JPH0748353A - カルボキシル基を有するベンゾピリジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 アルキルキノリン、アルキルイソキノリン等
のアルキルベンゾピリジンを原料とし、分子状酸素酸化
により、温和な条件で収率良く、対応するキノリンカル
ボン酸又はイソキノリンカルボン酸等のカルボキシル基
を有するベンゾピリジンを安価に製造する方法の提供。 【構成】 アルキルベンゾピリジン、好ましくはメチル
キノリンをアルカリ金属アルコラート、好ましくはナト
リウムアルコラート又はカリウムアルコラートの存在
下、分子状酸素を用い、好ましくはジメチルスルホキシ
ド溶媒中で酸化することを特徴とするキノリンカルボン
酸、イソキノリンカルボン酸等のカルボキシル基を有す
るベンゾピリジンの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医・農薬等の原料として
有用なキノリンカルボン酸やイソキノリンカルボン酸
等、カルボキシル基を有するベンゾピリジンの製造方法
に関する。更に詳しくはアルキルベンゾピリジンの酸化
によりカルボキシル基を有するベンゾピリジンを製造す
る方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】キノリンカルボン酸やイソキノリンカル
ボン酸は医薬・農薬等の原料として有用であり、その製
造方法は従来から種々検討されているが、下記の２種の
製造法に大別される。

【０００３】（１）アミノ基等を含有するベンゼン誘導
体の閉環反応による方法 （２）キノリン又はイソキノリン骨格上の置換基の変換
による方法

【０００４】このうちキノリン又はイソキノリン骨格に
カルボキシル基以外の置換基を有するカルボン酸を製造
する場合にはアミノ基等を含有するベンゼン誘導体の閉
環反応による（１）の方法が（２）の方法に比較して有
利であると考えられる。しかしキノリン又はイソキノリ
ン骨格上にカルボキシル基のみを有するカルボン酸の製
造の場合には、メチルキノリン等の置換キノリン類が工
業的に入手可能であるので、（２）の方法が（１）の方
法より有利であると言える。

【０００５】上記（２）の方法では工業的に入手が可能
なアルキルベンゾピリジンを出発原料として各種の方法
が提案されている。即ち、アルキルベンゾピリジンのア
ルキル基を酸化する方法、ハロゲン化加水分解方法、ハ
ロゲン加水分解法によりメチル基を一度、アルコール、
アルデヒドに変換した後、酸化する方法などである。

【０００６】しかし、例えばメチルキノリンを臭素等を
用いてトリハロゲン化した後、酸触媒を用いた加水分解
により対応するキノリンカルボン酸を得る方法（D.L.Ha
mmick,J.Chem.Soc.,123 2882(1923) ）は、収率も比較
的高いが、高価で、しかも激しい腐食性を有する臭素等
のハロゲンを使用する点、反応したハロゲンと等モルの
ハロゲン化水素が副生し、最終的にはこれを臭化ナトリ
ウム等のハロゲン金属塩等として廃棄物処理が必要な
ど、工業的な製造においては問題点が多く、安価にキノ
リンカルボン酸を製造することは困難であった。

【０００７】また下記のごとく種々の酸化剤を用いて各
種メチルキノリンのメチル基を酸化して、対応するカル
ボン酸に変換する方法も知られている。 ２−メチルキノリン→２−キノリンカルボン酸 酸化剤：二クロム酸カリウム（O.Doebner らBer.15 307
5(1882) ） ３−メチルキノリン→３−キノリンカルボン酸 酸化剤：クロム酸（C.K.Cainら,J.Org.Chem.,20,466(19
55) ） ６−メチルキノリン→６−キノリンカルボン酸 酸化剤：過マンガン酸カリウム（G.V.Goergievicks，Mn
natsch 12,304(1891) ）

【０００８】しかしこれらの方法は概して収率も低く、
またこれらの酸化剤が高価な上にクロム、マンガン等の
重金属を含む廃棄物の処理費用がかさむため、キノリン
カルボン酸を安価に製造することができなかった。

【０００９】更に安価な酸化剤として、過酸化水素や空
気を使用する下記の方法も各種提案されている。S.Para
skewas(Synthesis,1974,819(1974））は２−メチルキノ
リンと塩化パラジウムとの反応で生じる錯体（塩）を過
酸化水素で酸化してメチル基をカルボキシル基に変換し
た後、塩化パラジウムと２−キノリンカルボン酸の塩を
酸で分解して２−キノリンカルボン酸を得ることを報告
しているが、収率も低く、高価なパラジウムを使用する
ため、その回収・再生に費用がかさみ工業的な製造方法
とは言い難い。

【００１０】小松勝男（室蘭工業大学研究報告，３，４
１（１９５８））は２−メチルキノリンを五酸化バナジ
ウム触媒上４１０℃付近で空気を用いて接触酸化して、
収率約６０％で２−キノリンカルボン酸を得ている。

【００１１】これらの気相酸化による製造方法は大量生
産には適した方法であると言えるが、年間生産量が数十
トンから百数十トン程度の少量生産においては、製造設
備に多大の投資を必要とするため、酸化剤として安価な
空気が使用できる利点を有するものの、キノリンカルボ
ン酸を安価に製造することは難しい。また酸化中間体と
してアルデヒドが多量に副生するため、これらの分離に
も問題がある。

【００１２】液相酸化については、A.N.Christyakov ら
（USSR Pat.457,701(1975)）は苛性カリ水溶液中で２−
メチルキノリンを反応温度２５０℃、反応圧力８０気圧
で、空気で酸化して２−キノリンカルボン酸を収率５０
％で得られることを報告している。この方法は酸化剤と
して安価な空気を使用していること、液相酸化のため、
少量酸化にも適した方法であると言えるが、酸化条件が
２５０℃−８０気圧と非常に厳しいため、特殊な反応器
を必要とする、また空気圧縮機を大型化するため、この
面での製造設備投資がかさみ、この方法によってもキノ
リンカルボン酸を安価に製造することは困難である。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、これ
ら従来法の問題点を解決し、分子状酸素を用いて温和な
条件下でアルキルベンゾピリジンを酸化し、収率良く対
応するカルボキシル基を有するベンゾピリジンを安価に
製造する方法を提供することにある。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明はアルキルベンゾ
ピリジンをアルカリ金属アルコラートの存在下、分子状
酸素を用いて酸化することを特徴とする、カルボキシル
基を有するベンゾピリジンの製造方法である。ここにベ
ンゾピリジンとはキノリン及びイソキノリンを言い、カ
ルボキシル基を有するベンゾピリジンにはキノリンカル
ボン酸、イソキノリンカルボン酸のほか、キノリン又は
イソキノリン骨格にカルボキシル基以外の置換基を有す
るカルボン酸も包含される。またアルキルベンゾピリジ
ンとはアルキルキノリン及びアルキルイソキノリンを言
う。

【００１５】本発明で使用するアルカリ金属アルコラー
トは、アルカリ金属としてナトリウム、カリウム、ルビ
ジウム、リチウム、セシウム等があげられるが、一般に
は工業的入手が容易な、ナトリウム、カリウムが好まし
い。

【００１６】アルコール残基としては、メチルアルコー
ル、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソ
プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチ
ルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ペンチルアルコ
ール、ヘキシルアルコール、ヘプチルアルコール、オク
チルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリ
コール、ブタンジオール等の脂肪族アルコール、シクロ
ヘキシルアルコール、メチルシクロヘキシルアルコー
ル、シクロペンチルアルコール、シクロヘプチルアルコ
ール、シクロヘキサンジオール等の脂環式アルコール、
ベンジルアルコール等が用いられる。

【００１７】これらのアルカリ金属アルコラートは、市
販されているアルカリ金属アルコラートをそのまま使用
したり、酸化をおこなう反応器内または別の反応器内
で、アルカリ金属とアルコールを反応させるか、アルカ
リ金属水酸化物とアルコールを脱水剤、もしくは共沸脱
水等により生成する水を除去する等によって予め製造し
たものを使用することも出来る。

【００１８】アルカリ金属アルコラートの使用量はアル
キルベンゾピリジン１モルに対して０．５〜５モル、よ
り好ましくは１〜３モルである。０．５モルより少ない
とアルキルベンゾピリジン類の転化率が低く、５モル以
上添加しても、収率の上昇は少なく、経済的な利点はな
い。

【００１９】本発明で原料として用いるアルキルベンゾ
ピリジンとしてはキノリン骨格、もしくはイソキノリン
骨格にメチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基
を少なくとも１つ有する化合物であり、アミノ基含有ベ
ンゼン誘導体から閉環反応によって製造されたものや、
コールタールから抽出−蒸留等の操作を経て分離された
もの等その由来を問わずに使用できる。しかし一般的に
はコールタールから分離されたものが工業的に入手が容
易な為、原料としてより適している。この意味で工業的
入手が特に容易なメチルキノリンが出発原料として特に
適している。また原料中の不純物は酸化後の回収・精製
工程により許容量が異なるが、コールタールから分離し
て得られるアルキルベンゾピリジンに混入する恐れのあ
る、メチルナフタレン等の中性油分は酸化反応に余り影
響を与えないため少量であれば通常問題にならない。

【００２０】またアルキルベンゾピリジンにはキノリン
又はイソキノリン骨核におけるアルキル基の置換位置の
異なる各種の異性体があるが、本発明の原料としては目
的とするキノリンカルボン酸又はイソキノリンカルボン
酸に対応するアルキルキノリン又はアルキルイソキノリ
ンを選択すればよく、１−置換体（イソキノリン）、２
−置換体（キノリン）、３〜８−置換体（キノリン及び
イソキノリン）等、窒素原子の位置以外にアルキル基の
入った任意のものが使用でき、これらの混合物も使用で
きる。

【００２１】アルキル基を２以上有するアルキルベンゾ
ピリジン、例えばジアルキルキノリンを原料とした場合
でも、本発明の酸化反応によって主として生成するもの
はアルキル基とカルボキシル基を有するベンゾピリジン
であるが、これも勿論本発明の原料として使用できる。

【００２２】酸化反応は無溶媒でも可能であるが、溶媒
の存在下に行なうことが好ましく、溶媒としてはジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、あるい
はベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素や、ヘキサ
ン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素、シクロヘキサン等の
脂環式炭化水素が使用できるが、特にジメチルスルホキ
シド中で行なった場合、アルカリ金属アルコラートがよ
く溶け、またアルキルベンゾピリジンからのカルボアニ
オンの生成が促進されるため、反応速度が増進するとい
う利点があり、好ましい。溶媒の量としては特に限定さ
れないが、通常アルキルベンゾピリジン１重量部に対し
て０．０５〜２０重量部である。

【００２３】反応温度は０〜２００℃、好ましくは１０
〜１８０℃、更に好ましくは２０〜１５０℃である。０
℃以下では酸化反応が遅く工業的ではない。また２００
℃以上ではカップリング等の反応による重質化反応が顕
著になり、カルボキシル基を有するベンゾピリジン選択
率が低下するため、好ましくない。

【００２４】反応圧力は、反応温度で反応液が液状を保
つ圧力であれば良いが、通常０〜２０ｋｇ／ｃｍ² Ｇで
ある。

【００２５】本発明では酸化剤として分子状酸素を用い
るが、分子状酸素を含んでいれば、純酸素、空気、燃焼
排ガス等いずれも使用できる。通常は入手の容易な空
気、もしくは純酸素を使用する。

【００２６】反応時間は使用する原料のアルキルベンゾ
ピリジン、アルカリ金属アルコラートの種類、添加量、
溶媒有無、種類、反応圧力、反応時間等によって異なる
が、０．１〜３０時間、通常は０．５〜１０時間であ
る。

【００２７】本発明における酸化形式は、アルキルベン
ゾピリジン、アルカリ金属アルコラートおよび分子状酸
素が充分に混合できれば、撹拌槽式、気泡塔式等特に制
限はなく、回分式、半連続式、連続式いずれの方式も採
用できる。

【００２８】酸化反応終了後、生成したカルボキシル基
を有するベンゾピリジンはアルカリ金属塩を形成してい
るため、そのままもしくはアルカリ金属アルコラートか
ら生成したアルコールを蒸発等により除去した後、必要
に応じて希アルカリ水溶液を用いて抽出し、酸を加えて
カルボン酸に遊離させ、抽出、濃縮−濾過等生成するカ
ルボキシル基を有するベンゾピリジンの物性に応じて回
収すれば良い。

【００２９】回収した粗カルボキシル基を有するベンゾ
ピリジンは常法によって必要とする純度に精製する。未
反応のアルキルベンゾピリジンは希アルカリ水溶液によ
る抽出時の残液中に残るので、脱水処理した後、酸化反
応系に戻し、繰り返し使用することができる。

【００３０】

【実施例】以下に示す実施例により本発明を詳細に説明
する。 ［実施例１］ガス導入管、撹拌機、温度計を有する３０
ｍｌの丸底フラスコに２−メチルキノリン（純度９５
％）０．７２ｇ、溶媒としてジメチルスルホキシド１０
ｇ、アルカリ金属アルコラートとしてカリウム−ｔ−ブ
トキシド２．２４ｇを加え、大気圧下純酸素雰囲気下激
しく撹拌し２０℃で１時間反応させた。反応終了後反応
液を少量採取し、キシレンで抽出してガスクロマトグラ
フで分析したが、原料２−メチルキノリンは検出されな
かった。

【００３１】反応液に希硫酸を加えてｐＨを３．４に調
整し、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で抽出し
た。抽出液を蒸留に付し、ＭＩＢＫを回収除去した後、
釜残（０．５５ｇ）を少量採取し、Ｎ，Ｏ−ビス（トリ
メチルシリル）アセトアミドを用いてシリル化してガス
クロマトグラフで分析し、２−キノリンカルボン酸の収
率を求めたところ６０モル％であった。

【００３２】［実施例２］２−メチルキノリンの代わり
に、８−メチルキノリン（純度９０％）を使用した以外
は、実施例１と同様に実施したところ８−キノリンカル
ボン酸の収率は５４モル％であった。

【００３３】［実施例３］ガス導入管、撹拌機、温度計
を有する容積５００ｍｌのステンレス製オートクレーブ
に実施例１で用いた２−メチルキノリン１５７．３ｇ、
溶媒としてトルエンを１００ｍｌ、アルカリ金属アルコ
ラートとして９０％ナトリウムメチラート６６ｇを仕込
み、酸素５容量％、窒素９５容量％の組成を有する分子
状酸素含有ガスをオートクレーブに圧入した後、１５０
℃まで昇温し、１５０℃に到達した時点で、圧力が１０
ｋｇ／ｃｍ² Ｇとなるように調節した。その後撹拌機に
より反応液を激しく撹拌した。酸素吸収が顕著になり、
圧下の低下が認められるため、純酸素ガスをガス導入管
を通じて圧入し、反応圧力を１０ｋｇ／ｃｍ² Ｇに保持
した。

【００３４】撹拌開始後約４時間で圧力の減少が認めら
れなくなったので、さらに１時間撹拌を続けた後反応を
終了、冷却後、圧力を解除し、反応液をオートクレーブ
から抜出した。反応液に希苛性ソーダ水を加えて撹拌後
静置し、分液により水層を抜出した。水層に希硫酸を加
えてｐＨを３．４に調整した後、ＭＩＢＫで抽出した。

【００３５】抽出液から蒸留によりＭＩＢＫを回収除去
した後、釜残（５３．２ｇ）を一部採取し、シリル化し
た後ガスクロマトグラフで分析した結果、２−キノリン
カルボン酸の収率は２５モル％であった。

【００３６】一方、苛性ソーダ水抽出残油（１７３．２
ｇ）には、仕込みに対して５５％の２−メチルキノリン
が残存しており、転化した２−メチルキノリンに対する
２−キノリンカルボン酸の選択率は５６％であった。上
記残油をトルエンと共沸脱水処理した後、２−メチルキ
ノリン７０．８ｇを追加し、９０％ナトリウムメチラー
ト６６ｇを仕込み、以下１回目と同様に酸化処理した。
２−キノリンカルボン酸の収率は２５モル％であり、１
回目と同様であった。

【００３７】［実施例４］２−メチルキノリンの代わり
に、２，６−ジメチルキノリン（純度９９％）を０．７
６ｇ用いた以外は、実施例１と同様に実施したところ６
−メチル−２−キノリンカルボン酸が収率５４モル％で
得られ、極少量の２，６−キノリンジカルボン酸の生成
が認められた。

【００３８】

【発明の効果】本発明によれば比較的温和な条件下で、
安価な分子状酸素を酸化剤として用いて、アルキルベン
ゾピリジンから対応するカルボキシル基を有するベンゾ
ピリジンを収率よく製造することができるため、その工
業的意義は非常に大きい。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アルキルベンゾピリジンをアルカリ金属
   アルコラートの存在下、分子状酸素を用いて酸化するこ
   とを特徴とするカルボキシル基を有するベンゾピリジン
   の製造方法。
2. 【請求項２】 アルカリ金属アルコラートがナトリウム
   アルコラート、カリウムアルコラートであることを特徴
   とする請求項１記載のカルボキシル基を有するベンゾピ
   リジンの製造方法。
3. 【請求項３】 アルキルベンゾピリジンがメチルキノリ
   ンであることを特徴とする請求項１〜２に記載のカルボ
   キシル基を有するベンゾピリジンの製造方法。
4. 【請求項４】 ジメチルスルホキシド溶媒中で行なうこ
   とを特徴とする請求項１〜３に記載のカルボキシル基を
   有するベンゾピリジンの製造方法。