａ²⁺濃度増大に対する抑
制作用試験結果を示すグラフである。横軸は試験化合物
処置後の時間を表し、縦軸はＮａ非含有ＨＥＰＥＳ液灌
流時のＦｕｒａ２−ＡＭ蛍光強度比変化を示す。

【００７４】

【図２】化合物１３（製造例８９；塩酸塩）のＮａ⁺ 非
含有液置換による細胞質Ｃａ²⁺濃度増大に対する抑制作
用試験結果を示すグラフである。横軸は試験化合物処置
後の時間を表し、縦軸はＮａ非含有ＨＥＰＥＳ液灌流時
のＦｕｒａ２−ＡＭ蛍光強度比変化を示す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 239/80 8615−4Ｃ 239/82 8615−4Ｃ 401/04 ２３９ 401/06 ２３９ 403/06 ２０７ 403/14 405/14 ２０７ ２１１ 409/14 ２０７ ２１１ 413/06 ２３９ 453/02 471/04 １１７ Ｎ Ｚ １１８ Ｚ 495/04 １０５ Ｚ (72)発明者 小島 淳之 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｔは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｙはアル
   キル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル
   基、フェニル基、置換フェニル基、アラルキル基、置換
   アラルキル基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリ
   ール基を表す。環Ｗはベンゼン環、５〜６員環のヘテロ
   芳香環または５〜１０員環のシクロアルケン環もしくは
   シクロアルカン環を表す。Ｒ¹ 及びＲ² は互いに独立し
   て、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、シアノ
   基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、置換
   アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
   オ基、低級アルキルスルフィニル基または低級アルキル
   スルホニル基を表す。Ｚは式 【化２】 ｛式中、Ａ¹ 及びＡ² は互いに独立して水素原子、アル
   キル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和ヘテ
   ロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル
   アルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロ
   アリールアルキル基、置換ヘテロアリールアルキル基ま
   たは基−ＣＨ₂ Ｒ³ （式中、Ｒ³ はアルケニル基または
   アルキニル基を表す）を表すか、またはＡ¹ とＡ² は互
   いに結合してヘテロ環を形成してもよい。Ｇは炭素原子
   数１〜６の直鎖状のアルキレンもしくは炭素原子数１〜
   ８の分岐したアルキレンを表すか、または基 【化３】 （式中、ｐ及びｍは互いに独立して０、１又は２を表
   し、Ｄはシクロアルカン環を表す。）を表す｝または式 【化４】 ｛式中、ｎは０、１または２を表し、環Ｅは窒素原子を
   含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表し、Ａ³ は水素原
   子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、
   飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シクロア
   ルケニルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル
   基、ヘテロアリールアルキル基、置換ヘテロアリールア
   ルキル基または基−ＣＨ₂ Ｒ³ （式中、Ｒ³ はアルケニ
   ル基またはアルキニル基を表す）を表すか、または環Ｅ
   と共にビシクロ環を形成する。｝で表される基を表
   す。］で表されるキナゾリノン誘導体またはその酸付加
   塩もしくは４級アンモニウム塩を有効成分として含有す
   るカルシウムイオン過剰蓄積阻害剤。
2. 【請求項２】 環Ｗがベンゼン環である請求項１記載の
   キナゾリノン誘導体またはその酸付加塩もしくは４級ア
   ンモニウム塩を有効成分として含有するカルシウムイオ
   ン過剰蓄積阻害剤。
3. 【請求項３】 虚血性心疾患、虚血性脳疾患もしくは虚
   血性腎疾患の予防または治療薬である請求項１または２
   記載のカルシウムイオン過剰蓄積阻害剤。
4. 【請求項４】 環Ｗが５〜６員環のヘテロ芳香環または
   ５〜１０員環のシクロアルケン環もしくはシクロアルカ
   ン環である請求項１記載のキナゾリノン誘導体またはそ
   の酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩、または環Ｗが
   ベンゼン環であり、Ｚが式 【化５】 （式中、ｎ、環ＥおよびＡ³ は請求項１と同じ意味を表
   す。）で表される基である請求項１記載のキナゾリノン
   誘導体またはその酸付加塩もしくは４級アンモニウム
   塩。
5. 【請求項５】 環Ｗがベンゼンまたはピリジン環である
   請求項４記載のキナゾリノン誘導体またはその酸付加塩
   もしくは４級アンモニウム塩。
6. 【請求項６】 Ｙがフェニル基もしくは置換フェニル基
   である請求項４または５記載のキナゾリノン誘導体また
   はその酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩。
7. 【請求項７】 Ｒ¹ が水素原子である請求項４、５また
   は６記載のキナゾリノン誘導体またはその酸付加塩もし
   くは４級アンモニウム塩。
8. 【請求項８】 環Ｗがピリジン環である請求項４、５、
   ６または７記載のキナゾリノン誘導体またはその酸付加
   塩もしくは４級アンモニウム塩。