JPH0741486A - セフェム誘導体及びそれを含有する抗菌剤 - Google Patents

セフェム誘導体及びそれを含有する抗菌剤

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JPH0741486A
JPH0741486A JP5189905A JP18990593A JPH0741486A JP H0741486 A JPH0741486 A JP H0741486A JP 5189905 A JP5189905 A JP 5189905A JP 18990593 A JP18990593 A JP 18990593A JP H0741486 A JPH0741486 A JP H0741486A
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JP
Japan
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cephem
group
synthesis
carboxylate
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Application number
JP5189905A
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English (en)
Inventor
Sadao Hayashi
貞男 林
Eiji Nakanishi
英二 中西
Yasuyuki Kurita
泰行 栗田
Masahiko Okunishi
昌彦 奥西
Akihito Mizutani
昭仁 水谷
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KATAYAMA SEIYAKUSHIYO KK
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
KATAYAMA SEIYAKUSHIYO KK
Ajinomoto Co Inc
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規抗菌剤、就中ＭＲＳＡに対する新規抗菌
剤の提供。 【構成】 下記一般式（Ｉ）で表わされるセフェム化合
物およびその生理学的もしくは薬学的に許容される塩。 【化１】 式中、Ｒ1 は水素原子またはアミノ基の保護基；Ｒ2 は
適当な置換基を有していてもよいアルキル基；Ｒ3 はピ
リジニウム環の３位または４位に置換されるものであっ
て、カルバモイルメチル基、ウレイド基、アミノ基で置
換されていてもよいチアゾール基、アミノ基で置換され
ていてもよいチアジアゾール基、アミノ基で置換されて
いてもよいオキサジアゾール基、または下記一般式
（１）で表される基（基中、Ｒは水素原子またはアルキ
ル基を表わす。）；Ｒ4 は保護されていてもよいカルボ
キシル基またはカルボキシレート基；そしてＱはＣＨま
たはＮを示す。 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はすぐれた抗菌作用を有す
る新規なセフェム化合物およびそれを有効成分として含
有する抗菌剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従来
より３位に第４級アンモニウムメチル基、７位に２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アルコキシ
イミノアセトアミド基をあわせ持つセフェム化合物また
はその誘導体が種々合成されている。それらの中には第
４級アンモニウム基としてピリジニウム基およびその環
上に置換基を有する化合物に関する開示がみられるが、
それらの置換基はきわめて限られたものであるうえ、抗
菌活性の強さ、抗菌スペクトルの広さにおいて、必ずし
も満足すべきものではない。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者は、前記ピリジ
ニウム環上の置換基を種々検討した結果、ピリジニウム
環上にある種の置換基を有する化合物が、きわめてすぐ
れた抗菌作用を有することを見出し、本発明を完成する
にいたった。
【０００４】すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で
表わされるセフェム化合物およびその生理学的もしくは
薬学的に許容される塩、およびこれらを有効成分として
含有することを特徴とする抗菌剤に関する。
【０００５】
【化３】
【０００６】式中、Ｒ1 は水素原子またはアミノ基の保
護基；Ｒ2 は適当な置換基を有していてもよいアルキル
基；Ｒ3 はピリジニウム環の３位または４位に置換され
るものであって、カルバモイルメチル基、ウレイド基、
アミノ基で置換されていてもよいチアゾール基、アミノ
基で置換されていてもよいチアジアゾール基、アミノ基
で置換されていてもよいオキサジアゾール基、または下
記一般式（１）で表される基（基中、Ｒは水素原子また
はアルキル基を表わす。）；Ｒ4 は保護されていてもよ
いカルボキシル基またはカルボキシレート基；そしてＱ
はＣＨまたはＮを示す。
【０００７】
【化４】
【０００８】本発明の化合物(I) は前記のごとく、３位
に（ピリジニウム環上に特徴的な置換基を有する）ピリ
ジニウムメチル基、７位にアミノチアゾリルオキシイミ
ノアセトアミド類またはアミノチアジアゾールオキシイ
ミノアセトアミド類をあわせもつセフェム化合物であ
る。
【０００９】前記セフェム化合物(I) においてピリジニ
ウム環上の置換基Ｒ3 は本発明の特徴であり、従来にな
い抗菌活性および抗菌スペクトルを有するものとなって
いる。
【００１０】適当な置換基を有していてもよいアルキル
基を示すＲ2 としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、カルボキシメチル、１−メチル−１
−カルボキシエチルなどがあげられる。
【００１１】一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物
は、いずれも新規化合物であり、それ自体公知の方法に
従って製造することができる。
【００１２】すなわち、下記のごとく一般式（II）で表
わされる化合物をＮａＩと反応させてヨージドとし、つ
いで一般式(III) で表わされる置換基を有するピリジン
誘導体と反応させて一般式（Ia）で表わされるビリジニ
オ基を有する化合物とし、さらに保護基を除去すること
によって（Ib）とすることができる。
【００１３】
【化５】
【００１４】上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＱは前
記と同意義を示し、Ｒ5 は水素またはカルボキシル基の
保護基あるいは−ＣＯＯＲ5 全体として−ＣＯＯ- であ
り、−ＣＯＯＲ5 が−ＣＯＯ- である場合はＸ- は存在
せず、Ｒ5 が水素またはカルボキシル基の保護基である
場合Ｘ- は無機酸または有機酸のアニオンを表わす。
【００１５】ここに保護されたアミノ基の保護基
（Ｒ1 ）は一般のセファロスポリン誘導体の化学で使用
される脱離容易なアミノ基の保護基、たとえばホルミ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジンオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルカルボニル、トリチル基など比
較的緩和な条件下で脱離可能な保護基を意味する。そし
て保護されたカルボキシル基の保護基（Ｒ5 ）はβ、
β、β−トリクロロエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、ビバロイルオキシ
メチルなど容易に除去できる保護基を意味する。
【００１６】一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物
は、また、たとえば下記のごとく一般式（Ｖ）で表わさ
れる化合物と一般式（VI）で表わされる化合物とを反応
させ、要すれば保護基を除去することによって導くこと
もできる。
【００１７】
【化６】
【００１８】上記式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＱは前記
と同意義を示す。
【００１９】前記反応を説明すれば、式（Ｖ）の化合物
をたとえば五塩化リン、チオニルクロリドもしくはオキ
ザリルクロリドなどを処理してえられる酸ハライド体ま
たはビルスマイヤー試薬と処理することによってえられ
る活性体と、式（VI）の化合物とを、ジクロロメタン、
アセトニトリルなどの反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチリシリル）アセトアミドあ
るいはトリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、プロピ
レンオキシドなどの存在下、−５０〜５０℃、好ましく
は−１０〜３０℃で反応させることにより、式（Ic）の
化合物を製造することができる。また式（Ic）の保護基
の脱離反応はアセトニトリル、ジクロロメタンなどの反
応に悪影響を及ぼさない溶媒中、あるいは溶媒なしで塩
酸などの無機酸、ギ酸あるいはトリフルオロ酢酸などの
有機酸、あるいはこれらの混合液で処理することにより
行なわれる。この反応は通常−１０〜５０℃、好ましく
は０〜３０℃で行なわれ、アニソールやチオアニソール
などのスカベンジャーの存在下に行なうことができる。
【００２０】本発明の化合物は塩の形態でもよく、その
ような塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、メタンスルホン酸塩などの生理学的もしくは薬学
的に許容される塩を例示することができる。
【００２１】本発明の式（Ｉ）の化合物およびその中間
体はオキシイミノ基を有するが、これらの化合物にはシ
ン異性体およびアンチ異性体が存在し、本発明化合物は
この両者を包含するものである。
【００２２】
【化７】
【００２３】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＱは前記と同意
義を示す） また、目的化合物(I) およびその中間体において、２−
アミノ−チアゾール基の部分の構造は、下記平衡式で示
される２つの互変異性体を包含する。
【００２４】
【化８】
【００２５】（式中、Ｒ1 およびＱは前記と同意義を示
す） 互変異性体の両者が平衡関係にあって互いに変化しうる
状態にあることはよく知られていることであって、この
ような異性体は実質上同一化合物として認められるもの
である。そこで本発明においては、便宜上、前記互変異
性体の基を含む目的化合物および原料化合物あるいは中
間体を、それらの互変異性体の一方の表現法、すなわち
２−アミノチアゾール基という命名および式（Ａ）を用
いて示す。
【００２６】本発明はまた、前記一般式（Ｉ）で表わさ
れるセフェム化合物または／および生理学的もしくは薬
学的に許容されるその塩を有効成分として含有する抗菌
剤を提供する。
【００２７】本発明の新規セフェム化合物が強力な広域
抗菌スペクトルを示し、とくにグラム陰性菌に対して驚
くべき抗菌力を示すことは後記試験例として記載する通
りである。また、本発明の新規セフェム化合物は毒性も
きわめて低く、試験の結果は急性毒性のないものであっ
た。これらの化合物は生理学的または薬学的に許容され
る塩として使用することもできる。
【００２８】化合物(I) またはその塩を含む医薬組成物
は公知の方法により製造することができる。該組成物は
通常化合物(I) およびその生理学的もしくは薬学的に許
容される塩の１種またはそれ以上を有効成分として含有
し、経口、非経口または外用投与に適した有機もしくは
無機固体状または液状賦形剤のような医薬として許容さ
れる坦体と混合して、慣用の医薬製剤の形で使用するこ
とができる。医薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルな
どのような固型剤であってもよいし、溶液、懸濁液、シ
ロップ、エマルジョンなどのような液剤であってもよ
い。必要に応じて前記製剤中に等張化剤、溶解補助剤お
よびその他の通常使用される添加剤が含まれていてもよ
い。すなわち投与方法は、従来知られていた抗菌剤のそ
れに準じることができる。
【００２９】本発明の新規セフェム化合物の投与量は、
その種類、患者の年齢、疾患の種類などによって異なる
が、一般的に成人患者につき、１日当りの投与量として
５〜３０００ｍｇ程度またはそれ以上の量である。さら
にこれを数回に分けて投与することもできる。
【００３０】
【実施例】以下、試験例および実施例により本発明をさ
らに説明するが、本発明の技術的範囲はもとよりかかる
実施例のみに限定されるものではない。
【００３１】実施例１：化合物１（７β−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［４−（チアゾール−４−イ
ル）ビリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート）の合成 (i) 化合物１ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−（チア
ゾール−４−イル）ビリジニオ］メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート・ヨージド）の合成 化合物１ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−
メトキシイミノアセトアミド］−３−ヨードメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレ−ト）１７７２ｍｇをア
セトニトリル１０ｍｌに溶解し、氷冷下４−（チアゾー
ル−４−イル）ピリジン３２４ｍｇを加え、室温で３時
間撹拌した。溶媒を濃縮留去し、酢酸エチル３０ｍｌを
加え、よく分散し、析晶化して生じた結晶を濾取した。
酢酸エチルで洗浄後減圧乾燥して標題化合物１．６７ｇ
を得た。
【００３２】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：3400、1780、
1633、1512、1248、1032、700 。
【００３３】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
：3.52(2H,br.s) 、3.70(3H,s)、3.92(3H,s)、5.16(1
H,d,J=5)、5.19(2H,s)、5.61(2H,br.s) 、5.81(1H,d,J=
5)、6.57(1H,s)、6.76(2H,d,J=8)、7.17(15H＋2H,s) 、
8.47(2H,d,J=6)、8.67(1H,d,J=2)、8.97(1H,d,J=2)、8.
98(2H,d,J=6)。
【００３４】(ii)化合物１の合成 化合物１ａを１５ｇ、ジクロロメタン７．５ｍｌに溶解
し、氷冷撹拌下アニソール１．５ｍｌ、ついでトルフル
オロ酢酸３．０ｍｌを順次滴下した。室温で２時間撹拌
した後濃縮し、氷冷撹拌下再びトリフルオロ酢酸１０ｍ
ｌに溶解した。水３．３ｍｌを滴下し、室温で４時間撹
拌後濃縮し、エーテルで分散して析晶化させ、結晶を濾
取し、エーテルで洗浄した。ここに得られた粉末を「Ｈ
Ｐ２０」（三菱化成工業（株）製ポリスチレン樹脂）３
００ｍｌのカラム層を３５％メタノール水、ついで４０
％メタノール水で展開し、目的物を含む固分を集めて濃
縮し、凍結乾燥して標題化合物３２９ｍｇを得た。
【００３５】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1765、1620、
1528、1352、1148、1033。
【００３６】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：3.52(2H,br.s) 、3.80(3H,s)、5.08(1H,d,J=5)、
5.31(2H,br.s) 、5.69(1H,d,J=5)、6.67(1H,s)、8.51(2
H,d,J=6)、8.84(1H,d,J=2)、9.17(1H,d,J=2)、9.52(2H,
d,J=8)。
【００３７】実施例２：化合物２（７β−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［４−（２−メチルチアゾー
ル−４−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート）の合成 (i) 化合物２ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−２−メ
チルチアゾール−４−イル）ピリジニオ］メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレ−ト・ヨージド）の合成 化合物２ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−
メトキシイミノアセトアミド］−３−ヨードメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート）１７７２ｍｇおよ
び４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピリジン３
５２ｍｇを用いて実施例１の(i) と同様に操作して標題
化合物１．５５ｇを得た。
【００３８】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：3400、1780、
1633、1513、1244、1030、700 。
【００３９】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
：2.74(3H,s)、3.47(2H,br.s) 、3.67(3H,s)、3.88(3
H,s)、5.10(1H,d,J=5)、5.14(2H,s)、5.52(2H,br.s) 、
5.74(1H,d,J=5)、6.50(1H,s)、6.69(2H,d,J=8)、7.22(1
5H＋2H,m) 、8.30(2H,d,J=6)、8.35(1H,s)、8.84(2H,d,
J=6)。
【００４０】(ii)化合物２の合成 化合物２ａを０．４ｇ用いて実施例１の(ii)と同様に反
応処理して標題化合物２９２ｍｇを得た。
【００４１】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1763、1610、
1525、1347、1204、1148、1030、850 。
【００４２】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：2.74(3H,s)、 3.1〜4.1(2H,ABq ）、3.77(3H,
s)、5.08(1H,d,J=4)、 5.0〜5.8(2H,AB q ) 、5.68(1H,
d,J=4)、6.67(1H,s)、8.43(2H,d,J=6)、8.65(1H,s)、9.
17(2H,d,J=6)。
【００４３】実施例３：化合物３（７β−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［４−（２−メチルアミノチ
アゾール−４−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート）の合成 (i) 化合物３ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−（２−
メチルアミノチアゾール−４−イル）ピリジニオ］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレ−ト・ヨージド）
の合成 化合物３ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−
メトキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート）１．００６ｇをア
セトン１２ｍｌに溶解し、ＮａＩ ２４６ｍｇを加え室
温で１時間撹拌し、濃縮した。酢酸エチル４０ｍｌを加
え、食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥後濃縮し、ヨ
ード体を得た。このものおよび４−（２−メチルアミノ
チアゾール−４−イル）ピリジン１８６ｍｇをアセトン
５ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌後濃縮し、さらに酢
酸エチル５ｍｌを加えて分散させて固形物を濾取した。
これを酢酸エチルで洗浄し、イソプロパノールで洗浄し
て標題化合物１．０６ｇを得た。
【００４４】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：3015、1780、
1718、1673、1627、1564、1509、1441、1386、1356、12
88、1240、1210、1174、1151、1028、820 、751 、698
。
【００４５】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
：2.98(3H,s)、3.35(1H,d,J=18.8)、3.90(3H,s)、3.93
(3H,s)、5.11(1H,d,J=5)、5.18(2H,s)、5.56(2H,br.s)
、5.81(1H,d,J=5)、6.57(1H,s)、6.78(2H,d,J=8.4)、
7.20(15H,s) 、7.23(2H,d,J=8.4)、7.60(1H,s)、8.21(2
H,d,J=6.4)、8.88(2H,d,J=6.4)。
【００４６】(ii)化合物３の合成 化合物３ａを１．００ｇ、ジクロロメタン１０ｍｌに溶
解し、氷冷下アニソール０．８５ｍｌ、ついでトリフル
オロ酢酸１．４１ｍｌを加え、同温度で４時間撹拌し、
濃縮した。濃縮物を氷冷下トリフルオロ酢酸３．４５ｍ
ｌに溶解し、ついで水１．７ｍｌを加え、同温度で５
分、ついで室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、ヘ
キサンで洗浄し、エーテルを加えて分散し、濾取した。
エーテルで洗浄し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を
得た。このものを「ＨＰ２０」１５０ｍｌのカラム層を
４０％メタノール水で展開し、目的物を含む固分を合じ
て濃縮し、凍結乾燥して標題化合物２４２ｍｇを得た。
【００４７】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1769、1627、
1585、1527、1379、1339、1203、1148、1302。
【００４８】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：2.94(3H,s)、3.36(1H,d,J=19) 、3.80(1H,d,J=1
9) 、3.82(3H,s)、5.09(1H,d,J=4.6)、5.16(1H,d,J=14)
、5.58(1H,d,J=14) 、5.70(1H,d,J=4.6)、6.70(1H,
s)、7.93(1H,s)、8.32(2H,d,J=6.4)、9.10(2H,d,J=6.
4)。
【００４９】実施例４：化合物４（７β−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［３−（チアゾール−４−イ
ル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート）の合成 (i) 化合物４ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−（チア
ゾール−４−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレ−ト・ヨージド）の合成 化合物４ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−
メトキシイミノアセトアミド］−３−ヨードメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート）１．３３ｇおよび
３−（チアゾール−４−イル）ピリジン２４３ｍｇを用
いて実施例１の(i) と同様に操作して標題化合物１．０
５ｇを得た。
【００５０】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1782、1718、
1670、1513、1245、1175、1088、818 、752 、700 。
【００５１】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
： 3.1〜4.0(2H, ABq ）、3.73(3H,s)、3.93(3H,s)、
5.20(2H＋1H,br.s)、5.78(2H,br.s) 、5.91(1H,d,J=
5)、6.58(1H,s)、6.77(2H,d,J=8)、7.19(15H＋2H,m) 、
8.14(1H,d,J=2)、8.95(1H,d,J=2)、 7.8〜9.8(4H,m) 。
【００５２】(ii)化合物４の合成 化合物４ａを１．００ｇ用いて実施例１の(ii)と同様に
反応処理して標題化合物１１８ｍｇを得た。
【００５３】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1762、1610、
1524、1394、1355、1145、1040、910 、 882。
【００５４】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：3.18、3.67(2H,ABq ,J=18)、3.88(3H,s)、5.10(1
H,d,J=5)、 5.0〜5.9(2H, ABq ) 、5.74(1H,d,J=5)、8.
54(2H,d,J=6)、8.88(1H,d,J=2)、9.24(2H,d,J=6)、9.23
(1H,d,J=2)。
【００５５】実施例５：化合物５（７β−［２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−
（２−メチルチアゾール−４−イル）ピリジニオ］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート）の合成 (i) 化合物５ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピリ
ジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ−ト
・ヨージド）の合成 化合物５ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（５
−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］−３
−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト）８９４ｍｇをアセトン２５ｍｌに溶解し、ＮａＩ
５１１ｍｇを加えて室温で１時間撹拌後溶媒を留去し
た。残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗後Ｎａ2 ＳＯ4
で乾燥し、溶媒を留去した。残留物をアセトン５ｍｌに
溶解し、４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピリ
ジン２００ｍｇを加えて室温で３．５時間撹拌後反応液
を濃縮し、酢酸エチル５ｍｌに分散して濾取した。イソ
プロパノールで洗浄し標題化合物１．２ｇを得た。
【００５６】ＩＲνmax(ヌジョール）cm-1：3378、325
3、1778、1717、1670、1632、1035854 、827 、756 、7
34 、702 。
【００５７】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：2.75(3H,s)、3.34(2H,br.s)、3.70(3H,s)、3.97
(3H,s)、5.04(1H,d,J=4.5)、5.14(2H,s)、5.50、5.63(2
H,ABq ,J=13)、5.83(1H,d,J=4.5)、8.73(2H,d,J=8.5)、
6.8〜7.5(15H ＋2H,m）、8.33、8.93(4H,ABq ,J=6.
5）、8.37(1H,s)。
【００５８】(ii)化合物５の合成 化合物５ａを１．１ｇ、ジクロロメタン５ｍｌに溶解
し、アニソール０．６ｍｌ、ついでトリフルオロ酢酸２
ｍｌを氷冷撹拌下に滴下し、同温度で５分、室温で１時
間撹拌後溶媒を留去した。残留物をトリフルオロ酢酸３
ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下水１ｍｌを滴下し、同温度で
１５分、ついで室温で２時間撹拌後濃縮した。残渣にエ
ーテルを加えて固化せしめ、固化物を濾取したのち、エ
ーテルで洗浄して目的物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
このものを「ＨＰ２０」１５０ｍｌのカラム層を３０％
メタノール水で展開し、目的物を含む固分を合して濃縮
し、凍結乾燥して標題化合物１６８ｍｇを得た。
【００５９】ＩＲνmax(ヌジョール）cm-1：3345、176
9、1880(sh)、1633、1311、1038、854 、 791。
【００６０】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：2.69(3H,s)、3.07、3.45(2H,ABq ,J=18)、3.78(3
H,s)、4.93(1H,d,J=4.5)、5.07、5.51(2H,ABq ,J=18)、
5.56(1H,d,J=4.5)、8.33、9.09(4H,ABq ,J=6.5) 、8.54
(1H,s)。
【００６１】実施例６：化合物６（７β−［２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
（２−メチルチアゾール−４−イル）ピリジニオ］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート）の合成 (i) 化合物６ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［３−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピリ
ジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ−ト
・ヨージド）の合成 化合物６ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（５
−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］−３
−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト）１．１３ｇ、ＮａＩ ６３９ｍｇおよび３−（２−
メチルチアゾール−４−イル）ピリジン２５０ｍｇを用
いて実施例５の(i) と同様に操作して標題化合物１．４
９ｇを得た。
【００６２】ＩＲνmax(ヌジョール) cm-1：3257、177
6、1715、1678、1614、1586、1243、1176、1121、103
5、824 、756 、701 。
【００６３】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）ppm ：2.73(3
H,s)、3.54(2H,br.s) 、3.67(3H,s)、3.83(3H,s)、5.11
(1H,d,J=4.5)、5.18(2H,s)、5.63、5.73(2H,ABq ,J=1
3)、5.77(1H,d.d,J=4.5,9)、6.79(2H,d,J=9)、 6.9〜7.
7(15H ＋2H＋1H,m) 、8.28(1H,s)、、8.83(2H,m)、9.40
(2H,m)、9.73(1H,br.s) 。
【００６４】(ii)化合物６の合成 化合物６ａを１．３８ｇ、ジクロロメタン３ｍｌに溶解
し、氷冷撹拌下アニソール１ｍｌ、ついでトリフルオロ
酢酸２ｍｌを滴下し、同温で１５分、室温で４５分撹拌
した後減圧濃縮し、残留物をギ酸６ｍｌに溶解した。室
温で６時間撹拌後濃縮し、残渣を「ＨＰ２０」６０ｍｌ
のカラム層を塩酸でｐＨ３に調整した２５％メタノール
水で展開した。目的物を含む固分を合して濃縮した。凍
結乾燥して標題化合物の塩酸塩１２７ｍｇを得た。
【００６５】ＩＲνmax(ヌジョール）cm-1：3310、317
5、1772、1667、1626、1523、1181、1149、1040、 72
2。
【００６６】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）ppm ：2.72(3
H,s)、3.15、3.53(2H,ABq ,J=18)、3.82(3H,s)、5.01(1
H,d,J=4.5)、5.28、5.68(2H,ABq ,J=14)、5.56(1H,d.d,
J=4.5,9)、8.06(3H,m)、8.30(1H,s)、8.88(1H,m)、9.37
(2H,m)、9.85(1H,br.s）。
【００６７】実施例７：化合物７（７β−［２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−
（チアゾール−４−イル）ピリジニオ］メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート）の合成 (i) 化合物７ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［４−（チアゾール−４−イル）ピリジニオ］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレ−ト・ヨージ
ド）の合成 化合物７ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（５
−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］−３
−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト）１．２４ｇおよび４−（チアゾール−４−イル）ピ
リジン２２７ｍｇを用いて実施例１の（ｉ）と同様に操
作して標題化合物１．２５ｇを得た。
【００６８】ＩＲνｍａｘ （ＫＢｒ）cm-1：1780、17
18、1677、1633、1515、1388、1243、1175、1032、827
、752 、700 。
【００６９】ＮＭＲδ（ＣＤＣ１3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
： 3.1〜4.0(2H, ABq ）、3.70(3H,S)、4.00(3H,s)、
5.14((1H,d,J=5）、5.18(2H,s)、5.60(2H,br.s）、5.88
(1H,d,J=5)、6.75(2H,d,J=8)、7.17(15H＋2H,br.s)、8.
48(2H,d,J=6)、8.66(1H,d,J=2)、8.94(2H,d,J=6)、8.98
(1H,d,J=2)。
【００７０】(ii)化合物７の合成 化合物７ａを１．１８ｇ用いて実施例１の(ii)と同様に
反応処理して標題化合物１９３ｍｇを得た。
【００７１】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1762、1610、
1524、1394、1355、1145、1040、910 、 882。
【００７２】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：3.18、3.67(2H,ABq ,J=18)、3.88(3H,s)、5.10(1
H,d,J=5)、 5.0〜5.9(2H, ABq ）、5.74(1H,d,J=5)、8.
54(2H,d,J=6)、8.88(1H,d,J=2)、9.24(2H,d,J=6)、9.23
(1H,d,J=2)。
【００７３】実施例８：化合物８（７β−［２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
（チアゾール−４−イル）ピリジニオ］メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート）の合成 (i) 化合物８ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［３−（チアゾール−４−イル）ピリジニオ］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレ−ト・ヨージ
ド）の合成 化合物８ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（５
−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］−３
−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト）１．３３ｇおよび３−（チアゾール−４−イル）ピ
リジン２９２ｍｇを用いて実施例１の(i)と同様に操作
して標題化合物１．０５ｇを得た。
【００７４】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1788、1724、
1684、1612、1516、1447、1394、1302、1248、1177、11
19、1038、854 、754 、702 。
【００７５】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ： 3.1〜4.1(2H, ABq ）、3.89(3H,s)、3.98(3H,
s)、5.12((1H,d,J=5）、5.16(2H,s)、5.67(2H,br.s) 、
5.81(1H,d,J=5)、6.71(2H,d,J=8)、7.16(15H＋2H,s）、
8.36(2H,d,J=2)、8.87(1H,d,J=2)、 7.9〜9.7(4H,m）。
【００７６】(ii)化合物８の合成 化合物８ａを１．０３ｇ用いて実施例１の(ii)と同様に
反応処理して標題化合物２２５ｍｇを得た。
【００７７】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1773、1670、
1618、1526、1398、1356、1194、1146、1040。
【００７８】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：3.09、3.65(2H,ABq ,J=17)、3.84(3H,s)、5.04(1
H,d,J=5)、 5.0〜5.8(2H, ABq ）、5.68(1H,d,J=5)、8.
40(1H,d,J=2)、9.12(1H,d,J=2)、 7.8〜9.9(4H,m）。
【００７９】実施例９：化合物９（７β−［２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−
（２−アミノチアゾール−４−イル）ピリジニオ］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート）の合成 (i) 化合物９ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）ピリ
ジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ−ト
・ヨージド）の合成 化合物９ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（５
−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］−３
−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
７９５ｍｇ、ＮａＩ ４５０ｍｇおよび４−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）ピリジン１７７ｍｇを用いて
実施例５の(i) と同様に操作して標題化合物１．１０ｇ
を得た。
【００８０】ＩＲνmax(ヌジョール）cm-1：3274、178
1、1714、1673、1631、1611、1039、851 、829 、752
、699 。
【００８１】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）ppm ：3.17、
3.35(2H,ABq ,J=18)、6.68(3H,s)、6.85(3H,s)、4.98(1
H,d,J=4.5)、5.07(2H,s)、5.13、5.41(2H,ABq ,J=14)、
5.67(1H,d.d,J=4.5,9)、6.65(2H,d,J=8.5)、 6.9〜7.5
(15H ＋2H＋1H,m）、7.82、8.63(4H,ABq ,J=6.5）。
【００８２】(ii)化合物９の合成 化合物９ａを１．０ｇ用いて実施例５の(ii)と同様に反
応処理し、「ＨＰ２０」のカラム層を塩酸でｐＨ３に調
整した３０％メタノール水で展開した。目的物を含む固
分を合して濃縮し、凍結乾燥して標題化合物の塩酸塩１
１８ｍｇを得た。
【００８３】ＩＲνmax(ヌジョール）cm-1：3320、318
5、1768、1660、1631、1151、1041、853 、795 、720
。
【００８４】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：3.05、3.72(2H,ABq ,J=18)、3.78(3H,s)、4.92(1
H,d,J=4.5)、5.00、5.50(2H,ABq ,J=14)、5.55(1H,d,J=
4.5)、7.67(1H,s)、8.03、8.86(4H,ABq ,J=6.5）。
【００８５】実施例１０：化合物１０（７β−［２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［３−（２−アミノチアゾール−４−イル）ピリジニ
オ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート）の
合成 (i) 化合物１０ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［３−（２−アミノチアゾール−４−イル）
ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
−ト・ヨージド）の合成 化合物１０ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート）５００ｍｇ、ＮａＩ ２８３ｍｇおよび３−（２
−アミノチアゾール−４−イル）ピリジン１１１ｍｇを
用いて実施例５の(i) と同様に操作して標題化合物６２
０ｍｇを得た。
【００８６】ＩＲνmax(ヌジョール）cm-1：3301、178
2、1720、1672、1612、1037、821 、752 、730 、699
。
【００８７】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）ppm ：3.32(2
H,br.s）、3.66(3H,s)、3.82(3H,s)、5.02((1H,d,J=4.
5）、5.13(2H,s)、5.42、5.59(2H,ABq ,J=13)、5.80(1
H,d.d,J=4.5,9)、6.73(2H,d,J=9)、 6.9〜7.6(15H ＋2H
＋1H,m）、 8.5〜9.8(4H＋1H,m）。
【００８８】(ii)化合物１０の合成 化合物１０ａを６００ｍｇ用いて実施例９の(ii)と同様
に反応処理し標題化合物の塩酸塩４２ｍｇを得た。
【００８９】ＩＲνmax(ヌジョール）cm-1：3317、320
1、1764、1662、1617、1039、722 。
【００９０】実施例１１：化合物１１（７β−［２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［４−（２−メチルアミノチアゾール−４−イル）ピリ
ジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト）の合成 (i) 化合物１１ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［４−（２−メチルアミノチアゾール−４−
イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレ−ト・ヨージド）の合成 化合物１１ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート）１．０１ｇ、ＮａＩ ２４６ｍｇおよび４−（２
−メチルアミノチアゾール−４−イル）ピリジン１９５
ｍｇを用いて実施例５の(i) と同様に操作して標題化合
物１．１３ｇを得た。
【００９１】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：2938、1775、
1715、1669、1625、1562、1508、1440、1382、1355、12
92、1239、1174、1158、1115、1031、852 、826 、753
、699 。
【００９２】ＮＭＲδ（ＣＤＣ１3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
：2.97(3H,s)、3.35(1H,d,J=18）、3.71(3H,s)、3.97
(3H,s)、5.10(1H,d,J=4.8)、5.17(2H,s)、5.57(2H,br.
s）、5.85(1H,d,J=4.8)、6.77(2H,d,J=8.6)、7.19(15H,
s）、7.21(2H,d,J=8.6)、7.64(1H,s)、8.21(2H,d,J=6.
4)、8.88(2H,d,J=6.4)。
【００９３】(ii)化合物１１の合成 化合物１１ａを１．００ｇ用いて実施例５の(ii)と同様
に反応処理し標題化合物１７７ｍｇを得た。
【００９４】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：3269、1763、
1616、1557、1520、1446、1394、1346、1286、1202、11
48、1036、852 。
【００９５】実施例１２：化合物１２（７β−［２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［４−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート）の合成 (i) 化合物１２ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［４−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレ−ト・ヨージド）の合成 化合物１２ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］
−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート）１．３３ｇと４−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）ピリジン２８５ｍｇを氷冷下
ＤＭＦ８ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌後イソプロピ
ルアルコール８０ｍｌを添加して析晶させた。氷冷して
濾取したのち、イソプロピルアルコールで洗浄し、さら
に減圧乾燥して標題化合物１．０６ｇを得た。
【００９６】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1780、1720、
1682、1638、1612、1516、1472、1448、1369、1302、12
48、1177、1036、856 、826 、754 、702 。
【００９７】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
：3.14、3.60(2H,ABq ,J=16)、3.65(3H,s)、3.94(3H,
s)、5.10(1H,d,J=5)、5.13(2H,s)、5.58(2H,br.s）、5.
80(1H,d,J=5)、8.66(2H,d,J=9)、7.09(15H＋2H,br.s)、
8.37(2H,d,J=6)、9.91(2H,d,J=6)。
【００９８】(ii)化合物１２の合成 化合物１２ａを１．０５ｇ用いて実施例５の(ii)と同様
に反応処理して標題化合物１５４ｍｇを得た。
【００９９】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1773、1670、
1636、1616、1528、1474、1371、1144、1042、858 、69
2 。
【０１００】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：3.04、3.63(2H,ABq ,J=17)、3.84(3H,s)、5.04(1
H,d,J=5)、 4.9〜5.8(2H, ABq ）、5.68(1H,d,J=5)、8.
40(2H,d,J=6)、9.17(2H,d,J=6)。
【０１０１】実施例１３：化合物１３（７β−［２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［３−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート）の合成 (i) 化合物１３ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［３−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート・ヨージド）の合成 化合物１３ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］
−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート）１．３３ｇおよび３−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）ピリジン２８５ｍｇを用
いて実施例１２の(i) と同様に操作して標題化合物１．
３０ｇを得た。
【０１０２】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1790、1720、
1670、1612、1518、1448、1387、1248、1177、1115、10
36、826 、754 、702 。
【０１０３】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ： 3.1〜4.1(2H, ABq ）、3.67(3H,s)、3.94(3H,
s)、5.08(1H,d,J=5)、5.13(2H,s)、5.63(2H,br.s）、5.
81(1H,d,J=5)、6.67(2H,d,J=8)、7.02(15H＋2H,br.s)、
7.9〜9.4(4H,m）。
【０１０４】(ii)化合物１３の合成 化合物１３ａを１．２７ｇ用いて実施例５の(ii)と同様
に反応処理して標題化合物１９３ｍｇを得た。
【０１０５】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1774、1670、
1616、1526、1481、1377、1182、1140、1040、723 。
【０１０６】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：3.18、3.69(2H,ABq ,J=17)、3.89(3H,s)、5.07(1
H,d,J=5)、 5.1〜6.0(2H, ABq ）、5.73(1H,d,J=5)、
7.8〜9.8(4H,m）。
【０１０７】実施例１４：化合物１４（７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メト
キシイミノアセトアミド］−３−［３−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピリジニオ］
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート）の合成 (i) 化合物１４ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピ
リジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト・ヨージド）の合成 化合物１４ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヨードメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート）１．６１ｇお
よび３−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）ピリジン２５０ｍｇを用いて実施例１２の
(i) と同様に操作して標題化合物１．１６ｇを得た。
【０１０８】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1788、1720、
1676、1612、1516、1375、1248、1177、1034、818 、70
2 。
【０１０９】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
： 3.1〜4.0(2H, ABq ）、3.69(3H,s)、3.89(3H,s)、
5.12(1H,d,J=5)、5.16(2H,s)、 5.3〜5.9(2H,AB q ）、
5.77(1H,d,J=5)、6.53(1H,s)、6.70(2H,d,J=9)、7.11(1
5H＋2H,br.s)、 7.8〜9.5(4H,m) 。
【０１１０】(ii)化合物１４の合成 化合物１４ａを１．０５ｇ用いて実施例５の(ii)と同様
に反応処理して標題化合物２０２ｍｇを得た。
【０１１１】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1774、1616、
1529、1481、1379、1180、1036、806 、723 。
【０１１２】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ： 2.8〜4.0(2H, ABq ）、3.78(3H,s)、5.05(1H,d,
J=5)、 4.9〜5.8(2H,AB q ）、5.68(1H,d,J=6)、6.65(1
H,s)、 7.9〜9.9(4H,m）。
【０１１３】実施例１５：化合物１５（７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メト
キシイミノアセトアミド］−３−［４−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピリジニオ］
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート）の合成 (i) 化合物１５ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピ
リジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト・ヨージド）の合成 化合物１５ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヨードメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート）１．４２ｇお
よび４−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）ピリジン２４９ｍｇを用いて実施例１２の
(i) と同様に操作して標題化合物１．０３ｇを得た。
【０１１４】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1790、1720、
1638、1516、1472、1369、1300、1248、1177、1034、82
4 、752 、702 。
【０１１５】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
： 3.1〜4.1(2H, ABq ）、3.69(3H,s)、3.90(3H,s)、
5.09(1H,d,J=5)、5.13(2H,s)、5.62(2H,br.s）、5.78(1
H,d,J=5)、6.52(1H,s)、6.70(2H,d,J=9)、7.06(15H＋2
H,br.s)、8.39(2H,d,J=6)、8.96(2H,d,J=6)。
【０１１６】(ii)化合物１５の合成 化合物１５ａを１．００ｇ用いて実施例５の(ii)と同様
に反応処理して標題化合物２１１ｍｇを得た。
【０１１７】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1774、1638、
1616、1529、1474、1373、1144、1038、806 、692 。
【０１１８】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：3.15、3.60(2H,ABq ,J=18)、3.77(3H,s)、5.04(1
H,d,J=5)、 4.8〜5.7(2H, ABq ）、5.65(1H,d,J=5)、6.
63(1H,s)、8.38(2H,d,J=6)、9.17(2H,d,J=6)。
【０１１９】実施例１６：化合物１６（７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メト
キシイミノアセトアミド］−３−［３−（５−アミノ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジニ
オ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート）の
合成 (i) 化合物１６ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−（５
−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・ヨージド）の合成 化合物１６ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヨードメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート）１．４２ｇお
よび３−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）ピリジン２９２ｍｇを用いて実施例１２の
(i) と同様に操作して標題化合物１．０８ｇを得た。
【０１２０】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1790、1720、
1659、1516、1447、1412、1302、1248、1177、1101、10
34、822 、754 、702 、422 。
【０１２１】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
： 3.2〜4.2(2H, ABq ）、3.73(3H,s)、3.93(3H,s)、
5.14(1H,d,J=5)、5.18(2H,s)、5.73(2H,br.s) 、5.83(1
H,d,J=5)、6.58(1H,s)、6.75(2H,d,J=8)、7.19(15H＋2
H,m）、 7.9〜9.4(4H,m）。
【０１２２】(ii)化合物１６の合成 化合物１６ａを１．００ｇ用いて実施例５の(ii)と同様
に反応処理して標題化合物１３２ｍｇを得た。
【０１２３】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1771、1666、
1616、1533、1410、1362、1178、1038、762 。
【０１２４】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：3.13、3.62(2H,ABq ,J=17)、3.76(3H,s)、5.02(1
H,d,J=5)、 4.8〜5.0(2H, ABq ）、5.68(1H,d,J=5)、6.
60(1H,s)、 7.9〜9.8(4H,m）。
【０１２５】実施例１７：化合物１７（７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メト
キシイミノアセトアミド］−３−［４−（５−アミノ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジニ
オ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート）の
合成 (i) 化合物１７ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−（５
−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・ヨージド）の合成 化合物１７ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヨードメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート）１．６０ｇお
よび４−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）ピリジン３２４ｍｇを用いて実施例１２の
(i) と同様に操作して標題化合物１．１４ｇを得た。
【０１２６】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1790、1720、
1659、1655、1516、1448、1410、1302、1248、1177、10
34、814 、754 、702 。
【０１２７】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
： 3.2〜4.2(2H, ABq ）、3.68(3H,s)、3.89(3H,s)、
5.13(2H,s)、5.14(1H,d,J=5)、5.70(2H,br.s）、5.81(1
H,d,J=5)、6.53(1H,s)、6.69(2H,d,J=9)、7.13(15H＋2
H,m）、8.29(2H,d,J=6)、9.07(2H,d,J=6)。
【０１２８】(ii)化合物１７の合成 化合物１７ａを１．１０ｇ用いて実施例５の(ii)と同様
に反応処理して標題化合物２３７ｍｇを得た。
【０１２９】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1774、1666、
1616、1533、1504、1458、1412、1358、1138、1038、97
2 、812 、764 、681 。
【０１３０】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：3.14、3.64(2H,ABq ,J=17)、3.77(3H,s)、5.03(1
H,d,J=5)、 5.0〜5.9(2H, ABq ）、5.64(1H,d,J=5)、6.
82(1H,s)、8.32(2H,d,J=6)、9.27(2H,d,J=6)。
【０１３１】実施例１８：化合物１８（７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メト
キシイミノアセトアミド］−３−［３−（１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）ピリジニオ］メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート）の合成 (i) 化合物１８ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジニ
オ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨ
ージド）の合成 化合物１８ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート）１．５９ｇ、
ＮａＩ ３９０ｍｇおよび３−（１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）ピリジン２７７ｍｇを用いて実施
例５の(i) と同様に操作して標題化合物１．０９ｇを得
た。
【０１３２】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：2938、1780、
1712、1668、1498、1445、1360、1293、1235、1173、10
29、813 、753 、736 、699 。
【０１３３】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
： 3.70(2H＋3H,br.s)、3.94(3H,s)、5.16(1H,d,J=
5)、5.19(2H,s)、5.80(2H,br.s) 、5.85(1H,d,J=5)、6.
57(1H,s)、6.77(2H,d,J=8.4)、6.87(17H,m) 、8.26(1H,
m)、8.85(1H,s)、9.03(1H,br.d,J=7) 、9.34(1H,br.d,J
=5.8) 、9.69(1H,br.s) 。
【０１３４】(ii)化合物１８の合成 化合物１８ａを１．０９ｇ用いて実施例５の(ii)と同様
に反応処理して標題化合物６２ｍｇを得た。
【０１３５】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：3296、1762、
1609、1524、1376、1346、1170、1032。
【０１３６】実施例１９：化合物１９（７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メト
キシイミノアセトアミド］−３−［４−（１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）ピリジニオ］メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート）の合成 (i) 化合物１９ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−
（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジニ
オ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨ
ージド）の合成 化合物１９ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチル
−３−セフェム−３−カルボキシレート）１．５９ｇ、
ＮａＩ ３９０ｍｇおよび４−（１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）ピリジン２７７ｍｇを用いて実施
例５の(i) と同様に操作して標題化合物５３７ｍｇを得
た。
【０１３７】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：2938、1776、
1667、1610、1488、1442、1288、1232、1171、1027、74
7 、695 。
【０１３８】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
： 3.70(3H＋2H,br.s)、3.93(3H,s)、5.13(1H,d,J=4.
6)、5.14(2H,s)、5.70(2H,br.s）、5.80(1H,d,J=4.6)、
6.56(1H,s)、6.71(2H,d,J=8.6)、7.19(17H,br.s)、8.53
(2H,d,J=6.4)、8.72(1H,s)、9.20(2H,d,J=6.4)。
【０１３９】(ii)化合物１９の合成 化合物１９ａを５３７ｍｇ用いて実施例５の(ii)と同様
に反応処理して標題化合物７２ｍｇを得た。
【０１４０】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：3406、1774、
1670、1616、1533、1460、1387、1350、1151、1036。
【０１４１】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：3.51(2H,br.s）、3.95(3H,s)、5.06(1H,d,J=5)、
5.69(1H,d,J=5)、4.92〜6.18(2H,ABq ）、6.68(1H,s)、
8.60(2H,d,J=6)、9.08(1H,s)、9.35(2H,d,J=6)。
【０１４２】実施例２０：化合物２０（７β−［２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［３−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピ
リジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト）の合成 (i) 化合物２０ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［３−（１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・ヨージド）の合成 化合物２０ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］
−３−クロロメチル−３−セフェム−３−カルボキシレ
ート）１．５７ｇ、ＮａＩ ３９０ｍｇおよび３−
（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン
２７７ｍｇを用いて実施例５の(i) と同様に操作して標
題化合物６１４ｍｇを得た。
【０１４３】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：2938、1773、
1708、1666、1609、1496、1437、1378、1234、1170、11
12、1024、752 、736 、698 。
【０１４４】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
： 3.52(3H＋2H,br.s)、3.97(3H,s)、5.08(1H,d,J=4.
4)、5.11(2H,s)、5.69(2H,br.s）、5.81(1H,d,J=4.4)、
6.68(2H,d,J=8.4)、7.11(17H,m）、7.97〜9.21(3H,m)、
8.50(1H,s)、9.49(1H,br.s）。
【０１４５】(ii)化合物２０の合成 化合物２０ａを６３３ｍｇ用いて実施例５の(ii)と同様
に反応処理して標題化合物５４ｍｇを得た。
【０１４６】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：3334、1767、
1609、1551、1388、1345、1167、1140、1038。
【０１４７】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：3.35(1H,d,J=17.4）、3.57(1H,d,J=17.4）、3.78
(3H,s)、4.96(1H,d,J=4.6)、5.30(1H,d,J=14）、5.48(1
H,d,J=14）、5.61(1H,d,J=4.6)、7.92〜9.55(3H,m)、8.
92(1H,s)、9.81(1H,br.s）。
【０１４８】実施例２１：化合物２１（７β−［２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピ
リジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト）の合成 (i) 化合物２１ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・ヨージド）の合成 化合物２１ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート）１．５７ｇ、ＮａＩ３９０ｍｇおよび４−（１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン２７７
ｍｇを用いて実施例５の(i) と同様に操作して標題化合
物１．１０ｇを得た。
【０１４９】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：2930、1773、
1666、1470、1383、1233、1175、1030、750 、698 。
【０１５０】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
： 3.71(3H＋2H,br.s)、4.01(3H,s)、5.15(1H,d,J=
5)、5.15(2H,s)、5.70(2H,br.s）、5.86(1H,d,J=5)、6.
80(2H,d,J=8)、7.20(17H,br.s)、8.57(2H,d,J=6.4)、8.
75(1H,s)、9.16(2H,d,J=6.4)。
【０１５１】(ii)化合物２１の合成 化合物２１ａを１．１０ｇ用いて実施例５の(ii)と同様
に反応処理して標題化合物３５ｍｇを得た。
【０１５２】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：3394、1774、
1670、1616、1522、1458、1396、1360、1148、1040。
【０１５３】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：3.17(1H,d,J=18）、3.53(1H,d,J=18）、3.82(3H,
s)、4.99(1H,d,J=4.6)、5.62(1H,d,J=4.6)、4.77〜6.10
(2H,ABq ）、8.55(2H,d,J=6)、9.08(1H,s)、9.35(2H,d,
J=6)。
【０１５４】実施例２２：化合物２２（７β−［２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［４−（２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−
５−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート）の合成 (i) 化合物２２ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［４−（２−アミノ−１，３，４−オキサジ
アゾール−５−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ヨージド）の合成 化合物２２ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］
−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート）１．６８ｇおよび４−（２−アミノ−１，３，４
−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン３２４ｍｇを
用いて実施例１２の(i) と同様に反応処理して標題化合
物１．３３ｇを得た。
【０１５５】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1790、1717、
1630、1516、1448、1394、1302、1248、1177、1040、75
4 、702 。
【０１５６】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
： 3.2〜4.1(2H, ABq ）、3.68(3H,s)、3.97(3H,s)、
5.12(1H,d,J=5)、5.12(2H,s)、5.58(2H,br.s) 、5.81(1
H,d,J=5)、6.70(2H,d,J=8)、7.16(15H＋2H,br.s)、8.18
(2H,d,J=6)、8.96(2H,d,J=6)。
【０１５７】(ii)化合物２２の合成 化合物２２ａを１．１０ｇ用いて実施例５の(ii)と同様
に反応処理して標題化合物１１５ｍｇを得た。
【０１５８】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1771、1636、
1398、1354、1042、856 、814 、743 。
【０１５９】実施例２３：化合物２３（７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メト
キシイミノアセトアミド］−３−［４−（２−アミノ−
１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジニ
オ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート）の
合成 (i) 化合物２３ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−（２
−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）
ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・ヨージド）の合成 化合物２３ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヨードメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート）１．５１ｇお
よび４−（２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール
−５−イル）ピリジン３０３ｍｇを氷冷下ジメチルホル
ムアミド８ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌後、溶媒を
減圧下留去した。残留物にイソプロピルアルコールを加
えて析晶させ、結晶を濾取し、イソプロピルアルコール
で洗浄し、減圧乾燥して標題化合物１．５０ｇ（８４
％）を得た。
【０１６０】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1788、1720、
1655、1630、1516、1448、1300、1248、1177、1036、81
6 、702 。
【０１６１】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
： 3.2〜4.2(2H, ABq ）、3.66(3H,s)、3.89(3H,s)、
5.12(1H,d,J=5)、5.12(2H,s)、5.56(2H,br.s）、5.75(1
H,d,J=5)、6.51(1H,s)、6.67(2H,d,J=9)、7.22(15H＋2
H,br.s)、8.17(2H,d,J=6)、8.95(2H,d,J=6)。
【０１６２】(ii)化合物２３の合成 化合物２３ａを１．２５ｇ用いて実施例５の(ii)と同様
に反応処理して標題化合物１４１ｍｇを得た。
【０１６３】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1774、1636、
1389、1352、1040、812 、743 。
【０１６４】実施例２４：化合物２４（７β−［２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［４−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート）の合成 (i) 化合物２４ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［４−（５−アミノ−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ヨージド）の合成 化合物２４ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］
−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート）１．３３ｇおよび４−（５−アミノ−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン２６０ｍｇを
用いて実施例２３の(i) と同様に反応処理して標題化合
物８５２ｍｇを得た。
【０１６５】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1788、1720、
1659、1612、1516、1447、1410、1248、1177、1121、10
36、766 、702 。
【０１６６】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
：3.38、3.80(2H,ABq ,J=17)、3.67(3H,s)、3.96(3H,
s)、5.11(1H,d,J=5)、5.12(2H,s)、5.62(2H,br.s）、5.
82(1H,d,J=5)、6.67(2H,d,J=9)、7.13(15H＋2H,br.s)、
8.27(2H,d,J=6)、8.99(2H,d,J=6)。
【０１６７】(ii)化合物２４の合成 化合物２４ａを８４０ｍｇ用いて実施例１の(ii)と同様
に反応処理して標題化合物１８７ｍｇを得た。
【０１６８】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1773、1666、
1616、1528、1458、1412、1354、1140、1042、858 、76
4 。
【０１６９】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：3.11、3.56(2H,ABq ,J=16)、3.82(3H,s)、4.99(1
H,d,J=5)、 5.0〜5.8(2H, ABq ）、5.64(1H,d,J=5)、8.
28(2H,d,J=6)、9.22(2H,d,J=6)。
【０１７０】実施例２５：化合物２５（７β−［２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［３−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート）の合成 (i) 化合物２５ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［３−（５−アミノ−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ヨージド）の合成 化合物２５ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］
−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート）１．６０ｇおよび３−（５−アミノ−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン３２４ｍｇを
用いて実施例２３の(i) と同様に反応処理して標題化合
物９９５ｍｇを得た。
【０１７１】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1788、1720、
1659、1612、1516、1447、1410、1248、1177、1121、10
36、826 、756 、702 。
【０１７２】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
：3.18、3.86(2H,ABq ,J=17)、3.69(3H,s)、3.95(3H,
s)、5.07(1H,d,J=5)、5.11(2H,s)、5.64(2H,br.s）、5.
80(1H,d,J=5)、6.66(2H,d,J=8)、7.12(15H＋2H,br.s)、
7.9〜9.4(4H,m）。
【０１７３】(ii)化合物２５の合成 化合物２５ａを９８０ｍｇ用いて実施例１の(ii)と同様
に反応処理して標題化合物７１ｍｇを得た。
【０１７４】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1773、1666、
1616、1526、1412、1354、1177、1140、1040、764 。
【０１７５】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：3.16、3.62(2H,ABq ,J=17)、3.83(3H,s)、5.02(1
H,d,J=5)、 5.0〜6.0(2H, ABq ）、5.67(1H,d,J=5)、
7.8〜9.8(4H,m）。
【０１７６】参考例１：３−（５−アミノ−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）ピリジンの合成 ３−シアノピリジン１４．５ｇ、水５０ｍｌ、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩９．６８ｇおよびＮａ2 ＣＯ3 ７．３
８ｇをオートクレーブ容器に入れ、封管中、外浴７０℃
で８時間加熱撹拌した。冷後濃縮し、エタノール１００
ｍｌに加熱溶解し、放冷後無機物を濾去して濃縮した。
クロロホルムを加えて析晶せしめ濾取して乾燥し、ニコ
チン酸アミドオキシム１７．０ｇをえた。このもの５．
２ｇをＫＯＨ４．４４ｇを溶解したメタノール３８ｍｌ
に溶解し、撹拌下０℃以下でＢｒＣＮ５．０ｇを少量づ
つ加え、室温まで２時間撹拌した。結晶を濾取し、熱水
４０ｍｌで処理後放冷し濾取して乾燥した。標題化合物
１．４７ｇを得た。
【０１７７】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1682、1600、
1482、1401、1149、1123、1005、970 、893 、812 、75
8 、692 、625 。
【０１７８】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）ppm ：7.42(1
H,d.d,J=8.5)、7.92(2H,br.s）、8.11(1H,d.t,J=8.2)、
8.58(1H,d.d,J=5.2)、9.93(1H,d,J=2)。
【０１７９】参考例２：４−（５−アミノ−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）ピリジンの合成 ４−シアノピリジン１７．１ｇ、水７０ｍｌ、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩１１．４ｇおよびＮａ2 ＣＯ3 ８．７
ｇをオートクレーブ中、７０℃で８時間加熱撹拌し、冷
後６０ｍｌの水を加え加温した後放冷し、イソニコチン
アミドオキシム２０．８ｇをえた。このもの５．５ｇを
ＫＯＨ４．７ｇを含むメタノール５０ｍｌに溶解し、撹
拌下０℃以下でＢｒＣＮ５．５ｇのエーテル１５ｍｌ溶
液を滴下し、０℃で１時間撹拌後、析出物を濾取した。
１／２Ｎ−ＫＯＨ水溶液、ついで水で洗浄したのちこの
ものをジメチルホルムアミド４０ｍｌに加熱溶解し、冷
却、濾取、メタノールで洗浄して乾燥した。標題化合物
１．４０ｇを得た。
【０１８０】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1685、1612、
1490、1404、1314、1060、1010、1001、893 、835 、67
5 、600 。
【０１８１】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）ppm ：7.70(2
H,d.d,J=4.2)、7.97(2H,br.s）、8.63(2H,d.d,J=4.2)。
【０１８２】参考例３：４−（１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）ピリジンの合成 イソニコチン酸アミド１０．０ｇをジクロロメタン２０
０ｍｌに溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール２０ｍｌを加えて室温で１８時間撹拌後濃縮した。
四塩化炭素で析晶せしめて濾取し、イソニコチン酸ジメ
チルアミノメチレンアミド１３．８５ｇをえた。このも
の１．７７ｇをメタノール８ｍｌに溶解し、ヒドロキシ
ルアミン−Ｏ−スルホン酸１．６９５ｇ、ついでピリジ
ン１．５６ｍｌを加えて室温で１８時間撹拌した。これ
を濃縮後、Ｋ2 ＣＯ3 でアルカリ性としクロロホルムで
抽出したのち、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥して溶媒を濃縮し、
標題化合物３８９ｍｇを得た。
【０１８３】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：3053、1579、
1545、1457、1411、1335、1298、1247、1170、1090、95
2 、938 、868 、836 、744 、719 、693 、633 。
【０１８４】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ）ppm ：7.94(2H,d.
d,J=1.6,4.3)、8.53(1H,s)、8.80(2H,d.d,J=1.6,4.3)。
【０１８５】参考例４：３−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）ピリジンの合成 ３−シアノピリジン９．０ｇをクロロホルム７５ｍｌに
溶解し、エタノール５．７ｍｌを添加し、−５℃に冷却
した。これに乾燥塩酸ガスを飽和するまで吹き込んだ。
０℃で２４時間放置した後ＮａＯＨ１２ｇを含む氷水１
００ｇ中に加え、クロロホルム層を分収した。これを水
洗し、Ｋ2 ＣＯ3 で乾燥したのち溶媒を留去してイミノ
エーテル体１１．９ｇをオイル状として得た。このもの
をエタノール２９ｍｌ、水８ｍｌに溶解し、塩化アンモ
ニウム１．８ｇを添加し、７０℃で４時間加熱撹拌し
た。活性炭を加えて濾過し、アセトン３００ｍｌを加え
て析出する結晶を濾取することによりアミジノ体４．７
５ｇをえた。このもの４．６ｇをメタノール６６ｍｌに
溶解し、トリエチルアミン１０．２ｍｌを添加し、−５
℃に冷却撹拌下臭素４．９ｇを滴下した。ついでＫＳＣ
Ｎ２．８４ｇをメタノール４５ｍｌに溶解した溶液を滴
下し、２時間室温まで撹拌した。析出した結晶を濾取し
て１Ｎ−ＮａＯＨ４０ｍｌと加温し、放冷後濾取したの
ち水洗、乾燥し、標題化合物４．６ｇを得た。
【０１８６】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）ppm ：7.39(1
H,d.d,J=8.5)、8.04(2H,br.s）、8.30(1H,d.t,J=8.2)、
8.55(1H,d.d,J=5.2)、9.17(1H,d,J=2)。
【０１８７】参考例５：４−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）ピリジンの合成 ４−シアノピリジン９．０ｇを用いて、参考例４と同様
に反応処理して標題化合物２．７７ｇを得た。
【０１８８】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1640、1605、
1533、1445、1412、1364、1083、1057、1000、833 、80
5 、700 、668 。
【０１８９】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）ppm ：7.84(2
H,d.d,J=4.2)、8.03(2H,br.s）、8.58(2H,d.d,J=4.2)。
【０１９０】参考例６：３−（チアゾール−４−イル）
ピリジンの合成 ホルムアミド４．７３ｇをジオキサン１０ｍｌに溶解
し、Ｐ2 Ｓ5 ６．６７ｇを添加し、１．５時間還流し
た。これを冷却してメタノール１００ｍｌを加え、つい
で３−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩４．２１ｇ
を加え１時間還流した。そののち溶媒を濃縮し、水７０
ｍｌを加えてＳＮ−ＮａＯＨでアルカリ性とし、クロロ
ホルムで抽出した。これをＮａ2 ＳＯ4 で乾燥して濃縮
し、シリカゲル７５ｇのカラム層にクロロホルム：メタ
ノール＝２０：１の混合溶媒で展開して目的物を含む固
分を集め、これを濃縮して標題化合物９６３ｍｇを得
た。
【０１９１】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ）ppm ：7.27(1H,d.
d,J=8.5)、7.57(1H,d,J=2)、8.15(1H,d.t,J=8.2)、8.49
(1H,d.d,J=5.2)、8.83(1H,d,J=2)、9.07(1H,d,J=2)。
【０１９２】参考例７：４−（チアゾール−４−イル）
ピリジンの合成 ホルムアミド４．５ｇ、Ｐ2 Ｓ5 ６．７ｇおよび４−ブ
ロモアセチルピリジン臭化水素酸塩３．７８ｇを用いて
参考例６と同様に反応処理し、標題化合物８８１ｍｇを
得た。
【０１９３】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1594、1472、
1421、1290、1221、1182、1047、989 、908 、885 、82
9 、756 、681 、472 。
【０１９４】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ）ppm ：7.66(1H,d,
J=2)、7.69(2H,d.d,J=4.2)、8.57(2H,d.d,J=4.2)、8.80
(1H,d,J=2)。
【０１９５】参考例８：３−（２−メチルチアゾール−
４−イル）ピリジンの合成 ３−ブロモアセチルピリジン−臭化水素酸塩３．９ｇを
メタノール１００ｍｌ中チオアセトアミド１．８２ｇを
加え１時間加熱還流した。メタノールを濃縮し水を加え
たのちＮａＯＨにてアルカリ性とし、クロロホルムで抽
出した。これをＮａ2 ＳＯ4 で乾燥、濃縮し、残渣をベ
ンゼンおよびシクロヘキサンで析晶させて濾取すること
により標題化合物１．３ｇを得た。
【０１９６】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
：2.73(3H,s)、7.32(1H,d.d,J=8.5)、7.43(1H,s)、8.1
4(1H,d.t,J=8,1.5)、8.43(1H,d.d,J=5,1.5)、8.98(1H,
d,J=1.5)。
【０１９７】参考例９：４−（２−メチルアミノチアゾ
ール−４−イル）ピリジンの合成 ４−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩３．９ｇをテ
トラヒドロフラン２８ｍｌと水２０ｍｌの混合液に溶解
した。これに氷冷撹拌下酢酸ソーダ２．７９ｇ、ついで
Ｎ−メチルチオ尿素２．５１ｇを加え同温度で１０分、
室温で３時間撹拌後、氷水中に加えＮａＨＣＯ3 でアル
カリ性とした。酢酸エチルで抽出したのち食塩水で洗浄
し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥、溶媒を留去し、エタノールか
ら再結晶して標題化合物２．１ｇを得た。
【０１９８】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：3207、2965、
1597、1571、1404、1338、1297、1237、1226、1202、11
54、1057、1000、831 、706 、659 、564 。
【０１９９】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤＣｌ3 ）
ppm ：2.90(3H,d,J=4.8)、7.07(1H,s)、7.37(1H,d,J=4.
8)、7.62(2H,d.d,J=1.8,4.4)、8.42(2H,d.d,J=1.8,4.
4)。
【０２００】参考例１０：４−（２−アミノ−１，３，
４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジンの合成 イソニコチン酸ヒドラジド５．５ｇをＫＯＨ４．７ｇを
含むメタノール５０ｍｌに溶解し、−５℃に冷却した。
これに、撹拌下ＢｒＣＮ５．５ｇの乾燥エーテル１５ｍ
ｌの溶液を滴下し、０℃で１時間撹拌した。析出した結
晶を濾取して水２０ｍｌとよく撹拌したのち再び濾取
し、乾燥して標題化合物１．５７ｇを得た。
【０２０１】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1653、1585、
1567、1412、1299、1222、1125、1038、1000、827 、79
5 、682 、533 。
【０２０２】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）ppm ：7.40(2
H,br.s) 、7.62(2H,d.d,J=4.2)、8.63(2H,d.d,J=4.2)。
【０２０３】参考例１１：３−（１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）ピリジンの合成 ニコチン酸アミド１０．０ｇをジクロロメタン２００ｍ
ｌに溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
２０ｍｌを加えて一夜室温で撹拌した。濃縮後、メタノ
ール１５０ｍｌに溶解し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−ス
ルホン酸１４．１５ｇ、ついでピリジン１２．５ｍｌを
滴下し、４８時間室温で撹拌した。反応液を濃縮し、水
１５０ｍｌを加え、Ｋ2 ＣＯ3 でアルカリ性としジクロ
ロメタンで抽出した。これを水洗し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾
燥、溶媒を留去し残留物をヘキサンで固化せしめ濾取し
た。このものをＳｉＯ2 １００ｇのカラム層にクロロホ
ルム：メタノール９：１の混合溶媒で展開し、標題化合
物２．４４ｇを得た。
【０２０４】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：3084、1600、
1580、1550、1450、1424、1333、1286、1235、1159、11
21、1024、963 、952 、929 、869 、816 、738 、699
、632 、625 。
【０２０５】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ）ppm ：7.45(1H,d.
d.d,J=1.0,4.6,8.0)、8.38(1H,d.d.d,J=1.6,2.2,8.0)、
8.51(1H,s)、8.78(1H,d.d,J=1.6,4.6)、9.33(1H,d.d,J=
1.0,2.2)。
【０２０６】実施例２６：化合物Ａ（７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−［４−（１−アミノ−１−
ヒドロキシイミノメチル）ピリジニオ］メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート）の合成 本実施例における反応を下に示す。なお、ここにおける
化合物番号は、本実施例に独自のものである。
【０２０７】
【化９】
【０２０８】(i) 化合物３の合成 化合物１を１．４７８ｇおよび化合物２を３２１ｍｇを
氷冷下ジメチルホルムアミド８ｍｌに溶解し、室温で３
時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残留物にイソプロ
ピルアルコールを加えて析晶させ、結晶を濾取し、イソ
プロピルアルコールで洗滌し、減圧乾燥して化合物３を
１．３８２ｇ（８１％）得た。
【０２０９】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1790、1720、
1653、1625、1516、1448、1391、1302、1248、1177、10
34、949 、754 、702 。
【０２１０】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
： 3.1〜4.1(2H, ABq ）、3.70(3H,s)、3.90(3H,s)、
5.10(1H,d,J=5)、5.14(2H,s)、5.54(2H,br.s) 、5.77(1
H,d,J=5)、6.53(1H,s)、6.72(2H,d,J=8)、7.15(15H＋2
H,s) 、8.11(2H,d,J=6)、8.84(2H,d,J=6)。
【０２１１】(ii)化合物Ａの合成 化合物３を１．３７０ｇ、ジクロルメタン６．４ｍｌに
溶解し、氷冷撹拌下アニソール１．２８ｍｌ、およびト
リフルオロ酢酸２．５６ｍｌを順次滴下し、室温で１．
５時間撹拌後ジクロルメタンを減圧留去し、再び氷冷撹
拌下トリフルオロ酢酸８．６ｍｌ、ついで水２．８ｍｌ
を順次滴下し、室温で４時間撹拌後減圧濃縮し、エーテ
ルで固化せしめて固化物を濾取し、エーテルで洗滌し、
乾燥してトリフルオロ酢酸塩９８０ｍｇを得た。このも
のをメタノール１５ｍｌに分散し、６ＮＨＣｌ０．５ｍ
ｌを加えて溶解し、水１５ｍｌを加え、「ＨＰ２０」２
５０ｍｌのカラム層をメタノール−Ｈ2 Ｏ（１０％メタ
ノール含有水〜１８％メタノール含有水）で展開し、化
合物Ａを２２５ｍｇ（３２％）得た。
【０２１２】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1773、1653、
1624、1531、1391、1215、1036、962 。
【０２１３】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：3.11、3.59(2H,ABq ,J=17)、3.76(3H,s)、5.02(1
H,d,J=5)、 5.0〜5.8(2H, ABq ）、5.63(1H,d,J=5)、6.
61(1H,s)、8.15(2H,d,J=6)、9.04(2H,d,J=6)。
【０２１４】実施例２７：化合物Ｂ（７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−［４−（チアゾール−２−
イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート）の合成 本実施例における反応を下に示す。なお、ここにおける
化合物番号は、本実施例に独自のものである。
【０２１５】
【化１０】
【０２１６】(i) 化合物５の合成 化合物１を１．５０６ｇおよび化合物４を３３１ｍｇ、
氷冷下アセトニトリル８ｍｌに溶解し、室温で４時間撹
拌後イソプロピルアルコール８０ｍｌを加えて析晶さ
せ、結晶を濾取し、イソプロピルアルコールで洗滌し、
乾燥して化合物５を１．２９２ｇ（７３％）得た。
【０２１７】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1790、1720、
1676、1636、1516、1448、1389、1248、1177、1034、77
0 、702 、633 。
【０２１８】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
： 3.0〜4.0(2H, ABq ）、3.64(3H,s)、3.88(3H,s)、
5.10(1H,d,J=5)、5.13(2H,s)、5.58(2H,br.s）、5.74(1
H,d,J=5)、6.49(1H,s)、6.67(2H,d,J=9)、7.11(15H＋2
H,br.s)、7.44(1H,d,J=3)、7.97(1H,d,J=3)、8.29(2H,
d,J=6)、8.94(2H,d,J=6)。
【０２１９】(ii)化合物Ｂの合成 化合物５を１．２７０ｇ用いて化合物Ａの合成の場合と
同様に反応処理して、化合物Ｂを２９３ｍｇ（４３％）
得た。
【０２２０】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1774、1668、
1636、1531、1481、1389、1213、1036、810 、633 。
【０２２１】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：3.16、3.62(2H,ABq ,J=18)、3.76(3H,s)、5.02(1
H,d,J=5)、5.18、5.65(2H,ABq ,J=12)、5.62(1H,d,J=
5)、6.59(1H,s)、8.01(2H,s)、8.38(2H,d,J=6)、9.14(2
H,d,J=6)。
【０２２２】実施例２８：化合物Ｃ（７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−［４−（チアゾール−５−
イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート）の合成 本実施例における反応を下に示す。なお、ここにおける
化合物番号は、本実施例に独自のものである。
【０２２３】
【化１１】
【０２２４】(i) 化合物７の合成 化合物１を１．４１７ｇおよび化合物６を３１１ｍｇ用
いて化合物５の合成の場合と同様に反応処理し、化合物
７を１．３５０ｇ（８１％）得た。
【０２２５】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1790、1720、
1676、1636、1515、1462、1448、1366、1302、1248、11
77、1034、754 、702 。
【０２２６】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）ppm
： 3.0〜4.0(2H, ABq ）、3.70(3H,s)、3.93(3H,s)、
5.15(1H,d,J=5)、5.18(2H,s)、5.63(2H,br.s）、5.81(1
H,d,J=5)、6.57(1H,s)、6.76(2H,d,J=9)、7.20(15H,
s）、7.24(2H,d,J=9)、8.11(2H,d,J=6)、8.62(1H,s)、
9.01(2H,d,J=6)、9.06(1H,s)。
【０２２７】(ii)化合物Ｃの合成 化合物７を１．３４０ｇ用いて化合物Ａの合成の場合と
同様に反応処理し、化合物Ｃを２６９ｍｇ（３８％）得
た。
【０２２８】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1774、1668、
1636、1533、1464、1385、1155、1126、1036、881 、81
0 。
【０２２９】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
ppm ：3.14、3.63(2H,ABq ,J=18)、3.77(3H,s)、5.05(1
H,d,J=5)、5.14、5.59(2H,ABq ,J=12)、5.65(1H,d,J=
5)、6.62(1H,s)、8.23(2H,d,J=6)、8.73(1H,s)、9.10(2
H,d,J=6)、9.23(1H,s)。
【０２３０】参考例１２：実施例２７における化合物４
の合成 イソニコチン酸メチルエステル１３．７ｇと２−アミノ
アセトアルデヒドジメチルアセタール１０．５ｇを外温
５０℃で生成するメタノールを留去しながら２時間加熱
し、反応物をＳｉＯ2 ３００ｇのカラム層をクロロホル
ム：メタノール＝３０：１〜２０：１の混合溶媒で展開
し、Ｎ−（２−ジメトキシエチル）イソニコチン酸アミ
ド［ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ）ppm ：3.37(6H,s)、3.56(2
H,d,J=5)、4.42(1H,t,J=5)、7.00(1H,br.s）、7.48(2H,
d.d,J=4,2)、8.50(2H,d.d,J=4,2)。］１０．７３ｇ（５
１％）を得た。このもの１０．５ｇをＰ2 Ｓ5 １５．６
ｇと外温１１０℃で１時間加熱し、１Ｎ ＫＯＨ５００
ｍｌに溶解し、クロロホルムで抽出し、ＮａＳＯ4 で乾
燥し、活性炭で処理し、クロロホルムを濃縮後、ＳｉＯ
2 １５０ｇのカラム層をクロロホルム：メタノール＝３
０：１の混合溶媒で展開し、化合物４を２．７５ｇ（３
４％）得た。
【０２３１】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1595、1502、
1475、1414、1323、1273、1256、1215、1151、1072、99
5 、988 、878 、824 、768 、748 、698 、637 、465
。
【０２３２】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ）ppm ：7.28(1H,d,
J=3)、7.63(2H,d.d,J=4,2)、7.77(1H,d,J=3)、8.51(2H,
d.d,J=4,2)。
【０２３３】参考例１３：実施例２８における化合物６
の合成 ４−アセチルピリジン１２．１ｇをメタノール６０ｍｌ
に溶解し、ＮＨ2 ＯＨ−ＨＣｌ７．１ｇを加え、室温で
１時間撹拌し、減圧濃縮し、更に減圧下乾燥後トリエチ
ルアミン１５ｍｌおよびピリジン１００ｍｌを加え、ｐ
−トルエンスルホン酸クロライド２２．９ｇを氷冷下に
添加し、室温で２４時間撹拌し、氷水６００ｍｌ中に撹
拌下加え、冷却し、析出物を濾取し、このものをメタノ
ール１００ｍｌに溶解し、活性炭で処理し、水３００ｍ
ｌを加え、冷却し、析出物を濾取し、乾燥し、４−（１
−トジルオキシイミノ）エチルピリジン２２．５５ｇ
（７８％）を得た。
【０２３４】このものを無水エタノール５７ｍｌに溶解
し、金属カリウム３．０ｇの無水エタノール４５ｍｌ溶
液にＡｒ気流中、撹拌下、０℃に冷却下滴下後、１０℃
で２．５時間撹拌し、析出した結晶を濾去し、母液を濃
縮し、エーテル１５０ｍｌを加え、再び析出した結晶を
濾去し、９９％蟻酸１２．９ｇを加えて濃縮し、残渣に
９９％蟻酸３０ｍｌと無水酢酸３０ｍｌを３０分撹拌し
た溶液を滴下し、外温３０〜４０℃で２．５時間撹拌
後、溶媒を減圧留去し、残留物をＳｉＯ2 ２００ｇのカ
ラム層にクロロホルム：メタノール＝３０：１〜２０：
１の混合溶媒で展開し、４−（１−ジエトキシ−２−ホ
ルミルアミノ）エチルピリジン６．２４ｇ（３７．８
％）を得た。このもの６．１６ｇおよびＰ2 Ｓ5 ８．６
ｇを外温１２０℃で１時間加熱し、１Ｎ ＫＯＨ３００
ｍｌに溶解し、クロロホルムで抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 で
乾燥し、活性炭で処理し、溶媒を留去し、残渣をＳｉＯ
2 １５０ｇのカラム層にクロロホルム：メタノール＝３
０：１〜２０：１の混合溶媒で展開して化合物６を１．
０４４ｇ（２５％）得た。
【０２３５】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm-1：1595、1551、
1414、1387、1306、1232、1117、993 、876 、818 、69
6 、619 、561 、473 。
【０２３６】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ）ppm ：7.28(2H,d.
d,J=4,2)、8.08(1H,s)、8.45(2H,d.d,J=4,2)、8.68(1H,
s)。
【０２３７】試験例 本発明の化合物の抗菌力を日本化学療法学会標準法に従
ってＣＡＺ（セフタジジム）およびＦＭＯＸ（フロモキ
セフ）を対照薬として測定した。ここに、標準菌株は２
５菌株使用したが、これらのうち、Staphylococcus aur
eus 167 及びStaphylococcus aureus 195 はＭＲＳＡで
ある。
【０２３８】その結果を第１表および第２表に示す。表
中、被試験薬剤はそれが合成されるべき実施例をもって
示す。また、＊印を付した試験菌はβ−ラクタマーゼ産
生菌である。
【０２３９】
【表１】
【０２４０】
【表２】
【０２４１】
【表３】
【０２４２】
【表４】
【０２４３】
【発明の効果】本発明により、強力な広域抗菌スペクト
ル、とくにグラム陰性菌に対してすぐれた抗菌力を示す
新規なセフェム化合物が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中西 英二 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 栗田 泰行 大阪府枚方市招提田近１丁目12番地の３ 株式会社片山製薬所枚方工場内 (72)発明者 奥西 昌彦 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 水谷 昭仁 大阪府枚方市招提田近１丁目12番地の３ 株式会社片山製薬所枚方工場内

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表わされるセフェム
    化合物およびその生理学的もしくは薬学的に許容される
    塩。 【化１】 式中、Ｒ1 は水素原子またはアミノ基の保護基；Ｒ2 は
    適当な置換基を有していてもよいアルキル基；Ｒ3 はピ
    リジニウム環の３位または４位に置換されるものであっ
    て、カルバモイルメチル基、ウレイド基、アミノ基で置
    換されていてもよいチアゾール基、アミノ基で置換され
    ていてもよいチアジアゾール基、アミノ基で置換されて
    いてもよいオキサジアゾール基、または下記一般式
    （１）で表される基（基中、Ｒは水素原子またはアルキ
    ル基を表わす。）；Ｒ4 は保護されていてもよいカルボ
    キシル基またはカルボキシレート基；そしてＱはＣＨま
    たはＮを示す。 【化２】
  2. 【請求項２】 請求項１記載の一般式（Ｉ）で表わされ
    るセフェム化合物または／および生理学的もしくは薬学
    的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴
    とする抗菌剤。
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