JPH0747540B2 - スルホキノボシルグリセロール誘導体およびその類似物質を含む抗ウィルス性組成物、および、その使用法 - Google Patents
スルホキノボシルグリセロール誘導体およびその類似物質を含む抗ウィルス性組成物、および、その使用法Info
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- JPH0747540B2 JPH0747540B2 JP2511140A JP51114090A JPH0747540B2 JP H0747540 B2 JPH0747540 B2 JP H0747540B2 JP 2511140 A JP2511140 A JP 2511140A JP 51114090 A JP51114090 A JP 51114090A JP H0747540 B2 JPH0747540 B2 JP H0747540B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/06—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical being a hydroxyalkyl group esterified by a fatty acid
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明分野 本発明は、抗ウィルス性活性を発揮するスルホン酸含有
糖脂質を含む組成物、および、その使用法に関する。さ
らに具体的には、本発明は、スルホキノボシルグリセロ
ール誘導体（sulfoquinovosyl glycerol derivative）
およびその類似物質を含む組成物、ならびに、その使用
法に関する。ここに、その誘導体および類似物質は、薬
理学的、毒物学的および抗ウィルス性の活性、例えば、
エイズ（AIDS）の病因とされるヒト免疫不全ウィルス
（HIV）の、細胞病理作用の抑制作用を持つ。
糖脂質を含む組成物、および、その使用法に関する。さ
らに具体的には、本発明は、スルホキノボシルグリセロ
ール誘導体（sulfoquinovosyl glycerol derivative）
およびその類似物質を含む組成物、ならびに、その使用
法に関する。ここに、その誘導体および類似物質は、薬
理学的、毒物学的および抗ウィルス性の活性、例えば、
エイズ（AIDS）の病因とされるヒト免疫不全ウィルス
（HIV）の、細胞病理作用の抑制作用を持つ。
関連技術の説明 AZTは、エイズの治療に現在用いられる、よく知られた
臨床薬である。しかしAZTは、抗ウィルス性治療にはき
わめて有効であるものの、毒性があることと、治療に適
切とするには足りない。したがって、それ単独で、また
は、AZTおよびその他の薬剤と併用することのできる、
新しい系統の抗ウィルス剤が、有効な抗ウィルス療法の
ために、緊急に求められている。
臨床薬である。しかしAZTは、抗ウィルス性治療にはき
わめて有効であるものの、毒性があることと、治療に適
切とするには足りない。したがって、それ単独で、また
は、AZTおよびその他の薬剤と併用することのできる、
新しい系統の抗ウィルス剤が、有効な抗ウィルス療法の
ために、緊急に求められている。
スルホン酸含有脂質については、以前から化学文献に記
載されているが、その抗ウィルス活性との関連について
は、これまで不明であった。スルホン酸含有脂質につい
ては、以前から、化学文献に記載されている。A.A.Bens
onら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,45,1582（1959）;A.
A.Benson,Adv.Lipid Res.,１,p.387（1963）。この構造
的分類に属する分子を、通常、スルホキノボシルジアシ
ルグリセロール（sulfoquinovosyl diacylglycerol）と
呼んでいる。この脂質は、クロロプラスト膜の構造成分
として存在し、高等植物、藻類、光合成微生物に広く分
布すると言われている。J.B.Muddら,The Biochemistry
of Plants,P.K.Stumpf編集，（Academic Press,1987）,
Vol.9,p.275;およびJ.L.Harwood,同書，（1980）,Vol.
4,p.301。スルホリピドは、一般食用植物に偏在してお
り、ヒトの食物の一部として普通に摂取されているが、
代謝研究によると、ほ乳類では、スルホキノボシルジア
シルグリセロールは、そのままでは吸収されないが、消
化管で大規模に分解されることが明らかにされている。
S.D.Guptaら,Arch.Biochem.Biophys.,259,p.510（198
7）。修飾された多糖類硫酸デキストラン（H.Mitsuaら,
Science,240,p.646（1988））、硫酸カラゲナン（carag
eenan）（H.Nakashimaら,Antimicrob.Agents Chemothe
r.31,p.1524（1987）は、HIVを試験管中で抑制すると報
告されているが、これらは、硫酸エステルであって、ス
ルホン酸ではない。
載されているが、その抗ウィルス活性との関連について
は、これまで不明であった。スルホン酸含有脂質につい
ては、以前から、化学文献に記載されている。A.A.Bens
onら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,45,1582（1959）;A.
A.Benson,Adv.Lipid Res.,１,p.387（1963）。この構造
的分類に属する分子を、通常、スルホキノボシルジアシ
ルグリセロール（sulfoquinovosyl diacylglycerol）と
呼んでいる。この脂質は、クロロプラスト膜の構造成分
として存在し、高等植物、藻類、光合成微生物に広く分
布すると言われている。J.B.Muddら,The Biochemistry
of Plants,P.K.Stumpf編集，（Academic Press,1987）,
Vol.9,p.275;およびJ.L.Harwood,同書，（1980）,Vol.
4,p.301。スルホリピドは、一般食用植物に偏在してお
り、ヒトの食物の一部として普通に摂取されているが、
代謝研究によると、ほ乳類では、スルホキノボシルジア
シルグリセロールは、そのままでは吸収されないが、消
化管で大規模に分解されることが明らかにされている。
S.D.Guptaら,Arch.Biochem.Biophys.,259,p.510（198
7）。修飾された多糖類硫酸デキストラン（H.Mitsuaら,
Science,240,p.646（1988））、硫酸カラゲナン（carag
eenan）（H.Nakashimaら,Antimicrob.Agents Chemothe
r.31,p.1524（1987）は、HIVを試験管中で抑制すると報
告されているが、これらは、硫酸エステルであって、ス
ルホン酸ではない。
発明の要約 したがって、本発明の目的は、抗ウィルス活性を発揮す
るスルホキノボシルグリセロール誘導体およびその類似
物質を含む組成物、ならびに、薬学的に受容可能な賦形
材を提供することである。
るスルホキノボシルグリセロール誘導体およびその類似
物質を含む組成物、ならびに、薬学的に受容可能な賦形
材を提供することである。
さらに、本発明のもう一つの目的は、宿主のウィルス性
感染を治療する方法を提供することである。この治療
は、抗ウィルスに有効な量のスルホキノボシルグリセロ
ール誘導体、および、その類似物質を投与することによ
って行なう。
感染を治療する方法を提供することである。この治療
は、抗ウィルスに有効な量のスルホキノボシルグリセロ
ール誘導体、および、その類似物質を投与することによ
って行なう。
本発明のもう一つの目的は、ヒト免疫不全ウィルスの治
療方法を提供することである。これは、患者に、スルホ
キノボシルグリセロール誘導体を含む組成物の有効量を
投与することによって行なう。
療方法を提供することである。これは、患者に、スルホ
キノボシルグリセロール誘導体を含む組成物の有効量を
投与することによって行なう。
本発明においては、上記の目的およびその他は、下記の
式のスルホキノボシルグリセロール誘導体 （ここで、Ｒ′は直鎖の非飽和ないし飽和性の脂肪酸エ
ステルであり、Ｒ″は直鎖の飽和脂肪酸エステルであ
る。）および、薬学的に受容可能な賦形材を与えること
によって実施する。
式のスルホキノボシルグリセロール誘導体 （ここで、Ｒ′は直鎖の非飽和ないし飽和性の脂肪酸エ
ステルであり、Ｒ″は直鎖の飽和脂肪酸エステルであ
る。）および、薬学的に受容可能な賦形材を与えること
によって実施する。
本発明のもう一つの実施例においては、その治療を必要
とする宿主のウィルス感染を治療する方法、および、薬
学的に受容可能な賦形材を与える。この治療は、構造式
（Ｉ）のスルホキノボシルグリセロール誘導体を含む組
成を、抗ウィルス的に有効な量を投与することによって
実施する。構造式（Ｉ）において、Ｒ′は直鎖の非飽和
ないし飽和性の脂肪酸エステルであり、Ｒ″は直鎖の飽
和脂肪酸エステルである。
とする宿主のウィルス感染を治療する方法、および、薬
学的に受容可能な賦形材を与える。この治療は、構造式
（Ｉ）のスルホキノボシルグリセロール誘導体を含む組
成を、抗ウィルス的に有効な量を投与することによって
実施する。構造式（Ｉ）において、Ｒ′は直鎖の非飽和
ないし飽和性の脂肪酸エステルであり、Ｒ″は直鎖の飽
和脂肪酸エステルである。
本発明の適用がさらに広範囲であることは、下記の詳細
な説明および図面から明らかになろう。しかしながら、
詳細な説明および具体例は、本発明の好ましい実施例を
表わしてはいるものの、ただ例示のために挙げられたも
のであることを了知しなければならない。というのは、
本発明の主旨と範囲内において、様々な変更、修正が可
能であることは、本技術に習熟した人々にとっては、こ
の詳細な説明から明らかになるからである。
な説明および図面から明らかになろう。しかしながら、
詳細な説明および具体例は、本発明の好ましい実施例を
表わしてはいるものの、ただ例示のために挙げられたも
のであることを了知しなければならない。というのは、
本発明の主旨と範囲内において、様々な変更、修正が可
能であることは、本技術に習熟した人々にとっては、こ
の詳細な説明から明らかになるからである。
図面の簡単な説明 本発明は、さらに、付属の図によって例示される。
第１（Ａ）図、第１（Ｂ）図は、精製過程で得られた分
画で、保護を受けたCEM細胞を示す。
画で、保護を受けたCEM細胞を示す。
第１（Ｃ）図は、精製スルホリピド１でCEMを処理した
ときの結果を示す。
ときの結果を示す。
第２（Ａ）図は、CEM,C3−44,LDV−7,MT−２の細胞系統
で観察された、スルホリピド４の抗HIV活性を示す。
で観察された、スルホリピド４の抗HIV活性を示す。
第２（Ｂ）図は、XTTからのホルムアザン産生の増加
と、シンシチウム形成単位（SFU）をもって測定した感
染ウィルスの減少との相関、および、HIVコア蛋白質P24
の減少との相関を示す。
と、シンシチウム形成単位（SFU）をもって測定した感
染ウィルスの減少との相関、および、HIVコア蛋白質P24
の減少との相関を示す。
第３図は、スルホリピド５によりCEM処理の結果を示
す。
す。
発明の詳細な説明 米国国立癌研究所（NCI:National Cancer Institute）
の、天然資源からの新規抗癌剤・抗ウィルス剤発見事業
計画の一環として（M.R.Boyd,AIDS Etiology,Diagnosi
s,Treatment and Provention,V.T.Devita,Jr.ら編集，
（J.B.Lippincott,Philadelphia 1988）,p.305）、代表
的な、一連のシアノバクテリア（cyanobacteria）
（「青緑藻類（bluegreen algae）」）からの抽出物に
ついて、抗HIV性の有無をスクリーニングした。培養さ
れたLyngbya lagerheimiiおよびPhormidium tenueから
の細胞抽出物は、ヒトのＴリンパ芽細胞様細胞を、HIV
感染の細胞病原作用から保護した。分画をガイドするた
めに、試験管中における抗HIVアッセイを用い、一連の
スルホリピドを、ゲル浸透と逆相クロマトグラフィーと
を併用して、単離した。この単離法については、実施例
１に関連して、、下に詳細に記されている。これら単離
スルホリピドには、下記の式の化合物が含まれている。
の、天然資源からの新規抗癌剤・抗ウィルス剤発見事業
計画の一環として（M.R.Boyd,AIDS Etiology,Diagnosi
s,Treatment and Provention,V.T.Devita,Jr.ら編集，
（J.B.Lippincott,Philadelphia 1988）,p.305）、代表
的な、一連のシアノバクテリア（cyanobacteria）
（「青緑藻類（bluegreen algae）」）からの抽出物に
ついて、抗HIV性の有無をスクリーニングした。培養さ
れたLyngbya lagerheimiiおよびPhormidium tenueから
の細胞抽出物は、ヒトのＴリンパ芽細胞様細胞を、HIV
感染の細胞病原作用から保護した。分画をガイドするた
めに、試験管中における抗HIVアッセイを用い、一連の
スルホリピドを、ゲル浸透と逆相クロマトグラフィーと
を併用して、単離した。この単離法については、実施例
１に関連して、、下に詳細に記されている。これら単離
スルホリピドには、下記の式の化合物が含まれている。
（ここで、Ｒ′は直鎖の非飽和脂肪酸エステルであり、
Ｒ″は直鎖の飽和脂肪酸エステルである。）４種の単離
化合物、すなわち、化合物１〜５の構造は、下記の炭素
原子と二重結合との比を有する脂肪酸エステルを含むこ
とが判明した。化合物番号 Ｒ′ Ｒ″ １ 18:3 16:0 ２ 18:2 16:0 ３ 18:1 16:0 ４ 16:1 16:0 ５ 18:0 16:0 化合物５は、スルホリピド１を触媒的に還元して、その
完全に飽和した類似体にしたものである。この水素化
は、化合物１のエタノール溶液を、木炭上の10％パラジ
ウムと共に、水素雰囲気下で、10時間撹拌して実行し
た。
Ｒ″は直鎖の飽和脂肪酸エステルである。）４種の単離
化合物、すなわち、化合物１〜５の構造は、下記の炭素
原子と二重結合との比を有する脂肪酸エステルを含むこ
とが判明した。化合物番号 Ｒ′ Ｒ″ １ 18:3 16:0 ２ 18:2 16:0 ３ 18:1 16:0 ４ 16:1 16:0 ５ 18:0 16:0 化合物５は、スルホリピド１を触媒的に還元して、その
完全に飽和した類似体にしたものである。この水素化
は、化合物１のエタノール溶液を、木炭上の10％パラジ
ウムと共に、水素雰囲気下で、10時間撹拌して実行し
た。
化合物１は、下記の構造を有することが判明した。
化合物１〜５の構造は、そのスペクトラム特性、特に、
その1Hおよび13C NMR、質量スペクトル特性にしたがっ
て、特定された。スルホリピド１〜５のスペクトル特性
は、下記のように記録された。
その1Hおよび13C NMR、質量スペクトル特性にしたがっ
て、特定された。スルホリピド１〜５のスペクトル特性
は、下記のように記録された。
化合物１［α］Ｄ＝＋55.5゜（ｃ 0.98,MeOH）,PIFAB
MS:m/z839（Ｍ＋Na+）,817（Ｍ＋H+）;NIFAB MS:m/z815
（Ｍ−H-）,C43H76012Sに対して計算値816;IR（CCl4）:
3600〜3200,2915,2850,1730cm-1;1H NMR（200MHz,CD3O
D）：δ0.88（3H,br ｔ）,0.96（3H,t,Ｊ＝7.6）,1.26
（32H,br）,1.59（4H,m）,2.07（4H,m）,2.31（4H,m）,
2.79（4H,m）,2.89（1H,dd,Ｊ＝14.4,9.2）,3.06（1H,d
d,Ｊ＝9.8,9.0）3.30（1H）,3.32（1H）,3.55（1H,dd.
Ｊ＝11.0,6.4）,3.61（1H,dd,Ｊ＝9.6,9.0）,4.05（1
H）,4.09（1H）,4.17（1H,dd,Ｊ＝11.8,7.0）,4.49（1
H,dd,Ｊ＝11.8,3.2）、4.74（1H,d,Ｊ＝3.8）,5.25（1
H,m）,5.32（6H,m）;13C NMR（200MHz,CD3OD）：δ14.5
（ｑ）,14.7（ｑ）,21.5（ｔ）,23.8（ｔ）,26.1から3
0.8まで（19C,すべてｔ）,33.1（ｔ）,35.0（ｔ）,35.3
（ｔ）,54.4（ｔ）,64.3（ｔ）,67.2（ｔ）,69.9
（ｄ）,71.8（ｄ）,73.5（ｄ）,75.0（ｄ）,75.1
（ｄ）,100.1（ｄ）,128.2（ｄ）,128.8（ｄ）,129.2
（2C,各々ｄ）,131.0（ｄ）,132.7（ｄ）,174.8（ｓ）,
175.0（ｓ）。
MS:m/z839（Ｍ＋Na+）,817（Ｍ＋H+）;NIFAB MS:m/z815
（Ｍ−H-）,C43H76012Sに対して計算値816;IR（CCl4）:
3600〜3200,2915,2850,1730cm-1;1H NMR（200MHz,CD3O
D）：δ0.88（3H,br ｔ）,0.96（3H,t,Ｊ＝7.6）,1.26
（32H,br）,1.59（4H,m）,2.07（4H,m）,2.31（4H,m）,
2.79（4H,m）,2.89（1H,dd,Ｊ＝14.4,9.2）,3.06（1H,d
d,Ｊ＝9.8,9.0）3.30（1H）,3.32（1H）,3.55（1H,dd.
Ｊ＝11.0,6.4）,3.61（1H,dd,Ｊ＝9.6,9.0）,4.05（1
H）,4.09（1H）,4.17（1H,dd,Ｊ＝11.8,7.0）,4.49（1
H,dd,Ｊ＝11.8,3.2）、4.74（1H,d,Ｊ＝3.8）,5.25（1
H,m）,5.32（6H,m）;13C NMR（200MHz,CD3OD）：δ14.5
（ｑ）,14.7（ｑ）,21.5（ｔ）,23.8（ｔ）,26.1から3
0.8まで（19C,すべてｔ）,33.1（ｔ）,35.0（ｔ）,35.3
（ｔ）,54.4（ｔ）,64.3（ｔ）,67.2（ｔ）,69.9
（ｄ）,71.8（ｄ）,73.5（ｄ）,75.0（ｄ）,75.1
（ｄ）,100.1（ｄ）,128.2（ｄ）,128.8（ｄ）,129.2
（2C,各々ｄ）,131.0（ｄ）,132.7（ｄ）,174.8（ｓ）,
175.0（ｓ）。
化合物２［α］Ｄ＝＋62.8゜（ｃ 0.83,MeOH）;NIFAB
MS:m/z817（Ｍ−H-）,C43H78O12Sに対して計算値818;1H
NMR（CD3OD）は、下記を除いて化合物１のものと同
じ。δ0.88（6H,br t）,2.79（2H,m）,5.32（4H,m）,13
C NMR（CH3OD）は、ほとんど化合物１と同じ。ただし、
オレフィン領域にはわずか四つしか共鳴帯が無かった。
すなわち、δ128.9（ｄ）,129.0（ｄ）,130.8（ｄ）,13
0.9（ｄ）である。
MS:m/z817（Ｍ−H-）,C43H78O12Sに対して計算値818;1H
NMR（CD3OD）は、下記を除いて化合物１のものと同
じ。δ0.88（6H,br t）,2.79（2H,m）,5.32（4H,m）,13
C NMR（CH3OD）は、ほとんど化合物１と同じ。ただし、
オレフィン領域にはわずか四つしか共鳴帯が無かった。
すなわち、δ128.9（ｄ）,129.0（ｄ）,130.8（ｄ）,13
0.9（ｄ）である。
化合物３ NIFAB MS:m/z819（Ｍ−H-）,C433H80O12Sに
対する計算値820;1H NMR（CD3OD）は、化合物１のもの
とほとんど同じ。ただし、δ2.79では、信号を欠き、δ
5.32（2H,m）では、信号の積分値が減少した。
対する計算値820;1H NMR（CD3OD）は、化合物１のもの
とほとんど同じ。ただし、δ2.79では、信号を欠き、δ
5.32（2H,m）では、信号の積分値が減少した。
化合物４ NIFAB MS:m/z791.5033（Ｍ−H-）,C41H75O12
Sに対する計算値791.4979;1H NMR（CD3OD）は、ほとん
ど化合物３のものと同じ。
Sに対する計算値791.4979;1H NMR（CD3OD）は、ほとん
ど化合物３のものと同じ。
化合物５ NIFAB MS:m/z821（Ｍ−H-は、C43H82O12Sに
対して計算値822であった。
対して計算値822であった。
分子式は、高速原子衝撃（FAB:Fast Atom Bombardmen
t）質量分析によって決定した。特徴的な1H NMRの共鳴
帯を、適当な13C NMR信号と併用することによって、そ
の脂肪酸アシル成分だけが異なる一連のジアシルグリセ
ロールグリコシドの存在が明らかにされた。陽子デカッ
プリングとCOSY NMR（４）実験によると、糖半量体は、
置換パターンを持つα結合ヘキサピラノースであり、グ
ルコースに類似した相対的立体化学的特徴を有すること
が示された。分子式を考慮し、陰イオン交換樹脂によっ
てこの化合物が保持されることから、スルホン酸残基の
存在が示唆された。特徴的な13C NMR（54.4t）および、
1H NMR（2.89,1H,dd,Ｊ＝14.4,9.2,3.30,1H）の共鳴帯
から、スルホン酸が糖の６″炭素に位置することが裏付
けられた。グリセロール・サブユニットのC1,C2の間の
開裂によるフラグメントが生ずるが、このフラグメント
を質量分析することによって、アシル基（５）の位置を
特定することができた。このグリセロールの絶対的立体
化学的特徴は、化合物１をスルホキノボシルグリセロー
ルへと脱アシル化し、かつ、そのシクロヘキシルアンモ
ニウム塩の旋光性［α］Ｄ＋60.5゜を、Lepageら,J.Am.
Chem.Soc.Vol.83,p.157（1961）が報告した文献値
［α］Ｄ＝＋74.5゜と比較して、「Ｄ」と決定した。化
合物１を、0.2NKOHのメタノール溶液で、37℃で90分
間、加水分解した。得られたスルホキノボシルグリセロ
ールを、AG50W−X2（水素形）イオン交換樹脂上で遊離
酸に変換し、やや過剰なシクロヘキシルアミンで処理
し、シクロヘキシルアンモニウム塩を産生した。13C NM
Rと質量分析によって純粋標本と同じとされたリノレイ
ン酸も、化合物１の加水分解物から回収された。L.lage
rheimiiの抽出物は、化合物１、２を含んでいたが、P.t
eneは、化合物３と４を与えた。各抽出物には、その他
のスルホリピドが見られたが、それらは分離されない混
合体として存在した。スルホリピドの画分を合わせる
と、シアノバクテリア細胞からの有機性抽出物の重量の
約10％を占めていた。培養菌抽出物がHIVを抑制したシ
アノバクテリアとしては、他に、Phormidium cebennse,
Oscillatoriaraciborskii,Scytonema burmanicum,Calot
hrix elenkinii,Abmbaena variabilisがあった。すべ
て、スルホリピドの存在については陽性であった。すべ
ての培養の生育と抽出は、ハワイ大学にて行なった。L.
lgrerheimii（DN−７−１株）、P.tenue（CN−２−１
株）は、それぞれハワイ、パラオの収集から得たもので
あるが、この、単藻性・非軸性株を、６継代の後、25リ
ットルの培養瓶に移した。この瓶には、初めのpHが7.00
のAllenの培養液＃３（M.B.Allen,Arch.Mikro.Vol.17,
p.34（1952））に変更を加えた培養液が含まれていた。
送気は、0.5％の二酸化炭素を添加した滅菌空気を、0.2
vvm（１リットルの液体当りの毎分の気体リットル数）
で流して行なった。照明は、300uE/m2/secの強度を持つ
蛍光管にて行なった。培養は、早期の安定生育期［固有
期（idiophase）］に達するまで継続した。この時期
は、24日から28日に見られた。細胞をろ過により収集
し、20容量倍の1:1メタノール・ジクロロメタンで抽出
した。このようにして、L.lagerheimiiの16.5gの湿った
細胞から、1.87gの抽出物、P.tenueの10.57gの湿った細
胞から、1.02gの抽出物を得た。細胞集合からの水抽出
物からは、はっきりしたHIV抑制性活動は得られなかっ
た。
t）質量分析によって決定した。特徴的な1H NMRの共鳴
帯を、適当な13C NMR信号と併用することによって、そ
の脂肪酸アシル成分だけが異なる一連のジアシルグリセ
ロールグリコシドの存在が明らかにされた。陽子デカッ
プリングとCOSY NMR（４）実験によると、糖半量体は、
置換パターンを持つα結合ヘキサピラノースであり、グ
ルコースに類似した相対的立体化学的特徴を有すること
が示された。分子式を考慮し、陰イオン交換樹脂によっ
てこの化合物が保持されることから、スルホン酸残基の
存在が示唆された。特徴的な13C NMR（54.4t）および、
1H NMR（2.89,1H,dd,Ｊ＝14.4,9.2,3.30,1H）の共鳴帯
から、スルホン酸が糖の６″炭素に位置することが裏付
けられた。グリセロール・サブユニットのC1,C2の間の
開裂によるフラグメントが生ずるが、このフラグメント
を質量分析することによって、アシル基（５）の位置を
特定することができた。このグリセロールの絶対的立体
化学的特徴は、化合物１をスルホキノボシルグリセロー
ルへと脱アシル化し、かつ、そのシクロヘキシルアンモ
ニウム塩の旋光性［α］Ｄ＋60.5゜を、Lepageら,J.Am.
Chem.Soc.Vol.83,p.157（1961）が報告した文献値
［α］Ｄ＝＋74.5゜と比較して、「Ｄ」と決定した。化
合物１を、0.2NKOHのメタノール溶液で、37℃で90分
間、加水分解した。得られたスルホキノボシルグリセロ
ールを、AG50W−X2（水素形）イオン交換樹脂上で遊離
酸に変換し、やや過剰なシクロヘキシルアミンで処理
し、シクロヘキシルアンモニウム塩を産生した。13C NM
Rと質量分析によって純粋標本と同じとされたリノレイ
ン酸も、化合物１の加水分解物から回収された。L.lage
rheimiiの抽出物は、化合物１、２を含んでいたが、P.t
eneは、化合物３と４を与えた。各抽出物には、その他
のスルホリピドが見られたが、それらは分離されない混
合体として存在した。スルホリピドの画分を合わせる
と、シアノバクテリア細胞からの有機性抽出物の重量の
約10％を占めていた。培養菌抽出物がHIVを抑制したシ
アノバクテリアとしては、他に、Phormidium cebennse,
Oscillatoriaraciborskii,Scytonema burmanicum,Calot
hrix elenkinii,Abmbaena variabilisがあった。すべ
て、スルホリピドの存在については陽性であった。すべ
ての培養の生育と抽出は、ハワイ大学にて行なった。L.
lgrerheimii（DN−７−１株）、P.tenue（CN−２−１
株）は、それぞれハワイ、パラオの収集から得たもので
あるが、この、単藻性・非軸性株を、６継代の後、25リ
ットルの培養瓶に移した。この瓶には、初めのpHが7.00
のAllenの培養液＃３（M.B.Allen,Arch.Mikro.Vol.17,
p.34（1952））に変更を加えた培養液が含まれていた。
送気は、0.5％の二酸化炭素を添加した滅菌空気を、0.2
vvm（１リットルの液体当りの毎分の気体リットル数）
で流して行なった。照明は、300uE/m2/secの強度を持つ
蛍光管にて行なった。培養は、早期の安定生育期［固有
期（idiophase）］に達するまで継続した。この時期
は、24日から28日に見られた。細胞をろ過により収集
し、20容量倍の1:1メタノール・ジクロロメタンで抽出
した。このようにして、L.lagerheimiiの16.5gの湿った
細胞から、1.87gの抽出物、P.tenueの10.57gの湿った細
胞から、1.02gの抽出物を得た。細胞集合からの水抽出
物からは、はっきりしたHIV抑制性活動は得られなかっ
た。
精製したスルホリピドについて、HIV抑制作用を測定し
た。これは、新たに開発された、テトラゾリウムに基づ
き試験管中でのアッセイを用いた行なった。。この方法
については、最近、詳細に記述されている（O.S.Weslow
な,Journal of the National Cancer Institute,81,:57
7〜586,1989）。このアッセイでは、ウィルスの病原作
用にたいする、薬物の抑制効果を、次のようにして検出
する。すなわち、生存細胞において、電子伝達性試薬、
すなわち、Ｎ−メチルフェナゾニウムメトサルフェート
（“PMS"）の存在下で、テトラゾリウム塩（“XTT"）
を、溶解性のホルムアザンへと代謝的に還元し、その還
元量を測定して検出する。発色したホルムアザン産生物
は、通常の比色法によって測定できる。
た。これは、新たに開発された、テトラゾリウムに基づ
き試験管中でのアッセイを用いた行なった。。この方法
については、最近、詳細に記述されている（O.S.Weslow
な,Journal of the National Cancer Institute,81,:57
7〜586,1989）。このアッセイでは、ウィルスの病原作
用にたいする、薬物の抑制効果を、次のようにして検出
する。すなわち、生存細胞において、電子伝達性試薬、
すなわち、Ｎ−メチルフェナゾニウムメトサルフェート
（“PMS"）の存在下で、テトラゾリウム塩（“XTT"）
を、溶解性のホルムアザンへと代謝的に還元し、その還
元量を測定して検出する。発色したホルムアザン産生物
は、通常の比色法によって測定できる。
化合物１〜４は、MT−2,CEM,LDV−7,C3−44のヒトＴリ
ンパ芽細胞様細胞系統を用いて測定した。化合物５は、
CEM細胞を用いてテストした。HIV感染は、細胞を含まな
いビリオンの添加により、または、慢性的に感染したＨ
−９細胞と共同培養することによって、実行した。スル
ホリピドのHIV抑制活動は、一般にある細胞系統内では
一定であったが、異なる細胞系統間では、保護の程度に
実質的な変動があった（第２図（Ａ）図）。スルホリピ
ドの保護作用は、標的細胞系統、感染様式により、広い
濃度範囲に渡って（約１〜100μg/ml）観察される。テ
ストしたスルホリピドはすべて同様の活性レベルを持っ
ていた。このことは、アシル鎖の長さや不飽和の程度
は、少なくともここで調べた小さな変動範囲内では、大
きく作用能に影響しないことを示す。CEM系統を用いる
と、ホルムアザン生産の増加は、対応する感染性ビリオ
ンの減少と相関していた。これは、HIV誘発性シンシチ
ウム形成、および、p24抗原合成（第２（Ｂ）図下）を
測定して得た所見である。構造的に関連を持つ、アシル
グリセロール類、複雑な脂質、洗浄剤、および、単純な
スルホン酸誘導体は、われわれのアッセイでは、HIV感
染に対して保護作用を示さなかった。テトラゾリウム抗
−HIVアッセイにおいて陰性であった化合物には、ジオ
レオイルグリセロール、モノリレノイルグリセロール、
ホスファチジルコリン、ガラクトセレブロシド類、オク
チルグルコピラノシド、NP−40、ヘプタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−モルホリノスルホン酸が
あった。
ンパ芽細胞様細胞系統を用いて測定した。化合物５は、
CEM細胞を用いてテストした。HIV感染は、細胞を含まな
いビリオンの添加により、または、慢性的に感染したＨ
−９細胞と共同培養することによって、実行した。スル
ホリピドのHIV抑制活動は、一般にある細胞系統内では
一定であったが、異なる細胞系統間では、保護の程度に
実質的な変動があった（第２図（Ａ）図）。スルホリピ
ドの保護作用は、標的細胞系統、感染様式により、広い
濃度範囲に渡って（約１〜100μg/ml）観察される。テ
ストしたスルホリピドはすべて同様の活性レベルを持っ
ていた。このことは、アシル鎖の長さや不飽和の程度
は、少なくともここで調べた小さな変動範囲内では、大
きく作用能に影響しないことを示す。CEM系統を用いる
と、ホルムアザン生産の増加は、対応する感染性ビリオ
ンの減少と相関していた。これは、HIV誘発性シンシチ
ウム形成、および、p24抗原合成（第２（Ｂ）図下）を
測定して得た所見である。構造的に関連を持つ、アシル
グリセロール類、複雑な脂質、洗浄剤、および、単純な
スルホン酸誘導体は、われわれのアッセイでは、HIV感
染に対して保護作用を示さなかった。テトラゾリウム抗
−HIVアッセイにおいて陰性であった化合物には、ジオ
レオイルグリセロール、モノリレノイルグリセロール、
ホスファチジルコリン、ガラクトセレブロシド類、オク
チルグルコピラノシド、NP−40、ヘプタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−モルホリノスルホン酸が
あった。
実施例１ 抗HIV活性は、スルホリピドの分画および精製の指針と
なった。
なった。
第１（Ａ）図および第１（Ｂ）図は、精製工程で得られ
た画分ごとのCEM細胞（250μg/ml）の保護（式１）を示
している。第２（Ｃ）図は、精製スルホリピド１を用い
たCEM投与の結果を示している。未感染で薬物を投与し
た細胞（−◆−）、ウィルスに感染させ薬物を投与した
細胞（−□−）、およびウイルスに感染させ薬物未投与
の細胞（−■−）によるホルマザン産生を、未感染未投
与の細胞により産生されたホルマザンの％として示す
（式２）。画分および純粋な化合物を以下に示すテトラ
ゾリウム培養基のミクロ培養方法を用いてバイオアッセ
イに付した。即ち被験化合物の希釈液（100μｌ）を96
穴トレー中の標的細胞（100μｌ、10,000細胞／ウェ
ル）と混合し、HIV−１（IIIb変異体）に慢性的に感染
させたH9細胞（400細胞／ウェル）と同時培養すること
により、感染を誘導した。空気／二酸化炭素中、37℃で
７日間インキュベートした後、テトラゾリウム塩XTTお
よびPMSの混合物を添加し、ホルマザン生産を４時間進
行させた。450nm（試験波長）および650nm（参照波長）
で光学密度（OD）を測定することにより、定量分析を行
なった。データは、以下に示す式から保護％または未投
与対照群ホルマザン生産の％の何れかで表わした： 実施例２ 第２図は、CEM（−□−）、C3−44（−◆−）、LDV−７
（−◇−）およびMT−２（−□−）の細胞系統において
観察されたスルホリピド化合物４の抗HIV活性を示した
グラフである。MOI 0.01（CEM）,0.001（C3−44）、0.
01（LDV−７）または0.001（MT−２）を用いて細胞非含
有ウイルス（RF変異株）に細胞を感染させたほかは、上
記実施例１と同様にしてアッセイを行なった。第２図
（Ｂ）は、XTTによるホルマザン産生の増大（−□−）
とシンシチウム形成単位（SFU）で測定した感染ウィル
スの減少（−◆−）およびHIVコア蛋白質p24の減少（−
◇−）との関係を示すものである。被験ウェルの上澄み
液（50μｌ）をテトラゾリウム添加の直前に採取した。
Naraら（AIDS Res.Hum.Retrovirus,vol.3,p.283（198
7））に記載のシンシチウムアッセイ法を用いて、即座
に以下の通り測定した。即ち被験プレートから得た上澄
み（40μｌ）を連続希釈でCEM細胞の単層で測定し、４
日間でシンシチウム形成単位（SFU）の計数可能な水準
を得た（50−200SFU/ウェル）。残りの10μｌをトリト
ンＸ−100で1:100に希釈し、p24ELISAアッセイ（Dupon
t）に必要となるまで−70℃で凍結保存した。トリトン
添加試料のうち200μｌを、ウサギポリクローナル抗HIV
p24血清で予めコーティングした２連のマイクロプレー
トに入れ、一夜室温でインキュベートした。洗浄および
ブロットの後、ビオチニル化ポリクローナル抗HIVp24を
100μｌづつ適切なウェルの各々に添加し、プレートを5
0分間、37℃で再度インキュベートした。ストレパビジ
ン・西洋ワサビペルオキシターゼ（Strepavidin−horse
radish peroxidase）の溶液を、初期洗浄およびブロッ
トの後に添加した。プレートを混合し、室温で15分間再
度インキュベートし、洗浄およびブロットの後、ODP基
質を100μｌづつ添加した。30分間室温で暗室中におい
て発色させ、4N硫酸を添加することにより反応を停止さ
せた。光学密度を490nmで測定し、既知のp24試料の標準
曲線との比較によりp24の濃度を測定した。
た画分ごとのCEM細胞（250μg/ml）の保護（式１）を示
している。第２（Ｃ）図は、精製スルホリピド１を用い
たCEM投与の結果を示している。未感染で薬物を投与し
た細胞（−◆−）、ウィルスに感染させ薬物を投与した
細胞（−□−）、およびウイルスに感染させ薬物未投与
の細胞（−■−）によるホルマザン産生を、未感染未投
与の細胞により産生されたホルマザンの％として示す
（式２）。画分および純粋な化合物を以下に示すテトラ
ゾリウム培養基のミクロ培養方法を用いてバイオアッセ
イに付した。即ち被験化合物の希釈液（100μｌ）を96
穴トレー中の標的細胞（100μｌ、10,000細胞／ウェ
ル）と混合し、HIV−１（IIIb変異体）に慢性的に感染
させたH9細胞（400細胞／ウェル）と同時培養すること
により、感染を誘導した。空気／二酸化炭素中、37℃で
７日間インキュベートした後、テトラゾリウム塩XTTお
よびPMSの混合物を添加し、ホルマザン生産を４時間進
行させた。450nm（試験波長）および650nm（参照波長）
で光学密度（OD）を測定することにより、定量分析を行
なった。データは、以下に示す式から保護％または未投
与対照群ホルマザン生産の％の何れかで表わした： 実施例２ 第２図は、CEM（−□−）、C3−44（−◆−）、LDV−７
（−◇−）およびMT−２（−□−）の細胞系統において
観察されたスルホリピド化合物４の抗HIV活性を示した
グラフである。MOI 0.01（CEM）,0.001（C3−44）、0.
01（LDV−７）または0.001（MT−２）を用いて細胞非含
有ウイルス（RF変異株）に細胞を感染させたほかは、上
記実施例１と同様にしてアッセイを行なった。第２図
（Ｂ）は、XTTによるホルマザン産生の増大（−□−）
とシンシチウム形成単位（SFU）で測定した感染ウィル
スの減少（−◆−）およびHIVコア蛋白質p24の減少（−
◇−）との関係を示すものである。被験ウェルの上澄み
液（50μｌ）をテトラゾリウム添加の直前に採取した。
Naraら（AIDS Res.Hum.Retrovirus,vol.3,p.283（198
7））に記載のシンシチウムアッセイ法を用いて、即座
に以下の通り測定した。即ち被験プレートから得た上澄
み（40μｌ）を連続希釈でCEM細胞の単層で測定し、４
日間でシンシチウム形成単位（SFU）の計数可能な水準
を得た（50−200SFU/ウェル）。残りの10μｌをトリト
ンＸ−100で1:100に希釈し、p24ELISAアッセイ（Dupon
t）に必要となるまで−70℃で凍結保存した。トリトン
添加試料のうち200μｌを、ウサギポリクローナル抗HIV
p24血清で予めコーティングした２連のマイクロプレー
トに入れ、一夜室温でインキュベートした。洗浄および
ブロットの後、ビオチニル化ポリクローナル抗HIVp24を
100μｌづつ適切なウェルの各々に添加し、プレートを5
0分間、37℃で再度インキュベートした。ストレパビジ
ン・西洋ワサビペルオキシターゼ（Strepavidin−horse
radish peroxidase）の溶液を、初期洗浄およびブロッ
トの後に添加した。プレートを混合し、室温で15分間再
度インキュベートし、洗浄およびブロットの後、ODP基
質を100μｌづつ添加した。30分間室温で暗室中におい
て発色させ、4N硫酸を添加することにより反応を停止さ
せた。光学密度を490nmで測定し、既知のp24試料の標準
曲線との比較によりp24の濃度を測定した。
実施例３ 第３図は、XTTテトラゾリウムアッセイにおけるスルホ
リピド５によるCEM投与の結果を示すものである。450nm
における光学密度（OD）の読み取り値は、未感染未投与
細胞（−△−）、ウイルス感染未投与細胞（−□−）、
ウイルス感染スルホリピド投与細胞（−■−）、および
未感染スルホリピド投与細胞（−▲−）によるホルマザ
ン産生によるものである。アッセイは、実施例２に記載
の通り実施した。
リピド５によるCEM投与の結果を示すものである。450nm
における光学密度（OD）の読み取り値は、未感染未投与
細胞（−△−）、ウイルス感染未投与細胞（−□−）、
ウイルス感染スルホリピド投与細胞（−■−）、および
未感染スルホリピド投与細胞（−▲−）によるホルマザ
ン産生によるものである。アッセイは、実施例２に記載
の通り実施した。
本発明で使用するスルホキノボシルグリセロール誘導体
は、適切な薬学的に許容される担体または希釈剤と組合
せることにより薬学的製剤としてよく、そして、それぞ
れの投与経路に対する通常の方法で、固体、半固体、液
体または気体の剤型、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆
粒、軟膏、溶液、坐薬、注射液、吸入剤、およびエアロ
ゾルに製剤してよい。以下に示す方法および譜形剤は例
であって、本発明を限定する意図はない。
は、適切な薬学的に許容される担体または希釈剤と組合
せることにより薬学的製剤としてよく、そして、それぞ
れの投与経路に対する通常の方法で、固体、半固体、液
体または気体の剤型、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆
粒、軟膏、溶液、坐薬、注射液、吸入剤、およびエアロ
ゾルに製剤してよい。以下に示す方法および譜形剤は例
であって、本発明を限定する意図はない。
薬学的剤型において、本発明で使用するスルホキノボシ
ルグリセロール誘導体は、その薬学的に許容される塩の
形態で使用してよく、そして単独で、または他の薬学的
に許容される活性化合物と供に、または組合せて使用し
てよい。
ルグリセロール誘導体は、その薬学的に許容される塩の
形態で使用してよく、そして単独で、または他の薬学的
に許容される活性化合物と供に、または組合せて使用し
てよい。
経口用製剤の場合は、スルホキノボシルグリセロール誘
導体は、単独、または、錠剤、粉末、顆粒またはカプセ
ルを形成するための適切な添加物、例えばラクトース、
マンニトール、コーンスターチまたは馬鈴薯澱粉のよう
な従来の添加物；結晶セルロース、セルロース誘導体、
アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのようなバイ
ンダー；コーンスターチ、馬鈴薯澱粉またはカルボキシ
メチルセルロースナトリウムのような錠剤崩壊剤；タル
クまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；そ
して所望により、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存料およ
びフレーバー剤と組合せて使用してよい。
導体は、単独、または、錠剤、粉末、顆粒またはカプセ
ルを形成するための適切な添加物、例えばラクトース、
マンニトール、コーンスターチまたは馬鈴薯澱粉のよう
な従来の添加物；結晶セルロース、セルロース誘導体、
アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのようなバイ
ンダー；コーンスターチ、馬鈴薯澱粉またはカルボキシ
メチルセルロースナトリウムのような錠剤崩壊剤；タル
クまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；そ
して所望により、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存料およ
びフレーバー剤と組合せて使用してよい。
更に、本発明で使用するスルホキノボシルグリセロール
誘導体は、乳化基剤または水溶性基剤のような種々の基
剤剤と混合することにより、坐薬としてもよい。
誘導体は、乳化基剤または水溶性基剤のような種々の基
剤剤と混合することにより、坐薬としてもよい。
本発明で使用するスルホキノボシルグリセロール誘導体
は、それを植物性油、合成樹脂酸グリセリド、高級脂肪
酸のエステルまたはプロピレングリコールのような水性
または非水性の溶媒中に溶解、懸濁または乳化すること
により、そして所望により、可溶化剤、浸透圧調節剤、
乳化剤、安定剤および保存料のような従来の添加剤とと
もに、注射用製剤に処方してもよい。
は、それを植物性油、合成樹脂酸グリセリド、高級脂肪
酸のエステルまたはプロピレングリコールのような水性
または非水性の溶媒中に溶解、懸濁または乳化すること
により、そして所望により、可溶化剤、浸透圧調節剤、
乳化剤、安定剤および保存料のような従来の添加剤とと
もに、注射用製剤に処方してもよい。
吸入用製剤またはエアロゾルの場合は、液体または微細
粉末の形態の本発明で使用するスルホキノボシルグリセ
ロール誘導体は、気体または液体の噴霧剤とともに、そ
して、所望により湿潤性付与剤のような従来の助剤とと
もに、エアロゾル容器に充填してよい。これらはまた、
ネブライザーまたはアトマイザーのような非加圧製剤に
処方してもよい。
粉末の形態の本発明で使用するスルホキノボシルグリセ
ロール誘導体は、気体または液体の噴霧剤とともに、そ
して、所望により湿潤性付与剤のような従来の助剤とと
もに、エアロゾル容器に充填してよい。これらはまた、
ネブライザーまたはアトマイザーのような非加圧製剤に
処方してもよい。
本発明で使用するスルホキノボシルグリセロール誘導体
の量は、感染の程度および疾患の段階により変化する。
適当な容量は、ウイルスを抑制すると考えられるスルホ
キノボシルグリセロール誘導体の（ウイルス含有血液・
ウイルス含有組織中の）濃度、例えば約１〜250μg/ml
が得られるような用量である。好ましい用量は、特定の
ウイルス感染症に対して、保有者を非徴候性とするのに
充分な量である。化合物を予防的に使用する場合の用量
はまた異る。
の量は、感染の程度および疾患の段階により変化する。
適当な容量は、ウイルスを抑制すると考えられるスルホ
キノボシルグリセロール誘導体の（ウイルス含有血液・
ウイルス含有組織中の）濃度、例えば約１〜250μg/ml
が得られるような用量である。好ましい用量は、特定の
ウイルス感染症に対して、保有者を非徴候性とするのに
充分な量である。化合物を予防的に使用する場合の用量
はまた異る。
茶匙一杯、大匙一杯などのような各投与単位が所定の量
の本発明のスルホキノボシルグリセロール誘導体を含有
するような、シロップ、エリキシルおよび懸濁液のよう
な経口投与のための単位剤型は、米国薬局法注射用滅菌
水または規定生理食塩水のような薬学的に許容される溶
媒を用いて調製できる。
の本発明のスルホキノボシルグリセロール誘導体を含有
するような、シロップ、エリキシルおよび懸濁液のよう
な経口投与のための単位剤型は、米国薬局法注射用滅菌
水または規定生理食塩水のような薬学的に許容される溶
媒を用いて調製できる。
本発明で使用するスルホキノボシルグリセロール誘導体
は、坐薬により直腸から投与できる。坐薬は、体温では
融解するが室温では固化しているカカオバター、カーボ
ワックスおよびポリエチレングリコールのような担体を
含有する。
は、坐薬により直腸から投与できる。坐薬は、体温では
融解するが室温では固化しているカカオバター、カーボ
ワックスおよびポリエチレングリコールのような担体を
含有する。
本発明で使用するスルホキノボシルグリセロール誘導体
は、吸入により投与するエアロゾル剤型で使用できる。
本発明で使用するスルホキノボシルグリセロール誘導体
は、ジクロロフルオロメタン、プロパン、窒素等のよう
な許容できる加圧ガス中に処方できる。
は、吸入により投与するエアロゾル剤型で使用できる。
本発明で使用するスルホキノボシルグリセロール誘導体
は、ジクロロフルオロメタン、プロパン、窒素等のよう
な許容できる加圧ガス中に処方できる。
本発明で使用する「単位剤型」という用語は、ヒトおよ
び動物の投与対象のための単位となる用量として適する
物理的に個別の単位を指し、各単位は、薬学的に許容さ
れる希釈剤、担体または溶媒とともに、所望の薬効を与
えるのに充分な量に計算されたスルホキノボシルグリセ
ロール誘導体の所定量を含有するものである。本発明の
新しい単位剤型に関する詳細は、使用される特定の化合
物および得るべき効果、およびウイルス保有者における
各化合物に関わる薬力学により、様々に変化する。
び動物の投与対象のための単位となる用量として適する
物理的に個別の単位を指し、各単位は、薬学的に許容さ
れる希釈剤、担体または溶媒とともに、所望の薬効を与
えるのに充分な量に計算されたスルホキノボシルグリセ
ロール誘導体の所定量を含有するものである。本発明の
新しい単位剤型に関する詳細は、使用される特定の化合
物および得るべき効果、およびウイルス保有者における
各化合物に関わる薬力学により、様々に変化する。
担体、助剤、溶媒または希釈剤のような薬学的に許容さ
れる賦形剤は容易に入手できるものである。
れる賦形剤は容易に入手できるものである。
用量の適当な調節は、当業者により、感染の重症度に合
致するように容易に行なうことができ、そして適宜調整
してよい。
致するように容易に行なうことができ、そして適宜調整
してよい。
以上記載した本発明には多くの変更が可能であることは
明らかである。このような変更は本発明から外れること
なく、これらの変形は以下に記載する請求範囲に含まれ
ることは、当業者の知るとおりである。
明らかである。このような変更は本発明から外れること
なく、これらの変形は以下に記載する請求範囲に含まれ
ることは、当業者の知るとおりである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 15/06 Ｃ１２Ｐ 19/44 7432−4Ｂ (Ｃ１２Ｐ 19/44 Ｃ１２Ｒ 1:89） (72)発明者 スネイダー，ケネス・エム アメリカ合衆国、20853 メリーランド、 ロックヴィル、ボルティモア・ロード 2503 (72)発明者 グスタフソン，カーク・アール アメリカ合衆国、20902 メリーランド、 ウィートン、エドウィン・ストリート 3508 (72)発明者 パターソン，グレゴリー・エム・エル アメリカ合衆国、96826 ハワイ、ホノル ル、クイレイ・ストリート 2740、シャー プ 905 (72)発明者 マクマホン，ジェイムズ・ビー アメリカ合衆国、21701 メリーランド、 フレデリック、エルローズ・コート 529 (72)発明者 ワイスロウ，オーウェン・エス アメリカ合衆国、22094 ヴァージニア、 レストン、ウィンステッド・レイン 11909 (72)発明者 シューメイカー，ロバート・エイチ アメリカ合衆国、20879 メリーランド、 ゲイザースバーグ、グラウス・レイン 18526 (72)発明者 ポール，ケネス・ディー アメリカ合衆国、20878 メリーランド、 ゲイザースバーグ、レルダ・コート ４
Claims (15)
- 【請求項１】式 （式中、Ｒ′は直鎖の飽和または不飽和の脂肪酸エステ
ルであり、Ｒ″は直鎖の飽和脂肪酸エステルである）の
スルホキノボシルグリセロール化合物および薬学的に許
容される賦形剤を含有するウイルス感染症治療剤。 - 【請求項２】上記Ｒ″の炭素原子と二重結合の比が16:0
であり、上記Ｒ′の炭素原子と二重結合の比が18:3、1
8:2、18:1、18:0および16:1からなる群より選ばれたも
のである請求項１記載の治療剤。 - 【請求項３】上記スルホキノボシルグリセロール化合物
が、式 の化合物である請求項２記載の治療剤。 - 【請求項４】上記Ｒ′の炭素原子と二重結合の比が18:2
である請求項２記載の治療剤。 - 【請求項５】上記Ｒ′の炭素原子と二重結合の比が18:1
である請求項２記載の治療剤。 - 【請求項６】上記Ｒ′の炭素原子と二重結合の比が16:1
である請求項２記載の治療剤。 - 【請求項７】上記Ｒ′の炭素原子と二重結合の比が18:0
である請求項２記載の治療剤。 - 【請求項８】式 （式中、Ｒ′は直鎖の飽和または不飽和の脂肪酸エステ
ルであり、Ｒ″は直鎖の飽和脂肪酸エステルである）の
スルホキノボシルグリセロール化合物および薬学的に許
容される賦形剤を使用することからなる、ウイルス感染
症治療剤の製造方法。 - 【請求項９】上記Ｒ″の炭素原子と二重結合の比が16:0
であり、上記Ｒ′の炭素原子と二重結合の比が18:3、1
8:2、18:1、18:0および16:1からなる群より選ばれてい
る請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】上記ウイルス感染症がヒト免疫不全ウイ
ルスによって起こる請求項８記載の方法。 - 【請求項１１】上記スルホキノボシルグリセロール化合
物が、式 の化合物である請求項９記載の方法。 - 【請求項１２】上記Ｒ′の炭素原子と二重結合の比が1
8:2である請求項９記載の方法。 - 【請求項１３】上記Ｒ′の炭素原子と二重結合の比が1
8:1である請求項９記載の方法。 - 【請求項１４】上記Ｒ′の炭素原子と二重結合の比が1
6:1である請求項９記載の方法。 - 【請求項１５】上記Ｒ′の炭素原子と二重結合の比が1
8:0である請求項９記載の方法。
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