JPH0748392A - 複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 一般式(I) の化合物。 【化１】 式中、Ａは基（ＣＨ_２）_ｑＢ（ＣＨ_２）_ｐ、（ここでＢ
は酸素（Ｏ）、ＮＨまたはＳ（Ｏ）ｎ（但し、ｎは０、
１または２）であり、ｑは０または１〜４の整数であ
り、ｐは０または１〜４の整数であり、但し和ｐ＋ｑは
１〜４の整数であり、または、Ｂは結合を表わしかつ和
ｐ＋ｑは２、４または５である）を表わし、−Ｘ−Ｙは
アルケン基(II)またはエポキシド基(III) を表わす。 【効果】 式(I) の化合物は、有用な抗菌活性を有する
化合物の製造中間体として用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、抗菌活性を有する化合物の製造
に有用な複素環式化合物およびそれらの製造法に関す
る。本発明によれば、下記の一般式(I) を有する化合物
が提供される。

【化５】 ［式中、Ｒ_１は水素原子またはヒドロキシル保護基を表
わし、Ｒ_２は水素原子またはトリアルキルシリル基を表
わし、Ａは基（ＣＨ_２）_ｑＢ（ＣＨ_２）_ｐ（ここでＢは
酸素（Ｏ）、ＮＨまたは置換された若しくは保護された
その誘導体、またはＳ（Ｏ）ｎ（但し、ｎは０、１また
は２）であり、ｑは０または１〜４の整数であり、ｐは
０または１〜４の整数であり、但し和ｐ＋ｑは１〜４の
整数であり、または、Ｂは結合を表わしかつ和ｐ＋ｑは
２、４または５である）を表わし、そして−Ｘ−Ｙはア
ルケン基(II)またはエポキシド基(III):

【化６】 （式中、Ｒ_３は場合によってハロゲンによって置換され
ていてもよいＣ_１〜６アルキル基または場合によって置
換されていてもよいフェニル基である。）を表わす。］

【０００２】好適なヒドロキシル保護基Ｒ_１には、緩衝
条件下または非水性条件下にて加水分解によって外すこ
とができるものが挙げられる。基ＯＲ_１が保護されたヒ
ドロキシル基であるときには、この基はエーテルまたは
アシルオキシ基であるのが好都合である。特に好適なエ
ーテルの例には、Ｒ_１がトリアルキルシリルのようなヒ
ドロカルビルシリル基が挙げられ、例えばトリメチルシ
リルまた特にｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリ
（Ｃ_１〜６アルキル）シリルが挙げられる。基ＯＲ_１が
アシルオキシ基であるときには、好適な基Ｒ_１には、ア
ルカロイル（例えばアセチルまたはピバロイル）、アル
ケノイル（例えばアリルカルボニル）、アロイル（例え
ばｐ−ニトロベンゾイル）、アルコキシカルボニル（例
えばｔ−ブトキシカルボニル）、ハロアルコキシカルボ
ニル（例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、または１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−
プロポキシカルボニル）、アラアルキルオキシカルボニ
ル（例えばベンジルオキシカルボニルまたはｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）、またはアルケニルオキシ
カルボニル（例えばアリルオキシカルボニル）が挙げら
れる。

【０００３】Ｒ_２がトリアルキルシリル基であるときに
は、これは好ましくはトリ（Ｃ_{１〜 ６}）アルキルシリル
基、例えばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチル
シリルである。

【０００４】Ｂが保護されたまたは置換された窒素原子
を表わすときには、この基は例えばアルコキシカルボニ
ル、アラルキルオキシカルボニルまたはアリルオキシカ
ルボニル基であることができる。Ｂがヘテロ原子または
ヘテロ基を表わすときには、このヘテロ原子またはヘテ
ロ基はＯまたはＳ（Ｏ）_ｎであるのが好ましい。

【０００５】好適な基Ａの例には、−ＣＨ_２Ｏ−、−Ｃ
Ｈ_２ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２−、
−Ｏ（ＣＨ_２）_２−、−Ｓ（ＣＨ_２）_２−、（ＣＨ_２）
_２、（ＣＨ_２）_３、または（ＣＨ_２）_４が挙げられる。
好ましくは、Ａは−（ＣＨ_２）_２−または−ＣＨ_２ＯＣ
Ｈ_２−を表わす。

【０００６】Ｒ_３がＣ_１〜６アルキルであるときには、
好適な基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチルおよびペンチルが挙げられる。Ｒ_３がハロ
ゲンによって置換されたＣ_１〜６アルキルであるときに
は、ハロゲンはフッ素、塩素または臭素であることがで
きる。好適なハロアルキル基の例には、モノ、ジおよび
トリクロロアルキル、例えばトリクロロエチルが挙げら
れる。Ｒ_３が所望により置換されていてもよいフェニル
基であるときには、この基は、Ｃ_１〜３アルキル（例え
ばメチル）、ハロゲン（例えば塩素）、またはアルコキ
シ（例えばメトキシ）から選択される１個以上の基によ
って所望により置換されているフェニル基であることが
できる。好ましくは、Ｒ_３は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、２，２，２−ト
リクロロエチル、フェニル、２−クロロフェニルまたは
３，５−ジメチルフェニルから選択される基である。２
個のＲ_３基は、同一でも異なっていてもよい。Ｒ_３は、
Ｃ_１〜４アルキル特にエチルであるのが、最も好まし
い。

【０００７】式(I) において、黒塗りの楔形の結合は、
この結合が紙面の上方にあることを示している。破線の
楔形結合は、この結合が紙面の下方にあることを示して
いる。式(I) に定義された固定された立体化学配置に加
えて、この分子は少なくとももう１個の不整中心を有
し、Ｘ−Ｙがエポキシド基(III) であるときには、更に
２個の不整中心がある。追加の不整中心から生じる混合
物を含む総ての立体異性体は、式(I) の化合物に含まれ
る。式(I) の具体的立体異性体は、式(1a)〜(1f)によっ
て表わすことができる。

【化７】

【０００８】式(I) の化合物の好ましい群は、式(1a)お
よび(1c)によって表わされる特定の異性体である。式
(I) の好ましい化合物は、Ｒ_１がヒドロキシル保護基、
更に詳細にはトリアルキルシリル基、例えばトリメチル
シリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルであるものであ
る。式(I) の化合物の更に好ましい群は、Ｒ_２が水素原
子またはトリ−（Ｃ_１〜４）アルキルシリル基、特にｔ
−ブチルジメチルシリルまたはトリメチルシリル基であ
るものである。式(I) の化合物の更に好ましい群は、Ｒ
_３がＣ_１〜４アルキル基、最も好ましくは基Ｒ_３が両方
とも同じであり、例えばエチルであるものである。

【０００９】式(I) の化合物の特に好ましい群は、式(1
a)および(1c)の立体異性体であって、Ｒ_１がトリ（Ｃ
_１〜４）アルキルシリル基、例えばトリメチルシリルま
たはｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ_２が水素、ｔ
−ブチルジメチルシリルまたはトリメチルシリルであ
り、Ｒ_３がＣ_１〜４アルキル、例えばエチルであり、Ａ
が−（ＣＨ_２）_２−であるものである。

【００１０】更に詳細には、式(1c)の化合物について、
特に好ましい化合物はＲ_２が水素原子であるものであ
る。式(I) の化合物の更に好ましい群は、式(1a)および
(1c)の立体異性体であって、Ｒ_１がトリ（Ｃ_１〜４）ア
ルキルシリル基、例えばトリメチルシリルまたはｔ−ブ
チルジメチルシリルであり、Ｒ_２が水素、ｔ−ブチルジ
メチルシリルまたはトリメチルシリルであり、Ｒ_３がＣ
_１〜４アルキル、例えばエチルであり、Ａが−ＣＨ_２Ｏ
ＣＨ_２−であるものである。

【００１１】Ｒ_１がヒドロキシル保護基であり、Ｘ−Ｙ
がエポキシ基(III) である式(I) の化合物は、Ｘ−Ｙが
アルケン基(II)である式(I) の対応する化合物のエポキ
シ化によって製造することができる。

【００１２】エポキシ化は、Ｘ−Ｙがアルケン基である
式(I) の化合物を過酸で処理することによって好都合に
行うことができる。好適な過酸には、所望により置換し
た過安息香酸（例えば過安息香酸またはメタクロロ過安
息香酸）、過アルカン酸（例えば過酢酸およびトリフル
オロ酢酸）が挙げられる。反応は、ハロ炭化水素、例え
ばジクロロメタンのような溶媒中で、好都合には−３０
〜＋３０℃の範囲内の温度で行うことができる。

【００１３】式(1c)および(1e)で表わされるエポキシド
の調製にあっては、反応はＲ_２が水素原子である式(1a)
または(1b)を有する対応するアルケンを用いて行うのが
好ましい。式(1d)および(1f)を有するエポキシドを調製
するには、Ｒ_２がトリアルキルシリルである式(1a)また
は(1b)のシクロアルケンを用いて行うのが好ましい。

【００１４】Ｒ_１がヒドロキシル保護基であり、Ｘがア
ルケン基(II)である式(I) を有する化合物は、Ｒ_２がト
リアルキルシリルである下記のケトン(IV)を、ビス（ト
リメチルシリルアミド）カリウムまたはリチウムのよう
な強塩基で処理した後、生成したエノレートイオンを下
記のクロロホスフェート(V) と反応させた後、所望なら
ばＮ−トリアルキルシリル保護基を加水分解することに
よって調製することができる。

【化８】

【００１５】Ｒ_２が水素原子である式(I) の化合物は、
Ｒ_２がトリアルキルシリル基である式(I) の化合物か
ら、これらの基を除去する通常の方法を用いた加水分解
によって調製することができる。例えば、Ｒ_２がｔ−ブ
チルジメチルシリルである化合物は、メタノール中でフ
ッ化カリウムと反応させることによって加水分解させる
ことができる。

【００１６】Ｒ_１が水素原子である式(I) の化合物は、
Ｒ_１がヒドロキシル保護基である化合物からこの基を除
去する通常の方法を用いて調製することができる。Ｒ_１
がアルケニル残基を含むものであるようなヒドロキシル
保護基である式(I) の化合物は、この保護されたヒドロ
キシル官能基を調製する通常の方法を用いてＲ_１が水素
原子である式(I) を有する化合物から調製することがで
きる。

【００１７】前記の式(I) および(IV)において、不整炭
素原子があり、特定の配置が示されていないときには、
この式はあらゆる可能な配置を包含する。式(1a)、(1
b)、(1c)、(1d)、(1e)および(1f)に定義されているよう
な、他の立体異性体を本質的に含まない式(I) の化合物
の特定の立体異性体は、式(IV)の適当な立体異性体およ
び必要とされる置換基Ｒ_２から出発して、前記の一般的
な方法を用いて調製することができる。

【００１８】式(I) の化合物は、有用な抗菌活性を有す
る化合物の製造の有用な中間体である。したがって、式
(I) の化合物を用いて、ＥＰ−Ａ−０４２２５９６Ａ号
明細書に開示されている抗菌化合物を調製するのに用い
ることができる。例えば、化合物(I) を用いて、式(VI)
の化合物およびその塩を調製することができる。

【化９】 （式中、Ｒはアルコキシ基、例えばメトキシであるか、
または場合によって置換されていてもよいアミノ基であ
る。）これらの化合物は、広範囲の病原性微生物に対し
て広汎な抗菌活性のスペクトルを示し、あらゆるβ−ラ
クタマーゼに対して極めて高い耐性を有する。

【００１９】一般式(VI)を有する化合物は、ＥＰ−Ａ−
０４２２５９６Ａ号明細書に記載の一般的な環化法によ
って式(VII) の化合物から容易に調製することができ
る。

【化１０】 式(VII) の化合物は、−Ｘ−Ｙがエポキシド基(II)であ
る式(I) の化合物から、好適なアルコールまたはアミン
ＲＨと反応させた後、適宜Ｎ保護基Ｒ_２を除去すること
によって有利に調製することができる。

【００２０】前記の反応において、出発材料として式
(I) の特定の立体異性体を用いると、式(VI)の化合物の
特定の異性体が得られ、次にこれを式(VI)の化合物の特
定の異性体に転換することができる。例えば、式(1c)お
よび(1d)のエポキシドは、それぞれ式(V1a) および(VI
b) の化合物を生成する。

【化１１】 式(VIa) （式中、Ａはエチレン、ブチレンまたはペンチ
レン鎖）および式(VIb) （式中、Ａはヘテロ原子を含む
鎖）を有する化合物は、特に有用な抗菌剤であり、した
がって式(Ic)および(Id)の化合物はそれぞれ本発明の特
に好ましい特徴を表わしている。式(VIa) の化合物、特
にＡが（ＣＨ_２）_２であり、Ｒがメトキシである化合物
は、特に有利な抗菌活性の側面を有する新規な化合物で
あり、本発明のもう一つの態様を表わしている。

【００２１】本発明の更なる十分な理解のために、下記
に実施例を示すが、これは例示のためだけのものであ
る。製造例および実施例において、特に断らない限り、
融点（ｍ．ｐ．）はGallenkamp融点測定装置で測定した
ものであり、未補正のものである。総ての温度は、℃で
表わしたものである。赤外スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ装
置でクロロホルム−ｄ_１溶液中で測定した。プロトン磁
気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、クロロホルム−
ｄ_１溶液として３００ＭＨｚで記録した。化学シフト
は、内部標準として用いるＭｅ_４Ｓｉからの低磁場
（δ）におけるｐｐｍで記録する。ＭＣＰＢＡという略
号は、メタクロロ過安息香酸を表わす。ＴＨＦはテトラ
ヒドロフランである。

【００２２】中間体１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル］−４−［２′−（１′−
（オキソシクロペンチル））］−アゼチジン−２−オン リチウム＝ビスヘキサメチルジシリルアミドの撹拌溶液
（２３０ｍｌ、ヘキサン中１Ｍ）に、シクロペンタノン
（１８ｍｌ）を７０°で窒素雰囲気下にて滴下して加え
た。この混合物に、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４
−アセトキシ−アゼチジン−２−オン（２８．７ｇ）を
乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解したものを、温度を−
７０℃以下に保ちながら加えた。２０分後に、反応物を
５％塩酸（５０ｍｌ）および５０％塩化アンモニウム
（５０ｍｌ）の混合物を用いて停止し、酢酸エチル（３
×１００ｍｌ）で抽出し、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄
した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で濃縮したところ、油状生成物を生じ、これをシクロ
ヘキサンと酢酸エチルとが５０／５０の比率の混合物で
溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した
ところ、異性体の混合物として表題化合物（２２．５
ｇ、ＲＦ＝０．６、シクロヘキサン／酢酸エチル１／
１）を得た。 ＩＲγｍａｘ（ｃｍ^−１）：３４１４（ＮＨ）、１７５
７（Ｃ＝Ｏ、β−ラクタム）、１７３８（Ｃ＝Ｏ）。^１
Ｈ−ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：６．４８
（ｓ），５．７９（ｓ），４．２４〜４．１４（ｍ），
４．１２（ｄｄ），３．５４（ｄｄ），３．４８
（ｍ），２．９４（ｍ），２．８２（ｍ），２．４８〜
２．３０（ｍ），２．３０〜２．００（ｍ），２．００
〜１．６０（ｍ），１．２１（ｄ），３１．２０
（ｄ），０．８７（ｓ），０．８６（ｓ），０．０７３
（ｓ），０．０６６（ｓ）。

【００２３】中間体２ （３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−４−［２′（Ｓ）−１′−（オキソシク
ロペンチル）］−アゼチジン−２−オン（２ａ） （３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−４−［２′（Ｒ）−１′−（オキソシク
ロペンチル）］−アゼチジン−２−オン（２ｂ） 窒素雰囲気下にて中間体(1) （１４ｇ）を乾燥ジクロロ
メタン（２００ｍｌ）に溶解したものに、第三ブチルジ
メチルシリルクロリド（１３．５ｇ）およびトリエチル
アミン（１２．５ｍｌ）を室温で加えた。２日後、溶液
をジクロロメタン（７００ｍｌ）で希釈し、２％塩酸
（１００ｍｌ）と水（２×１００ｍｌ）とで洗浄した。
次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
濃縮し、シクロヘキサンとジエチルエーテルが８５／１
５の比率での混合物を用いてフラッシュクロマトグラフ
ィにより生成したところ、２つの画分、(a) 白色固形物
状の異性体混合物（１５ｇ）であって、これを二回目の
クロマトグラフィによって分離し、表題化合物(2a)（３
ｇ）を得たもの、および、(b) 白色固形物状の表題化合
物(2b)（２．５ｇ、ＲＦ＝０．４５、シクロヘキサン／
ジエチルエーテル８／２）を得た。 表題化合物(2a)：ＩＲγｍａｘ（ｃｍ^−１）：１７３６
（Ｃ＝Ｏ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤＣ
ｌ_３）：４．１８〜４．０８（ｍ），２．８６８（ｄ
ｄ），２．５７０（ｍ），２．４２〜２．２８（ｍ），
２．２２〜２．０６（ｍ），２．０６〜１．８０
（ｍ），１．０８４（ｄ），０．９６４（ｓ），０．８
８３（ｓ），０．２４９（ｓ），０．２１０（ｓ），
０．０６９（ｓ），０．０５０（ｓ）。 表題化合物(2b)：ＩＲγｍａｘ（ｃｍ^−１）：１７３６
（Ｃ＝Ｏ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤＣ
ｌ_３）：４．０４７（ｍ），３．９７０（ｍ），２．８
４１（ｄｄ），２．４２〜２．３０（ｍ），２．２０〜
２．０６（ｍ），１．９４〜１．８０（ｍ），１．２５
４（ｄ），０．９５１（ｓ），０．８７５（ｓ），０．
２７８（ｓ），０．０８８（ｓ），０．０８０（ｓ），
０．０６０（ｓ）。

【００２４】中間体３ （３Ｓ，４Ｒ，３′Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［３′−
（４′−オキソ−テトラヒドロピラニル）］アゼチジン
−２−オン（３ａ）および（３Ｓ，４Ｒ，３′Ｓ）−３
−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−４−［３′−（４′−オキソ−テトラヒドロ
ピラニル）］アゼチジン−２−オン（３ｂ） リチウム＝ビス（トリメチルシリル）アミドをヘキサン
（２２０ｍｌ）に溶解した１Ｍ溶液を、テトラヒドロフ
ラン（３８０ｍｌ）に加え、混合物を−７０℃に冷却
し、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１５ｇ）
をテトラヒドロフラン（５５ｍｌ）に溶解したものを滴
下して加えた。混合物を３０分間撹拌した後、（３Ｒ，
４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジン（２
８．７５ｇ）を素早く加えた。２００分後、反応混合物
を飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍｌ）に投入し、
生成する混合物を酢酸エチル（６００ｍｌ）で抽出し
た。有機層を塩酸の２．５％氷冷溶液（２×２５０ｍ
ｌ）および食塩水（２×３００ｍｌ）で洗浄した後、乾
燥し、減圧下にて蒸発させたところ、３ａおよび３ｂ異
性体の粗製混合物（約１：１）として表題化合物（３４
ｇ）を得た。粗製化合物をシリカゲル上で溶離剤として
酢酸エチルを用いてクロマトグラフィを行ったところ、
３′Ｓおよび３′Ｒ異性体の混合物１３ｇを得た。異性
体をシクロヘキサン（２５０ｍｌ）で結晶化によって分
離したところ、純粋な標題化合物３ａ（４ｇ、Ｒｆ＝
０．２、酢酸エチル中）の沈澱を生じ、母液から標題化
合物３ｂ（４ｇ、Ｒｆ＝０．１７、酢酸エチル中）を回
収した。 中間体３ａ：ＩＲ（ＣＤＣｌ_３）γｍａｘ（ｃ
ｍ^−１）：３４１４（ＮＨ），１７６３（Ｃ＝Ｏ、ラク
タム），１７２０（Ｃ＝Ｏ）。^１Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ
ｌ_３）：５．７８（ｂｓ），４．３〜４．１４（ｍ），
４．１９（ｄｄ），４．３〜４．２７（ｍ），４．２５
〜４．１４（ｍ），３．８０（ｍ），３．７３（ｄ
ｄ），２．９５（ｄｄ），２．７７（ｍ），２．７２〜
２．５８（ｍ），２．４６（ｄｔ），１．２０（ｄ），
０．８７（ｓ），０．０７５（ｓ），０．０６（ｓ）ｐ
ｐｍ。 中間体３ｂ：ＩＲ（ＣＤＣｌ_３）γｍａｘ（ｃ
ｍ^−１）：３３２１（ＮＨ），１７６５（Ｃ＝Ｏ、ラク
タム），１７１１（Ｃ＝Ｏ）。^１Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ
ｌ_３）：６．１７２（ｂｓ），４．２７（ｍ），４．１
２（ｍ），３．７１（ｄｔ），３．５７（ｄｄ），３．
４１（ｔ），２．７６（ｄｄ），２．６９（ｍ），１．
２１（ｄ），１．１８（ｄ），０．８７（ｓ），０．８
６（ｓ），０．０７１（ｓ），０．０５５（ｓ）ｐｐ
ｍ。中間体４ （３Ｓ，４Ｒ，３′Ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−４−［３′−（４′−オキソ−テトラ
ヒドロピラニル）］アゼチジン−２−オン 中間体（３ａ）（３ｇ）をジクロロメタン（３５ｍｌ）
に溶解して氷冷したものに、ｔ−ブチルジメチルシリル
クロリド（１．６４８ｇ）およびトリエチルアミン
（１．９ｍｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し
た後、更にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．５
ｇ）およびトリエチルアミン（０．５７ｍｌ）を加え
た。混合物を３時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウムの
２％氷冷溶液（２×５０ｍｌ）に投入し、水および食塩
水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、真空下で蒸発
させた。粗製化合物を、シリカゲル上で石油およびジエ
チルエーテルの混合物（１／１）を溶離剤として用いて
クロマトグラフィを行い、白色固形物状の標題化合物
（２．９５ｇ；Ｒｆ＝０．８５、ジエチルエーテル中）
を出発材料の約４％で得た。 ＩＲ（ＣＤＣｌ_３）γｍａｘ（ｃｍ^−１）：１７４２
（Ｃ＝Ｏ、ラクタム）。^１Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ
ｌ_３）：４．２５〜４．１５（ｍ），４．０４（ｍ），
３．８７（ｔ），３．７６（ｄｔ），３．６４（ｄ
ｄ），３．１０２（ｄｄ），２．８８（ｍ），２．６５
〜２．５３（ｍ），２．４２（ｄｔ），１．２２
（ｄ），０．９４（ｓ），０．８６（ｓ），０．２５
（ｓ），０．１２７（ｓ），０．０７４（ｓ），０．０
４９（ｓ）ｐｐｍ。

【００２６】中間体５ （３Ｓ，４Ｒ，３′Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−４−［３′−（４′−オキソ−テトラ
ヒドロピラニル）］アゼチジン−２−オン 中間体（３ｂ）（３ｇ）をジクロロメタン（３５ｍｌ）
に溶解して氷冷したものに、ｔ−ブチルジメチルシリル
クロリド（１．６４ｇ）およびトリエチルアミン（１．
９ｍｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌した後、
更に第三ブチルジメチルシリルクロリド（０．５ｇ）お
よびトリエチルアミン（０．ｔ−ｍｌ）を加えた。混合
物を３時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウムの２％氷冷
溶液（２×５０ｍｌ）に投入し、水および食塩水（３×
５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、真空下で蒸発させた。
粗製化合物を、シリカゲル上で石油およびジエチルエー
テルの混合物（６／４）を溶離剤として用いてクロマト
グラフィを行い、白色固形物状の標題化合物（２．９５
ｇ；Ｒｆ＝０．８、ジエチルエーテル中）を出発材料の
約４％で得た。 ＩＲ（ＣＤＣｌ_３）γｍａｘ（ｃｍ^−１）：１７４０
（Ｃ＝Ｏ、ラクタム）。^１Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ
ｌ_３）：４．０２９（ｍ），３．９４（ｍ），４．２〜
３．９（ｍ），３．３１（ｄｄ），２．７６（ｍ），
２．７〜２．４（ｍ），１．２６（ｄ）、０．９６
（ｓ），０．８８（ｓ），０．２６（ｓ），０．１９
（ｓ），０．０８４（ｓ），０．０４４（ｓ）ｐｐｍ。

【００２７】例１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル］−４−［５′（Ｒ）−
１′−（ジエチルホスホニルオキシシクロペント−１′
−エニル）］−アゼチジン−２−オン リチウム＝ビスヘキサメチルジシリルアミド（ヘキサン
中１Ｍ、１２ｍｌ）の溶液を、−７０℃で乾燥ＴＨＦ
（５０ｍｌ）に加え、撹拌した。生成した混合物に、中
間体（２ｂ）（３．２ｇ）を乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）に
溶解したものを２０分間を要して滴下して加え、窒素雰
囲気下に３０分間保持した。ジエチルホスホニルクロリ
ド（１．６ｍｌ）を−７０℃で加え、３０分後に反応混
合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で反応停止した。次
いで、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出
し、２％酢酸（２×２００ｍｌ）、５％重炭酸ナトリウ
ム（２×２００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し
た。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をメタノー
ル（６０ｍｌ）に再溶解した。次に、この混合物に、フ
ッ化カリウム（２．１ｇ）を加え、室温で２０分間撹拌
した。次に、溶媒を蒸発させ、粗製固形物を酢酸エチル
（３００ｍｌ）に再溶解し、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥し、減圧下にて濃縮し、粗製油状生成物をシク
ロヘキサンおよび酢酸エチルの２０／８０の比率での混
合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製した
ところ、油状生成物として標題化合物（１．６５ｇ、Ｒ
Ｆ＝０．３、シクロヘキサン／酢酸エチル２／８）を得
た。 ＩＲγｍａｘ（ｃｍ^−１）：１７５７（Ｃ＝Ｏ、ラクタ
ム），１２６５（Ｐ＝Ｏ），１０３６（Ｐ−Ｏ−Ｃ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：５．８９
（ｓ），４．２１〜４．０８（ｍ），３．９６（ｔ），
２．９９（ｍ），２．７９（ｄｄ），Ｃ２．３４〜２．
２８（ｍ），２．０４〜１．８２（ｍ），１．３７
（ｔ），１．２３（ｄ），０．８８（ｓ），０．０８
（ｓ）。

【００２８】例２ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル］−４−［５′（Ｒ）−
１′−（ジエチルホスホニルオキシ）−１′，２′−
（エポキシ）−シクロペント−１′−エニル）］−アゼ
チジン−２−オン 例１（１．６ｇ）をジクロリドメタン（６０ｍｌ）に溶
解したものに、重炭酸ナトリウム（８００ｍｇ）および
３−クロリドペルオキシ安息香酸（３ｇ）を室温で加
え、反応混合物を３時間撹拌した。反応を１０％チオ硫
酸ナトリウム溶液を用いて停止し、ジクロロメタン（３
×２００ｍｌ）で抽出し、５％重炭酸ナトリウム（２×
１００ｍｌ）で洗浄して、乾燥した。有機相を濃縮した
ところ、標題化合物（２ｇ、ＲＦ＝０．４、シクロヘキ
サン／酢酸エチル４／６）を服務白色固形物を得た。 ＩＲγｍａｘ（ｃｍ^−１）：１７５５（Ｃ＝Ｏ、ラクタ
ム），１６５９（Ｃ＝Ｏ），１２５９（Ｐ＝Ｏ），１０
３８（Ｐ−Ｏ−Ｃ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤ
Ｃｌ_３）：５．９６（ｓ），５．４１（ｓ），４．２３
〜４．１２（ｍ），２．９７〜２．９４（ｍ），２．６
５〜２．５８（ｍ），２．００〜１．８０（ｍ），１．
７８〜１．５８（ｍ），１．５８〜１．４０（ｍ），
１．３８〜１．３２（ｍ），１．２４（ｄ），８８
（ｓ），０．０９（ｓ）。

【００２９】例３ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル］−４−［２′（Ｓ）メト
キシ−１′−（オキソ）−５′（Ｒ）−シクロペンチ
ル）］−アゼチジン−２−オン 例２（２ｇ）を乾燥メタノール（６０ｍｌ）に溶解し、
窒素雰囲気下にて撹拌した。この混合物に、２，６−ル
チジン（２．５ｍｌ）を加え、還流温度で５時間加熱し
た。反応物を室温まで放冷し、濃縮したところ、油状生
成物を得て、これをジエチルエーテル（３００ｍｌ）に
溶解して、ｐＨ＝３で緩衝した溶液（１００ｍｌ）で洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、
酢酸エチルとシクロヘキサンとが５０／５０の比率での
混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し
たところ、油状生成物として標題化合物（６００ｍｇ、
ＲＦ＝０．５、シクロヘキサン／酢酸エチル３／７）を
得た。 ＩＲγｍａｘ（ｃｍ^−１）：３４０８（ＮＨ），１７５
５（Ｃ＝Ｏ、ラクタム）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，
ＣＤＣｌ_３）：５．８２（ｓ），４．１９（ｍ），４．
１０（ｄｄ），３．６８〜３．５６（ｍ），３．５０
（ｓ），２．９６（ｄｄ），２．５０（ｍ），２．５〜
２．１（ｍ），２．０〜１．５（ｍ），１．２（ｄ），
０．８６（ｓ），０．０６（ｓ）。

【００３０】例４ （３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アリルオキシカルボニル−
１−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−３−
［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−４−［２′（Ｓ）メトキシ−１′−（オキ
ソ）−５′（Ｒ）−シクロペンチル）］−アゼチジン−
２−オン 例３（６００ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、
アリルグロキザールアルデヒド（３５０ｍｇ）を加え、
混合物を還流温度で加熱した。３時間後に、反応物を濃
縮して、シクロヘキサンと酢酸エチルとが８０／２０の
比率での混合物を用いてクロマトグラフィを行ったとこ
ろ、黄色油状生成物（９００ｍｇ）を得て、これを乾燥
ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解して、−４０℃に冷却した。
この溶液に２，６−ルチジン（０．６１１ｍｌ）および
塩化チオニル（０．３８ｍｌ）を加え、２０分間撹拌し
た。生成する混合物をセライト上で濾過し、塩を乾燥Ｔ
ＨＦ（３×１５ｍｌ）で３回洗浄し、濃縮し、ＴＨＦ
（５０ｍｌ）に４回再溶解し、最後に減圧下で濃縮し
た。残渣を乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）および２，６−ルチ
ジン（０．３ｍｌ）に再溶解し、トリフェニルホスフィ
ン（１ｇ）、ヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ）を加えた。
混合物を３０分間撹拌した後、濃縮し、クロロホルム
（５０ｍｌ）に再溶解し、溶媒を減圧下で除去したとこ
ろ、淡黄色固形物を得て、これを酢酸エチルとシクロヘ
キサンとが４０／６０の比率の混合物で溶出するフラッ
シュクロマトグラフィによって精製したところ、黄色味
を帯びた固形物として標題化合物（５７０ｍｇ、Ｒｆ＝
０．３、シクロヘキサン／酢酸エチル６／４）を得た。 ＩＲγｍａｘ（ｃｍ^−１）：１７４２（Ｃ＝Ｏ），１６
５３（Ｃ＝Ｃ），１６３７（Ｃ＝Ｃ），１６０５（Ｃ＝
Ｃ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：７．
８０〜７．７０（ｍ），７．６２〜７．４５（ｍ），
６．０６〜５．８６（ｍ），５．４０〜５．０６
（ｍ），４．６８〜４．４６（ｍ），４．２２〜３．８
０（ｍ），３．６１〜３．５８（ｓ＋ｓ），２．９６〜
２．２６（ｍ），１．９８〜１．８６（ｍ），１．８６
〜８１．２０（ｍ），１．０８〜０．８２（ｍ），０．
７５（ｓ），−０．０７〜−０．１３（ｓ＋ｓ）。

【００３１】例５ アリル−（４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１１Ｒ）−１−ア
ザ−４−（メトキシ）−９−［１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル］−１０−オキソトリシクロ
［６．２．０．０３．７］−デク−２−エン−２−カル
ボキシレート 例４（４５０ｍｇ）を乾燥キシレン（３５ｍｌ）に窒素
雰囲気下にて溶解し、１００℃で２時間加熱し、濃縮し
たところ、油状生成物を得て、これをシクロヘキサンと
ジエチルエーテルが８０／２０の比率の混合物で溶出す
るフラッシュクロマトグラフィによって精製したとこ
ろ、無色油状生成物として標題化合物（１５５ｍｇ、Ｒ
ｆ＝０．７）を得た。 ＩＲγｍａｘ（ｃｍ^−１）：１７８０（Ｃ＝Ｏ），１７
２２（Ｃ＝Ｏ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ
_３）：５．９５（ｍ），５．３４（ｄｄ），４．７６
（ｍ），４．７０（ｍ），４．２５（ｄｄ），４．２０
（ｍ），３．５３（ｍ），３．２９（ｓ），３．２１
（ｄｄ），２．３６（ｍ），１．９２（ｍ），１．３
（ｍ），１．２２（ｄ），０．８８（ｓ），０．０８
（ｓ），０．０７（ｓ）。

【００３２】例６ アリル−（４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１１Ｒ）−１−ア
ザ−４−（メトキシ）−９−［１−（ヒドロキシルエチ
ル）］−１０−オキソトリシクロ［６．２．０．０３．
７］−デク−２−エン−２−カルボキシレート 例５（１５０ｍｇ）を窒素雰囲気下にて乾燥ＴＨＦ（１
５ｍｌ）に溶解したものに、テトラブチルアンモニウム
フルオリド（ＴＨＦの１Ｍ溶液として０．５６ｍｌ）、
酢酸（４５μｌ）およびＴＨＦ（２．５ｍｌ）を含む溶
液を加えた。反応混合物を１４時間撹拌した後、同量の
前記の溶液を加えた。５０時間後に混合物を０℃で塩化
アンモニウムの飽和溶液に投入し、酢酸エチル（３×５
０ｍｌ）で抽出した。有機相を氷冷した重炭酸ナトリウ
ムの５％溶液（３０ｍｌ）および氷冷した食塩水（３０
ｍｌ）で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をシクロヘキ
サンと酢酸エチルが７／３０〜３０／７０の範囲の比率
の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィによっ
て精製したところ、ワックス状の標題化合物（４３ｍ
ｇ、Ｒｆ＝０．２、シクロヘキサン／酢酸エチル５／
５）を得た。 ＩＲγｍａｘ（ｃｍ^−１）：３４３０（ＯＨ），１７８
０（Ｃ＝Ｏ、ラクタム），１７１８（Ｃ＝Ｏ）。^１Ｈ−
ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：５．９５（ｍ），
５．３４（ｄｄ），４．７６（ｍ），４．７０（ｍ），
４．２５（ｄｄ），４．２０（ｍ），３．５３（ｍ），
３．２９（ｓ），３．２１（ｄｄ），２．３６（ｍ），
１．９２（ｍ），１．３（ｍ），１．２２（ｄ），０．
８８（ｓ），０．０８（ｓ），０．０７（ｓ）。

【００３３】例７ ナトリウム＝（４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１１Ｒ）−１
−アザ−４−（メトキシ）−９−［１−（ヒドロキシル
エチル）］−１０−オキソトリシクロ［６．２．０．０
３．７］−デク−２−エン−２−カルボキシレート 例６（７ｍｇ）を窒素雰囲気下にて乾燥ＴＨＦ（０．５
ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（０．５ｍ
ｇ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
（０．５ｍｇ）および２−エチルヘキサノエートナトリ
ウム塩（４０μｌ）を加えた。２０分後にジエチルエー
テルを加えて、沈澱を得た。固形物を遠心分離し、ジエ
チルエーテルとテトラヒドロフランとの９５／５混合物
で２回洗浄し、傾瀉して、減圧下で乾燥したところ、黄
色味を帯びた粉末状の標題化合物（２ｍｇ）を得た。 ＩＲγｍａｘ（ｃｍ^−１）：１７５５（Ｃ＝Ｏ、ラクタ
ム），１５８７（Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｃ）。^１Ｈ−ＮＭＲ
（δ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）：４．７２（ｍ），４．１
３（ｄｄ），４．１０（ｍ），４．０〜３．８０
（ｍ），３．５〜３．４（ｍ），３．４０〜３．３
（ｍ），３．３０〜３．１０（ｍ＋ｓ），３．１３
（ｓ），２．９〜２．７８（ｍ），２．５〜２．４
（ｍ），２．３２〜２．２（ｍ），１．８〜１．５
（ｍ），１．２５（ｍ），１．１１（ｄ）。

【００３４】例８ （３Ｓ，４Ｒ，３′Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［３′−
（４′−ジエトキシホスフィニルオキシテトラヒドロピ
ラン−４′−エン）］アゼチジン−２−オン リチウム＝ビス（トリメチルシリル）アミドをヘキサン
（６．７９ｍｌ）に溶解した１Ｍ溶液をテトラヒドロフ
ラン（１２．５ｍｌ）に加え、混合物を窒素雰囲気下に
て−７０℃に冷却した後、中間体４（１．５ｇ）をテト
ラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解したものを１０分間を
要して加えた。得られた溶液を４５分間撹拌し、ジエチ
ルクロロホスフェート（１．０９ｍｌ）を２分間を要し
て加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、飽和塩化
アンモニウム溶液に投入し、生成する混合物をジエチル
エーテルで抽出した。有機層を１０（容積／容積）％酢
酸水性溶液（２×５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの溶
液および食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させたところ、
粗製の中間体（３Ｓ，４Ｒ，３′Ｓ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル］−４−［３′−（４′−ジ
エトキシホスフィニルオキシテトラヒドロピラン−４′
−エン）］アゼチジン−２−オン（２ｇ、Ｒｆ＝０．
２、ジエチルエーテル中）を得た。得られた粗製化合物
（２ｇ）を室温でメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、フ
ッ化カリウム（４３９ｍｇ）で処理した。反応混合物を
４０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で部分的に蒸発させ
た。得られた粘稠な懸濁液を飽和塩化アンモニウム溶液
に投入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を食塩
水で洗浄し、乾燥して、蒸発したところ、黄色泡状の標
題化合物（１．４７ｇ、Ｒｆ＝０．２、酢酸エチル中）
を得た。 ＩＲ（ＣＤＣｌ_３）γｍａｘ（ｃｍ^−１）：３４１４
（ＮＨ），１７５９（Ｃ＝Ｏ、ラクタム），１６９０〜
１６８０（Ｃ＝Ｃ）。^１Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）：
６．００（ｂｓ），５．７（ｄｄ），４．３〜４．１
（ｍ），４．０３（ｄｄ），３．９０〜３．７（ｍ），
３．０９（ｍ），２．４８（ｍ），１．３６（ｔ），
１．２１（ｄ），０．８７（ｓ），０．０７５（ｓ）ｐ
ｐｍ。

【００３５】例９ （３Ｓ，４Ｒ，３′Ｓ，４′Ｒ，５′Ｒ）−３−
［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル］−４−［３′−（４′−ジエトキシホスフィニル
オキシテトラヒドロピラン−４′−エンオキシド）］ア
ゼチジン−２−オン 例８（１．４７ｇ）をジクロロメタン（５５ｍｌ）に溶
解した氷冷溶液に、ＭＣＰＢＡ（２．６８ｇ）を加え
た。反応混合物を０℃で３０分間および室温で２８時間
撹拌した後、溶媒を除去し、混合物を酢酸エチルに溶解
した。溶液を氷冷した３％の亜硫酸ナトリウム水性溶液
（２×１００ｍｌ）に投入し、水酸化ナトリウムの稀薄
な氷冷溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥して、蒸発
させると、黄色油状生成物を得て、これをシリカゲル上
で酢酸エチルを用いて精製したところ、標題化合物（９
３０ｍｇ、Ｒｆ＝０．２、酢酸エチル中）を得た。 ＩＲ（ＣＤＣｌ_３）γｍａｘ（ｃｍ^−１）：３４５０
（ＮＨ），１７６１（Ｃ＝Ｏ、ラクタム）。^１Ｈ−ＮＭ
Ｒδ（ＣＤＣｌ_３）：５．９８（ｂｓ），４．２５８
（ｍ），４．２２〜４．０８（ｍ），４．０〜３．８０
（ｍ），３．５７（ｍ），３．０８（ｍ），２．５８
（ｑ），１．２６（ｄ），０．８８（ｓ），０．０８９
（ｓ）ｐｐｍ。

【００３６】例１０ （３Ｓ，４Ｒ，３′Ｓ，５′Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［５′−（３′−メトキシ−４′−オキソ−テトラヒド
ロピラニル）］アゼチジン−２−オン 例９（９００ｍｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解
し、４時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗製化
合物をジエチルエーテルに溶解し、水および食塩水で洗
浄し、乾燥し、蒸発させた後、白色固形物状の標題化合
物（４８０ｍｇ、Ｒｆ＝０．６５、酢酸エチル中）を得
た。 ＩＲ（ＣＤＣｌ_３）γｍａｘ（ｃｍ^−１）：３４１２
（ＮＨ），１７６５（Ｃ＝Ｏ、ラクタム），１７２０
（Ｃ＝Ｏ）。^１Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）：５．８
（ｂｓ），４．２１４（ｍ），４．２３〜４．１５
（ｍ），４．１２９（ｄｄ），４．０５２（ｄｄ），
３．８６（ｄｄ），３．７４（ｄｄ），３．６５（ｄ
ｄ），３．４１９（ｓ），３．１８（ｍ），２．９７
（ｄｄ），１．１９（ｄ），０．８７（ｓ），０．０８
１（ｓ），０．０７（ｓ）ｐｐｍ。

【００３７】例１１ （３Ｓ，４Ｒ，３′Ｓ，４′Ｓ，５′Ｓ）−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［３′−（４′
−ジエトキシホスフィニルオキシ−テトラヒドロピラン
−４′−エンオキシド）］アゼチジン−２−オン リチウム＝ビス（トリメチルシリル）アミドをヘキサン
（６．７９ｍｌ）に溶解した１Ｍ溶液をテトラヒドロフ
ラン（１２．５ｍｌ）に加え、混合物を窒素雰囲気下に
て−７０℃に冷却した後、中間体４（１．５ｇ）をテト
ラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解したものを１０分間を
要して加えた。得られた溶液を４５分間撹拌し、ジエチ
ルクロロホスフェート（１．０９ｍｌ）を２分間を要し
て加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、飽和塩化
アンモニウム溶液に投入し、生成する混合物をジエチル
エーテルで抽出した。有機層を１０（容積／容積）％酢
酸水性溶液（２×５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの溶
液および食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させたところ、
粗製の中間体（３Ｓ，４Ｒ，３′Ｓ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル］−４−［３′−（４′−ジ
エトキシホスフィニルオキシテトラヒドロピラン−４′
−エン）］アゼチジン−２−オン（２ｇ、Ｒｆ＝０．
２、ジエチルエーテル中）を得た。得られた粗製化合物
（１．５ｇ）をジクロロメタン（４５ｍｌ）に溶解した
氷冷溶液にＭＣＰＢＡ５５％（２．１９ｇ）を加えた。
反応混合物を０℃で３０分間および室温で４３時間撹拌
した後、溶媒を除去し、混合物を酢酸エチルに溶解し
た。溶液を氷冷した３％の亜硫酸ナトリウム水性溶液
（１×８０ｍｌ）に投入し、水酸化ナトリウムの稀薄な
氷冷溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥させた。溶液
を蒸発させたところ油状生成物を得て、これをシリカゲ
ル上で酢酸エチルを用いて精製したところ、標題化合物
（１．４７ｇ、Ｒｆ＝０．２、酢酸エチル中）を得、こ
れを直ちに次の段階に用いた。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）：４．
４２〜３．３５（ｍ），３．２５（ｄｄ），２．９〜
２．６（ｍ），１．４５〜１．２（ｍ），１．２５
（ｄ），０．９９（ｓ），０．８８（ｓ），０．３〜
０．２（異なるｓ），０．１〜０．０５（異なるｓ）ｐ
ｐｍ。

【００３８】例１２ （３Ｓ，４Ｒ，３′Ｓ，４′Ｓ，５′Ｓ）−３−
［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル］−４−［３′−（４′−ジエトキシホスフィニル
オキシテトラヒドロピラン−４′−エンオキシド）］ア
ゼチジン−２−オン 例１１（１．４７ｇ）を室温でメタノール（６０ｍｌ）
に溶解し、フッ化カリウム（１４７ｍｇ）で処理した。
反応混合物を１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で部分的
に蒸発させた。得られた粘稠な懸濁液を飽和塩化アンモ
ニウム溶液（１００ｍｌ）に投入し、ジエチルエーテル
で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して、蒸発
した。得られた粗製化合物をシリカゲル上で溶離剤とし
て酢酸エチルを用いてクロマトグラフィを行ったとこ
ろ、標題化合物（３７０ｍｇ、Ｒｆ＝０．３、酢酸エチ
ル中）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）：６．
４（ｂｓ），４．４〜３．５（ｍ），３．０５（ｄ
ｄ），２．７（ｍ），１．５〜１．２（ｍ），０．９
（ｓ），０．１（ｓ）ｐｐｍ。

【００３９】例１３ （３Ｓ，４Ｒ，３′Ｒ，５′Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［５′−（３′−メトキシ−４′−オキソ−テトラヒド
ロピラニル）］アゼチジン−２−オン 例１２（３７０ｍｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解
し、４時間還流した。次に、溶媒を蒸発させ、粗製化合
物をジエチルエーテルに溶解させ、水および食塩水で洗
浄し、乾燥して蒸発させたところ、白色泡状生成物とし
て標題化合物（１９０ｍｇ、Ｒｆ＝０．８、酢酸エチ
ル）を得た。 ＩＲ（ＣＤＣｌ_３）γｍａｘ（ｃｍ^−１）：３４１４
（ＮＨ），１７６５（Ｃ＝Ｏ、ラクタム），１７２６
（Ｃ＝Ｏ）。^１Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）：５．７３
（ｂｓ），４．４２〜４．２８（ｍ），４．２８〜４．
１（ｍ），３．９３（ｍ），３．６１９（ｔ），３．５
２２（ｓ），３．３９４（ｔ），２．９２６（ｄｄ），
２．９６〜２．８６（ｍ），１．４〜１．３（ｍ），
１．２５（ｄ），０．９７（ｓ），０．０７８（ｓ）ｐ
ｐｍ。

【００４０】例１４ （３Ｓ，４Ｒ，３′Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［３′−
（４′−ジエトキシホスフィニルオキシテトラヒドロピ
ラン−４′−エン）］アゼチジン−２−オン リチウム＝ビス（トリメチルシリル）アミドをヘキサン
（１０．４２ｍｌ）に溶解した１Ｍ溶液をテトラヒドロ
フラン（１９．１９ｍｌ）に加え、混合物を窒素雰囲気
下にて−７０℃に冷却した後、中間体５（２．３ｇ）を
テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解したものを１０
分間を要して加えた。得られた溶液を４５分間撹拌し、
ジエチルクロロホスフェート（１．６７ｍｌ）を２分間
を要して加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、飽
和塩化アンモニウム溶液に投入し、生成する混合物をジ
エチルエーテルで抽出した。有機層を１０（容積／容
積）％酢酸水性溶液（２×５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリ
ウムの溶液および食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた
ところ、粗製の中間体（３Ｓ，４Ｒ，３′Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリル−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［３′−
（４′−ジエトキシホスフィニルオキシ−テトラヒドロ
ピラン−４′−エン）］アゼチジン−２−オン（２．９
５ｇ、Ｒｆ＝０．４５、ジエチルエーテル中）を得た。
粗製化合物（２．９５ｇ）を室温でメタノール（７７ｍ
ｌ）に溶解し、フッ化カリウム（６７３ｍｇ）で処理し
た。反応混合物を１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で部
分的に蒸発させた。得られた粘稠な懸濁液を飽和塩化ア
ンモニウム溶液に投入し、ジエチルエーテルで抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して、蒸発させたと
ころ、黄色泡状生成物として粗製化合物を得て、これを
シリカゲル上で溶離剤として酢酸エチルとジエチルエー
テルの混合物を用いてクロマトグラフィを行ったとこ
ろ、標題化合物（１．１ｇ、Ｒｆ＝０．３、酢酸エチル
中）を得た。 ＩＲ（ＣＤＣｌ_３）γｍａｘ（ｃｍ^−１）：３４２０
（ＮＨ），１７５９（Ｃ＝Ｏ、ラクタム），１６８０
（Ｃ＝Ｃ）。^１Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）：６．３
（ｂｓ），６．２３（ｂｓ），５．７４〜５．６８
（ｍ），５．６８〜５．５６（ｍ），４．３〜４．１
（ｍ），４．０〜３．８５（ｍ），３．９０〜３．８
（ｍ），３．７４〜３．６８（ｄｄ），３．０（ｍ）
２．３４〜２．２６（ｍ），１．３７（ｍ），１．２４
（ｄ），０．８８（ｓ）ｐｐｍ。

【００４１】例１５ （３Ｓ，４Ｒ，３′Ｒ，４′Ｓ，５′Ｓ）−３−
［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル］−４−［３′−（４′−ジエトキシホスフィニル
オキシテトラヒドロピラン−４′−エンオキシド）］ア
ゼチジン−２−オン 例１４（１．１ｇ）をジクロロメタン（４１ｍｌ）に溶
解した氷冷溶液に、ＭＣＰＢＡ（１．９ｇ）を加えた。
反応混合物を０℃で３０分間および室温で２８時間撹拌
した後、溶媒を除去し、混合物を酢酸エチルに溶解し
た。溶液を氷冷した３％の亜硫酸ナトリウム水性溶液
（２×１００ｍｌ）に投入し、水酸化ナトリウムの稀薄
な氷冷溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥して、蒸発
させると、黄色油状生成物を得て、これをシリカゲル上
で酢酸エチルを用いて精製したところ、標題化合物
（１．０４ｍｇ、Ｒｆ＝０．４、酢酸エチル中）を得
た。 ＩＲ（ＣＤＣｌ_３）γｍａｘ（ｃｍ^−１）：３４１８
（ＮＨ），１７５９（Ｃ＝Ｏ、ラクタム）。^１Ｈ−ＮＭ
Ｒδ（ＣＤＣｌ_３）：６．５４７（ｂｓ），４．２６〜
４．０６（ｍ），３．９２〜３．８２（ｍ），３．８６
〜３．８（ｄｄ），３．５８（ｔ），３．４９２
（ｄ），２．８２６（ｍ），２．３９（ｍ），１．３８
〜１．３１（ｄｔ），１．２５７（ｄ），１．２４
（ｄ），０．８７３（ｓ），０．０７５（ｓ），０．０
６９（ｓ）ｐｐｍ。

【００４２】例１６ （３Ｓ，４Ｒ，３′Ｒ，５′Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［５′−（３′−メトキシ−４′−オキソ−テトラヒド
ロピラニル）］アゼチジン−２−オン 例１５（１．０４ｍｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶
解し、５時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗製
化合物をジエチルエーテルに溶解し、水および食塩水で
洗浄し、乾燥し、蒸発させた後、粗製化合物を得て、こ
れをカラムクロマトグラフィ（溶離剤：ジエチルエーテ
ル／石油＝９／１）により精製したところ、白色固形物
状の標題化合物（２００ｍｇ、Ｒｆ＝０．７５、酢酸エ
チル中）を得た。 ＩＲ（ＣＤＣｌ_３）γｍａｘ（ｃｍ^−１）：３４２０
（ＮＨ），１７５９（Ｃ＝Ｏ、ラクタム），１７２４
（Ｃ＝Ｏ）。^１Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）：６．０９
３（ｂｓ），４．２１４（ｍ），４．２６〜４．１６
（ｍ），４．１４７（ｍ），３．７３４（ｄｄ），３．
６２５（ｄｄ），３．５５７（ｔ），３．４４０（ｄ
ｄ），３．３７６（ｓ），３．１５８（ｍ），２．８０
８（ｄｄ），１２１３（ｄ），０．８８（ｓ），０．０
７９（ｓ），０．０６４（ｓ）ｐｐｍ。

【００４３】例１７ （３Ｓ，４Ｒ，３′Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−４−［３′−（４′−ジエトキシホス
フィニルオキシ−テトラヒドロピラン−４′−エンオキ
シド）］アゼチジン−２−オン リチウム＝ビス（トリメチルシリル）アミドをヘキサン
（１０．４２ｍｌ）に溶解した１Ｍ溶液をテトラヒドロ
フラン（１９．１９ｍｌ）に加え、混合物を窒素雰囲気
下にて−７０℃に冷却した後、中間体５（２．３ｇ）を
テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解したものを１０
分間を要して加えた。得られた溶液を４５分間撹拌し、
ジエチルクロロホスフェート（１．６７ｍｌ）を２分間
を要して加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、飽
和塩化アンモニウム溶液に投入し、生成する混合物をジ
エチルエーテルで抽出した。有機層を１０（容積／容
積）％酢酸水性溶液（２×５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリ
ウムの溶液および食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた
ところ、粗製の中間体（３Ｓ，４Ｒ，３′Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリル−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［３′−
（４′−ジエトキシホスフィニルオキシ−テトラヒドロ
ピラン−４′−エン）］アゼチジン−２−オン（２．９
５ｇ、Ｒｆ＝０．４５、ジエチルエーテル中）を得た。
粗製中間体（１．３ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）
に溶解した氷冷溶液に、ＭＣＰＢＡ５５％（２．３３
ｇ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間および室温
で５日間撹拌した。次いで、追加のＭＣＰＢＡ（０．４
ｇ）を加え、反応混合物を２日間撹拌した。溶媒を除去
し、混合物を酢酸エチル（１３０ｍｌ）に溶解した。溶
液を氷冷した３％の亜硫酸ナトリウム水性溶液（２×１
００ｍｌ）に投入し、水酸化ナトリウムの稀薄な氷冷溶
液（２×１００ｍｌ）、水および食塩水（３×１００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥して、蒸発させると、油状生成物を
得て、これをシリカゲル上精製したところ（ジエチルエ
ーテル／石油＝８／２）、標題化合物（７６３ｍｇ、Ｒ
ｆ＝０．５７）を得た。 ＩＲ（ＣＤＣｌ_３）γｍａｘ（ｃｍ^−１）：１７４０
（Ｃ＝Ｏ、ラクタム）。^１Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ
ｌ_３）：４．３２〜４．１（ｍ），４．１２〜４．０６
（ｄｄ），３．９１〜３．７０（ｄｄ），３．８８〜
３．８６（ｍ），３．４７（ｍ），２．７７（ｍ），
１．３８〜１．３１（ｍ），１．１８（ｄ），０．９４
（ｓ），０．８８（ｓ），０．２５（ｓ）０．０８
（ｓ），０．０６（ｓ）ｐｐｍ。

【００４４】例１８ （３Ｓ，４Ｒ，３′Ｒ，４′Ｒ，５′Ｒ）−３−
［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル］−４−［３′−（４′−ジエトキシホスフィニル
オキシテトラヒドロピラン−４′−エンオキシド）］ア
ゼチジン−２−オン 例１７（７５３ｍｇ）を室温でメタノール（３０ｍｌ）
に溶解し、フッ化カリウム（７３．７ｍｇ）で処理し
た。反応混合物を１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で部
分的に蒸発させた。得られた粘稠な懸濁液を飽和塩化ア
ンモニウム溶液（１００ｍｌ）に投入し、ジエチルエー
テルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して、
蒸発した。得られた粗製化合物をシリカゲル上で溶離剤
として酢酸エチルを用いてクロマトグラフィを行ったと
ころ、標題化合物（６０６ｍｇ、Ｒｆ＝０．２、酢酸エ
チル中）を得た。

【００４５】例１９ （３Ｓ，４Ｒ，３′Ｓ，５′Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［５′−（３′−メトキシ−４′−オキソ−テトラヒド
ロピラニル）］アゼチジン−２−オン 例１８（６０６ｍｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解
し、２時間還流した。次に、溶媒を蒸発させ、粗製化合
物をジエチルエーテルに溶解させ、水および食塩水（２
×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥して蒸発させたところ、
白色固形物として標題化合物（４１５ｍｇ、Ｒｆ＝０．
４、ジエチルエーテル／酢酸エチル１／１）を得た。 ＩＲ（ＣＤＣｌ_３）γｍａｘ（ｃｍ^−１）：３４３０
（ＮＨ），１７６１（Ｃ＝Ｏ、ラクタム），１７２６
（Ｃ＝Ｏ）。^１Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）：６．０６
（ｓ），４．４０（ｄｄｄ），４．２３（ｄｄｄ），４
１３（ｍ），３．９３（ｄｄｄ），３．６１（ｄｄ），
３．５２（ｓ），３．４６〜３．２８（ｍ），２．８２
〜２．７０（ｍ），１．２１（ｄ），０．８７（ｓ），
０．０７（ｓ），０．０５（ｓ）ｐｐｍ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エリザベタ、デ、マジストリス イタリー国ヴェローナ、ヴィア、アレッサ ンドロ、フレミング、２、グラクソ、ソシ エタ、ペル、アツィオーニ内

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の一般式(I) を有する化合物。 【化１】 ［式中、Ｒ_１は水素原子またはヒドロキシル保護基を表
   わし、Ｒ_２は水素原子またはトリアルキルシリル基を表
   わし、Ａは基（ＣＨ_２）_ｑＢ（ＣＨ_２）_ｐ（ここでＢは
   酸素（Ｏ）、ＮＨまたは置換された若しくは保護された
   その誘導体、またはＳ（Ｏ）ｎ（但し、ｎは０、１また
   は２）であり、ｑは０または１〜４の整数であり、ｐは
   ０または１〜４の整数であり、但し和ｐ＋ｑは１〜４の
   整数であり、または、Ｂは結合を表わしかつ和ｐ＋ｑは
   ２、４または５である）を表わし、そして−Ｘ−Ｙは下
   記のアルケン基(II)またはエポキシド基(III): 【化２】 （式中、Ｒ_３は場合によってハロゲンによって置換され
   ていてもよいＣ_１〜６アルキル基または場合によって置
   換されていてもよいフェニル基である。）を表わす。］
2. 【請求項２】Ｒ_１がトリアルキルシリルである、請求項
   １に記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ_２がハロゲンまたはｔ−ブチルジメチル
   シリルである、請求項１または２に記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ_３がエチルである、請求項１〜３のいず
   れか１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２−である、請求項１〜
   ４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】Ａが−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−である、請求項１
   〜４のいずれか１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】下記の立体配置を有する、請求項１〜６の
   いずれか１項に記載の化合物。 【化３】
8. 【請求項８】請求項１記載の式(I) を有する化合物（但
   し、−Ｘ−Ｙ−はアルケン基(II)を表わす）の製造法で
   あって、(a) Ｒ_１がヒドロキシル保護基でありかつＲ
   _２がトリアルキルシリルである下記式(IV)の化合物を、
   強塩基の存在下にて下記のクロロホスフェート(V) と反
   応させた後、所望ならば、トリアルキルシリル保護基Ｒ
   _２を外すか、または 【化４】 (b) Ｒ_１がヒドロキシル保護基でありかつＸ−Ｙがア
   ルケン基(II)である式(I) を有する化合物をエポキシ化
   して、Ｘ−Ｙが基(III) である式(I) の対応する化合物
   を生成させた後、必要または所望であれば保護基Ｒ_２を
   外すことを含んでなる、方法。