JPH02500671A - 抗乾癬医薬組成物の調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗乾ヨ医薬組成物の調製方法 本発明は１７　、１８−デヒドロアポピンカミノール３Ｌ、４ｔ。

５′−トリメトキシベンゾエート又はその医薬として許容し得る塩の調製方法に 関する。

文献、　Ａｎｎ、Ｒｅｖ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｔｏｘｉｃｉｔｙ、　１１．４ ４１（１９７７）より以下の内容は公知である。すなわち、ぜん息、乾廚、血栓 症、等の幾つかの疾患の場合に、病理学的に高レベルのホスホジェステラーゼ酵 素が、感染組織において観察できる。また、乾盲に対しては以下の内容が明らか にされている（Ａｒｃｈ。

Ｄｅｒｍａｔｏｌ、　１０４，３５２（１９７１）、すなわち、ホスホジェステ ラーゼの作用を抑制する物質は、これらの病気の治療に対し極めて有効である。

乾量治療の伝統的方法と異なる新規方法に基づいて、乾盲の治療におけるホスホ ジェステラーゼ抑制御７゜１８−ジヒドロアポピンカミノール３’　、４’　、 ５’　−）リメトキシベンゾエートおよびその酸付加塩の調製およびそれらの使 用は、ハンガリー特許１８３．３２３（ベルギー特許８９２．０６９に対応）明 細書に開示されていた。この明細書によれば、有効成分は均質ペースト中、一部 溶解した形でそれを部分的に含有する製剤中で用いられた。

一方、この製剤についての種々の毒性および前臨床研究により新しい結果が得ら れた。

観察された治療効果に加えて、用量−依存性が均質相内に有効成分を含有する製 剤に関して研究された０本発明者等の研究において以下の内容が判明した。

前記製剤中、一部の有効成分は、それによっては全体のバイオアベイラビリティ は達成できない作用にのみ寄与する。

上記の説明を基にして、用量−依存性は、溶解した形のを効成分を有する製剤に 対し限定された溶解性の結果として述べることができるが、製剤の最適濃度を開 発する可能性はない。従って、最適医薬製剤の開発および治療的使用は、有効成 分の物理特性から生じる問題により困難になっている。

かくして、本発明の目的は、有効成分を従来よりも本質的により高濃度で、溶解 された形で医薬組成物に配合する方法を提供することにある。

文献から以下の内容は公知である。医薬としてエブルナン骨格を有する同族化合 物を用いる場合、有効成分は溶液中に所望により水および可溶化剤（ポリビニル ピロリドン、テンシデス）又はそれらの混合物の存在工種々の医薬として許容さ れ得る溶剤（アルコール、エステル）にもたらされる。

しかし、以下の内容は今日まで成功していない。製剤化の過程において、これら の方法を用いて１７　、１８−ジヒドロアポピンカミノール３’　、４’　、５ ’−トリメトキシベンゾエート又はその酸付加塩の所望濃度を調節するため、有 効成分を水で希釈し必然的に要求される溶液から沈でんせしめた。

本研究において以下の内容が判明した。すなわち、１７　、１８−ジヒドロアポ ピンカミノール３’　、４’　、５’　）リメトキシベンゾエートもしくはその 付加塩を含有する製剤の製造時に、先に記載した方法を用い、有効成分を、化学 量論的割合よりもより高い量の医薬として許容され得る有機酸の存在下、著るし く広範囲の濃度範囲内で医薬として許容され得る坦体として水、アルコールもし くは水性アルコールに溶解させることができた。かくして、有効成分の全生物学 的利用能が利用でき、最適用量が確立させ、同時に有効成分の改良された吸収が 溶解助剤を用いて促進され得る。

軟膏、クリーム、ゲル等のような幾づかの製剤の場合には、別の利点が以下の驚 くべき認識のもとにある。すなわち、もしも可溶化剤に対する有効成分の定った 割合を用いると、定まった限度内で水を用いてそれを希釈する過程において本発 明によって得られる溶液により、安定なゲルが添加剤なしで形成される。有効成 分は、このゲル中に均質な分子分布で存在すると言い得る。

かくして、本発明は１７　、１８−デヒドロアポピンカミノール３’　、４’　 、５’−）リメトキシベンゾエートもくしはその医薬として許容し得る酸付加塩 を調製する方法に関し、この方法は、塩基性基を有さすかつ水もしくは水混和性 １価もしくは多価アルコール又はそれらの混合物に可溶であるか又は水もしくは 水混和性１価もしくは多価アルコール又はそれらの混合物を共に有機酸から得ら れた溶液に可溶であるを機成１．１〜５０当量、好ましくは５〜２０当量中に１ ７　、１８−デヒドロアポピンカミノール３’　、４’　、５’−トリメトキシ ベンゾエート１当量を溶解し、次いで ａ）該溶液を、そのま−又は所望により有効成分および／又は医薬補助物質（添 加剤）と共に相乗作用を示さない治療的に有効な薬剤と共に医薬組成物′に製剤 化するか、又はｂ）該溶液を５〜５０重量部の水も希釈し、次いでそのま−又は 有効成分および／又は医薬組成物に対し医薬として許容され得る補助物質と共に 相乗作用を示さない治療的に有効な物質と共に、均質モル分布で有効成分を含有 する、このようにして得られたゲルを製剤化する。

本発明方法において、溶剤は可溶化助剤であるか、又は所望により、水もしくは 水混和性１価もしくは多価アルコール又はそれらの混合物中に溶解したそれらの 溶液である。もしも、酸が液体（乳酸又は酢酸等）である場合、有効成分は酸そ れ自身に可溶である。

もしも、酸が固体（酒石酸又はアスコルビン酸等）である場合、有効成分を、酸 のエタノール溶液もしくは水性エタノール溶液に溶解する。

１価又は多価アルコールとして好ましく使用される。

可溶化剤として、有機酸が使用でき、これは塩基性基を含有せず、さらに水もし くは水混和性１価もしくは多価アルコール又はそれらの混合物中に可溶である。

塩基性基を有する酸の場合には、有効成分は上記系又は溶液もしくはゲルに溶解 せず、不安定な状態で得られ、これにより有効成分は溶液から沈で１んする。

可溶化助剤が、有効成分に対して計算された１８１〜５０当量、好ましくは５〜 ５０当量の量で用いられる。もしもモル過剰が低い（例えば１．１〜５当量）場 合、最大低濃度は溶解の際達成されるか、又は調製したゲルは製剤化の点からは 十分に硬くはないであろう。モル過剰が増加すると（５〜２０当ｔまで）、得る ことのできる最大濃度および調製されたゲルの硬度の双方はより高いものとなる 。

もしも可溶化助剤の量が２０〜５０当量である場合、組成物の刺激効果はまた、 濃度およびゲル硬度の増加と共に増加する。

５０当量を越えると、組成物は刺激作用のため治療的には使用することはできな い。

可溶性助剤の再吸収増加作用は、トリチウム化有効成分を用いて行った研究によ り実証された。

トリチウム化有効成分を用いて行った再吸収作用の研究過程において、懸濁液、 酸を含まない溶液、および同濃度（２％）の酸性可溶溶液をラットに外部通用し て比較した。これらの実験に基づき、再吸収は次の順序を示した：酸性−可溶溶 液〉可溶溶液〉懸濁液 有効成分に関するより高い治療的生物学的利用能が、乾Ｂを患っている患者につ いて行った臨床実験において実証された。

この研究において、２％の有効成分を含有する＠濁軟膏を、０．２％の有効成分 を含有する酸性−可溶化軟膏と比較した。

０．２％の有効成分を含有する酸性−可溶化軟膏と比較すると、２％の有効成分 を含有する懸濁液と比較して同じ回復率が認められた。この比較研究において、 ５０％の患者は、処置に対し有利な応答を示し；２５％は良好な反応を示し；更 に２５％は応答を示さなかった。これらの結果から、以下の内容が明白である。

すなわち、有効成分の１／１０（酸性−可溶化有効成分の０．２％）は、有効成 分２％を含有する懸濁軟膏で処理した観察されたと同程度に好ましい、臨床実験 結果をもたらした。

本発明方法を以下の実施例により非制限的に説明する。

例１ 油中水型軟膏中の１７．１８−デヒドロアポピンカミノール３’　、４’　、５ ’　−トリメトキシベンゾエート凰−成二　−Ｌ １７　、１８−デヒドロアポピンカミノール３’　、４’　、５’　−トリメト キシベンゾエート　２．０ 乳酸　３．０ ５−クロロ−２−（２、４−シクロロフェ／キ：＞）フェノール（トリクロサン ）０．１ 硫酸マグネシウム　０．５ エアロジルＲ−９７２１，０ 白色ワックス（セラアルバ）１．５ エルフ７コスＳＴ　３７（乳化剤；製造者：ＡＫＺＯ，オランダ）１．５ プロピレングリコール　３．０ セチオール　■（乳化剤；製造者：ヘンケル、ＦＲＧ）　５．０ネオＰＣＬセル ブステマルグリーエンド（乳化剤；ドラゴコ、オーストリア）２３．０蒸留水　 ５９．４ 有効成分を乳酸に溶解し、プロピレングリコールをｉｆｆ　７ｇ液に添加し、次 いでトリクロサンおよび硫酸マグネシウムの水性溶液を添加後にゲルを調製する 。５０°Ｃで保持した残りの成分のメルトを５０°Ｃに加熱したゲルに添加し、 得られたクリームを冷却するまで撹拌した。

例２ チンキ剤中の１７　、１８−デヒドロアポピンカミノール３′　。

・４’、５’−）リメトキシベンゾエート旦−衷二　−笈 １７　、１８−デヒドロアポピンカミノール３’　、４’　、５’　−トリメト キシベンゾエート　２．０ ドリアムシノロンアセトニド　０．１ 酒石酸　３．０ プロピレングリコール　３０．０ 工タノール９６％　１００．０になるまで有効成分（成分）を用いてチンキ剤を 調製した。

例３ 例１のプロセスを行った。但し、有効成分として、２．０ｇの１７　、１８−デ ヒドロアポピンカミノール３’　、４’　、５’　−トリメトキシベンゾエート を用いた。

例４ 例２のプロセスを行った。但し、プロピレングリコールの代りに１５．０％のグ リセロールを用いた。

国際調査報告 ＰＣＴ／ＨＬＩ　８８１０００４２ ＶＪ　−Ａ　−４２３４５９９１８／１１／８０　Ｎ０ＮＥｓｅｅ　ｐａｇｅ　 −３−

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．１７，１８−デヒドロアポビンカミノール３′，４′，５′ートリメトキシ ベンゾエートもしくはその医薬として許容し得る酸付加塩を調製する方法であっ て、塩基性基を含有せずかつ水もしくは水混和性１価もしくは多価アルコール又 はそれらの混合物に可溶であるか又は水もしくは水混和性１価もしくは多価アル コール又はそれらの混合物を共に有機酸から得られた溶液に可溶である有機酸１ ．１〜５０当量、好ましくは５〜２０当量中に、１７，１８−デヒドロアポビン カミノール３′，４′，５′−トリメトキシベンゾエート１当量を溶解し、次い で ａ）該溶液を、そのまゝ又は所望により有効成分および／又は医薬補助物質（添 加剤）と共に相乗作用を示さない治療的に有効な物質と共に医薬組成物に製剤化 するか、又はｂ）該溶液を５〜５０重量部の水で希釈し、次いでそのまゝ又は有 効成分および／又は医薬組成物に対し医薬として許容され得る補助物質と共に、 相乗作用を示さない治療的に有効な物質と共に、均質モル分布で有効成分を含有 する、このようにして得られたゲルを製剤化することを含んでなる前記方法。
2. ２．エタノール、１，２−プロパンジオールもくしはグリセロールをそれぞれ１ 価もしくは多価アルコールとして用いることを含んでなる、請求の範囲第１項記 載の方法。
3. ３．１７，１８−デヒドロアポビンカミノール３′，４′，５′−トリメトキシ ベンゾエートもしくはその医薬として許容され得る酸付加塩並びに塩基性基を有 さずかつ水もしくは水混和性１価もしくは多価アルコール又はこれらの混合物に 溶解しているか、又は水もしくは水と混和しうる１価もしくは多価アルコール又 はそれらの混合物と共に有機酸から調製される溶液中に溶解している有機酸、並 びに所望により、有効成分および／又は医薬補助物質と共に相乗作用を示さない 治療的に有効な物質を含んでなる、抗乾癬医薬組成物。
4. ４．１〜５％の１７，１８−デヒドロアポビンカミノール３′，４′，５′−ト リメトキシベンゾエートもしくはその塩酸塩並びに１価もしくは多価アルコール として２〜４０％のプロピレングリコールもしくはグリコール、有機酸として２ 〜４％の乳酸もしくは酒石酸および補助物質として１５〜９５％の乳化剤、白色 ワックス、硫酸マグネシウムおよびエタノールを含んでなる、請求の範囲第３項 記載の組成物。