JPH0742274B2 - ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とするアルド−スレダクタ−ゼ阻害剤 - Google Patents
ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とするアルド−スレダクタ−ゼ阻害剤Info
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- JPH0742274B2 JPH0742274B2 JP4377086A JP4377086A JPH0742274B2 JP H0742274 B2 JPH0742274 B2 JP H0742274B2 JP 4377086 A JP4377086 A JP 4377086A JP 4377086 A JP4377086 A JP 4377086A JP H0742274 B2 JPH0742274 B2 JP H0742274B2
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- hydantoin
- hydantoin derivative
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- naphthalenesulfonyl
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は一般式（Ｉ）： で表わされるヒダントイン誘導体、その塩およびそれら
を有効成分とするアルドースレダクターゼ（以下、ARと
略記する）の阻害剤に関する。
を有効成分とするアルドースレダクターゼ（以下、ARと
略記する）の阻害剤に関する。
〈従来の技術〉 糖尿病合併症としての白内障、末梢神経障害、網膜症お
よび腎症等はARによって糖質から変換された相応のポリ
オール類が不必要に蓄積されるところから発生する。例
えば糖性白内障は眼球の水晶体に存在するARがグルコー
スやガラクトース等を相応の糖アルコールに変換し、変
換された糖アルコールが水晶体に不必要に蓄積されて滲
透圧が増加し、これが該水晶体に障害を与えることによ
って起る。したがって、前記合併症を予防、軽減ないし
治療等有効防止するには、その直接原因であるARの活性
をできるだけ強力に阻害することが肝要である。
よび腎症等はARによって糖質から変換された相応のポリ
オール類が不必要に蓄積されるところから発生する。例
えば糖性白内障は眼球の水晶体に存在するARがグルコー
スやガラクトース等を相応の糖アルコールに変換し、変
換された糖アルコールが水晶体に不必要に蓄積されて滲
透圧が増加し、これが該水晶体に障害を与えることによ
って起る。したがって、前記合併症を予防、軽減ないし
治療等有効防止するには、その直接原因であるARの活性
をできるだけ強力に阻害することが肝要である。
＜発明が解決しようとする問題点＞ 従来、AR活性阻害剤としてアルレスタチンやソルビニル
等多数の化合物が提供されているが、そのAR活性阻害能
においてなお充分に満足され得ないのが実情であり、更
に有効なAR活性阻害能を有する化合物が望まれていた。
等多数の化合物が提供されているが、そのAR活性阻害能
においてなお充分に満足され得ないのが実情であり、更
に有効なAR活性阻害能を有する化合物が望まれていた。
＜問題点を解決するための手段＞ 本発明者らは先にハロゲン置換フェニルスルホニルヒダ
ントイン誘導体が強力なAR活性阻害能を有することを見
出し、この化合物を有効成分とするアルドースレダクタ
ーゼ阻害剤の発明を完成した（特開昭58−109418号公
報，特開昭62−67075号公報）。
ントイン誘導体が強力なAR活性阻害能を有することを見
出し、この化合物を有効成分とするアルドースレダクタ
ーゼ阻害剤の発明を完成した（特開昭58−109418号公
報，特開昭62−67075号公報）。
本発明者らは更に有効なAR活性阻害能を有する化合物を
得るべく各種化合物の効果を鋭意研究した結果、一般式
（Ｉ）で表わされるヒダントイン誘導体およびこれらの
塩類が極めて強力なAR活性阻害能を有することを見出
し、本発明を完成するに至った。本発明は一般式
（Ｉ）： で表わされるヒダントイン誘導体、その塩、その製法お
よびそれらの化合物を有効成分とするAR活性阻害剤であ
る。本発明のヒダントイン誘導体およびその塩は強力な
AR活性阻害能を有し、糖尿病合併症の有効防止に利用さ
れ得る。
得るべく各種化合物の効果を鋭意研究した結果、一般式
（Ｉ）で表わされるヒダントイン誘導体およびこれらの
塩類が極めて強力なAR活性阻害能を有することを見出
し、本発明を完成するに至った。本発明は一般式
（Ｉ）： で表わされるヒダントイン誘導体、その塩、その製法お
よびそれらの化合物を有効成分とするAR活性阻害剤であ
る。本発明のヒダントイン誘導体およびその塩は強力な
AR活性阻害能を有し、糖尿病合併症の有効防止に利用さ
れ得る。
本発明のヒダントイン誘導体は次のようにして製造する
ことができる。一般式（II）： で表わされるナフタレンスルホニルクロリドとグリシン
とを反応させてナフタレンスルホニルグリシンを合成
し、次いで、チオシアン酸アンモニウムを用いてチオヒ
ダントイン誘導体となし、更に、例えば硝酸によって酸
化することにより、一般式（Ｉ）で表わされるヒダント
イン誘導体を製造することができる。
ことができる。一般式（II）： で表わされるナフタレンスルホニルクロリドとグリシン
とを反応させてナフタレンスルホニルグリシンを合成
し、次いで、チオシアン酸アンモニウムを用いてチオヒ
ダントイン誘導体となし、更に、例えば硝酸によって酸
化することにより、一般式（Ｉ）で表わされるヒダント
イン誘導体を製造することができる。
塩としては例えばナトリウム塩、カリウム塩、アンモニ
ウム塩、マグネシウム塩等の塩が有用であり、常法によ
り容易に得るこができる。
ウム塩、マグネシウム塩等の塩が有用であり、常法によ
り容易に得るこができる。
次に、本発明のヒダントイン誘導体のAR活性阻害能を実
験例によって示す。
験例によって示す。
実験例 １ ハイマン等の方法［S.Hayman and J.H Kinoshita,J.Bio
l.Chem.,240.877（1965）］に従って、0.4M硫酸アンモ
ニウム、10mM DL−グリセルアルデヒド、0.16mM NADPH
および0.010−0.016u ARを含む0.1Mリン酸緩衝液（pH6.
2）1.0mlに10μｌのヒダントイン誘導体溶液を添加し、
340nmにおける吸光度の減少をギルフォードモデル250ス
ペクトロフォトメーターで測定した。
l.Chem.,240.877（1965）］に従って、0.4M硫酸アンモ
ニウム、10mM DL−グリセルアルデヒド、0.16mM NADPH
および0.010−0.016u ARを含む0.1Mリン酸緩衝液（pH6.
2）1.0mlに10μｌのヒダントイン誘導体溶液を添加し、
340nmにおける吸光度の減少をギルフォードモデル250ス
ペクトロフォトメーターで測定した。
なお、この実験に使用したARはケイダーらの方法［P.F.
Kador and N.E.Sharpless,Biophys.Chem.,8.81（197
8）」によりラット水晶体より抽出した後、イナガキら
の方法［K.Inagaki et al.Arch.Biochem.Biophys.,216,
337（1982）］によって精製して得たARを用いた。結果
を第１表に示した。
Kador and N.E.Sharpless,Biophys.Chem.,8.81（197
8）」によりラット水晶体より抽出した後、イナガキら
の方法［K.Inagaki et al.Arch.Biochem.Biophys.,216,
337（1982）］によって精製して得たARを用いた。結果
を第１表に示した。
実験例 ２ 糖尿病ラットに対する作用 体重230−250gの雄性ウィスター系ラットにストレプト
ゾトシンを50mg/kgの割合で腹腔内に注射して糖尿病ラ
ットを作成した。
ゾトシンを50mg/kgの割合で腹腔内に注射して糖尿病ラ
ットを作成した。
ストレプトゾトシン投与４日目から本発明のヒダントイ
ン誘導体又は比較化合物50mg/kg/dayを経口投与し、16
日目にラットを屠殺して水晶体と坐骨神経を取出し、奥
田らのガラクトチール定量法（Chemical＆Pharmaceutic
al Bulletine,33,2990−2995（1985年））に準じて、ガ
スクロマトグラフィーによりソルビトールの量を求め
た。
ン誘導体又は比較化合物50mg/kg/dayを経口投与し、16
日目にラットを屠殺して水晶体と坐骨神経を取出し、奥
田らのガラクトチール定量法（Chemical＆Pharmaceutic
al Bulletine,33,2990−2995（1985年））に準じて、ガ
スクロマトグラフィーによりソルビトールの量を求め
た。
なお、対照としては正常ラット（非糖尿病ラット）とヒ
ダントイン誘導体を投与しない糖尿病ラット（コントロ
ールと表示する）とを用いた。
ダントイン誘導体を投与しない糖尿病ラット（コントロ
ールと表示する）とを用いた。
結果を第２表に示した。
実験例３ 本発明のヒダントイン誘導体について急性毒性を調べ
た。１群10匹のICR系雄性マウスに、本発明の化合物500
〜600mg/kgを経口投与し１週間観察したが何ら異常は認
められなかった。
た。１群10匹のICR系雄性マウスに、本発明の化合物500
〜600mg/kgを経口投与し１週間観察したが何ら異常は認
められなかった。
本発明のヒダントイン誘導体は強力なAR活性阻害能を有
し、かつ毒性も低いことから、本発明のヒダントイン誘
導体を有効成分とする薬剤は前記糖尿病合併症の有効防
止に有用である。
し、かつ毒性も低いことから、本発明のヒダントイン誘
導体を有効成分とする薬剤は前記糖尿病合併症の有効防
止に有用である。
本発明のヒダントイン誘導体は一般的に用いられる適当
な担体または媒体の類、例えば必要に応じて滅菌水や植
物油、更には無害性有機溶媒等を用い、賦形剤、結合
剤、滑剤、着色剤、香味剤、乳化剤または懸濁剤等を適
宜選択組合せて、錠剤、粉剤、シロップ剤、注射用液剤
または点眼用液剤の形でAR活性の阻害剤とし、経口また
は非経口を問わず患者に投与される。その投与量は一応
の目安として、１日に患者の体重1kg当たり前記ヒダン
トイン誘導体に換算して50mg以下であるが、患者の容体
に応じて増減することができる。
な担体または媒体の類、例えば必要に応じて滅菌水や植
物油、更には無害性有機溶媒等を用い、賦形剤、結合
剤、滑剤、着色剤、香味剤、乳化剤または懸濁剤等を適
宜選択組合せて、錠剤、粉剤、シロップ剤、注射用液剤
または点眼用液剤の形でAR活性の阻害剤とし、経口また
は非経口を問わず患者に投与される。その投与量は一応
の目安として、１日に患者の体重1kg当たり前記ヒダン
トイン誘導体に換算して50mg以下であるが、患者の容体
に応じて増減することができる。
次に本発明の化合物の製造方法を実施例によって具体的
に示す。
に示す。
実施例1. １）α−ナフタレンスルホニルグリシンの合成 無水炭酸カリウム15g（0.11mol）を精製水40mlに溶か
し、グリシン8.0g（0.11mol）を加えて溶解させた。こ
れに、α−ナフタレンスルホニルクロライド20g（0.09m
ol）を加え、40〜50℃で10分間加熱後、更に沸騰水浴中
で30分間加熱した。冷後2N塩酸を加えて酸性（pH2〜
３）にし、生じた沈澱を濾取した。
し、グリシン8.0g（0.11mol）を加えて溶解させた。こ
れに、α−ナフタレンスルホニルクロライド20g（0.09m
ol）を加え、40〜50℃で10分間加熱後、更に沸騰水浴中
で30分間加熱した。冷後2N塩酸を加えて酸性（pH2〜
３）にし、生じた沈澱を濾取した。
収量 21.5g 収率 95.0％ ２）１−（α−ナフタレンスルホニル）−２−チオヒダ
ントインの合成 α−ナフタレンスルホニルグリシン10g（0.04mol）に無
水ピリジン3.5ml、乾燥したチオシアン酸アンモニウム
6.6g（0.09mol）および無水酢酸12.2mlを加えた後、撹
拌しながら沸騰水浴中でう30分間加熱した。放冷後60ml
の精製水を加え氷冷し、生じた沈澱を濾取した。
ントインの合成 α−ナフタレンスルホニルグリシン10g（0.04mol）に無
水ピリジン3.5ml、乾燥したチオシアン酸アンモニウム
6.6g（0.09mol）および無水酢酸12.2mlを加えた後、撹
拌しながら沸騰水浴中でう30分間加熱した。放冷後60ml
の精製水を加え氷冷し、生じた沈澱を濾取した。
収量 10.5g 収率 78％ ３）１−（α−ナフタレンスルホニル）ヒダントインの
合成 １−（α−ナフタレンスルホニル）−２−チオヒダント
イン12.4g（0.041mol）に50％（v/v）硝酸100mlを加
え、沸騰水浴中で90分間加熱し、氷冷後生じた沈澱を濾
取した。
合成 １−（α−ナフタレンスルホニル）−２−チオヒダント
イン12.4g（0.041mol）に50％（v/v）硝酸100mlを加
え、沸騰水浴中で90分間加熱し、氷冷後生じた沈澱を濾
取した。
収量 1.8g 収率 15.5％ 融点 210〜214℃ 実施例2. １）β−ナフタレンスルホニルグリシンの合成 無水炭酸カリウム7.6g（0.05mol）を精製水20mlに溶か
し、グリシン4.1g（0.05mol）を加えて溶解させた。こ
れに、β−ナフタレンスルホニルクロライド10g（0.04m
ol）を加え、60〜70℃で10分間加熱後、更に沸騰水浴中
で40分間加熱した。冷後2N塩酸を加えて酸性（pH2〜
３）にし、生じた沈澱を濾取した。
し、グリシン4.1g（0.05mol）を加えて溶解させた。こ
れに、β−ナフタレンスルホニルクロライド10g（0.04m
ol）を加え、60〜70℃で10分間加熱後、更に沸騰水浴中
で40分間加熱した。冷後2N塩酸を加えて酸性（pH2〜
３）にし、生じた沈澱を濾取した。
収量 11.2g 収率 92％ ２）１−（β−ナフタレンスルホニル）−２−チオヒダ
ントインの合成 β−ナフタレンスルホニルグリシン11.4g（0.04mol）に
無水ピリジン3ml、乾燥したチオシアン酸アンモニウム
6.6g（0.09mol）および無水酢酸9mlを加えた後、撹拌し
ながら沸騰水浴中で30分間加熱した。放冷後80mlの精製
水を加え氷冷し、生じた沈澱を濾取した。
ントインの合成 β−ナフタレンスルホニルグリシン11.4g（0.04mol）に
無水ピリジン3ml、乾燥したチオシアン酸アンモニウム
6.6g（0.09mol）および無水酢酸9mlを加えた後、撹拌し
ながら沸騰水浴中で30分間加熱した。放冷後80mlの精製
水を加え氷冷し、生じた沈澱を濾取した。
収量 10.6g 収率 80％ ３）１−（β−ナフタレンスルホニル）ヒダントインの
合成 １−（β−ナフタレンスルホニル）−２−チオヒダント
イン13.2g（0.04mol）に50％（v/v）硝酸100mlを加え、
沸騰水浴中で90分間加熱し、氷冷後生じた沈澱を濾取し
た。
合成 １−（β−ナフタレンスルホニル）−２−チオヒダント
イン13.2g（0.04mol）に50％（v/v）硝酸100mlを加え、
沸騰水浴中で90分間加熱し、氷冷後生じた沈澱を濾取し
た。
収量 2.6g 収率 21％ 融点 215〜220℃
Claims (5)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ）で表わされるヒダントイ
ン誘導体およびその塩類。 - 【請求項２】１−（α−ナフタレンスルホニル）ヒダン
トインおよびその塩類である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 - 【請求項３】１−（β−ナフタレンスルホニル）ヒダン
トインおよびその塩類である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 - 【請求項４】一般式（II）： で表わされるナフタレンスルホニルクロリドとグリシン
とを反応させてナフタレンスルホニルグリシンを製造す
る工程、得られた化合物とチオシアン酸アンモニウムと
を反応させてチオヒダントイン誘導体とする工程、およ
び該誘導体を酸化する工程とからなる一般式（Ｉ）： で表されるヒダントイン誘導体の製法。 - 【請求項５】一般式（Ｉ）： で表わされるヒダントイン誘導体又はその塩類を有効成
分とする糖尿病合併症予防・治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4377086A JPH0742274B2 (ja) | 1986-02-28 | 1986-02-28 | ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とするアルド−スレダクタ−ゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4377086A JPH0742274B2 (ja) | 1986-02-28 | 1986-02-28 | ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とするアルド−スレダクタ−ゼ阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62201873A JPS62201873A (ja) | 1987-09-05 |
| JPH0742274B2 true JPH0742274B2 (ja) | 1995-05-10 |
Family
ID=12672984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4377086A Expired - Lifetime JPH0742274B2 (ja) | 1986-02-28 | 1986-02-28 | ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とするアルド−スレダクタ−ゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0742274B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5707985A (en) * | 1995-06-07 | 1998-01-13 | Tanabe Seiyaku Co. Ltd. | Naphthyl-, quinolyl- and isoquinolyl- sulfonamide derivatives as cell adhesion modulators |
| JP4860574B2 (ja) * | 2006-09-13 | 2012-01-25 | 株式会社キーエンス | 文字切り出し装置、方法およびプログラム |
-
1986
- 1986-02-28 JP JP4377086A patent/JPH0742274B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62201873A (ja) | 1987-09-05 |
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