JPH0748262A

JPH0748262A - 外眼部投与用組成物

Info

Publication number: JPH0748262A
Application number: JP6135053A
Authority: JP
Inventors: Takashi Awata; 隆粟田; Koji Doi; 光司土井; Hisayuki Nakayama; 久幸中山; Shogo Samejima; 昭悟鮫島; Shunji Sogawa; 俊二十川; Takahiro Matsumoto; 隆弘松本; Shiyuuichi Yokogaki; 修一横柿
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-06-04
Filing date: 1994-05-24
Publication date: 1995-02-21

Abstract

(57)【要約】【目的】角膜上皮の損傷の発生を抑制する薬剤を提供
すること。【構成】グルコースを有効成分として含有することを
特徴とする点眼剤又は眼軟膏剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、外眼部投与用組成物に
関する。更に詳しくは、本発明は有効成分がグルコース
である角膜上皮損傷発生抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】角膜
は、眼球の前面に位置する透明な組織よりなる膜であ
り、外界からの光を透過・屈折させて眼内に導く機能を
有する。角膜は、前方から順に、上皮細胞層、ボーマン
膜、実質、デスメ膜及び内皮細胞層によって構成されて
いる。このように角膜上皮細胞は眼球の最前面に位置す
るため、異物の付着やコンタクトレンズの装着によって
傷害を受けやすい。特にコンタクトレンズの装着時に
は、角膜上皮細胞に対する物理的刺激があるのみなら
ず、コンタクトレンズによる角膜上皮細胞の酸素欠乏か
らくる代謝障害がこれに加わり得るため、上皮に損傷が
発生し易い。上皮に代謝障害があると、角膜上皮浮腫を
生じやすくなり、これは進行に伴い小水泡（microcyst)
を、更に、フルオレッセイン染色性の点状の混濁を発生
し、ついには潰瘍に発展していく。

【０００３】このため、コンタクトレンズ装着や異物の
付着に起因する角膜上皮の損傷の発生を抑制する薬剤が
望まれているが、未だ満足なものは見いだされていな
い。

【０００４】

【課題を解決するための手段】このような状況におい
て、本発明者らは、グルコースを外眼部に適用すること
により角膜上皮損傷の発生が抑制されることを見出し、
本発明を完成した。

【０００５】即ち、本発明は、グルコースを有効成分と
して含有する、角膜上皮損傷の発生を抑制するための外
眼部投与用組成物である。該組成物は例えば点眼剤（点
眼用溶液又は点眼用懸濁液）、眼軟膏剤等の形態をとる
ことができる。該組成物は、異物の付着やコンタクトレ
ンズの装着によって生ずる角膜上皮の損傷の発生を抑制
するために、哺乳動物（例えば、ヒト、ウサギ、イヌ、
ネコ、ウシ、ウマ、サル等）の外眼部に、すなわち角膜
前面又は結膜嚢に適用することができる。従ってまた、
ドライアイすなわち眼の乾燥症による角膜上皮の損傷の
抑制に対しても効果が期待できる。

【０００６】本発明の外眼部投与用組成物は、薬学上許
容される慣用の担体、賦形剤、希釈剤等をグルコースと
混合し、公知の方法に従って点眼剤、眼軟膏剤等の形態
として製造することができる。

【０００７】本発明の外眼部投与用組成物を点眼剤の形
態とする場合にはグルコースを、所望により緩衝剤、ｐ
Ｈ調整剤、等張化剤、粘稠剤、懸濁化剤、界面活性剤、
溶解補助剤、キレート剤等の各種添加剤と共に、滅菌精
製水に溶解させ、ｐＨを通常は約３〜約９、好ましくは
約４〜約８となるように慣用の方法により調整すればよ
い。

【０００８】一方、本発明の外眼部投与用組成物を眼軟
膏剤の形態とする場合には、通常用いられる眼軟膏基剤
中にグルコースを混和して、常法に従って製剤とする。
眼軟膏基剤としてはとりわけワセリン、プラスチベー
ス、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、カルボ
キシメチルセルロースが好ましい。

【０００９】点眼剤の場合には、グルコースを0.00001
ｗ／ｖ％（即ち、0.00001 ｇ／100ｍｌ）〜10.0ｗ／ｖ
％、好ましくは0.0025ｗ／ｖ％〜4.0 ｗ／ｖ％、より好
ましくは0.01ｗ／ｖ％〜2.0 ｗ／ｖ％の範囲で含有させ
るのが望ましい。点眼剤の点眼量・回数に関しては、１
回１〜数滴を１日３〜８回点眼投与することが好まし
い。

【００１０】一方、眼軟膏剤としては、グルコースを0.
00001 ｗ／ｗ％〜10.0ｗ／ｗ％、好ましくは0.0025ｗ／
ｗ％〜4.0 ｗ／ｗ％、より好ましくは0.01ｗ／ｗ％〜2.
0 ｗ／ｗ％の範囲で含有させるのが望ましい。外眼部へ
の適用頻度は、１日１〜４回とするのが好ましい。

【００１１】点眼剤に添加され得る添加剤のうち、緩衝
剤としては、例えば、リン酸塩、ホウ酸、ホウ砂、有機
酸の塩（例えば、酢酸塩、クエン酸塩等）等が、等張化
剤としては、例えばホウ酸、塩類（塩化ナトリウム、塩
化カリウム等）、グリセロール等が、粘稠剤としては、
例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそ
の塩等が、懸濁化剤としては、例えばポリソルベート80
等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル
ロース、ポリビニルアルコール等の水溶性高分子等が、
溶解補助剤としては例えばポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、
ポリオキシエチレンステアリン酸、トリグリセライド、
ポリエチレングリコール等の非イオン界面活性剤、α−
又はβ−シクロデキストリン及びその誘導体等が、ｐＨ
調整剤としては、水酸化ナトリウム、ホウ砂、リン酸二
水素ナトリウム等のアルカリ又は塩酸、ホウ酸、リン
酸、酢酸等の酸が、キレート剤としては、例えばエデト
酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリ
ウム等が挙げられる。

【００１２】また、点眼剤には一般に防腐剤が添加され
るが、本発明の外眼部投与用組成物は微生物の栄養源と
なるグルコースを含有することから、用いる防腐剤もグ
ルコース存在下においても適切な防腐効力を有するもの
でなければならない。即ち、点眼剤一般に使用されてい
る防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ
安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のパラ
オキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェ
ネチルアルコール、クロルヘキシジン及びその塩特にグ
ルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、テゴー
51等が挙げられるが、グルコースの存在下においてもこ
れらの防腐剤が通常許容されるような濃度で有効に機能
するか否かは不明であった。そこで本発明者らは、防腐
効力について検討を加え、上記防腐剤のうちクロルヘキ
シジン及びその塩特にグルコン酸クロルヘキシジン、及
びクロロブタノールが、グルコース存在下においても優
れた防腐効力を有することを見出した。これに基づき更
に検討した結果、クロルヘキシジン又はその塩特にグル
コン酸クロルヘキシジンを用いる場合、その濃度は、通
常は0.0001ｗ／ｖ％以上、好ましくは0.001 ｗ／ｖ％以
上、且つ、通常は0.1 ｗ／ｖ％以下、好ましくは0.02ｗ
／ｖ％以下である。また、クロロブタノールを用いる場
合、その濃度は、通常は0.002 ｗ／ｖ％以上好ましくは
0.1 ｗ／ｖ％以上、且つ、通常は2.0 ｗ／ｖ％以下、好
ましくは0.5 ｗ／ｖ％以下である。但し、グルコースの
濃度が比較的低い場合等において他の防腐剤でも充分な
防腐効果が得られるならば、それらを使用することも可
能である。

【００１３】なお、本発明の組成物が１回使い捨て型点
眼剤等の極めて短期間に使い切るような包装形態である
場合には、必ずしも防腐剤を配合させる必要はない。

【００１４】本発明の外眼部投与用組成物には、角膜上
皮損傷発生抑制という本発明の目的に反しない限り、更
に他の薬効成分を含有させてもよい。

【００１５】〔試験例１〕コンタクトレンズ装着による
角膜上皮損傷発生に対するグルコースの抑制効果につい
て試験を行った。試験動物として、試験開始の前日に雄
性白色家兎の角膜ベースカーブを測定し、装着すべきコ
ンタクトレンズのベースカーブに合うよう、ベースカー
ブが7.0 、7.2 又は7.4 の何れかの付近のもので且つ肉
眼観察で眼に異常のないもの５匹（ａ〜ｅ）（体重約2.
9 ｋｇ）を選んだ。試験は、これらの家兎の両眼に、各
々の角膜ベースカーブに合ったベースカーブを有するハ
ードコンタクトレンズを10時間にわたって装着させてお
き、装着直後より右眼には1.0 ｗ／ｖ％（即ち1.0 ｇ／
100 ｍｌ）グルコース水溶液を、左眼には対照として生
理食塩液を、それぞれ0.1 ｍｌずつ１時間間隔で９回点
眼することにより行った。コンタクトレンズ装着直前及
び取外し直後にフルオレッセイン溶液を１滴点眼し細隙
灯顕微鏡を用いて角膜染色斑の観察を行い、染色班の増
加の程度をコンタクトレンズ装着中の角膜上皮損傷の発
生の指標として、1.0 ｗ／ｖ％グルコース水溶液と対照
である生理食塩液とを比較した。結果は表１の通りであ
った。

【００１６】

【表１】判定基準： −＝染色斑なし、＋１＝ごく軽度、＋２＝
軽度、＋３＝中等度、＋４＝幾分強い、＋５＝強い。

【００１７】表１に示されているように、対照群ではコ
ンタクトレンズの接触していた角膜上皮にかなりの損傷
が認められたのに対し、1.0 ｗ／ｖ％グルコース水溶液
投与群では、ごく軽度の損傷が認められたに止まった。
このことから、コンタクトレンズ装着による角膜上皮損
傷の発生がグルコース水溶液の点眼によって大幅に抑制
されていることが明らかである。

【００１８】〔試験例２〕培養角膜上皮細胞に対するグ
ルコースの効果を検討した。24穴プレートに家兎角膜上
皮細胞（NRCE細胞、クラボウ）を播種し、増殖用培養液
（RCGM培養液）で培養した。細胞が80％コンフルエント
になった後、グルコース不含の培養液（グルコース不含
Dulbecco 改良最少必須培地）で細胞を洗浄し、新たに
グルコース不含の培養液、並びにグルコースを0.00001
、0.0001、0.001 、0.01及び0.1 ｗ／ｖ％の濃度にそ
れぞれ含む培養液（前記グルコース不含の培養液に対応
量のグルコースを添加することにより調製した）に交換
した。培養液交換後、通常の培養雰囲気条件（20％
Ｏ₂、５％ＣＯ₂）及び低酸素条件（２％Ｏ₂、５％Ｃ
Ｏ₂）の条件下に、37℃にて培養を行い、細胞の形態を
経時的に（０、２、４、６、８、10、12、20、24時間
後）顕微鏡下に観察した。

【００１９】グルコース不含の培養液で培養したもので
は、通常の培養雰囲気条件及び低酸素条件ともに、培養
液交換後６時間後より細胞の形態変化及びそれに伴う細
胞層の空隙が認められ始め、それらの変化は時間の経過
とともに進行し、特に低酸素条件の方が著しかった。こ
れに対し、それらの変化は、グルコースを含有する培養
液で培養したものでは、通常の培養雰囲気条件及び低酸
素条件のいずれについても、グルコースの濃度（0.0000
1 〜0.1 ｗ／ｖ％）に応じて濃度依存的に抑制された。
この結果は、試験例１における角膜上皮の損傷発生に対
するグルコースの抑制効果を裏付けている。

【００２０】〔試験例３〕1.0 ｗ／ｖ％グルコースを含
有する点眼剤を用いて、本発明の外眼部投与用組成物に
おける防腐剤の効力について試験を行った。用いた防腐
剤は、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニ
ウム、テゴー51、パラオキシ安息香酸メチル及びパラオ
キシ安息香酸プロピル、並びにクロロブタノールであっ
た。試験した点眼剤処方を表２に示す。

【００２１】

【表２】

【００２２】被検菌としては、Staphylococcus aureus
(ATCC, No. 6538)、Escherichia coli (ATCC No. 873
9)、Pseudomonas aeruginosa (ATCC, No. 9027) 、Cand
ida albicans (ATCC, No. 10231)、及びAspergillus ni
ger (ATCC, No. 16404) を用いた。

【００２３】試験手順は米国薬局方に従った。即ち、表
２の処方の点眼剤に被検菌を接種し、接種時、７日目、
14日目、21日目及び28日目に被検菌の菌数を計測した。
その結果、米国薬局方の規格に適合したのはグルコン酸
クロルヘキシジンを含有する処方（Ａ）及びクロロブタ
ノールを含有する処方（Ｅ）のみであった。

【００２４】以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明
を更に詳細に説明するが、これは単なる例示であって、
これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。

【００２５】

【実施例】

〔実施例１〕点眼剤次の処方で常法に従って点眼剤を調製した。グルコース 0.2 ｇ塩化ナトリウム 0.4 ｇ塩化カリウム 0.15 ｇイプシロンアミノカプロン酸 0.2 ｇホウ酸 0.3 ｇホウ砂適量エデト酸ナトリウム 0.01 ｇヒドロキシエチルセルロース 0.1 ｇグルコン酸クロルヘキシジン 0.005 ｇ滅菌精製水適量全量 100 ｍｌ（pH 6.5)

【００２６】〔実施例２〕点眼剤次の処方で常法に従って点眼剤を調製した。グルコース 0.5 ｇ塩化ナトリウム 0.35 ｇ塩化カリウム 0.15 ｇイプシロンアミノカプロン酸 0.2 ｇホウ酸 0.3 ｇホウ砂適量エデト酸ナトリウム 0.01 ｇヒドロキシエチルセルロース 0.1 ｇグルコン酸クロルヘキシジン 0.005 ｇ滅菌精製水適量全量 100 ｍｌ（pH 6.5)

【００２７】〔実施例３〕点眼剤次の処方で常法に従って点眼剤を調製した。グルコース 1.0 ｇ塩化ナトリウム 0.5 ｇ塩化カリウム 0.15 ｇ塩化カルシウム 0.015 ｇホウ酸 0.05 ｇホウ砂 0.02 ｇクエン酸ナトリウム 0.2 ｇヒドロキシエチルセルロース 0.1 ｇグルコン酸クロルヘキシジン 0.005 ｇ滅菌精製水適量全量 100 ｍｌ（pH 7.2)

【００２８】〔実施例４〕点眼剤次の処方で常法に従って点眼剤を調製した。グルコース 0.5 ｇ塩化ナトリウム 0.5 ｇ塩化カリウム 0.15 ｇ塩化カルシウム 0.015 ｇホウ酸 0.2 ｇホウ砂 0.05 ｇクエン酸ナトリウム 0.2 ｇヒドロキシエチルセルロース 0.1 ｇクロロブタノール 0.005 ｇ滅菌精製水適量全量 100 ｍｌ（pH 7.2)

【００２９】〔実施例５〕点眼剤次の処方で常法に従って点眼剤を調製した。グルコース 0.2 ｇ塩化ナトリウム 0.5 ｇ塩化カリウム 0.15 ｇ塩化カルシウム 0.015 ｇホウ酸 0.3 ｇホウ砂 0.05 ｇクエン酸ナトリウム 0.2 ｇヒドロキシエチルセルロース 0.1 ｇクロロブタノール 0.005 ｇ滅菌精製水適量全量 100 ｍｌ（pH 7.2)

【００３０】〔実施例６〕点眼剤次の処方で常法に従って点眼剤を調製した。グルコース 0.005 ｇ塩化ナトリウム 0.5 ｇ塩化カリウム 0.15 ｇ塩化カルシウム 0.015 ｇホウ酸 0.45 ｇホウ砂 0.2 ｇクエン酸ナトリウム 0.2 ｇヒドロキシエチルセルロース 0.1 ｇ塩化ベンザルコニウム 0.005 ｇ滅菌精製水適量全量 100 ｍｌ（pH 7.2)

【００３１】〔実施例７〕眼軟膏剤次の処方で常法に従って眼軟膏剤を調製した。グルコース 1.0 ｇグルコン酸クロルヘキシジン 0.005 ｇ流動パラフィン 1.0 ｇ白色ワセリン適量全量１００ｇ

フロントページの続き (72)発明者鮫島昭悟兵庫県神戸市西区南別府４丁目366番地の１ 104号 (72)発明者十川俊二大阪府八尾市八尾木北３丁目85番地 (72)発明者松本隆弘兵庫県明石市魚住町鴨池２番地の５コスモハイツ西海301号 (72)発明者横柿修一兵庫県神戸市西区南別府４丁目366番地の１ 302号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】グルコースを有効成分として含有すること
を特徴とする、外眼部投与用組成物である角膜上皮損傷
発生抑制剤。
【請求項２】剤形が点眼剤である、請求項１に記載の角
膜上皮損傷発生抑制剤。
【請求項３】剤形が眼軟膏剤である、請求項１に記載の
角膜上皮損傷発生抑制剤。
【請求項４】防腐剤として、クロルヘキシジン、その塩
及びクロロブタノールよりなる群より選ばれた少なくと
も１種の化合物を含有する、請求項１乃至３のいずれか
に記載の角膜上皮損傷発生抑制剤。