JPH0748281A - デキスパンテノールを含有する局所使用医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明はデキスパンテノールを含有する局所
使用のための無菌医薬に関する。 【構成】 本発明によるデキスパンテノールを含む無菌
医薬は、約３〜５百万の間の分子量を有する一部中和さ
れたポリアクリル酸を担体として含み、場合により保存
剤およびキレート化剤も含み、またポリアクリル酸ゲル
のｐＨ値が６．８±０．２に調整されることにより製造
することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、局所使用のためのデキ
スパンテノールを含有する医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】パントテン酸は（Ｒ）−３−（２，４−
ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルアミド）−プロ
ピオン酸であり、自然界では広く動物および植物の物質
中に存在している。天然のパントテン酸のＲ−形のみが
生物学的に活性であるが、しかしまた対応するアルコー
ル、すなわちデキスパンテノール、も完全なビタミン活
性を示す。なぜならば前記アルコールは温血動物の有機
体内ではパントテン酸に酸化されることができるからで
ある。パントテン酸自身は不安定な、粘性のひどく吸湿
性の油であるので、技術的加工は難かしい。したがって
製薬上ではより良い加工しやすさのためにアルコールま
たは塩が使用される。パントテン酸およびパンテノール
は非較的敏感な化合物であり、酸、塩基および熱により
分解されるので、したがってその加工は特別の措置が必
要である。

【０００３】パントテン酸は組織の中で大方補酵素とし
て存在し、それには代謝における重要な地位が当然与え
られるものである。代謝における原則的重要性を有する
アセチル基の移動は補酵素の助けによってのみ可能であ
る。治療上パントテン酸またはパンテノールは発育障
害、皮膚炎、中枢および周辺神経系の退化的変化におい
て、抗体形成の減退の際、および創傷治癒の促進のため
に投与される。

【０００４】従来デキスパンテノールの投与は普通には
錠剤、アンプル、溶液または軟膏の形で行われている
が、それはデキスパンテノールの高い不安定性がある種
の薬剤調合形態の製造を困難にするからである。

【０００５】局所の使用目的のためには原則としてデキ
スパンテノールは軟膏の形で投与されるが、しかもまた
眼科学においてもそうである。この分野においては、し
かしまた皮膚欠損の処置の際にも、患者の承諾は比較的
少ないことがしばしば確かめられているが、それは多く
の人は皮膚または角膜の上で脂肪を含有する軟膏基剤を
不快と感じるからである。これは特に眼科学において起
るが、それは脂肪を含む軟膏は涙液と共に角膜上で粘液
の形成に導き、そのため視力を妨ることになるからであ
る。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】上記の理由から、局所
的に使用可能であるが、脂肪を含有する軟膏基剤の使用
を放棄するデキスパンテノールを含む薬剤の調合に対す
る要求がなおも存在する。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、いまや
デキスパンテノールを含有する局所使用のための無菌医
薬が提供されるが、それは約３〜５百万の間の分子量を
有する一部中和された形のポリアクリル酸を担体として
含むことを特徴とする前記の無菌医薬である。

【０００８】非脂肪基剤で局所使用のためのデキスパン
テノールを含有する無菌医薬の製造は従来成功しなかっ
た。なぜならば一方ではデキスパンテノールが熱に対し
て不安定でありかつ水溶液中で分解生成物３−アミノプ
ロパノールを生成するからである。他方ではしかしポリ
アクリルアクリラートゲルを、周知のように、無菌的に
濾過することができないからである。意外にもいまや、
もしそのようなゲルの製造が多段階に行われるならば、
これらの困難な条件を克服することができることが確か
められた。そのためにはまず注射のための水と、約３〜
５百万の、好ましくは４百万の、分子量を有するポリア
クリル酸からポリアクリル酸懸濁液を作り、そしてこれ
を撹拌しながら約１２０℃において、１バールの過圧で
２０分の期間オートクレーブ処理する。

【０００９】それに並行してデキスパンテノール、場合
により、保存剤およびゼラチン化剤から成る溶液を製造
し、そしてそれ自身周知の方法で無菌濾過する。この溶
液を無菌条件下でポリアクリル酸懸濁液に添加する。入
念に混合した後、その混合物を次に無菌のカ性ソーダ溶
液で中和すると、その際ゲルが生成する。この製造法に
おいて中和は重要な点であるが、それはデキスパンテノ
ールは酸および塩基と相容性がないからであり、従って
中和剤の添加は分解を防ぐために非常に希釈した状態で
撹拌しながらかつ入念に混合しながら行わねばならな
い。その無菌のゲルは最後に真空化により無泡にされて
から、通例の方法で容器に充填される。好ましくは全製
造工程は無菌の不活性ガス、特に窒素ガス、の下で行わ
れる。

【００１０】担体として一部中和された状態のポリアク
リル酸が使用されるが、その際この酸は約３〜５百万の
範囲内の、好ましくは４百万の、分子量を有しなくては
ならない。そのようなポリアクリル酸は、例えば商品名
「カルボポル」（“Ｃａｒｂｏｐｏｌ”）で市販されて
いる。そのポリアクリル酸の中和は最終製造工程におい
て好ましくは非常に希釈された無菌のカ性ソーダにより
行われるが、しかしカ性ソーダの代りにアルカリとして
また水酸化カリウム、炭酸アルカリまたはアミン、例え
ばトリエタノールアミンまたはジイソプロパノールアミ
ン、も使用される。中和が無機塩基で行われるかまたは
有機塩基で行われるかどうかは、これらが生理学的に心
配ないかぎり、絶対的な意味を持たない。

【００１１】本発明による調剤は、数回の使用の後にも
なお無菌であるかまたは殆ど無菌であることを可能にす
るため保存剤を含むことが好ましい。保存剤としては既
知の医薬品として使用可能な化合物を使用できるが、特
にクアツ（Ｑｕａｔｓ）、例えばセトリミド（Ｃｅｔｒ
ｉｍｉｄｅ）、が使用される。

【００１２】好ましくない少量の金属を捕捉するために
薬剤にキレート化剤、例えばＥＤＴＡのジナトリウム
塩、リン酸のナトリウム塩またはニトリロトリ酢酸のそ
れ、が添加される。極く少量のＥＤＴＡの添加がデキス
パンテノール溶液の安定性を著しく高めることは全く意
外でありかつ未だにその効果は解明されていない。その
場合にこの効果は、いろいろの研究が示したように、こ
とによると２価またはより多価の金属の痕跡量に存在す
るイオンのキレート化に基づくのではなくて、他の作用
機構を経由して生ずるように見える。いずれにせよ貯蔵
安定度およびまた熱負荷能力に関する諸研究は、ＥＤＴ
Ａの僅少量の添加が他の錯体形成剤とは反対に３−アミ
ノプロパノールへの分解を著しく阻止するという結果を
得ている。

【００１３】完成したゲルのｐＨ値調整はｐＨ６．８±
０．２に行われるので、したがって完成したゲルは生理
学的ｐＨに相当する。それ故このゲルは眼にまたは粘膜
上に使用する際に皮膚上に使用する場合、例えば火傷の
ようなひどい皮膚外傷の手当のために無菌の被覆が必要
である場合、と全く同じ様に反応することなく共存す
る。

【００１４】

【実施例】本発明は次の例に基づいてより詳細に説明さ
れる。

【００１５】例 無菌フィルター０．２μｍおよびガス無菌フィルターの
付いたベコミックス（Ｂｅｃｏｍｉｘ）プロセス装置の
中で、注射液用の水１６０．０ｋｇと分子量４百万のポ
リアクリル酸（「カルボポル９４０」（“Ｃａｒｂｏｐ
ｏｌ ９４０”）の商品名で市販されている）から成る
均一懸濁液を約２５〜４０μｍの細孔の大きさを有する
繊維捕捉フィルターを通して入れる。その後に装置を密
閉して加熱する。懸濁液を撹拌しながら１２１℃および
１バールの過圧の下に２０分間オートクレーブ処理をし
てから、次に室温に冷却させるが、その際滅菌した空気
フィルターを通して換気する。

【００１６】その間に適当な混合器の中に１８０．０ｋ
ｇの注射液用の水を約４０℃にして予め入れておき、そ
して撹拌しながら１９．０ｋｇのデキスパンテノールを
その中に溶解させる。この溶液の一部、約１０リットル
を取り出し、そしてこの部分量の中に撹拌しながら３８
ｇのセトリミドと３８ｇのＥＤＴＡ・２Ｈ₂ Ｏのニトラ
トリウム塩を溶解させる。この部分溶液を再び前記デキ
スパンテノール溶液の主体量と一緒にする。

【００１７】その塩溶液を次に加圧ガスとして無菌の窒
素を使用して既にオートクレーブ処理をしたポリアクリ
ル酸懸濁液へ無菌フィルターを通して注入する。その混
合物を次に撹拌により均一化する。それに続いて数回真
空にして、それも０．１バールまで、そしてエアフィル
ターを通して換気するが、それは発生する泡を破壊する
ためである。

【００１８】無菌条件の下で１９．２０３ｋｇの注射液
用の水の中に５８１ｋｇの水酸化ナトリウムを撹拌しな
がら溶解させると、約３％の水酸化ナトリウム溶液が生
成する。このカ性ソーダ液を次に無菌フィルターを通し
てデキスパンテノール／ポリアクリル酸懸濁液の中へ濾
過して加え、同時に撹拌して自然に生ずるゲルを循環さ
せる。カ性ソーダ液の注入は滴下により行われる。

【００１９】生成したゲルについてｐＨ値が測定される
が、それは６．８±０．２でなければならない。もしｐ
Ｈ値が６．６の下の方にあるならば、望ましい値が達成
されるまで水酸化ナトリウムを注意深く滴下する。その
際デキスパンテノールの分解を防ぐためにアルカリ液添
加のとき規則正しく撹拌しなければならないこと、およ
びその一方で余り長い間高い速度で撹拌するとゲル構造
が破壊されることがあるのを考慮に入れなければならな
い。もし既に混合物について６．６以上のｐＨ値が測定
されたならば、全重量が３８０．００ｋｇになるまで無
菌水を補充する。

【００２０】その混合物をもう一度約８ｒｐｍの撹拌機
の回転数で約１５分間撹拌し、次にゲルが実質上無泡に
なるまで真空にする。かくして完成したゲルはそれから
それ自身周知の方法で無菌条件の下で容器に充填され
る。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 デキスパンテノールを含有する局所使用
   のための無菌医薬において、約３〜５百万の間の分子量
   を有する一部中和された形のポリアクリル酸を担体とし
   て含むことを特徴とする前記の無菌医薬。
2. 【請求項２】 ４百万の分子量を有するポリアクリル酸
   を含むことを特徴とする請求項１に記載の無菌医薬。
3. 【請求項３】 該ポリアクリル酸はアルカリ塩、特にナ
   トリウム塩またはアミン塩であることを特徴とする請求
   項１または２に記載の医薬。
4. 【請求項４】 ポリアクリル酸ゲルのｐＨ値は６．８±
   ０．２であることを特徴とする請求項１より３までのい
   ずれか１項に記載の医薬。
5. 【請求項５】 ポリアクリル酸ゲルは保存剤を含有する
   ことを特徴とする請求項１より４までのいずれか１項に
   記載の医薬。
6. 【請求項６】 該ゲルはキレート化剤を含有することを
   特徴とする請求項１より５までのいずれか１項に記載の
   医薬。
7. 【請求項７】 該ゲルはＥＤＴＡを含有することを特徴
   とする請求項１より６までのいずれか１項に記載の医
   薬。
8. 【請求項８】 ポリアクリル酸溶液をオートクレーブ処
   理し、デキスパンテノール並びに場合により保存剤およ
   びキレート化剤を含む溶液を無菌濾過し、前記両溶液を
   一つにまとめて、その混合物を予定された無菌塩基によ
   りｐＨ６．８±０．２に調節することを特徴とする請求
   項１に記載の無菌医薬を製造する方法。
9. 【請求項９】 中和された混合物を真空処理することに
   より無泡にすることを特徴とする請求項８に記載の方
   法。
10. 【請求項１０】 全工程を無菌の不活性ガスの下で操作
    することを特徴とする請求項８に記載の方法。