JPH0748279A - 後天性免疫不全症候群の治療法 - Google Patents
後天性免疫不全症候群の治療法Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明はエイズを治療する方法を提供するも
のである。この方法は治療上有効量の抗レトロウイルス
剤、および治療上有効量の細胞内グルタチオン刺激剤を
ＨＩＶ陽性の患者に投与する工程を含んで成る。 【構成】 好ましい実施態様において、抗レトロウイル
ス剤はＡＺＴを含む。一実施態様において、細胞内のグ
ルタチオンレベルを刺激するための組成物は、Ｌ−２−
オキソチアゾリジン−４−カルボキシレートを含む。
のである。この方法は治療上有効量の抗レトロウイルス
剤、および治療上有効量の細胞内グルタチオン刺激剤を
ＨＩＶ陽性の患者に投与する工程を含んで成る。 【構成】 好ましい実施態様において、抗レトロウイル
ス剤はＡＺＴを含む。一実施態様において、細胞内のグ
ルタチオンレベルを刺激するための組成物は、Ｌ−２−
オキソチアゾリジン−４−カルボキシレートを含む。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般に患者の疾病状態に
ついての処置に関する。より詳細に本発明は後天性免疫
不全症候群（エイズ）の治療に関する。
ついての処置に関する。より詳細に本発明は後天性免疫
不全症候群（エイズ）の治療に関する。
【０００２】
【従来技術】現在、３’−アジドチミジン（ＡＺＴ）が
エイズ処置のための主要な療法である。ＡＺＴはヒトの
免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して活性な抗レトロウ
イルス性医薬品である。この点でＡＺＴはＨＩＶを含む
或る種レトロウイルスの生体外複製についての阻害剤で
ある。ＡＺＴはRetrovirの名称の下でBurroughs Wellco
me Companyにより市販されている。RetrovirはZidovudi
ne（以前はazidothymidine（ＡＺＴ）と呼ばれていた）
のブランド名である。「Physician Desk Reference」第
４４版、１９９０年、第７９９頁参照。
エイズ処置のための主要な療法である。ＡＺＴはヒトの
免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して活性な抗レトロウ
イルス性医薬品である。この点でＡＺＴはＨＩＶを含む
或る種レトロウイルスの生体外複製についての阻害剤で
ある。ＡＺＴはRetrovirの名称の下でBurroughs Wellco
me Companyにより市販されている。RetrovirはZidovudi
ne（以前はazidothymidine（ＡＺＴ）と呼ばれていた）
のブランド名である。「Physician Desk Reference」第
４４版、１９９０年、第７９９頁参照。
【０００３】最近、ＤＤＩを用いるエイズのための他の
可能性ある療法に注意が絞られてきた。ＤＤＩもまた抗
レトロウイルス性医薬品である。
可能性ある療法に注意が絞られてきた。ＤＤＩもまた抗
レトロウイルス性医薬品である。
【０００４】残念ながら、ＡＺＴは顕著な投与量依存毒
性を有している。実際に１９９０年代のＰＤＲは以下の
ステートメントを示している： 警告 Retrovir（Zidovudine）による治療は顆粒球減少症を含
む血液病学上の毒性、また輸血を必要とする激しい貧血
を屡々伴うものである（警告書参照）。
性を有している。実際に１９９０年代のＰＤＲは以下の
ステートメントを示している： 警告 Retrovir（Zidovudine）による治療は顆粒球減少症を含
む血液病学上の毒性、また輸血を必要とする激しい貧血
を屡々伴うものである（警告書参照）。
【０００５】ＡＺＴ関連の骨髄毒性は医薬品の有用性を
制限する。Thompson他の"Hematologic Toxicity of AZT
and ddC Administered as Single Agent and in Combi
nation to Rats and Mice"、 「Fundamental and Appli
ed Toxicity」、１７、第１５９−１７６頁（１９９１
年）参照。毒性の根本原理は完全に理解されていない
が、若干の証拠はＡＺＴの代謝中間体、即ち３’−アミ
ノ−３’−デオキシチミジン（ＡＭＴ）が少なくとも部
分的に原因のある可能性を示唆している。Crettonの"Ca
tabolism of 3'-Azido-3'-deoxythymidine in Hepatocy
tes in Liver Microsomes, with Evidence of Formatio
n of 3'-Amino-3'-deoxythymidine, a Highly Toxic Ca
tabolite for Human Bone Marrow Cells"、「Molecular
Pharmacology」、３９：第２５８−２６６頁参照。減
少させたグルタチオンを含む或る種のチオール類が生体
内でＡＺＴをＡＭＴに還元し得ることが報告されてい
る。Handlon他の"Thiol Reduction of 3'-Azidothymidi
ne to 3'-Aminothymidine: Kinetics and Biomedical I
mplications"、「Pharmaceutical Research」、Vol.5、
No. 5、１９８８年参照。
制限する。Thompson他の"Hematologic Toxicity of AZT
and ddC Administered as Single Agent and in Combi
nation to Rats and Mice"、 「Fundamental and Appli
ed Toxicity」、１７、第１５９−１７６頁（１９９１
年）参照。毒性の根本原理は完全に理解されていない
が、若干の証拠はＡＺＴの代謝中間体、即ち３’−アミ
ノ−３’−デオキシチミジン（ＡＭＴ）が少なくとも部
分的に原因のある可能性を示唆している。Crettonの"Ca
tabolism of 3'-Azido-3'-deoxythymidine in Hepatocy
tes in Liver Microsomes, with Evidence of Formatio
n of 3'-Amino-3'-deoxythymidine, a Highly Toxic Ca
tabolite for Human Bone Marrow Cells"、「Molecular
Pharmacology」、３９：第２５８−２６６頁参照。減
少させたグルタチオンを含む或る種のチオール類が生体
内でＡＺＴをＡＭＴに還元し得ることが報告されてい
る。Handlon他の"Thiol Reduction of 3'-Azidothymidi
ne to 3'-Aminothymidine: Kinetics and Biomedical I
mplications"、「Pharmaceutical Research」、Vol.5、
No. 5、１９８８年参照。
【０００６】更に、ＡＺＴの長期間投与はミトコンドリ
ア筋毒性（mitochondrial mycotoxicity）を生ずる可能
性がある。Lamperth他の"Abnormal Skeletal and Cardi
ac Muscle Mitochondria Induced by Zidovudine (AZT)
in Human Muscles In Vitroand in Animal Model"、
「Laboratory Investigation」、１９９１年、６５：７
４２参照。これは治療の平均期間１２ヶ月後に発現する
筋病をもたらす。同上。
ア筋毒性（mitochondrial mycotoxicity）を生ずる可能
性がある。Lamperth他の"Abnormal Skeletal and Cardi
ac Muscle Mitochondria Induced by Zidovudine (AZT)
in Human Muscles In Vitroand in Animal Model"、
「Laboratory Investigation」、１９９１年、６５：７
４２参照。これは治療の平均期間１２ヶ月後に発現する
筋病をもたらす。同上。
【０００７】その上、ＡＺＴに関して逆作用が報告され
ている。更に、ＤＤＩもまた様々な激しい逆作用を生ず
ることが報告されている。
ている。更に、ＤＤＩもまた様々な激しい逆作用を生ず
ることが報告されている。
【０００８】ＡＺＴおよびＤＤＩの投与量依存毒性に起
因して、エイズの処置における療法としてこれらの医薬
品の有効性は限定されてきた。更に、現在これらの治療
法はエイズの治療に関して唯一認められた療法である
が、その使用は完全に満足できるものではない。従っ
て、改良されたエイズ療法および処置法が必要とされて
いる。
因して、エイズの処置における療法としてこれらの医薬
品の有効性は限定されてきた。更に、現在これらの治療
法はエイズの治療に関して唯一認められた療法である
が、その使用は完全に満足できるものではない。従っ
て、改良されたエイズ療法および処置法が必要とされて
いる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は後天性免疫不
全症候群（エイズ）を処置する方法を提供するものであ
る。グルタチオン刺激剤を抗レトロウイルス剤と共に投
与することにより、抗レトロウイルス剤の有効性が発揮
できる。この結果、従来可能であったよりもっと有効な
エイズの治療が得られる。
全症候群（エイズ）を処置する方法を提供するものであ
る。グルタチオン刺激剤を抗レトロウイルス剤と共に投
与することにより、抗レトロウイルス剤の有効性が発揮
できる。この結果、従来可能であったよりもっと有効な
エイズの治療が得られる。
【００１０】
【課題を解決するための手段】この目的のために、一実
施態様において、本発明はエイズを処置する方法を提供
するものである。本発明によると、エイズを処置する方
法は、患者に治療上有効量の抗レトロウイルス剤および
治療上有効量の組成物であって、グルタチオンの細胞内
合成を刺激するものを投与することから成る。
施態様において、本発明はエイズを処置する方法を提供
するものである。本発明によると、エイズを処置する方
法は、患者に治療上有効量の抗レトロウイルス剤および
治療上有効量の組成物であって、グルタチオンの細胞内
合成を刺激するものを投与することから成る。
【００１１】該組成物は経口的または経腸的のいずれか
により投与できる。
により投与できる。
【００１２】好ましい実施態様において、該組成物はＬ
−２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレートを含
み、ＡＺＴとともに用いられる。
−２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレートを含
み、ＡＺＴとともに用いられる。
【００１３】しかし、グルタチオンの細胞内合成を刺激
する他の組成物も用いられる。これらの組成物は、Ｌ−
２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレートのエス
テル；グルタチオンエステル；チアゾリジン−４−カル
ボキシレート類似体；およびシステイン豊富なタンパク
質を含む。このようなタンパク質としては、乳清、卵
白、血清アルブミンおよびラクトアルブミンが挙げられ
る。
する他の組成物も用いられる。これらの組成物は、Ｌ−
２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレートのエス
テル；グルタチオンエステル；チアゾリジン−４−カル
ボキシレート類似体；およびシステイン豊富なタンパク
質を含む。このようなタンパク質としては、乳清、卵
白、血清アルブミンおよびラクトアルブミンが挙げられ
る。
【００１４】更に本発明は、治療上有効量の抗レトロウ
イルス化合物投与し、治療上有効量の組成物であって、
グルタチオンの細胞内合成を刺激するものを投与する工
程を含んで成る、抗レトロウイルス剤の抗ウイルス効果
を発揮させる方法を提供する。
イルス化合物投与し、治療上有効量の組成物であって、
グルタチオンの細胞内合成を刺激するものを投与する工
程を含んで成る、抗レトロウイルス剤の抗ウイルス効果
を発揮させる方法を提供する。
【００１５】本発明の特徴および効果は現在好ましい実
施態様についての詳細な説明中に記載され、そしてこれ
から明かとなろう。
施態様についての詳細な説明中に記載され、そしてこれ
から明かとなろう。
【００１６】ＨＩＶおよび／またはエイズ感染の治療は
現在十分ではない。抗レトロウイルス療法の使用が知ら
れているが、このような治療はエイズの最終的な死を遅
らせるだけと考えられる。この種の医薬品に付随する激
しい毒性に起因して抗レトロウイルス治療の使用はある
程度制限される。例えば、ＡＺＴは投与量依存性の血液
毒性(hemotoxicity)を生ずる。ＤＤＩもまた、激しく生
命を脅かす不利益な副作用を誘発する。この種の抗レト
ロウイルス薬剤の毒性は投与量依存性であり、それによ
ってこの種の化合物によって取り得る治療的アプローチ
が制限される。
現在十分ではない。抗レトロウイルス療法の使用が知ら
れているが、このような治療はエイズの最終的な死を遅
らせるだけと考えられる。この種の医薬品に付随する激
しい毒性に起因して抗レトロウイルス治療の使用はある
程度制限される。例えば、ＡＺＴは投与量依存性の血液
毒性(hemotoxicity)を生ずる。ＤＤＩもまた、激しく生
命を脅かす不利益な副作用を誘発する。この種の抗レト
ロウイルス薬剤の毒性は投与量依存性であり、それによ
ってこの種の化合物によって取り得る治療的アプローチ
が制限される。
【００１７】本発明者らは、ＡＺＴと組み合わせて細胞
内グルタチオン刺激物質を含む治療を施すことにより、
より有効なエイズの治療法が得られることを予期せず見
いだした。この点に関して、例えば、Ｌ−２−オキソチ
アゾリジン−４ーカルボキシレートをＡＺＴと組み合わ
せて投与すると、ＡＺＴの抗ウイルス効力が同時に発揮
される。これは、以下に記載する実施例２に示す。
内グルタチオン刺激物質を含む治療を施すことにより、
より有効なエイズの治療法が得られることを予期せず見
いだした。この点に関して、例えば、Ｌ−２−オキソチ
アゾリジン−４ーカルボキシレートをＡＺＴと組み合わ
せて投与すると、ＡＺＴの抗ウイルス効力が同時に発揮
される。これは、以下に記載する実施例２に示す。
【００１８】従って、本発明は、エイズ患者の余命を伸
ばす改良されたエイズの治療法を提供する。この方法
は、エイズにかかっているかまたはＨＩＶ陽性である患
者にＡＺＴと共にグルタチオン刺激剤を投与する工程を
含んで成る。
ばす改良されたエイズの治療法を提供する。この方法
は、エイズにかかっているかまたはＨＩＶ陽性である患
者にＡＺＴと共にグルタチオン刺激剤を投与する工程を
含んで成る。
【００１９】本発明者らは、また、抗レトロウイルス化
合物を摂取している患者に対し細胞内グルタチオン刺激
剤を投与したとき、抗レトロウイルス治療に付随する毒
性を減少または阻止するものであるということを予期せ
ず見出した。これは減少させたグルタチオンおよびその
他のチオール類がＡＺＴをＡＭＴに還元させる可能性が
あると報告された事実に鑑みて驚くべき結果である。Ha
ndlon他、上記参照。
合物を摂取している患者に対し細胞内グルタチオン刺激
剤を投与したとき、抗レトロウイルス治療に付随する毒
性を減少または阻止するものであるということを予期せ
ず見出した。これは減少させたグルタチオンおよびその
他のチオール類がＡＺＴをＡＭＴに還元させる可能性が
あると報告された事実に鑑みて驚くべき結果である。Ha
ndlon他、上記参照。
【００２０】ＡＭＴがＡＺＴの骨髄毒性に関して少なく
とも部分的には原因を構成する可能性を示唆する証拠(C
retton、上記参照）に関連づけられたこの考えは、この
種の組み合わせから遠ざからせるものであろう。驚くべ
きことに本発明者等は細胞内グルタチオン刺激剤がＡＺ
Ｔの毒性を減少させ、またＡＺＴの抗レトロウイルス剤
としての有効性を発揮させるものであることを見いだし
た。実施例１中に記載された実験において以下で詳細に
述べるように、本発明者らは、Ｌ−２−オキソチアゾリ
ジン−４−カルボキシレートがＡＺＴの毒性を減少させ
るものであることを特に発見している。
とも部分的には原因を構成する可能性を示唆する証拠(C
retton、上記参照）に関連づけられたこの考えは、この
種の組み合わせから遠ざからせるものであろう。驚くべ
きことに本発明者等は細胞内グルタチオン刺激剤がＡＺ
Ｔの毒性を減少させ、またＡＺＴの抗レトロウイルス剤
としての有効性を発揮させるものであることを見いだし
た。実施例１中に記載された実験において以下で詳細に
述べるように、本発明者らは、Ｌ−２−オキソチアゾリ
ジン−４−カルボキシレートがＡＺＴの毒性を減少させ
るものであることを特に発見している。
【００２１】Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボ
キシレートは生体外で、アデノシントリホスフェートの
存在下で５−オキソ−Ｌ−プロリナーゼの作用を受けて
Ｓ−カルボキシルシステインを生成する。次いでＳ−カ
ルボキシルシステインは脱炭酸されてシステインを生成
する。次に、システインは代謝されてグルタチオンを生
成する。米国特許第４，３３５，２１０号、第４，４３
４，１５８号、第４，４３８，１２４号、第４，６６
５，０８２号および第４，６４７，５７１号参照、これ
らの開示はここに参考として引用するものとする。
キシレートは生体外で、アデノシントリホスフェートの
存在下で５−オキソ−Ｌ−プロリナーゼの作用を受けて
Ｓ−カルボキシルシステインを生成する。次いでＳ−カ
ルボキシルシステインは脱炭酸されてシステインを生成
する。次に、システインは代謝されてグルタチオンを生
成する。米国特許第４，３３５，２１０号、第４，４３
４，１５８号、第４，４３８，１２４号、第４，６６
５，０８２号および第４，６４７，５７１号参照、これ
らの開示はここに参考として引用するものとする。
【００２２】同様に、Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４
−カルボキシレートのエステルも使用できる。エステル
は、炭素原子１から１０個の飽和直鎖または分枝状アル
キル基である。好ましくは、エステルは、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、またはデシル等の飽和直鎖アル
キル基およびイソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル、またはイソペンチルなどの飽和分枝アル
キル基から選択される。このようなエステルは、米国特
許第５，２０８，２４９号に開示され、この開示はここ
に参考として引用するものとする。
−カルボキシレートのエステルも使用できる。エステル
は、炭素原子１から１０個の飽和直鎖または分枝状アル
キル基である。好ましくは、エステルは、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、またはデシル等の飽和直鎖アル
キル基およびイソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル、またはイソペンチルなどの飽和分枝アル
キル基から選択される。このようなエステルは、米国特
許第５，２０８，２４９号に開示され、この開示はここ
に参考として引用するものとする。
【００２３】本発明者らは更に、細胞内グルタチオン合
成を刺激するその他の基質(substrate)もまた抗レトロ
ウイルス医薬品、例えばＡＺＴ等と組み合わせて本発明
にしたがってエイズを治療するのに利用し得ることを信
じている。この結論のために、本発明者等はグルタチオ
ンエステルならびに他のチアゾリジン−４−カルボキシ
レート類似体であって、細胞内的にグルタチオンに変換
されるものを利用し得ると考えている。
成を刺激するその他の基質(substrate)もまた抗レトロ
ウイルス医薬品、例えばＡＺＴ等と組み合わせて本発明
にしたがってエイズを治療するのに利用し得ることを信
じている。この結論のために、本発明者等はグルタチオ
ンエステルならびに他のチアゾリジン−４−カルボキシ
レート類似体であって、細胞内的にグルタチオンに変換
されるものを利用し得ると考えている。
【００２４】この種のグルタチオンエステルは、例えば
構造： （式中、Ｒは炭素数１乃至１０のアルキル基である。）
を有していればよい。好ましくはメチルおよびエチルグ
ルタチオンエステルが用いられる。グルタチオンエステ
ルは米国特許第４，７１０，４８９号中に開示されてお
り、その開示はここに参考として引用するものとする。
構造： （式中、Ｒは炭素数１乃至１０のアルキル基である。）
を有していればよい。好ましくはメチルおよびエチルグ
ルタチオンエステルが用いられる。グルタチオンエステ
ルは米国特許第４，７１０，４８９号中に開示されてお
り、その開示はここに参考として引用するものとする。
【００２５】更に、本発明者らはシステイン中で富化さ
れたタンパク質であって、これもまた細胞内グルタチオ
ンの合成を刺激するであろうものが利用可能であること
を主張するものである。この種のタンパク質は、それら
が充分に高いシステインレベルを有しており、またそれ
らが充分に高い量において投与されれば、必要な細胞内
グルタチオン刺激を提供し得るものと信じられる。例え
ば、下記のタンパク質は高いシステイン含量を示してい
る：乳清（２％）、卵白（２．５％）、血清アルブミン
（５．５％）およびラクトアルブミン（５．８％）。
れたタンパク質であって、これもまた細胞内グルタチオ
ンの合成を刺激するであろうものが利用可能であること
を主張するものである。この種のタンパク質は、それら
が充分に高いシステインレベルを有しており、またそれ
らが充分に高い量において投与されれば、必要な細胞内
グルタチオン刺激を提供し得るものと信じられる。例え
ば、下記のタンパク質は高いシステイン含量を示してい
る：乳清（２％）、卵白（２．５％）、血清アルブミン
（５．５％）およびラクトアルブミン（５．８％）。
【００２６】更に、他の細胞内グルタチオン刺激剤、例
えばＮ−アセチルシステインも用いることができる。
えばＮ−アセチルシステインも用いることができる。
【００２７】本発明に従って、本発明の組成物は非経口
的あるいは経腸的に投与することが可能である。経腸的
には、該組成物がピルであって、例えばＬ−２−オキソ
チアゾリジン−４−カルボキシレートを包含するものを
含んで構成することが可能であり、このカルボキシレー
トは患者に対し抗レトロウイルス医薬品と同時に、また
は同日に投与されるものとする。同様に、組成物は経腸
溶液であって、細胞内グルタチオン刺激剤を含むものを
包含していてもよい。組成物が患者の食餌の一部であっ
てもよいことすら考えられる。
的あるいは経腸的に投与することが可能である。経腸的
には、該組成物がピルであって、例えばＬ−２−オキソ
チアゾリジン−４−カルボキシレートを包含するものを
含んで構成することが可能であり、このカルボキシレー
トは患者に対し抗レトロウイルス医薬品と同時に、また
は同日に投与されるものとする。同様に、組成物は経腸
溶液であって、細胞内グルタチオン刺激剤を含むものを
包含していてもよい。組成物が患者の食餌の一部であっ
てもよいことすら考えられる。
【００２８】非経口的には、組成物は、たとえばホスフ
ェート緩衝液のような緩衝液中にＬ−２−オキソチアゾ
リジン−４−カルボキシレート約３％乃至約６重量％を
含んでいればよい。勿論、非経口的に該組成物を巨丸薬
として、あるいは添加物としてＩＶ溶液に対し投与する
ことができる。
ェート緩衝液のような緩衝液中にＬ−２−オキソチアゾ
リジン−４−カルボキシレート約３％乃至約６重量％を
含んでいればよい。勿論、非経口的に該組成物を巨丸薬
として、あるいは添加物としてＩＶ溶液に対し投与する
ことができる。
【００２９】具体例により、それは限定としてではな
く、本発明の一実施例を示すものとする。
く、本発明の一実施例を示すものとする。
【００３０】
【実施例】血液病学的応答（末梢血液および骨髄）を評
価するために、経口的に飼料と共にＬ−２−オキソチア
ゾリジン−４−カルボキシレート(ProcysteineR)を投与
しながら１４日間に亘り毎日２回の摂食と共に３’−ア
ジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）によりマウス
を処置した。
価するために、経口的に飼料と共にＬ−２−オキソチア
ゾリジン−４−カルボキシレート(ProcysteineR)を投与
しながら１４日間に亘り毎日２回の摂食と共に３’−ア
ジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）によりマウス
を処置した。
【００３１】Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボ
キシレート(ProcysteineR)はイリノイ州、ディアフィー
ルドのClintec Nuterition Companyによって供給され
た。ProcysteineR１．０％（ｗｔ／ｗｔ）を含有する食
餌(MEAL)を処方した。対照の食餌はProcysteineRを含ま
ないMEALから構成した。
キシレート(ProcysteineR)はイリノイ州、ディアフィー
ルドのClintec Nuterition Companyによって供給され
た。ProcysteineR１．０％（ｗｔ／ｗｔ）を含有する食
餌(MEAL)を処方した。対照の食餌はProcysteineRを含ま
ないMEALから構成した。
【００３２】３’−アジド−３’−デオキシチミジン
（ＡＺＴ） はミズーリ州、セントルイスのSigma Chemi
cal Companyにより提供された。ＡＺＴはメチルセルロ
ース０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）を含有する滅菌水中２．
５および２５mg/mLにおける懸濁液として処方した。Ａ
ＺＴ懸濁液をアンバーガラス瓶内に分配した。研究期間
中、全てのグループ／ブロック中の動物を処置するのに
十分なＡＺＴをブロック１に関して研究３日の１日前に
調製した。
（ＡＺＴ） はミズーリ州、セントルイスのSigma Chemi
cal Companyにより提供された。ＡＺＴはメチルセルロ
ース０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）を含有する滅菌水中２．
５および２５mg/mLにおける懸濁液として処方した。Ａ
ＺＴ懸濁液をアンバーガラス瓶内に分配した。研究期間
中、全てのグループ／ブロック中の動物を処置するのに
十分なＡＺＴをブロック１に関して研究３日の１日前に
調製した。
【００３３】滅菌水中のメチルセルロース０．５％（ｗ
ｔ／ｖｏｌ）をビヒクル対照物として使用した。ビヒク
ル対照物はポジティブな対照物と同様な態様において分
配し、かつ取り扱った。研究期間中、全てのグループ／
ブロック中の動物に服用させるのに十分なビヒクル対照
物をブロック１に関して研究３日の１日前に調製した。
ｔ／ｖｏｌ）をビヒクル対照物として使用した。ビヒク
ル対照物はポジティブな対照物と同様な態様において分
配し、かつ取り扱った。研究期間中、全てのグループ／
ブロック中の動物に服用させるのに十分なビヒクル対照
物をブロック１に関して研究３日の１日前に調製した。
【００３４】対照食餌およびProcysteineRを含有する食
餌は研究室内にシールした容器内に室温で貯蔵した。ド
ラフトチャンバー内にある間にProcysteineRを含有する
食餌を秤量し、かつステンレス鋼フィーダー中に分配し
た。ドラフトチャンバー内でＡＺＴを秤量し、懸濁液中
に配合し、そして瓶内に分配した。
餌は研究室内にシールした容器内に室温で貯蔵した。ド
ラフトチャンバー内にある間にProcysteineRを含有する
食餌を秤量し、かつステンレス鋼フィーダー中に分配し
た。ドラフトチャンバー内でＡＺＴを秤量し、懸濁液中
に配合し、そして瓶内に分配した。
【００３５】ビヒクル対照物懸濁液およびＡＺＴ懸濁液
は５±３℃に冷却して貯蔵した。それぞれの摂食投薬期
間において、各懸濁液の１瓶を冷蔵庫から投薬約３０−
６０分前に取りだし、そして投与の完了まで磁気撹拌バ
ーを用いて連続的に撹拌しながら保持した。ドラフトチ
ャンバー内にある間、研究３日について開始し、１日２
回の摂食によってマウスを処理した。
は５±３℃に冷却して貯蔵した。それぞれの摂食投薬期
間において、各懸濁液の１瓶を冷蔵庫から投薬約３０−
６０分前に取りだし、そして投与の完了まで磁気撹拌バ
ーを用いて連続的に撹拌しながら保持した。ドラフトチ
ャンバー内にある間、研究３日について開始し、１日２
回の摂食によってマウスを処理した。
【００３６】ミシガン州、ポーテイジのCharles River
Laboratoriesからの６０匹の雄マウスおよび６０匹の雌
マウスを検討した。マウスはＡＺＴ投与開始時には約７
−８週齢であった。研究０日にマウスの体重は次の通り
であった。雄：１７−３０ｇ、そして雌：１４−２５
ｇ。この検討に際しては、臨床的疾患の兆候を全く示さ
ないマウスのみを用いた。受領に際して示されたよう
に、これらのマウスは病原菌を伴っていないという売り
主によって飼育され、かつ保証された集落からのもので
あった。
Laboratoriesからの６０匹の雄マウスおよび６０匹の雌
マウスを検討した。マウスはＡＺＴ投与開始時には約７
−８週齢であった。研究０日にマウスの体重は次の通り
であった。雄：１７−３０ｇ、そして雌：１４−２５
ｇ。この検討に際しては、臨床的疾患の兆候を全く示さ
ないマウスのみを用いた。受領に際して示されたよう
に、これらのマウスは病原菌を伴っていないという売り
主によって飼育され、かつ保証された集落からのもので
あった。
【００３７】動物を処理するための実験でザインは第１
表中に示すようなものであった。ＡＺＴ処置開始の３日
間前（即ち、研究０、１および２日）に、グループ２、
５および６内のマウスはProcysteineR１．０％（ｗｔ／
ｗｔ）を含有する食餌を給餌された。グループ１、３お
よび４中のマウスは対照食餌を研究０日から給餌され
た。
表中に示すようなものであった。ＡＺＴ処置開始の３日
間前（即ち、研究０、１および２日）に、グループ２、
５および６内のマウスはProcysteineR１．０％（ｗｔ／
ｗｔ）を含有する食餌を給餌された。グループ１、３お
よび４中のマウスは対照食餌を研究０日から給餌され
た。
【００３８】これらの食餌による処理を研究３−１６日
について継続した。
について継続した。
【００３９】研究３日の開始に際して、グループ１およ
び２内のマウスはビヒクル対照物（蒸留水中メチルセル
ロース０．５％）をもって、あるいはグループ３、４、
５および６内のマウスはポジティブな対照物（５０また
は５００mg/ 体重Kg/日におけるＡＺＴ）をもって適切
であるように経口摂食により処理した。マウスは最初の
処置の前に毎日秤量して投薬量を計算した。マウスは毎
日大体午前９時および午後３時に開始する２回の摂食に
より処置して、各処理において日用量の１／２を受ける
ものとする。各時点において、約１０mL/体重Kgの容量
を用いてマウスを処理した。
び２内のマウスはビヒクル対照物（蒸留水中メチルセル
ロース０．５％）をもって、あるいはグループ３、４、
５および６内のマウスはポジティブな対照物（５０また
は５００mg/ 体重Kg/日におけるＡＺＴ）をもって適切
であるように経口摂食により処理した。マウスは最初の
処置の前に毎日秤量して投薬量を計算した。マウスは毎
日大体午前９時および午後３時に開始する２回の摂食に
より処置して、各処理において日用量の１／２を受ける
ものとする。各時点において、約１０mL/体重Kgの容量
を用いてマウスを処理した。
【００４０】動物は（確り捕捉することなく）秤量し、
そして研究１７日で屠った。このとき血液病学上の評価
のため、血液を収集し、そして骨髄および幹細胞分析の
ために骨髄を収集した。
そして研究１７日で屠った。このとき血液病学上の評価
のため、血液を収集し、そして骨髄および幹細胞分析の
ために骨髄を収集した。
【００４１】
【表１】 マウスはCertified Rodent Diet - MEAL （Ralston Pur
ina Co. ミズリー州、セントルイス）を受けた。ＡＺ
Ｔの開始前３日間、グループ２、５および６中のマウス
にはProcysteineR１．０％（ｗｔ／ｗｔ）を含む食餌が
与えられた。食餌は各ケージ内に配置したステンレス鋼
の皿中に入れた。ブロック内の動物に対するProcystein
eRの供給開始後、そのブロック内の動物全部について日
基準で食物消費量をモニターした。
ina Co. ミズリー州、セントルイス）を受けた。ＡＺ
Ｔの開始前３日間、グループ２、５および６中のマウス
にはProcysteineR１．０％（ｗｔ／ｗｔ）を含む食餌が
与えられた。食餌は各ケージ内に配置したステンレス鋼
の皿中に入れた。ブロック内の動物に対するProcystein
eRの供給開始後、そのブロック内の動物全部について日
基準で食物消費量をモニターした。
【００４２】脱イオン飲料水は各ケージ内の要求−制御
弁（demand-controlled valves）を経由して任意に供し
た。水は微生物および化学汚染物質に関して定期的に分
析した。
弁（demand-controlled valves）を経由して任意に供し
た。水は微生物および化学汚染物質に関して定期的に分
析した。
【００４３】剖検手順に適合させるために、５日間連続
して行う（即ち、ブロック２についての研究０日は、ブ
ロック１についての研究０日より１日後である等々）処
置の開始に伴って動物は５個のブロックの１個（マウス
２４匹／ブロック）に割り当てた（第２表参照）。ブロ
ック１について研究０日の体重に従って雄のマウスには
１乃至６０のナンバーを、雌マウスには６１乃至１２０
のナンバーを付した。動物の既知の性に関し動物の体重
が重くなるに従ってより小さなナンバーを割り当てた。
グループ１、３または４のマウスが第１回の摂食処置の
直後に死んだ場合は、可能ならば研究中に取り替えた。
処置グループ（５個のブロック）に対する動物の割当は
第２表中に示される。
して行う（即ち、ブロック２についての研究０日は、ブ
ロック１についての研究０日より１日後である等々）処
置の開始に伴って動物は５個のブロックの１個（マウス
２４匹／ブロック）に割り当てた（第２表参照）。ブロ
ック１について研究０日の体重に従って雄のマウスには
１乃至６０のナンバーを、雌マウスには６１乃至１２０
のナンバーを付した。動物の既知の性に関し動物の体重
が重くなるに従ってより小さなナンバーを割り当てた。
グループ１、３または４のマウスが第１回の摂食処置の
直後に死んだ場合は、可能ならば研究中に取り替えた。
処置グループ（５個のブロック）に対する動物の割当は
第２表中に示される。
【００４４】上昇グループ順においてブロックに従いマ
ウスを処理し、そして剖検したが、ブロック毎に雄を最
初に処理し、続いて雌を処理した。例えば、Procystein
eR処置は研究０日にブロック１について開始し、翌日は
ブロック１について研究１日であり、そしてブロック２
について研究０日等々であった。全ての一定摂食期間
（午前または午後）において、一定ブロックの雄および
雌の全部は、次のブロックからのマウスについて開始さ
れる前に、処置された。
ウスを処理し、そして剖検したが、ブロック毎に雄を最
初に処理し、続いて雌を処理した。例えば、Procystein
eR処置は研究０日にブロック１について開始し、翌日は
ブロック１について研究１日であり、そしてブロック２
について研究０日等々であった。全ての一定摂食期間
（午前または午後）において、一定ブロックの雄および
雌の全部は、次のブロックからのマウスについて開始さ
れる前に、処置された。
【００４５】
【表２】 研究０日の午後３時頃、ProcysteineR０％または１％を
含有する測定した量の食餌（少なくとも約１１ｇ／日）
を適切であるように動物に配した。試料は各ケージ内に
配置したステンレス鋼の皿中に投与された。各翌日の午
前７時頃、飼料容器を取り出し、秤量し、清掃し、そし
て新しい食餌を添加した。容器は研究１７日を除き、毎
日午後３時頃ケージに戻した。研究３−１６日には各動
物は午前９時頃および午後３時頃開始される１日２回
の、ビヒクル対照物約１０mL／体重Kgあるいは５０また
は５００mg／体重Kgにおけるポジティブ対照物（ＡＺ
Ｔ）を伴う摂食によって処置した。
含有する測定した量の食餌（少なくとも約１１ｇ／日）
を適切であるように動物に配した。試料は各ケージ内に
配置したステンレス鋼の皿中に投与された。各翌日の午
前７時頃、飼料容器を取り出し、秤量し、清掃し、そし
て新しい食餌を添加した。容器は研究１７日を除き、毎
日午後３時頃ケージに戻した。研究３−１６日には各動
物は午前９時頃および午後３時頃開始される１日２回
の、ビヒクル対照物約１０mL／体重Kgあるいは５０また
は５００mg／体重Kgにおけるポジティブ対照物（ＡＺ
Ｔ）を伴う摂食によって処置した。
【００４６】研究０日に開始して、体重を毎日記録し
た。
た。
【００４７】各動物を摂食による処置約１時間後に観察
した。
した。
【００４８】研究１７日に、（顕微鏡用ガラス鐘内で）
メトキシフルランをもって動物を麻酔した。深く麻酔さ
れたときに、腹大動脈から血液を得、そして血液病学的
分析のためにＫ2ＥＤＴＡ懸濁液を含むチューブ内に移
した。
メトキシフルランをもって動物を麻酔した。深く麻酔さ
れたときに、腹大動脈から血液を得、そして血液病学的
分析のためにＫ2ＥＤＴＡ懸濁液を含むチューブ内に移
した。
【００４９】予めマウスの血清に浸漬した小さなブラシ
を用いて大腿骨から少量の骨髄を抽出し、次いでスライ
ド上に骨髄をブラッシングすることによって骨髄塗沫ス
ライドを調製した。これらの骨髄スライドを（各回約１
秒間で５回）Diff-QuickR固定液中に浸漬し、そして風
乾させた。固定したスライドは染色し、そして顕微鏡的
に評価した。
を用いて大腿骨から少量の骨髄を抽出し、次いでスライ
ド上に骨髄をブラッシングすることによって骨髄塗沫ス
ライドを調製した。これらの骨髄スライドを（各回約１
秒間で５回）Diff-QuickR固定液中に浸漬し、そして風
乾させた。固定したスライドは染色し、そして顕微鏡的
に評価した。
【００５０】以下のアッセイを行った。
【００５１】白血球カウント 赤血球カウント 全ヘモグロビン濃度 ヘマトクリット 平均血球容量（ＭＣＶ） 平均血球ヘモグロビン（ＭＣＨ） 平均血球ヘモグロビン濃度 血小板カウント 網状赤血球カウント 鑑別白血球カウント 試料を処理し、データを記録し報告した。
【００５２】細胞を形成する骨髄コロニーの母集団を評
価した。骨髄を収集し、そして幹細胞アッセイを以下の
ように行った。すなわち、マウス当たり１本の大腿骨を
末梢および基部端において切断した。注射器および２５
ゲージの針を用いて、ＩＭＤＭ媒質５mLを大腿骨を介し
て収集用チューブ内にフラッシした（一端に２．５mLを
フラッシし、次いで他端に２．５mｌ をフラッシし
た）。このチューブを胎児のウシ血清２０％を含有する
Iscove's Modified Dulbecco's Mediaを用いて洗浄し、
そして細胞濃度をコロニーアッセイに関する所望計算値
に調整した。
価した。骨髄を収集し、そして幹細胞アッセイを以下の
ように行った。すなわち、マウス当たり１本の大腿骨を
末梢および基部端において切断した。注射器および２５
ゲージの針を用いて、ＩＭＤＭ媒質５mLを大腿骨を介し
て収集用チューブ内にフラッシした（一端に２．５mLを
フラッシし、次いで他端に２．５mｌ をフラッシし
た）。このチューブを胎児のウシ血清２０％を含有する
Iscove's Modified Dulbecco's Mediaを用いて洗浄し、
そして細胞濃度をコロニーアッセイに関する所望計算値
に調整した。
【００５３】三つ組において、骨髄細胞をメチルセルロ
ースの混合物中に入れ、そして直径３５mmの皿内でプレ
ート(plated）した。これらの皿を約２週間（３７℃、C
O2５％、相対湿度１００％）培養し、次いで顕微鏡下で
骨髄、赤血球および混合コロニーに関して手動で勘定し
た。
ースの混合物中に入れ、そして直径３５mmの皿内でプレ
ート(plated）した。これらの皿を約２週間（３７℃、C
O2５％、相対湿度１００％）培養し、次いで顕微鏡下で
骨髄、赤血球および混合コロニーに関して手動で勘定し
た。
【００５４】得られたデータは下記を包含していた。
【００５５】体重： 初日および毎日 血液学的事項： 剖検に先立って収集された血液 骨髄： 骨髄カウント数、骨髄／赤血球比率、幹細胞集
団 食物消費量： 毎日 統計的試験はaレベル０．０１において行われた。個別
のデータおよび概括統計学（平均値、標準誤差および試
料寸法）についての表の作成を行った。平均体重は研究
３日から研究４−１０日および１１−１７日間に亘って
変化し、また研究４−１０および１１−１７日間の平均
食物消費量を分析した。グループはＡＺＴおよびProcys
teineRの様々な投薬量から構成されていたので、適切な
投与量応答モデルが確立された。特にＡＺＴとProcyste
ineRとの相互作用を評価した。言い換えれば、Procyste
ineRの投薬量応答を評価し、ＡＺＴの各投与量に関して
比較した。
団 食物消費量： 毎日 統計的試験はaレベル０．０１において行われた。個別
のデータおよび概括統計学（平均値、標準誤差および試
料寸法）についての表の作成を行った。平均体重は研究
３日から研究４−１０日および１１−１７日間に亘って
変化し、また研究４−１０および１１−１７日間の平均
食物消費量を分析した。グループはＡＺＴおよびProcys
teineRの様々な投薬量から構成されていたので、適切な
投与量応答モデルが確立された。特にＡＺＴとProcyste
ineRとの相互作用を評価した。言い換えれば、Procyste
ineRの投薬量応答を評価し、ＡＺＴの各投与量に関して
比較した。
【００５６】得られたデータを以下の第３表から第９表
に示す。
に示す。
【００５７】 全増殖（％） 0 0 50 500 50 500 ＡＺＴの ＡＺＴ mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg 投薬量応答Procysteine 0.0% 1.0% 0.0% 0.0% 1.0% 1.0% -0.0% -1.0% 雄 平均値 21.3 21.4 29.8 28.7 22.7 23.5 標準誤差 0.3 0.2 0.3 0.4 0.3 0.3 Ｎ 10 10 10 10 10 10 雄 平均値 20.2 20.9 28.0 28.9 21.1 22.0 標準誤差 0.3 0.4 0.2 0.2 0.4 0.3 Ｎ 10 8 10 10 8 9 組合わせ 平均値 20.7 21.2 28.9 28.8 22.0 22.8 ＊ ＊ 標準誤差 0.2 0.2 0.3 0.2 0.3 0.3 Ｎ 20 18 20 20 18 19
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【００５８】
【結果および分析】血液病学的結果について末梢血液
（terminal blood）を評価し、そして骨髄塗沫標本およ
び吸引物（aspirates）をカウントし、また吸引物の１
０4個の有核細胞を１４日間にわたり培養して造血前駆
細胞を査定した。全ヘモグロビン濃度における顕著な減
少（ｐ＜０．０１）、ヘマトクリット法および赤血球の
カウント数ならびに平均赤血球体積、平均赤血球血色素
量における増加ならびに多染性、不同細胞症、大赤血球
およびハウエル・ジョリー小体の発生率における増加に
よって立証される貧血がＡＺＴおよびＡＺＴ／Procyste
ineR−処置グループに関して両性に亘って同様に観察さ
れた。
（terminal blood）を評価し、そして骨髄塗沫標本およ
び吸引物（aspirates）をカウントし、また吸引物の１
０4個の有核細胞を１４日間にわたり培養して造血前駆
細胞を査定した。全ヘモグロビン濃度における顕著な減
少（ｐ＜０．０１）、ヘマトクリット法および赤血球の
カウント数ならびに平均赤血球体積、平均赤血球血色素
量における増加ならびに多染性、不同細胞症、大赤血球
およびハウエル・ジョリー小体の発生率における増加に
よって立証される貧血がＡＺＴおよびＡＺＴ／Procyste
ineR−処置グループに関して両性に亘って同様に観察さ
れた。
【００５９】骨髄吸引物は、対照と比較してＡＺＴおよ
び高投与量のＡＺＴ／ProcysteineR−処置グループにつ
いて有核細胞における顕著な減少を示した。骨髄培養体
についてバースト生成ユニット−赤血球（burst formin
g units-erythroid）における顕著なグループ差異は認
められなかったが、ＡＺＴおよびＡＺＴ／ProcysteineR
グループについて全コロニーおよびコロニー生成ユニッ
ト−顆粒球／マクロファージ細胞において顕著な誘発が
観察された。
び高投与量のＡＺＴ／ProcysteineR−処置グループにつ
いて有核細胞における顕著な減少を示した。骨髄培養体
についてバースト生成ユニット−赤血球（burst formin
g units-erythroid）における顕著なグループ差異は認
められなかったが、ＡＺＴおよびＡＺＴ／ProcysteineR
グループについて全コロニーおよびコロニー生成ユニッ
ト−顆粒球／マクロファージ細胞において顕著な誘発が
観察された。
【００６０】ＡＺＴ−処置マウスの骨髄塗沫標本は、後
赤血球（非増殖）の顕著な減少および原始赤芽球の中程
度の減少に起因して赤血球シリーズ細胞の減少した合計
カウント数を有していた。ＡＺＴ／ProcysteineR−処置
マウスは、ＡＺＴ−処置のみによる動物より遥かに低い
赤血球カウント数の顕著な減少を示し、対照値に対する
原始赤芽球、前赤血球および後赤血球（雌）カウント数
も同様であった。
赤血球（非増殖）の顕著な減少および原始赤芽球の中程
度の減少に起因して赤血球シリーズ細胞の減少した合計
カウント数を有していた。ＡＺＴ／ProcysteineR−処置
マウスは、ＡＺＴ−処置のみによる動物より遥かに低い
赤血球カウント数の顕著な減少を示し、対照値に対する
原始赤芽球、前赤血球および後赤血球（雌）カウント数
も同様であった。
【００６１】ＡＺＴは骨髄球様細胞シリーズの増殖コン
パートメント（compartment）を著しく増加させ、また
非増コンパートメントにおける減少をもたらした。ＡＺ
Ｔ／ProcysteineR−処置マウスは、ＡＺＴ−処置のみに
よるマウスに比較して増殖骨髄球様細胞コンパートメン
トにおけるより低い顕著な増加を示した。ＡＺＴグルー
プに関する骨髄球様細胞：赤血球比率が著しく増加した
のに対してＡＺＴ／ProcysteineRグループのそれらは対
照レベルであった。
パートメント（compartment）を著しく増加させ、また
非増コンパートメントにおける減少をもたらした。ＡＺ
Ｔ／ProcysteineR−処置マウスは、ＡＺＴ−処置のみに
よるマウスに比較して増殖骨髄球様細胞コンパートメン
トにおけるより低い顕著な増加を示した。ＡＺＴグルー
プに関する骨髄球様細胞：赤血球比率が著しく増加した
のに対してＡＺＴ／ProcysteineRグループのそれらは対
照レベルであった。
【００６２】結論すれば、これらの結果は、ＡＺＴとPr
ocysteineRとの同時投与（coadministration）がＡＺＴ
−誘発血液毒性の少なくとも或る率を減少させるもので
あることを示している。
ocysteineRとの同時投与（coadministration）がＡＺＴ
−誘発血液毒性の少なくとも或る率を減少させるもので
あることを示している。
【００６３】実施例２ この研究の目的は生体外のProcysteineR（Ｌ−２−オキ
ソチアゾリジン−４−カルボキシレート）単独、および
他の公知の抗ウイルス剤（即ち、ＡＺＴ、ｄｄI）との
組み合わせにおけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感
染を阻止する効力を試験することである。
ソチアゾリジン−４−カルボキシレート）単独、および
他の公知の抗ウイルス剤（即ち、ＡＺＴ、ｄｄI）との
組み合わせにおけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感
染を阻止する効力を試験することである。
【００６４】この研究において、３種の細胞培養系を用
いた：即ち、Ｈ−９細胞；ＭＴ−２細胞；および正常な
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）である。Ｈ−９細胞
は、Advanced Biotechnology Inc. (ＡＢＩ)から入手し
た。ＭＴ−２細胞は、Pittsburgh大学のJ. Armstrong博
士から入手した。ＭＴ−２細胞はＨＴＬＶ−Ｉ形質転換
ヒトＴリンパ球であり、連続してＨＴＬＶ−Ｉビリオン
を産生する。ＰＢＭＣは、健全なドナーから入手し、Fi
col-Hypaqueにより精製し、効能試験に用いる前に、Ｐ
ＨＡマイトジェンで刺激した。この研究に用いたＨＩＶ
−１の初代ストック（ＩＩＩB株）は、ＡＢＩから入手
し、ワーキングストックを産生した。この研究において
試験した薬剤は、イリノイ州、ディアフィールドのClin
tec Nutrition Company（ＡＺＴおよびProcysteineR）
またはSigma（ｄｄＩ）から入手した。
いた：即ち、Ｈ−９細胞；ＭＴ−２細胞；および正常な
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）である。Ｈ−９細胞
は、Advanced Biotechnology Inc. (ＡＢＩ)から入手し
た。ＭＴ−２細胞は、Pittsburgh大学のJ. Armstrong博
士から入手した。ＭＴ−２細胞はＨＴＬＶ−Ｉ形質転換
ヒトＴリンパ球であり、連続してＨＴＬＶ−Ｉビリオン
を産生する。ＰＢＭＣは、健全なドナーから入手し、Fi
col-Hypaqueにより精製し、効能試験に用いる前に、Ｐ
ＨＡマイトジェンで刺激した。この研究に用いたＨＩＶ
−１の初代ストック（ＩＩＩB株）は、ＡＢＩから入手
し、ワーキングストックを産生した。この研究において
試験した薬剤は、イリノイ州、ディアフィールドのClin
tec Nutrition Company（ＡＺＴおよびProcysteineR）
またはSigma（ｄｄＩ）から入手した。
【００６５】材料 以下の用量を試験して、異なる薬剤の５０％有効量（Ｅ
Ｄ50）を決定した。ＡＺＴに関しては0.0025、0.01、0.
04、0.16および0.64mＭ；ddIに関しては0.25、1、4、16
および64mＭ；ProcysteineRに関しては0.023、0.23、0.
93、3.75、15および60ｍＭ。ProcysteineRの他の公知の
抗ウイルス剤（即ち、ＡＺＴ、ｄｄＩ）との組合せにお
けるＨＩＶ感染を阻害するProcysteineRに効果をＡＺＴ
またはｄｄＩのＥＤ50量、ＥＤ50量の３／４、１／２、
および１／４量のマトリックスとあわせた２５ｍＭまた
は５０ｍＭ ProcysteineRのいずれかの２種の異なる処
置下で評価した（０．０３２mＭのＡＺＴをＰＢＭＣに
おけるＡＺＴの単独処置ＥＤ50量として用いた；第７
表）。
Ｄ50）を決定した。ＡＺＴに関しては0.0025、0.01、0.
04、0.16および0.64mＭ；ddIに関しては0.25、1、4、16
および64mＭ；ProcysteineRに関しては0.023、0.23、0.
93、3.75、15および60ｍＭ。ProcysteineRの他の公知の
抗ウイルス剤（即ち、ＡＺＴ、ｄｄＩ）との組合せにお
けるＨＩＶ感染を阻害するProcysteineRに効果をＡＺＴ
またはｄｄＩのＥＤ50量、ＥＤ50量の３／４、１／２、
および１／４量のマトリックスとあわせた２５ｍＭまた
は５０ｍＭ ProcysteineRのいずれかの２種の異なる処
置下で評価した（０．０３２mＭのＡＺＴをＰＢＭＣに
おけるＡＺＴの単独処置ＥＤ50量として用いた；第７
表）。
【００６６】この評価の終了時に、付随的に行った毒性
試験により、この方法において研究した細胞系に関する
ProcysteineRの５０％致死量（ＬＤ50）は５から３０ｍ
Ｍの範囲内であることが判明した。従って、組合せ処置
をProcysteineR（０．１、１、５、および１０ｍＭ）と
組合せたＡＺＴ（０．００２５、０．０１、０．０４、
０．１６、および０．６４mＭ）またはｄｄＩ（０．０
６、０．２５、１、４、および１６mＭ）のマトリック
スに関して再評価した。
試験により、この方法において研究した細胞系に関する
ProcysteineRの５０％致死量（ＬＤ50）は５から３０ｍ
Ｍの範囲内であることが判明した。従って、組合せ処置
をProcysteineR（０．１、１、５、および１０ｍＭ）と
組合せたＡＺＴ（０．００２５、０．０１、０．０４、
０．１６、および０．６４mＭ）またはｄｄＩ（０．０
６、０．２５、１、４、および１６mＭ）のマトリック
スに関して再評価した。
【００６７】方法 ProcysteineR、ｄｄＩおよびＡＺＴのＨＩＶに関する抗
ウイルス効力を合計３種の細胞培養（Ｈ−９、ＭＴ−
２、およびＰＢＭＣ）においてそれぞれ試験した。細胞
を収集し、組織培養皿中に入れ、ＨＩＶ攻撃の前に、Ｒ
ＰＭＩ１６４０組織培養培地中異なる濃度の薬剤ととも
に２０分間培養した。感染は、薬剤を除去せずに、２０
〜１００ＨＩＶ感染単位（ＩＵ）／ウェル の接種物を
接種することにより行った。ＨＩＶ攻撃にさらした未処
置細胞を、正の対照とした。正常な、未処置、未感染細
胞を負の対照とした。
ウイルス効力を合計３種の細胞培養（Ｈ−９、ＭＴ−
２、およびＰＢＭＣ）においてそれぞれ試験した。細胞
を収集し、組織培養皿中に入れ、ＨＩＶ攻撃の前に、Ｒ
ＰＭＩ１６４０組織培養培地中異なる濃度の薬剤ととも
に２０分間培養した。感染は、薬剤を除去せずに、２０
〜１００ＨＩＶ感染単位（ＩＵ）／ウェル の接種物を
接種することにより行った。ＨＩＶ攻撃にさらした未処
置細胞を、正の対照とした。正常な、未処置、未感染細
胞を負の対照とした。
【００６８】ＭＴ−２細胞に関して薬効を評価するため
にＭＴＴアッセイおよびＨＩＶ ｐ２４ ＥＬＩＳＡの
両方を用いた。ＭＴＴアッセイはＭＴＴテトラゾリウム
ブロミド色素の生体細胞における代謝的還元に基づく。
ＭＴＴアッセイから得られたODの読み（５４０ｎｍ）
は、ＨＩＶ感染による細胞死亡率のレベルまたは薬剤の
細胞毒性効果のレベルに反比例する。薬剤処置試料に関
して、ＭＴＴ ＯＤの読みが高いほど薬剤が急性ＨＩＶ
感染に対して細胞を防御するのにより有効性が低いこと
を意味する。ＨＩＶ ｐ２４抗原アッセイにより試料
（即ち、培養物上清）中に存在するＨＩＶ抗原のレベル
を測定する。対照のＯＤの読み（４５０ｎｍが高いほ
ど、より多くのＨＩＶが試料中に存在する。従って、処
置試料におけるＨＩＶ ｐ２４の読みが高いほど薬剤が
急性ＨＩＶ感染に対して細胞を防御するのにより有効で
あることを意味する。
にＭＴＴアッセイおよびＨＩＶ ｐ２４ ＥＬＩＳＡの
両方を用いた。ＭＴＴアッセイはＭＴＴテトラゾリウム
ブロミド色素の生体細胞における代謝的還元に基づく。
ＭＴＴアッセイから得られたODの読み（５４０ｎｍ）
は、ＨＩＶ感染による細胞死亡率のレベルまたは薬剤の
細胞毒性効果のレベルに反比例する。薬剤処置試料に関
して、ＭＴＴ ＯＤの読みが高いほど薬剤が急性ＨＩＶ
感染に対して細胞を防御するのにより有効性が低いこと
を意味する。ＨＩＶ ｐ２４抗原アッセイにより試料
（即ち、培養物上清）中に存在するＨＩＶ抗原のレベル
を測定する。対照のＯＤの読み（４５０ｎｍが高いほ
ど、より多くのＨＩＶが試料中に存在する。従って、処
置試料におけるＨＩＶ ｐ２４の読みが高いほど薬剤が
急性ＨＩＶ感染に対して細胞を防御するのにより有効で
あることを意味する。
【００６９】Ｈ−９細胞およびＰＢＭＣ系における薬剤
の効力を評価する際、ＨＩＶ ｐ２４アッセイのみを用
いた。ＥＤ50値を計算するために、ＭＴＴアッセイまた
はＨＩＶ ｐ２４アッセイのいずれかから得られたＯＤ
の読みに対する異なる薬剤の試験用量の対数に関して、
線型二次回帰を適用した。
の効力を評価する際、ＨＩＶ ｐ２４アッセイのみを用
いた。ＥＤ50値を計算するために、ＭＴＴアッセイまた
はＨＩＶ ｐ２４アッセイのいずれかから得られたＯＤ
の読みに対する異なる薬剤の試験用量の対数に関して、
線型二次回帰を適用した。
【００７０】この方法において、組合せ処置は、本来こ
れらの値が得られた後ProcysteineR、ＡＺＴ、またはｄ
ｄＩの単独処置ＥＤ50量、ＥＤ50量の３／４、１／２、
および１／４量に関して評価するためのものである。し
かし、ProcysteineRに関する各単独処置ＥＤ50量は、５
０％致死量（ＬＤ50）よりもはるかに大きいため、Proc
ysteineRの試験細胞に対する細胞毒性を除くために偏差
を得た。ＡＺＴまたはｄｄＩの単独処置ＥＤ50量、ＥＤ
50量の３／４、１／２、および１／４と混合した２５ｍ
Ｍまたは５０ｍＭのいずれかのProcysteineRに関する細
胞の処置を行うことにより、組合せ処置を行った。これ
らのProcysteineRの用量は、その時点でのProcysteineR
の最大許容量と考えられるもの（即ち５０ｍＭ）に基づ
いて選択した。
れらの値が得られた後ProcysteineR、ＡＺＴ、またはｄ
ｄＩの単独処置ＥＤ50量、ＥＤ50量の３／４、１／２、
および１／４量に関して評価するためのものである。し
かし、ProcysteineRに関する各単独処置ＥＤ50量は、５
０％致死量（ＬＤ50）よりもはるかに大きいため、Proc
ysteineRの試験細胞に対する細胞毒性を除くために偏差
を得た。ＡＺＴまたはｄｄＩの単独処置ＥＤ50量、ＥＤ
50量の３／４、１／２、および１／４と混合した２５ｍ
Ｍまたは５０ｍＭのいずれかのProcysteineRに関する細
胞の処置を行うことにより、組合せ処置を行った。これ
らのProcysteineRの用量は、その時点でのProcysteineR
の最大許容量と考えられるもの（即ち５０ｍＭ）に基づ
いて選択した。
【００７１】細胞を集め、組織培養皿中にいれ、組合せ
処置研究におけるＨＩＶ感染の前に、異なる組合せの薬
剤とともに２０分間培養した。感染は、薬剤を除去せず
に、２０〜１００ＨＩＶ ＩＵ／ウェル の接種物を接
種することにより行った。接種物は単独薬剤処置におい
てＥＤ50値を求めるのに用いたものと同じである。ＭＴ
−２細胞における薬効の評価においてＭＴＴアッセイお
よびＨＩＶ ｐ２４ＥＬＩＳＡの両方を用いたが、Ｈ−
９ま細胞たはＰＢＭＣに関してはＨＩＶ ｐ２４抗原ア
ッセイのみを用いた。
処置研究におけるＨＩＶ感染の前に、異なる組合せの薬
剤とともに２０分間培養した。感染は、薬剤を除去せず
に、２０〜１００ＨＩＶ ＩＵ／ウェル の接種物を接
種することにより行った。接種物は単独薬剤処置におい
てＥＤ50値を求めるのに用いたものと同じである。ＭＴ
−２細胞における薬効の評価においてＭＴＴアッセイお
よびＨＩＶ ｐ２４ＥＬＩＳＡの両方を用いたが、Ｈ−
９ま細胞たはＰＢＭＣに関してはＨＩＶ ｐ２４抗原ア
ッセイのみを用いた。
【００７２】ＭＴ−２細胞系において用いたＨＩＶ ｐ
２４抗原アッセイにより、より妥当な結果が得られた。
従って、３種の細胞系全てからＨＩＶ ｐ２４アッセイ
より得られた結果だけを用いて組合せ処置におけるProc
ysteineRの役割を分析した。
２４抗原アッセイにより、より妥当な結果が得られた。
従って、３種の細胞系全てからＨＩＶ ｐ２４アッセイ
より得られた結果だけを用いて組合せ処置におけるProc
ysteineRの役割を分析した。
【００７３】ProcysteineRのＡＺＴまたはｄｄＩとの組
合せ処置の評価終了時に、別の毒性試験により、試験し
たProcysteineRの用量（すなわち、２５および５０ｍ
Ｍ）は３種の細胞系全てに対して依然毒性であることが
判明した。ProcysteineRの単独処置の５０％致死量（Ｌ
Ｄ50）はＰＢＭＣに関しては５ｍＭ、Ｈ−９細胞に関し
ては２１ｍＭ、ＭＴ−２細胞に関しては３１ｍＭであっ
た。１mＭｄｄＩとの組合せ処置において評価した場合
のProcysteineRのＬＤ50は３種の細胞全てにおいて単独
処置のＬＤ50と同様であった。したがって、２５ｍＭま
たは５０ｍＭの両方のProcysteineRにより試験細胞系に
おいて細胞の死亡率が著しく高くなる。この毒性効果は
宿主細胞の損失によりＨＩＶ生成のレベルを減少させる
ので、薬効は現実的でない。毒性による薬剤の抗ウイル
ス効力の誤解を避けるために、組合せ処置において低濃
度のProcysteineRを用いて別のデザインを行った。処置
は、３種の細胞系全てにおいてＡＺＴ(０．００２５、
０．０１、０．０４、０．１６、および０．６４mＭ)ま
たはｄｄＩ(０．０６、０．２５、１、４、および１６m
Ｍ)のマトリックスとProcysteineR(０．１、１、５、お
よび１０ｍＭ)との組合せ処置により研究した。ＨＩＶ
ｐ２４アッセイを分析のために行った。
合せ処置の評価終了時に、別の毒性試験により、試験し
たProcysteineRの用量（すなわち、２５および５０ｍ
Ｍ）は３種の細胞系全てに対して依然毒性であることが
判明した。ProcysteineRの単独処置の５０％致死量（Ｌ
Ｄ50）はＰＢＭＣに関しては５ｍＭ、Ｈ−９細胞に関し
ては２１ｍＭ、ＭＴ−２細胞に関しては３１ｍＭであっ
た。１mＭｄｄＩとの組合せ処置において評価した場合
のProcysteineRのＬＤ50は３種の細胞全てにおいて単独
処置のＬＤ50と同様であった。したがって、２５ｍＭま
たは５０ｍＭの両方のProcysteineRにより試験細胞系に
おいて細胞の死亡率が著しく高くなる。この毒性効果は
宿主細胞の損失によりＨＩＶ生成のレベルを減少させる
ので、薬効は現実的でない。毒性による薬剤の抗ウイル
ス効力の誤解を避けるために、組合せ処置において低濃
度のProcysteineRを用いて別のデザインを行った。処置
は、３種の細胞系全てにおいてＡＺＴ(０．００２５、
０．０１、０．０４、０．１６、および０．６４mＭ)ま
たはｄｄＩ(０．０６、０．２５、１、４、および１６m
Ｍ)のマトリックスとProcysteineR(０．１、１、５、お
よび１０ｍＭ)との組合せ処置により研究した。ＨＩＶ
ｐ２４アッセイを分析のために行った。
【００７４】
ProcysteineR、ｄｄＩおよびＡＺＴのＥＤ50 Ｈ−９、ＭＴ−２およびＰＢＭＣにおけるＡＺＴ、ｄｄ
ＩおよびProcysteineRの単独処置から得られたＯＤの読
みを第１０表に示す。ＭＴＴアッセイおよびＨＩＶ ｐ
２４抗原アッセイの両方を用いてＨ−９細胞またはＰＢ
ＭＣから集めた試料を評価した。第１１表に異なる薬剤
のＥＤ50値を示した。ＯＤの読みに対する試験用量の対
数に関する線型回帰によりＥＤ50値を計算した。ＡＺＴ
またはｄｄＩ単独処置の有効性も毒性試験から得たＬＤ
50に従った次の組合せ処置研究において評価し、第１２
表に示した。この再評価から計算したＡＺＴまたはｄｄ
Ｉ単独処置のＥＤ50値を第１３表に要約する。
ＩおよびProcysteineRの単独処置から得られたＯＤの読
みを第１０表に示す。ＭＴＴアッセイおよびＨＩＶ ｐ
２４抗原アッセイの両方を用いてＨ−９細胞またはＰＢ
ＭＣから集めた試料を評価した。第１１表に異なる薬剤
のＥＤ50値を示した。ＯＤの読みに対する試験用量の対
数に関する線型回帰によりＥＤ50値を計算した。ＡＺＴ
またはｄｄＩ単独処置の有効性も毒性試験から得たＬＤ
50に従った次の組合せ処置研究において評価し、第１２
表に示した。この再評価から計算したＡＺＴまたはｄｄ
Ｉ単独処置のＥＤ50値を第１３表に要約する。
【００７５】１００ＩＵ／ウェルのＨＩＶで攻撃し、Ｍ
ＴＴアッセイにより測定したＭＴ−２細胞において観察
されるＥＤ50値は、ＡＺＴについては０．０５５mＭ、
ｄｄＩについては２．７７８mＭ、ProcysteineRについ
ては２．３×１０13ｍＭであった。２０ＩＵ／ウェルの
ＨＩＶで攻撃し、ＨＩＶ ｐ２４アッセイで測定したＭ
Ｔ−２細胞において観察されるＥＤ50値は、ＡＺＴにつ
いては０．０７２〜０．０８１mＭ、ｄｄＩについては
４．０６９〜１２．２４mＭ、ProcysteineRについては
１６１３ｍＭであった（第１１表および第１３表）。
ＴＴアッセイにより測定したＭＴ−２細胞において観察
されるＥＤ50値は、ＡＺＴについては０．０５５mＭ、
ｄｄＩについては２．７７８mＭ、ProcysteineRについ
ては２．３×１０13ｍＭであった。２０ＩＵ／ウェルの
ＨＩＶで攻撃し、ＨＩＶ ｐ２４アッセイで測定したＭ
Ｔ−２細胞において観察されるＥＤ50値は、ＡＺＴにつ
いては０．０７２〜０．０８１mＭ、ｄｄＩについては
４．０６９〜１２．２４mＭ、ProcysteineRについては
１６１３ｍＭであった（第１１表および第１３表）。
【００７６】８０ＩＵ／ウェルのＨＩＶで攻撃したＨ−
９細胞において観察されるＥＤ50値は、ＡＺＴについて
は０．１０５〜０．６１６mＭ、ｄｄＩについては２．
１０〜２．４２４mＭ、ProcysteineRについては６５３
ｍＭであった。５０ＩＵ／ウェルのＨＩＶで攻撃したＰ
ＢＭＣにおいて観察されるＥＤ50値は、ＡＺＴについて
は０．０２１〜０．０５０mＭ、ｄｄＩについては０．
２４１〜１．５２４mＭ、ProcysteineRについては３７
８ｍＭであった（第１１表および第１３表）。これらの
結果から、ＡＺＴはＰＢＭＣにおいては最も有効で、Ｈ
−９細胞において最も効力が劣り、ｄｄＩはこれら３種
の細胞系において等しく有効であることがわかる。Proc
ysteineRはＰＢＭＣにおいては最も有効で、Ｈ−９細胞
において最も効力が劣るが、ProcysteineRに関するＥＤ
50の計算値は全て同種の細胞系におけるＬＤ50値よりも
はるかに高い。
９細胞において観察されるＥＤ50値は、ＡＺＴについて
は０．１０５〜０．６１６mＭ、ｄｄＩについては２．
１０〜２．４２４mＭ、ProcysteineRについては６５３
ｍＭであった。５０ＩＵ／ウェルのＨＩＶで攻撃したＰ
ＢＭＣにおいて観察されるＥＤ50値は、ＡＺＴについて
は０．０２１〜０．０５０mＭ、ｄｄＩについては０．
２４１〜１．５２４mＭ、ProcysteineRについては３７
８ｍＭであった（第１１表および第１３表）。これらの
結果から、ＡＺＴはＰＢＭＣにおいては最も有効で、Ｈ
−９細胞において最も効力が劣り、ｄｄＩはこれら３種
の細胞系において等しく有効であることがわかる。Proc
ysteineRはＰＢＭＣにおいては最も有効で、Ｈ−９細胞
において最も効力が劣るが、ProcysteineRに関するＥＤ
50の計算値は全て同種の細胞系におけるＬＤ50値よりも
はるかに高い。
【００７７】 ｄｄＩおよＡＺＴに対するProcysteineの相乗効果 ProcysteineRの単独処置のＥＤ50はProcysteineRのＬＤ
50よりもはるかに高いので、ＬＤ50値以下でのProcyste
ineRの用量で組合せ処置を行った。実験は、はじめに２
５ｍＭまたは５０ｍＭProcysteineRのＡＺＴまたはｄｄ
Ｉとの組合せ処置を用いて行い（第１４〜１６表）、よ
り低いProcysteineRレベル（０．１ｍＭ、１ｍＭ、５ｍ
Ｍ、および１０ｍＭ；第１８〜２０表）で再び行った。
特定のProcysteineR用量でのＡＺＴまたはｄｄＩのＥＤ
50値を、単独処置のＥＤ50値の計算に用いたのと同じ式
にしたがって計算した。種々の用量でProcysteineRとの
組合せ処置におけるＡＺＴまたはｄｄＩのＥＤ50値を第
１７表および第２１表にまとめる。
50よりもはるかに高いので、ＬＤ50値以下でのProcyste
ineRの用量で組合せ処置を行った。実験は、はじめに２
５ｍＭまたは５０ｍＭProcysteineRのＡＺＴまたはｄｄ
Ｉとの組合せ処置を用いて行い（第１４〜１６表）、よ
り低いProcysteineRレベル（０．１ｍＭ、１ｍＭ、５ｍ
Ｍ、および１０ｍＭ；第１８〜２０表）で再び行った。
特定のProcysteineR用量でのＡＺＴまたはｄｄＩのＥＤ
50値を、単独処置のＥＤ50値の計算に用いたのと同じ式
にしたがって計算した。種々の用量でProcysteineRとの
組合せ処置におけるＡＺＴまたはｄｄＩのＥＤ50値を第
１７表および第２１表にまとめる。
【００７８】ProcysteineRの組合わせ処置における効果
を分析するために、T.ChouおよびP.Talalayにより提唱
された互いに排他的な薬剤に関する組合せ指数（ＣＩ）
を用いた。ChouおよびTalalayによると、ＣＩは組合せ
処置における試験した各薬剤（２以上の薬剤）に関する
単独処置５０％有効量および組合せ処置５０％有効量間
の比の合計である。２種の互いに排他的な薬剤が相乗効
果を有する場合、組合せ処置から得られたＥＤ50値は単
独処置のＥＤ50値よりも低い。
を分析するために、T.ChouおよびP.Talalayにより提唱
された互いに排他的な薬剤に関する組合せ指数（ＣＩ）
を用いた。ChouおよびTalalayによると、ＣＩは組合せ
処置における試験した各薬剤（２以上の薬剤）に関する
単独処置５０％有効量および組合せ処置５０％有効量間
の比の合計である。２種の互いに排他的な薬剤が相乗効
果を有する場合、組合せ処置から得られたＥＤ50値は単
独処置のＥＤ50値よりも低い。
【００７９】従って、ＣＩが１未満であることは、試験
薬剤間の相乗効果を示す。同様に、ＣＩが１に等しい場
合、効果は付加的であり、ＣＩ値が１より大きいこと
は、拮抗効果を意味する。第１１、１３、１７、または
１８表に示したＥＤ50値を用いてＣＩを計算し、結果を
第２２表に要約する。各組合せ試験においてProcystein
eRのＥＤ50値を用いることが出来なかった（ＬＤ50値よ
りはるかに大きい）ので、試験において用いたProcyste
ineRの実際の量を組合せ試験におけるProcysteineRに関
するＥＤ50に等しいとした。
薬剤間の相乗効果を示す。同様に、ＣＩが１に等しい場
合、効果は付加的であり、ＣＩ値が１より大きいこと
は、拮抗効果を意味する。第１１、１３、１７、または
１８表に示したＥＤ50値を用いてＣＩを計算し、結果を
第２２表に要約する。各組合せ試験においてProcystein
eRのＥＤ50値を用いることが出来なかった（ＬＤ50値よ
りはるかに大きい）ので、試験において用いたProcyste
ineRの実際の量を組合せ試験におけるProcysteineRに関
するＥＤ50に等しいとした。
【００８０】ＰＢＭＣにおいて低濃度のProcysteineRで
ＡＺＴと著しい相乗効果が観察された。ＰＢＭＣ中１m
ＭのＡＺＴとあわせたProcysteineRのＬＤ50値はＭＴ−
２細胞またはＨ−９細胞におけるよりも低い（３６ｍＭ
または３０ｍＭに対して８．３ｍＭ）が、０．１〜１ｍ
ＭのProcysteineRの存在下でのＣＩはこれらの低用量の
ProcysteineRおよびＡＺＴ間の著しい相乗効果を意味す
る（ＣＩ：０．０１および０．１８）。
ＡＺＴと著しい相乗効果が観察された。ＰＢＭＣ中１m
ＭのＡＺＴとあわせたProcysteineRのＬＤ50値はＭＴ−
２細胞またはＨ−９細胞におけるよりも低い（３６ｍＭ
または３０ｍＭに対して８．３ｍＭ）が、０．１〜１ｍ
ＭのProcysteineRの存在下でのＣＩはこれらの低用量の
ProcysteineRおよびＡＺＴ間の著しい相乗効果を意味す
る（ＣＩ：０．０１および０．１８）。
【００８１】ｄＩＩとの組合せ処置におけるProcystein
eRの役割は、３種の細胞系全てにおいて決定的でない。
ＭＴ−２細胞において、０．１〜１ｍＭのProcysteineR
をｄｄＩとの組合せ処置に関して評価した場合、拮抗作
用が観察された。しかし、５〜１０ｍＭのProcysteineR
を評価した場合、相乗効果が観察される（これらの用量
は、ＬＤ50値31〜32ｍＭより低い）。２５ｍＭおよび５
０ｍＭのProcysteineRとｄＩＩのＭＴ−２細胞における
ＣＩの減少もまた、該細胞に対するProcysteineRの増加
した毒性効果を意味する。同様に、組合せ処置を非毒性
量のProcysteineRで評価した場合、拮抗作用および相乗
効果の混在した結果がＨ−９細胞およびＰＢＭＣにおい
て観察された。
eRの役割は、３種の細胞系全てにおいて決定的でない。
ＭＴ−２細胞において、０．１〜１ｍＭのProcysteineR
をｄｄＩとの組合せ処置に関して評価した場合、拮抗作
用が観察された。しかし、５〜１０ｍＭのProcysteineR
を評価した場合、相乗効果が観察される（これらの用量
は、ＬＤ50値31〜32ｍＭより低い）。２５ｍＭおよび５
０ｍＭのProcysteineRとｄＩＩのＭＴ−２細胞における
ＣＩの減少もまた、該細胞に対するProcysteineRの増加
した毒性効果を意味する。同様に、組合せ処置を非毒性
量のProcysteineRで評価した場合、拮抗作用および相乗
効果の混在した結果がＨ−９細胞およびＰＢＭＣにおい
て観察された。
【００８２】
【結論】ProcysteineRの生体外での抗ウイルス効果およ
び他の公知の抗ウイルス剤との組合せにおけるそのヒト
免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を阻害する効果を評価
した。ProcysteineRのＡＺＴとの組合せ処置においてＰ
ＨＡ刺激正常ヒト末梢白血球（ＰＢＭＣ）において急性
ＨＩＶ感染の阻害に著しい相乗効果が観察された。
び他の公知の抗ウイルス剤との組合せにおけるそのヒト
免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を阻害する効果を評価
した。ProcysteineRのＡＺＴとの組合せ処置においてＰ
ＨＡ刺激正常ヒト末梢白血球（ＰＢＭＣ）において急性
ＨＩＶ感染の阻害に著しい相乗効果が観察された。
【００８３】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】 ここに記載された現在好ましい実施態様に対する様々な
変化および変更は当業者には明らかであろうことが理解
されるべきである。この種の変化および変更は本発明の
精神および範囲から逸脱することなく、また付随する効
果を減少させることなく行うことができる。従って、こ
の種の変化および変更は添付の請求の範囲によってカバ
ーさせることが意図されるものである。
変化および変更は当業者には明らかであろうことが理解
されるべきである。この種の変化および変更は本発明の
精神および範囲から逸脱することなく、また付随する効
果を減少させることなく行うことができる。従って、こ
の種の変化および変更は添付の請求の範囲によってカバ
ーさせることが意図されるものである。
【００８４】
【発明の効果】本発明の効果は、改良されたエイズを処
置する方法を提供することである。
置する方法を提供することである。
【００８５】更に、本発明の効果は、抗レトロウイルス
化合物の有効性を発揮させる方法を提供することであ
る。
化合物の有効性を発揮させる方法を提供することであ
る。
【００８６】更に、本発明の効果は、より有効にエイズ
を治療するための組成物を提供することである。
を治療するための組成物を提供することである。
【００８７】更に、本発明の効果は、エイズを治療に用
いることが出来、現在用いられている組成物のような激
しい副作用を持たない組成物を提供することである。
いることが出来、現在用いられている組成物のような激
しい副作用を持たない組成物を提供することである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＤＹ 38/16 (72)発明者 チョング−ソン サン アメリカ合衆国、イリノイ州 60045、レ イク フォーレスト、ゴルフ レーン 530 (72)発明者 スティーブン ヨセフス アメリカ合衆国、イリノイ州 60030、グ レイスレイク、クレアウッド サークル 366
Claims (20)
- 【請求項１】 ＨＩＶ陽性である患者に対し治療上有効
量の抗レトロウイルス剤および治療上有効量の組成物で
あって、グルタチオンの細胞内合成を刺激するものを投
与する工程を含んで成ることを特徴とするエイズの治療
法。 - 【請求項２】 組成物が非経口的に投与される請求項１
記載の方法。 - 【請求項３】 組成物が経腸的に投与される請求項１記
載の方法。 - 【請求項４】 組成物がＬ−２−オキソチアゾリジン−
４−カルボキシレートを含む請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 組成物がグルタチオンエステルを含む請
求項１記載の方法。 - 【請求項６】 組成物がチアゾリジン−４−カルボキシ
レート類似体を含む請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 組成物がＬ−２−オキソチアゾリジン−
４−カルボキシレートのエステルを含む請求項１記載の
方法。 - 【請求項８】 組成物がグルタチオンのメチルエステ
ル、グルタチオンのエチルエステル、グルタチオンの短
鎖アセチルエステル；およびグルタチオンイソプロピル
エステルから成る群から選択されるエステルを含む請求
項１記載の方法。 - 【請求項９】 抗レトロウイルス化合物がＡＺＴである
請求項１記載の方法。 - 【請求項１０】 組成物がシステイン中で豊富なタンパ
ク質を含む請求項１記載の方法。 - 【請求項１１】 システイン中で豊富なタンパク質が乳
清、卵白、血清アルブミンおよびラクトアルブミンから
成る群から選択されるものである請求項１０記載の方
法。 - 【請求項１２】 治療上有効量の抗レトロウイルス化合
物を投与する工程と、グルタチオンの細胞内合成を刺激
する組成物を投与する工程とを含んで成ることを特徴と
する抗レトルウイルス剤の抗ウイルス効果を発揮させる
方法。 - 【請求項１３】 グルタチオンの細胞内合成を刺激する
組成物を非経口的に投与する請求項１２記載の方法。 - 【請求項１４】 グルタチオンの細胞内合成を刺激する
組成物を経腸的に投与する請求項１２記載の方法。 - 【請求項１５】 グルタチオンの細胞内合成を刺激する
組成物がＬ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシ
レート、Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシ
レートのエステル、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチ
オンエステル；およびシステイン中で豊富なタンパク質
から成る群から選択される請求項１２記載の方法。 - 【請求項１６】 システイン含量が高いタンパク質が、
乳清、卵白、血清アルブミン、およびラクトアルブミン
から成る群から選択される請求項１５記載の方法。 - 【請求項１７】 抗レトロウイルス化合物がＡＺＴであ
る請求項１２記載の方法。 - 【請求項１８】 ＨＩＶ陽性である患者に対し治療上有
効量のＡＺＴおよび治療上有効量のＬ−２−オキソチア
ゾリジン−４−カルボキシレートを投与する工程を含ん
で成ることを特徴とするエイズの治療法。 - 【請求項１９】 Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カ
ルボキシレートが経腸的に投与される請求項１８記載の
方法。 - 【請求項２０】 Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カ
ルボキシレートが非経口的に投与される請求項１８記載
の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5977593A | 1993-05-10 | 1993-05-10 | |
| US08/059,775 | 1993-05-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0748279A true JPH0748279A (ja) | 1995-02-21 |
Family
ID=22025138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6096190A Pending JPH0748279A (ja) | 1993-05-10 | 1994-05-10 | 後天性免疫不全症候群の治療法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0624368A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0748279A (ja) |
| AU (1) | AU6060694A (ja) |
| CA (1) | CA2122814A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001511770A (ja) * | 1997-01-13 | 2001-08-14 | エモリー ユニバーシティー | インフルエンザ感染の治療用化合物及びそれらの組み合わせ |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2711529B1 (fr) † | 1993-10-28 | 1996-07-05 | Clintec Nutrition Cy | Composition à base d'acides aminés destinée au traitement d'une infection ou d'une agression engendrant une réaction inflammatoire, chez les animaux et chez l'homme. |
| GB9626177D0 (en) * | 1996-12-17 | 1997-02-05 | Univ Aberdeen | Channel mediating substrates |
| EP0957901B1 (en) * | 1996-12-31 | 2009-11-18 | Antioxidant Pharmaceuticals Corporation | Pharmaceutical preparations of glutathione and methods of administration thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1338682C (en) * | 1988-12-23 | 1996-10-29 | Gustavo Bounous | Biologically active undenatured whey protein concentrate as food supplement |
| CA1339070C (en) * | 1989-01-26 | 1997-07-29 | Wulf Droge | Treatment of diseases associated with cysteine deficiency |
| DE69220821T2 (de) * | 1991-02-04 | 1997-11-20 | Nestle Sa | Verfahren zur Sicherstellung eines angemessenen intrazellulären Glutathionspiegels im Gewebe |
| EP0535390B1 (en) * | 1991-09-30 | 1996-05-15 | Transcend Therapeutics, Inc. | The use of L-2-oxothiazolidine-4-carboxylate for the preparation of a medicament for treating latent HIV infection |
| AU661379B2 (en) * | 1992-04-23 | 1995-07-20 | Transcend Therapeutics, Inc | Method of reducing or preventing toxicity associated with antiretroviral therapy |
-
1994
- 1994-04-21 AU AU60606/94A patent/AU6060694A/en not_active Abandoned
- 1994-04-29 EP EP94303169A patent/EP0624368A3/en not_active Withdrawn
- 1994-05-03 CA CA002122814A patent/CA2122814A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-10 JP JP6096190A patent/JPH0748279A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001511770A (ja) * | 1997-01-13 | 2001-08-14 | エモリー ユニバーシティー | インフルエンザ感染の治療用化合物及びそれらの組み合わせ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6060694A (en) | 1994-11-17 |
| EP0624368A2 (en) | 1994-11-17 |
| EP0624368A3 (en) | 1995-04-19 |
| CA2122814A1 (en) | 1994-11-11 |
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