JPH0353313B2 - - Google Patents
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- JPH0353313B2 JPH0353313B2 JP63208472A JP20847288A JPH0353313B2 JP H0353313 B2 JPH0353313 B2 JP H0353313B2 JP 63208472 A JP63208472 A JP 63208472A JP 20847288 A JP20847288 A JP 20847288A JP H0353313 B2 JPH0353313 B2 JP H0353313B2
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- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は既知抗生物チエナマイシン（）
の全合成用の中間体に関する。
Ｌ−アスパラギン酸から出発し、下記の中間体
、、 を経由して立体選択的に合成を進行させる。式
中、Ｘは通常の脱離基であり、Ｒは水素、通常の
容易に除去される保護基又は塩陽イオンである。
全合成の詳細は以下に記すとおりである。 本発明の方法は、以下の反応図式により都合良
くまとめることができる。 上述の図式に関して云えば、Ｌ−アスパラギン
酸１〜は良く知られている方法によつてエステル化
される。典型的には、ベンゼン、トルエン、クロ
ロホルム等の溶媒中の１〜を、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、HCl、HBr等の存在下ベンジルアルコー
ル、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等のエステル化剤により０から110℃の温度で１
ないし24時間処理して所望する反応を遂行し、カ
ルボキシル官能基を保護する。得られた２をエー
テル、THF、DME等の溶媒中トリメチルクロロ
シラン等で次いでEtMgBr、MeMgI、φMgBr、
ｔ−BuMgCl等で−40から50℃の温度に於て１な
いし72時間処理し、アゼチジノン３〜を得る。３〜を
NaBH4等の還元剤で、メタノール、エタノール、
イソプロパノール等の溶媒中−10から40℃の温度
で１ないし６時間還元すると４〜が得られる。（こ
こでの目的のために記号Et、Me、φ、iPr及びｔ
−Buはそれぞれエチル、メチル、フエニル、イ
ソプロピル、３級ブチルを表す。） ４〜を塩化メチレン、CHCl3等の溶媒中、メタン
スルホニルクロリド、無水メタンスルホン酸等に
よりEt3N、iPr2NEt等の塩基の存在下処理し、
次いで化学量論的にアセトン中の５倍過剰量のヨ
ウ化ナトリウムで処理すると４〜ａを経由して５〜が
得られる。 ５〜→６〜の変換によつて保護基R1を結合させる。
この保護基は例えばｔ−ブチルジメチルシリル、
ｔ−ブチルジフエニルシリル、トリフエニルシリ
ル、イソプロピルジメチルシリル等のトリオルガ
ノシリル基、又は例えば３，４−ジメトキシベン
ジル等であることができる。シリル基による保護
が好ましく、典型的には、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミ
ド、テトラヒドロフラン等の溶媒中５〜をｔ−ブチ
ルジメチルクロロシラン、ｔ−ブチルジフエニル
クロロシラン、トリフエニルクロロシラン等のシ
リル化剤により−20°から25℃の温度で、トリエ
チルアミン、ジイソピロピルエチルアミンまたは
イミダゾール等の塩基の存在下0.5ないし24時間
処理することによつてR1を結合させる。 ６〜→７〜の変換は６〜をテトラヒドロラン、ジメト
キシエタン、ジエチルエーテル等の容媒中総括的
に次式 で表されるカルバニオンで処理することによつて
行われる。式中Ｍは、例えばリチウム、カリウ
ム、銅、マグネシウム等の金属カチオンであり、
R2、R3及びR4は例えばメチル、エチル、ベンジ
ル、メトキシベンジル、トリチル及びフエニルの
ようなアルキル、アリール又はアルアルキルの中
から選ばれ、温度は−100°から０℃の間であり、
時間は0.5から４時間の間である。典型的にはカ
ルバニオン試薬は、基質６〜を添加する直前にトリ
オルガノチオメタンをｎ−ブチルリチウム、ｔ−
ブチルリチウム、フエニルリチウム、リチウムジ
イソプロピルアミド（LDA）等の強塩基で処理
することによつて調製する。 アルキル化７〜→８〜は、７〜をテトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ヘキ
サメチルホスホラミド等の溶媒中、−100°から−
20℃の温度でリチウムジイソプロピルアミド、リ
チウムヘキサメチルジシラジド、リチウム、２，
２，６，６−テトラメチルピペリジド、水素化カ
リウム等の強塩基で処理し、次いで当量ないし10
倍過剰量のアセトアルデヒドを添加することによ
つて行う。この反応は異性体の混合物を与え、こ
れから所望するトランス−Ｒ型はクロマトグラフ
イー又は結晶化によつて都合良く分離することが
できる。 ８〜→９〜の変換は、８〜をメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、水などの溶媒中、０から
80℃の温度に於て塩化水銀、テトラフルオロホウ
酸銀３硝酸タリウム等のルイス酸で処理すること
によつて行う。R5の価は反応に用いたアルコー
ルの同一性によつて決まる。 ９〜→10〜の変換により水酸基の保護基R2を結合
させる。最も好ましい保護基R2はｔ−ブチルジ
メチルシリル、ｔ−ブチルジフエニルシリル、ト
リフエニルシリル等のトリオルガノシリル基であ
る。典型的にはジリル化は、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶
媒中、９を相当するトリオルガノシリルクロリド
で−20から80℃の温度に於て0.5ないし24時間処
理することにより行う。 10〜→11〜の還元はトルエン、塩化メチレン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で
10〜をジイソブチルアルミニウムヒドリド、ナトリ
ウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ヒドリド等の還元剤で−100°から−40℃の温度に
於て１ないし10時間処理することによつて行う。 11〜→12〜の付加はテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジメトキシエタン等の溶媒中11〜を−
100°から０℃の温度に於て15分間ないし２時間、
LiCH2CO2R6（R6はベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル、２，４−ジメトキシベンジル等であり、こ
の試薬は典型的には適当なR6アセテートをLDA、
リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウム２，
２，６，６−テトラメチルピペリド等の強塩基で
処理して反応液中に発生させてそのまま使う）の
存在下に処理することにより行う。 もし所望するならば、最初に導入した基R6を
カルボキシル保護基R7によつて置換し、カルボ
キシル保護基をより容易に除去し得る保護基に変
えることも可能である。この変換12〜→13〜→14〜は水
素添加又は加水分解によつて選択的に12〜を脱保護
化して13〜をつくることによつて行う。典型的に
は、メタノール、エタノール、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、水等の溶媒中、１ないし４気圧
の水素化圧のもとで、パラジウム付チヤコール、
Pd（OH）2等の触媒の存在下0.1ないし10時間12〜を
処理することによつて反応を行う。中間体13〜（Ｍ
はＨ、Na、Ｋ又は例えばEt3NH等のアンモニウ
ムであれば良い）を単離する必要はない。中間体
14〜はジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘ
キサメチルホスホラミド等の溶媒中、R7を結合
させることのできると思われる選ばれた試薬（例
えばアルアルキルハライド）を用い、0°から50℃
の温度に於て0.5ないし18時間処理することによ
り本素添加反応混合物から得られる。R7の典型
的なものは、例えばｐ−ニトロベンジルまたはｏ
−ニトロベンジルのようなアルアルキル基であ
る。 酸化14〜→15〜は、塩化メチレン、アセトニトリル
等の溶媒中14〜をジピリジンクロミウム（）オキ
シド、３，５−ジメチルピラゾールクロミウム
（）オキシド、ピリジニウムクロロクロメート、
ピリジニウムジクロメート、無水トリフルオロ酢
酸−ジメチルスルホキシド、無水酢酸−ジメチル
スルホキシド等の酸化系を用い−78℃から25℃の
温度に於て５分間ないし８時間処理することによ
り行う。 保護基R1及びR2の除去（15〜→16〜）は、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等の溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸等の存在下０
ないし100℃の温度に於て、２ないし18時間15〜を
酸性で水性加水分解することによつて行う。 ジアゾ化合物17〜は、CH3ON、CH2Cl2、THF
等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、
（C2H5）2NH等の塩基の存在下に16〜をｐ−カルボ
キシベンゼンスルホニルアジド、トルエンスルホ
ニルアジド、メタンスルホニルアジド等のアジド
で１ないし50時間０〜25℃で処理することにより
16から調製される。 環化（17〜→18〜）はベンゼン、トルエン、THF
等の溶媒中、50〜110℃の温度に於て１〜５時間、
ビス（アセチルアセトナート）Cu（）〔Cu
（acac）2〕、CuSO4、Cu粉、Rh（OAc）2又はPd
（OAc）2等の触媒の存在下に17〜を処理することに
よつて行う。別法として、この環化はベンゼン、
CCl4、ジエチルエーテル等の溶媒中、０〜25℃
の温度に於て0.5ないし２時間パイレツクスフイ
ルター（波長300nｍ以上）を通して17〜を照射す
ることによつても行うことができる。〔“OAc”
はアセテートのことである〕 脱離基Ｘの結合（18〜→19〜）はケトエステル18〜を
無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水ｐ−ニトロフ
エニルスルホン酸、無水２，４，６−トリイソプ
ロピルフエニルスルホン酸、無水メタンスルホン
酸、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−プロモフ
エニルスルホニルクロリド等のアシル化剤R0Xで
アシル化することによつて行う。ここでＸはトル
エンスルホニル、ｐ−ニトロフエニルスルホニル
オキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモフ
エニルスルホニルオキシ等の相当する脱離基及び
常法によつて結合させることができ、更に当業界
で良く知られている他の脱離基である。典型的に
は、脱離基Ｘを結合させるための上述のアシル化
は、塩化メチレン、アセトニトリル又はジメチル
ホルムアミド等の溶媒中、ジイソプロピルエチル
アミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノ
−ピリジン等の塩基の存在下、−20ないし40℃の
温度に於て0.5ないし５時間行う。中間体19〜の脱
離基Ｘはハロゲンであつても良い。ハロゲン脱離
基はφ3PCl2、φPBr2、（φO）3PBr2、オキガリル
クロリド等のハロゲン化剤を用いて、CH2Cl2、
CH3CN、THF等の溶媒中、ジイソプロピルエチ
ルアミン、トリエチルアミン、又は４−ジメチル
アミノピリジン等の塩基の存在下18〜を処理するこ
とによつて結合させる。〔φはフエニルである〕 反応19〜→20〜は、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、
ヘキサメチルホスホラミド等の溶媒中、ほぼ当量
ないし過剰のメルカプタン試薬HSCH2NHR8（式
中、R8は、水素又はｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル等の容易に除去し得るＮ−保護基である）の存
在下、そして炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等の塩基の存在下、−40ないし25℃の温度に
於て１ないし72時間19〜を処理することによつて行
う。メルカプタン試薬HSCH2CH2NHR8は典型
的には所望する酸クロリドの存在下、重炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下水性
ジエチルエーテル、水性ジオキサン、水性アセト
ン等の溶媒中０から25℃の温度に於て、0.5ない
し４時間アミノエチルメルカプタンを処理するこ
とによつて調製される。最終脱保護段階20〜→ｌは
加水分解又は水素添加等の常法に従つて行う。典
型的には、ジオキサン−水−エタノール、テトラ
ヒドロフラン−水性リン酸水素２カリウム−イソ
プロパノール等の溶媒中20〜を１ないし４気圧の水
素圧のもとで、パラジウム付チヤコール、水酸化
パラジウム等の水素添加溶媒の存在下０ないし50
℃の温度に於て0.5ないし４時間処理してｌを供
給する。 ヒドロキシエチル側鎖を導入するための上述の
アルドール反応７〜→８〜に於て、反応式は直接に異
性体の混合物（トランス−Ｒ、トランス−Ｓ及び
シス−Ｒ）を与えるように進行し、この混合物か
ら所望するトランス−Ｒ異性体をクロマトグラフ
イーにより、或は結晶化により分離することがで
きる。次式の反応により、間接的なアルドール反
応は立体選択的に所望するトランス−Ｒ異性体を
与える： 式中すべての記号は前に定義した通りである。 上述の反応図式に関していえば、段階Ａは既に
上で説明してある。直接のアセチル化、段階Ｂは
例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又
はジメトキシエタン等の溶媒中、リチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジド等の塩基２当量以上を用いて７を−100°か
ら−20℃の温度に於てＮ−アセチルイミダゾール
等のアシル化剤と共に処理することによつて行
う。７〜と塩基の混合物をアシル化剤に添加するの
が好ましい。 酸化段階Ｃはジピリジンクロミウム（）オキ
シド、無水トリフルオロ酢酸−ジメチルスルホキ
シドートリエチルアミン、ピリジニウムジクロメ
ート、無水酢酸−ジメチルスルホキシド等の酸化
剤を用い、塩化メチレン、アセトニトリル等の溶
媒中、−78°から25℃の温度に於て５分間ないし５
時間行う。 還元段階Ｄは、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、トルエン等の溶媒中、カリウムトリ
（二級−ブチル）ボロヒドリド、リチウムトリ
（二級−ブチル）ボロヒドリド、ナトリウムボロ
ヒドリド、ナトリウムトリス（メトキシエトキ
シ）アルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウ
ムヒドリド等の還元剤とケトンを−20から25℃の
温度で接触させることによつて行う。この反応は
ヨウ化カリウム、臭化マグネシウム等の添加複合
塩の存在下都合良く行うことが可能である。 チエナマイシン全合成の上述した反応図式の記
述に於て、正確な反応パラメーターを選択する
際、かなりの許容範囲があることが理解されなけ
ればならない。この許容範囲及びその広さの指示
は、同等の溶媒系、温度範囲、保護基の列挙、使
用する試薬の同一性の範囲によつて一般的に示さ
れる。更に、一定の順序の異なる段階からなる合
成図式の表示は、その性質に於て必然的なもので
あるよりは便宜的に記述したものであるというこ
とが理解されるべきである。従つて、機械的に分
割された図式は合成の統一した図式を表すもので
あり、実際の施行に於ては、あるいくつかの段階
は併合したり、同時に行つたり或は、物質的に合
成の進行を変えることなく反応順序を変えること
が可能であるということが認められるであろう。 以下の実施例は全合成の正確な図式を列挙して
いる。この詳細な説明の目的は全合成を更に詳し
く図示するものであり、何らの制約をおしつける
ものではないことが理解されなければならない。 実施例 １ ４(S)−４−ヨードメチルアゼチジン−２−オン
の製造 ベンジル(S)−アセチジン−２−オン−カルボキ
シレート 1000mlの分液ロートにベンジル(S)−アスパラギ
ン酸−ｐ−トルエンスルホン酸塩（48.6ｇ、0.1
モル）、氷冷したジエチルエーテル（300ml）、氷
冷水（100ml）及び氷冷した飽和炭酸カリウム水
溶液（50ml）を加える。この混合物を激しく撹拌
し、２層を分離する。水層をさらにジエチルエー
テル（２×100ml）で抽出する。エーテル溶液を
合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮することにより、ジベンジル
(S)−アスパラギン酸（31.4ｇ、0.1モル）を、無
色の液体として得る。 無水ジエチルエーテル中、このジベンジル(S)−
アスパラギン酸を窒素気流下、氷浴中で冷却す
る。この溶液を撹拌しながらトリメチルクロロシ
ラン（12.7ml、0.1モル）を加えると白色の沈澱
が得られる。次に、この混合物にトリエチルアミ
ン（14.0ml、0.1モル）を加える。氷浴を除去し、
混合物を室温（22〜25℃）、２時間撹拌する。こ
の混合物を焼結ガラスロート、マグネチツクスタ
ーラー及び窒素−真空導入口を付けた1.0リツト
ルの三つ口丸底フラスコに直接、過する。この
操作は窒素のブランケツト中で行ない、大気中の
湿気を除くように注意する。次に焼結ガラスロー
トを共栓に換え、エーテルを撹拌しながら、除去
することにより、ベンジル(S)−Ｎ−トリメチルシ
リル−アスパルテート（35.5ｇ、0.092モル）を
油状物質として得る。 次に無水ジエチルエーテル（250ml）を、シリ
ル誘導体を含むフラスコに加え、マグネチツクス
ターラーをメカニカルスターラーと換える。得ら
れた溶液を、窒素気流下、氷浴で冷却しながら、
撹拌する。次に、エチルマグネシウムブロマイド
のエーテル溶液（2.94M溶液を34ml、0.1モル）
を40分間にわたつて、滴下することにより、クリ
ーム色をした、さらさらの沈澱が得られる。次に
氷浴を除去し、混合物を室温で撹拌する。1.5時
間後に粘性のあるガム状物質が生成する。この混
合物を室温で１晩放置する。次にこの混合物を冷
却したメタノール浴で冷却し、塩化アンモニウム
で飽和した２規定塩酸（100ml）を撹拌しながら
ゆつくり加える。得られた混合物を酢酸エチル
（100ml）と水（100ml）で希釈し、２層を分離す
る。水層はさらに酢酸エチル（３×100ml）で抽
出する。有機層を集め、水（200ml）、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液（100ml）水（100ml）及び飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
別する。溶媒を減圧することにより細かい粒状の
沈澱が混ざつた赤褐色の油状物質（25.3ｇ）が得
られる。この物質を温クロロホルム（75ml）に溶
解し、石油エーテル（125ml）で希釈し、結晶の
たねを植え、容器の壁をこすり、氷浴で冷却す
る。得られた沈澱を集め石油エーテルで洗浄し、
真空下、乾燥することにより、ベンジル−(S)−ア
ゼチジン−２−オン−４−カルボキシレート
（3.85ｇ）を、白色の固体として得る。次に母液、
及び洗浄液を合わせ、石油エーテルで希釈して全
量を500mlとし、結晶の種を植え、冷蔵庫中に数
日間放置する。得られた沈澱を集め、石油エーテ
ルで洗浄し、真空下、乾燥することによりさらに
生成物（0.82ｇ）淡黄色の結晶として得られる。
試料をクロロホルム−石油エーテルで再結晶する
ことにより、生成物が小さな白色の板状晶として
得られる：融点141〜143°；〔α〕D＝−43.4°
（c3.275、CHCl3）；IR（CHCl3）3425、1778、
1746cm-1； 1HNMR（CDCl3）δ3.00（ddd、１、
Ｊ＝1.9、3.2及び14.6Hz、Ｈ−3α）、δ3.35（ddd、
１、Ｊ＝1.5、5.4及び14.6Hz、Ｈ−3b）、δ4.20
（dd、１、Ｊ＝3.2及び5.4Hz、Ｈ−４）、δ5.22（ｓ、
２、OCH2Ph）、δ6.48（ｍ、１、NH）、δ7.38（ｓ、
５、フエニル）； マススペクトルｍ／e205（M+）、163、91、70、
43。 元素分析：C11H11NO3に対する 計算値：C64.38、H5.40、N6.83 実験値：C64.10、H5.70、N6.77 ４−(S)−４−ヒドロキシメチルアゼチジン−２
−オン ０℃に於て、300mlの無水メタノールに懸濁し
たベンジル４(S)−アゼチジン−２−オン−４−カ
ルボキシレート（20.0ｇ、97.5ミリモル）に水素
化ホウ素ナトリウム（3.69ｇ、97.5ミリモル）を
一度に加える。この混合物を、30℃以下になるよ
うに周期的に冷却しながら、ゆつくり加温する。
２時間、撹拌した後、氷酢酸（23.4ｇ、390ミリ
モル）を加え反応混合物を真空下濃縮する。残渣
を500mlのクロロホルムに溶解し過する。液
を真空下濃縮し、残渣を250ｇのシリカゲル
（４：１、クロロホルム：メタノール）によりク
ロマトを行なうことにより４(S)−ヒドロキシメチ
ルアゼチジン−２−オンを白色の固体として得
る：融点51〜53℃；〔α〕D＝＋68.0° （c2.676、CHCl3）；1R（CHCl3）3410、1765cm
-1、 1H−MR（CDCl3）δ7.07（1H、br、Ｓ、Ｎ
Ｈ）、δ4.05（1H、br、ｓ、ＯＨ）、δ3.77（2H、ｍ、
H4、Ｈ−5a又はｂ）、δ3.58（1H、dd、Ｊ＝11、
６、Ｈ−5a又は5b）、δ2.97（1H、ddd、Ｊ＝14.5、
4.8、1.3、H3b）、δ2.7（1H、br.d、Ｊ＝14.5、
H3a）；マススペクトルｍ／e101（M+）、83。 ４−(S)−４−メタンスルホニルオキシメチルア
ゼチジン−２−オン ０℃に於て、無水塩化メチレン（15ml）中の４
−(S)−４−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オ
ン（10.1ｇ、100ミリモル）とトリエチルアミン
（10.1ｇ、100ミリモル）の溶液に、メタンスルホ
ニルクロリド（11.46ｇ、100ミリモル）を注射器
で滴下する。（アルコールを溶解させる為に、加
熱することが必要であるが、その他の試薬を加え
る前までに溶液は０℃に下げる。）このようにし
て得られた溶液を０℃、１時間撹拌し、この間
に、大量の沈澱が生成する。１時間後、反応混合
物を過し、液は真空下濃縮する。２つの残渣
を合わせ、これに500mlのクロロホルムを加える。
得られた混合物を過することにより殆んど純粋
な４(S)−４−メタンスルホニルオキシメチルアゼ
チジン−２−オンを白色の固体として得る。液
は殆んどのトリエチルアミン塩酸塩が含まれてい
るが、これを真空下濃縮を行ない、200ｇのシリ
カゲル（４：１、クロロホルム：メタノール）で
クロマトを行なうことによりさらにメシル化物が
得られる。ここで得られた物質と前に得られた物
質を合わせ、クロロホルムから再結晶すると
15.57ｇ（87％）の４(S)−４−メタンスルホニル
オキシメチルアゼチジン−２−オンを無色針状結
晶として得る：融点109.5〜110.5℃〔α〕D25.8°
（c1.025、H2O）；NMR（D2O）δ4.62（1H、dd、
Ｊ＝11.2、3.0、Ｈ−5a又はｂ）、δ4.43（1H、dd、
Ｊ＝11.2、６、Ｈ−5a又はｂ）、δ4.12（1H、ｍ、
H4）、δ3.26（3H、ｓ、【式】）、δ3.19（1H、 dd、Ｊ＝15、4.5、H3b）、δ2.88（1H、dd、Ｊ＝
15、2.5、H3a）；マススペクトルｍ／e179（M+）、
136； 元素分析： 計算値：C33.51、H5.06、N7.82、S17.89 実験値：C33.54、H5.08、N7.72、S17.93 ４−(S)−４−ヨウ化メチルアゼチジン−２−オ
ン 130mlのアセトン中の４(S)−４−メタンスルホ
ニルオキシアゼチジン２−オン 11.8ｇ、65.9ミリモル）とヨウ化ナトリウム
（19.8ｇ、132ミリモル）粉末の混合物を６時間加
熱還流する。得られた混合物を真空下濃縮し、
200mlのクロロホルムを加え、過する。液を
50mlの水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥する。有機層を過し、真空下濃縮し、250ｇ
のシリカゲル（酢酸エチル）でクロマトすること
により、11.94ｇ（86％）の４(S)−４−ヨウ化メ
チル−アゼチジン−２−オンを白色の固体として
得る。この物質をエーテル−石油エーテルから再
結晶すること白色の結晶が得られる：融点91〜92
℃；〔α〕D＝−23.7°（c1.354、CHCl3）；IR
（CHCl3）3450、1765cm-1、 1HNMR（CHCl3）
δ6.13（br、ｓ、Ｎ−Ｈ）、δ3.94（ｍ、1H、Ｈ−
Ｃ）、δ3.36（ｍ、2H、Hd及びｅ）、δ3.16（ddd、
1H、Ｊ＝14.9、5.4、2.3、Ha）、δ2.72（ddd、1H、
Ｊ＝14.9、2.1、２、Hb）マススペクトルｍ／
e211（M+）、168、142、127、84。 実施例 ２ （４Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
４−ヨウドメチル−アゼチジン−２−オンの製
造 ４Ｓ）−４−ヨウ化メチル−アゼチジン−２−
オン（10ｇ、47.4ミリモル）とトリエチルアミン
（5.04ｇ、49.8ミリモル）の無水ジメチルホルム
アミド（100ml）溶液を氷冷、撹拌しこれにｔ−
ブチルジメチルクロロシラン（7.51ｇ、49.8ミリ
モル）を一度に加える。大量の白色の沈澱がすぐ
に析出する。反応混合物を０〜5°で１時間撹拌
し、次に、室温まで暖める。真空下、大部分の溶
媒を除くことにより、残渣が得られ、これを、ジ
エチルエーテル（250ml）と水の間で分配する。
エーテル層を2.5規定塩酸（50ml）、水（３×50
ml）及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥し、過後、真空下濃縮することにより、
（４Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−
ヨウドメチル−アゼチジン−２−オン（15.1ｇ）
を白色の固体として得る。石油エーテル−エーテ
ルによる再結晶により無色板状結晶が得られる。
融点71〜72°；NMR（CDCl3）δ3.8（ｍ、１）、δ2.6
〜3.6（AB型のｄが重なつている、４）、δ1.0（ｓ、
９）、δ0.3（ｓ、６）、δ0.25（ｓ、６）。 実施例 ３ （4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）４
−（２，２，２−トリ（メチルチオ）−エチル）
アゼチジン−２−オンの製造 −78℃に於て、蒸留したばかりのTHF（150ml）
に溶解したトリ（メチルチオ）メタン（7.47ｇ、
48.5ミリモル）にｎ−ブチルリチウム（2.5Mヘ
キサン溶液19.4ml、48.5ミリモル）を注射器でゆ
つくり加える。次に得られた溶液を−78℃で30分
撹拌し、続いて50mlのTHF中の（４Ｓ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−ヨウドメチル
アゼチジン−２−オン（15.0ｇ、46.15ミリモル）
を加える。この溶液を−78℃30分撹拌し、次に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を終了さ
せる。反応混合物を室温迄、暖め、次に、これを
250mlのエーテルに注ぎ、水（２×150ml）、飽和
食塩水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥する。真空下、溶媒を除去することにより
油状物質が得られ、これを石油エーテルから再結
晶することにより、13.3ｇ（82％）の（4S）−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（２，２，
２−トリ（メチルチオ）エチル）アゼチジン−２
−オンを無色柱状結晶として得る：融点61〜62
℃；IR（CHCl3）2918、2850、1730cm-1；NMR
（CDCl3）δ4.0（ｍ、１）、δ3.55（dd、１、Ｊ＝5.5
、
16）、δ2.83（dd、１、Ｊ＝３、16）、δ2.5（ABq2）
、
δ2.15（ｓ、９）、δ0.98（ｓ、９）、δ0.25（ｓ、６
）。 実施例 ４ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕−アゼチ
ジン−２−オンの製造 −78℃に於て、蒸留したばかりのテトラヒドロ
フラン（THF）（180ml）に溶解したジイソプロ
ピルアミン（3.74ｇ、37.0ミリモル）にｎ−ブチ
ルリチウム（2.5Nヘキサン溶液を14.8ml、37.0ミ
リモル）を注射器により加える。この溶液を−78
℃で15分撹拌し、続いて35ml中のTHF中の（4S）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン
−２−オン（12.34ｇ、35.16ミリモル）を加え
る。この溶液を−78℃で10分間撹拌した後、アセ
トアルデヒド（4.62ｇ、105ミリモル）を加える。
この溶液をさらに−78℃で５分撹拌した後、飽和
塩化アンモニウム水溶液を加えることにより、反
応を終了せしめ、次に、溶液を室温まで暖める。
この混合物を250mlのエーテル中に注ぎ、水（２
×100ml及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。真空下で溶媒を除去することに
より油状物質が得られ、これをシリカゲルカラム
（１：１、エーテル：石油エーテル）でクロマト
を行なうことにより（3S，4R）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−３−〔(R)−１−ヒドロキシエ
チル〕−４−〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エ
チル〕−アゼチジン−２−オン（7.0ｇ、50.4％）
をRf＝0.2で得る。生成物は石油エーテルから再
結晶され得る。一方、トランス−Ｒの生成物は粗
反応混合物を直接石油エーテルから結晶化するこ
とにより得られる。 実施例 ５ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（１−オキソエチル）−４−〔２，２，２
−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２
−オンの製造 Ａ −78℃に於て蒸留したばかりのTHF（25ml）
に溶解したジイソプロピルアミン（591mg、
5.84ミリモル）にｎ−ブチルリチウム（2.4M
溶液を2.43ml、5.84ミリモル）を注射器で加え
る。この溶液を−78℃で15分間撹拌した後、テ
トラヒドロフラン（５ml）中の（４Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−〔２，２，
２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−
２−オン（1.00ｇ、2.85ミリモル）を加える。
この溶液を−78℃、15分間撹拌した後、−78℃
で、25mlのTHF中のＮ−アセチルイミダゾー
ル（642mg、5.84ミリモル）をテフロン管を通
して加える。得られた黄色の反応混合物を−78
℃、10分間、撹拌し、続いて、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えて反応を停止させる。この
混合物をエーテル（200ml）で希釈し、2.5規定
塩酸（50ml）、水（50ml）及び飽和食塩水（50
ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
真空下で溶媒を除去し、得られた黄色の油状物
質をシリカゲル（石油エーテル中30％エーテ
ル）でクロマトを行なうことにより（３Ｓ，４
Ｒ）−１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル）−３
−（１−オキソエチル）−４−〔２，２，２−ト
リ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２−オ
ンを得る：NMR（CDCl3）δ4.42（ｍ、１）、
δ4.32（ｄ、１）、δ2.35（ｍ、２）、δ2.32（ｓ、
３）、δ2.2（ｓ、９）、δ0.98（ｓ、９）、δ0.3（2s
、
６）。 Ｂ −78℃に於て、無水塩化メチレン（２ml）中
のジメチルスルホキシド（2.53ミリモル）に無
水トリフルオロ酢酸（400mg、1.905ミリモル）
を注射器で加える。この混合物を−78℃で30分
撹拌し、続いて、無水塩化メチレン（１ml）中
の（３，RS，4R）−１（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−３−〔（RS）−１−ヒドロキシエチル〕−
４−〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕
アゼチジン−２−オン（500mg、1.27ミリモル）
を加える。得られた溶液を30分撹拌し、続いて
トリエチルアミン（360mg、3.56ミリモル）を
加える。次に冷却浴を除く。40分後、反応混合
物を塩化メチレンで希釈し、水及び飽和食塩水
で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空
下で溶媒を除去することにより油状物質が得ら
れ、これを上述と同様に精製する。収量432mg
（86％）。 実施例 ６ （３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕ア
ゼチジン−２−オンの製造 室温に於て、蒸留したばかりのエチルエーテル
（８ml）中のヨウ化カリウム（126mg、10.758ミリ
モル）と（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−（１−オキソエチル）−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン
−２−オン（298mg、0.758ミリモル）の混合物中
にＫ−セレクトライド（0.5M溶液を3.64ml、1.82
ミリモル）を注射器で加える。この溶液を室温、
2.5時間撹拌し、次に酢酸（218mg、3.64ミリモ
ル）を加えて反応を終了する。得られた混合物を
酢酸エチル（25ml）で希釈し、セライトで過す
る。真空下、溶媒を除去し、得られた油状物質を
シリカゲル（エーテル：石油エーテル）でクロマ
トを行なうことにより、252mgの（３Ｓ，４Ｒ）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔(R)−１
−ヒドロキシエチル〕−４−〔２，２，２−トリ
（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２−オンを
得る：NMR（Ｒ−異性体、CDCl3＋D2O）δ4.15
（dq、１）δ3.95（ddd、Ｊ＝9.5、2.3）、δ3.26（dd
、
1H、Ｊ＝８、2.3）、δ2.37（ｍ、２）、δ2.16（ｓ、
９）、δ1.37（ｄ、３、Ｊ＝6.6）、δ1.0（ｓ、９）、
δ0.26（ｓ、６）。 実施例 ７ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕−４−カル
ボメトキシメチル−アゼチジン−２−オンの製
造 ０℃に於て、250mlの無水メタノールに溶解し
た（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）−エチル〕アゼチジ
ン−２−オン（6.0ｇ、15.2ミリモル）に塩化第
二水銀（12.37ｇ、45.6ミリモル）を一度に加え
る。得られた混合物（白色沈澱）を０℃３分、撹
拌した後、炭酸水素ナトリウム（8.99ｇ、107ミ
リモル）を加え反応を停止させる。この混合物を
過し、固体残渣をメタノールで洗浄する。液
と洗浄液を合わせ、真空下濃縮し、得られた残渣
を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分
配を行なう。有機層を分離し、飽和塩化アンモニ
ウム、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を真空下除去することによ
り油状物質が得られ、これを、シリカゲルカラム
（３：２、シクロヘキサン：酢酸エチル）でクロ
マトを行なうと（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−３−〔(R)−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−カルボメトキシメチルアゼチジン−２
−オンが得られる。 実施例 ８ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−カルボメトキシメチル−
アゼチジン−２−オンの製造 ０℃に於て、15mlの無水ジメチルホルムアミド
に溶解した（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−〔(R)−１−ヒドロキシエル〕−４
−カルボメトキシメチルアゼチジン−２−オン
（1.88ｇ、6.25ミリモル）にｔ−ブチルジメチル
クロロシラン（940mg、6.25ミリモル）を一度に
加える。15分０℃に放置した後、冷却浴を除去
し、反応混合物を室温で24時間、撹拌する。次に
エーテル（100ml）を加え、この混合物を過後、
2.5規定塩酸（20ml）、水（３×20ml）及び飽和食
塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカ
ゲル（７：３、石油エーテル：エーテル）でクロ
マトを行なうことにより、（3S，4R）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−３−〔(R)−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−カル
ボメトキシメチルアゼチジン−２−オンを得る：
NMR（CDCl3）δ4.1（ｍ、２）、δ3.68（ｓ、３）、
δ3.03（dd、１、Ｊ＝4.3、2.7）、δ2.8（ABq、２）、
δ1.17（ｄ、３、Ｊ＝6.6）、δ0.98（ｓ、９）、δ0.8
9
（ｓ、９）、δ0.23（ｓ、６）、δ0.1（ｓ、６）。 実施例 ９ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−（２−オキソエチル）アゼ
チジン−２−オンの製造 −78℃に於て、蒸留したばかりのトルエン（25
ml）に溶解した（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル〕−４−カルボメトキ
シメチル−アゼチジン−２−オン（936mg、2.26
ミリモル）に水素化ジイソブチルアルミニウム
（0.91Mヘキサン溶液を3.72ml、3.38ミリモル）
を、注射器でゆつくり加える。得られた溶液を−
78℃、３時間撹拌し、次に2.5規定塩酸（５ml）
を加えて、反応を終了させる。得られた混合物を
２分間、撹拌した後100mlのエーテル、及び酒石
酸で飽和した1.25N塩酸が入つた分液ロート中に
注ぐ。有機層を分離し、水層をエーテル（２×50
ml）で抽出する。有機層を合わせ、飽和食塩水で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を真空下、除去することにより白色の固体が得ら
れ、これをエーテル−石油エーテルから再結晶す
ることにより、（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−（２−オキソエチ
ル）−アゼチジン−２−オンを得る：融点115〜
116℃；NMR（CDCl3）δ4.1（ｍ、１）、δ4.03（ｍ、
１）、δ2.7〜3.2（ｍ、３）、δ1.23（ｄ、３、Ｊ＝
6.4）、δ1.08（ｓ、９）、δ0.9、（ｓ、９）、δ0.25
（ｓ、６）、δ0.1（ｓ、６）、δ9.83（ｔ、1H、Ｊ＝
1.4）。 実施例 10 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−（３−ベンジルオキシカル
ボニル−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン
−２−オンの製造 −78℃に於て、９mlの蒸留したばかりのTHF
に溶解したジイソプロピルアミン（1.81ミリモ
ル）にｎ−ブチルリチウム（1.81ミリモル）を注
射器で加える。この溶液を−78℃、15分間撹拌す
る。次にベンジルアセテート（1.81ミリモル）を
注射器で滴下し、得られた溶液を−78℃20分間撹
拌する。次にこの溶液に、３mlのTHFに溶解し
た（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−（２−オキソエチル）アゼチジ
ン−２−オン（1.64ミリモル）を注射器でゆつく
り加える。反応混合物を−78℃でさらに15分撹拌
し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反
応を終了させる。次に酢酸エチル（50ml）を加
え、有機層を分離し、水（２×10ml）、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を真空下除去することにより得られた白色固体
を、短かいシリカゲルカラム（石油エーテル中40
％エーテル）でクロマトを行なうことにより、
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−（３−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−２−
オンを得る： NMR（CDCl3）δ7.32（ｓ、５）、δ5.1（ｓ、２）、
δ4.0（ｍ、３）、δ2.4〜3.8（ｍ、４）、δ2.0（ｍ、
２）、δ1.25（重さなり合つたｄ、３）、δ0.95（ｓ、
９）、δ0.9（ｓ、９）、δ0.3（ｓ、６）、δ0.18（ｓ
、
６）。 実施例 11 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジ
ル）オキシカルボニル−２−ヒドロキシプロピ
ル〕アゼチジン−２−オンの製造 20mlの４：１、THF−H2O中の、（3S，4R）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔(R)−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−
４−（３−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒド
ロキシプロピル）−アゼチジン−２−オン（1.00
ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（1.00ミリモル）
及び10％Pd／Ｃの混合物をパーシエーカー
（Parr shaker）中、30分、40psiで水素添加を行
なう。この混合物をセライトで過を行ない、触
媒を10mlの水で洗浄する。液と洗浄液を合わ
せ、２ml迄濃縮し、凍結乾燥する。得られたふん
わりした白色の固体を５mlのジメチルホルムアミ
ドに溶解し、臭化ｐ−ニトロベンジル（216mg、
1.00ミリモル）を一度に加える。得られた溶液を
室温、３時間撹拌し、次にエーテル（50ml）で希
釈し、水（３×10ml）及び飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空下除去
し、得られた残渣をシリカゲルでクロマトするこ
とにより、（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベ
ンジル）−オキシカルボニル−２−ヒドロキシプ
ロピル〕アゼチジン−２−オンを得る：NMR
（CDCl3）δ7.85（2d−芳香族、４）、δ5.26（ｓ、
２）、δ4.2（ｍ、３）、δ2.5〜3.6（ｍ、４）、δ2.0
（ｍ、２）、δ1.4（２つの重さなり合つたｄ、３）、
δ1.0（2s、18）、δ0.25（2s、12）。 実施例 12 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジ
ル）オキシカルボニル−２−オキソプロピル〕
−アゼチジン−２−オンの製造 30mlの無水塩化メチレンに溶解した無水ピリジ
ン（20ミリモル）に無水３酸化クロム（10ミリモ
ル）を加える。15分室温で撹拌後、反応混合物を
無水塩化メチレン（８ml）に溶解した。（3S，
4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシ
カルボニル−２−ヒドロキシプロピル〕−アゼチ
ジン−２−オンに、一度に加える。得られた混合
物を室温５分間撹拌する。塩化メチレン層を黒い
タール状の残渣から傾斜法で分離し、残渣は塩化
メチレンで洗浄する。次にこれらの塩化メチレン
層を真空下濃縮する。得られた残渣をエーテルで
抽出し、このエーテル抽出物を別する。得られ
た液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、
2.5NHCl、５％NaHCO3及び飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空下濃縮する
ことにより、（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル〕−アゼチジン−２−オンを得る：NMR
（CDCl3）δ7.85（2d−芳香族、４）、δ5.27（ｓ、
２）、δ4.05（ｍ、２）、δ3.6（ｓ、２）、δ2.4〜3.
2
（ddがABqと重なり合つている、３）、δ1.2（ｄ、
３、Ｊ＝6.6）、δ0.9（2s、18）、δ0.22（ｓ、６）、
δ0.05（ｓ、６）。 実施例 13 （3S，4R）−３−〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕
−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカル
ボニル−２−オキシプロピル〕−アゼチジン−
２−オンの製造 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルメチルシリル）−
３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）
オキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オン（7.9ミリモル）を160mlの９：１
（Ｖ／Ｖ）メタノール−水に溶解し、０℃に冷却
する。この溶液に濃塩酸（2.75ml）を加え、０℃
15分間撹拌し、次に室温まで暖める。この溶液を
室温2.5時間撹拌し、次に、酢酸エチルで希釈し、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下
濃縮することにより、（3S，4R）−３−〔(R)−１−
ヒドロキシエチル〕−４−〔３−（４−ニトロベン
ジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピル〕
−アゼチジン−２−オンを得る： 実施例 14 （3S，4R）−３−〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕
−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカル
ボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル〕ア
ゼチジン−２−オンの製造 ０℃に於て、無水アセトニトリル中の（3S，
4R）−３−〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔３−（４−ニトロベンジル）〕オキシカルボニル
−２−オキソプロピル〕−アゼチジン−２−オン
（253mg、0.72ミリモル）及びｐ−カルボキシベン
ゼンスルホニルアジド（196mg、0.84ミリモル）
にトリエチルアミン（263mg、2.6ミリモル）を注
射器で加える。添加を終了した時、冷却浴を除去
し、反応混合物を室温、１時間撹拌する。次に混
合物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、過する。
液を真空下濃縮し、残渣を短かいシリカゲルカ
ラム（酢酸エチル）でクロマトを行なうことによ
り、（3S，4R）−３−〔(R)−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル〕−
アゼチジン−２−オンを収量222mg（（3S，4R）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔(R)−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−
４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニ
ル−２−オキソプロピル〕アゼチジン−２−オン
から81％の収率）で白色の固体として得る：融点
（分解）163℃；IR（CHCl3、cm-1）3410、2132、
1756、1718、1650、1350、1280、1120；NMR
（CDCl3）δ7.9（2d−芳香族、４）、δ5.4（ｓ、２）
、
δ6.2（br、ｓ、１）、δ4.1（ｍ、２）、δ2.6〜3.6（
ｍ、
４）、δ1.32（ｄ、３、Ｊ＝6.2）。 実施例 15 （5R，6S）ｐ−ニトロベンジル６−〔(R)−１−
ヒドロキシエチル〕−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタン−３，７−ジオン−２−カル
ボキシレートの製造 無水ベンゼン（３ml）中（3S，4R）−３−〔(R)
−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔３−（４−ニト
ロベンジル）オキシカルボニル−２−オキソ−３
−ジアゾプロピル〕アゼチジン−２−オン（56.4
mg、0.15ミリモル）及びロジウム（）アセテー
ト（0.1mg）の懸濁液を窒素ガスを通しながら10
分間、脱酸素を行なう。次に、この混合物を78
℃、１時間、加熱する。加熱中に固体である出発
物質は徐々に溶液となる。次にこの混合物冷却
し、過することにより触媒を除き、液を真空
下濃縮することにより、（5R，6S）−ｐ−ニトロ
ベンジル−６−〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプタン−３，
７−ジオン−２−カルボキシレート（51mg、98
％）を無色、油状物質として得、これは、室温
（22℃）でゆつくり結晶化する。 物理的性質： PNB＝ｐ−ニトロベンジル NMR：（300MHz、CDCl3）δ8.26、δ7.54（芳香
族水素、４）、δ5.29（AB、２）、δ4.77（ｓ、１）、
δ4.32（dq、１、Ｊ＝6.6、７）、δ4.16（ddd、１、
Ｊ＝7.、7.5、2.2）、δ3.21（dd、１、Ｊ＝７、2.2）
、
δ2.94（dd、１、Ｊ＝19.5、７）、δ2.50（dd、１、
Ｊ＝19.5、7.5）δ2.2（br、ｓ、１）、δ1.37（ｄ、
３、Ｊ＝6.6）。IR：（CHCl3、cm-1）1770、1758、
1610、1522、1353。融点110〜111℃。 実施例 16 ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
タンチオールの製造 氷浴中600mlのジエチルエーテル（Et2O）−75
mlのH2Oを撹拌し、これに3.2ｇのシステアミン
塩酸塩（MW＝114；28.1ミリモル）を加える。
これに、75mlH2O中の7.14ｇNaHCO3（MW＝
84；85ミリモル）溶液を加える。氷溶を除き、室
温に於て、270mlEt2Oに溶解した6.75ｇのｐ−ニ
トロベンジルクロロホルメート（MW＝216 31.3
ミリモル）を１時間に渡つて滴下する。その後10
分、経過すると２層が分離する。エーテル層を
150mlの0.25NHCl、続いて200mlの飽和食塩水で
抽出する。次にこれらの水層を100mlのEt2Oで十
分に洗浄する。得られたEt2O層を合わせ、無水
MgSO4で乾燥し、過後、窒素気流下で濃縮す
る。結晶性の残渣を少量のエーテルに懸濁し、
過を行ない得られる淡黄色の結晶を高真空で乾燥
することにより4.7ｇのｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノエタンチオールを得る（収率
65％）。 NMR（CDCl3）：8.18（ｄ、Ｊ＝８Hz、ニトロに
対し、オルトの芳香族水素）、5.27（−NH−）、
5.20（ｓ、−ＣＨ 2−NH−）、2.67（ｍ、−ＣＨ 2−
SH）、1.35（ｔ、Ｊ＝8.5Hz、−ＳＨ）；IR（CHCl3
溶液）：1725cm-1（カルボニル）。MS；分子イオン
ピーク256、209（Ｍ−47）、120（Ｍ−136）、136
（+CH2φPNO2） 実施例 17 （5R，6S）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔２−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミ
ノエチルチオ〕−６−〔(R)−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−アザ−ビシクロ〔３，２，０〕−ヘプ
タ−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
トの製造 （5R，6S）−ｐ−ニトロベンジル−６−〔(R)−
１−ヒドロキシエチル〕−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕−ヘプタン−３，７−ジオン−２−カル
ボキシレート（51mg、0.147ミリモル）をアセト
ニトリル（３ml）に溶解し、この溶液を０℃に冷
却する。ジイソプロピルエチルアミン（22mg、
0.17ミリモル）を注射器により加え、得られた溶
液を０℃、１分撹拌し、続いて無水アセトニトリ
ル中の無水ｐ−トルエンスルホン酸（51mg、
0.156ミリモル）、再結したてのもの）を加える。
得られた単離できる中間体、（5R、6S）ｐ−ニト
ロベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ−６〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕−１−アザビ
シクロ〔３，２，０〕−ヘプタ−２−エン−７−
オン−２−カルボキシレートを含む溶液を０℃、
１時間撹拌し、−25℃に冷却する。ジイソプロピ
ルアミン（80.5mg、0.624ミリモル）を注射器で
加え、そのすぐ後に１mlの無水アセトニトリルに
溶解したＮ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルシステアミン（40mg、0.156ミリモル）を加え
る。この反応混合物を、次に70時間、冷蔵庫中に
放置する。この混合物を25mlの酢酸エチルで希釈
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を真空下除去することにより黄色油
状物質が得られ、これをシリカゲルの薄層クロマ
トグラフイー（酢酸エチル、Rf＝0.4）で精製す
ることにより、（5R、6S）ｐ−ニトロベンジル−
３〔２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
アミノエチルチオ〕−６−〔(R)−１−ヒドロキシエ
チル〕−１−アザビシクロ〔３、２、０〕−ヘプタ
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレートを
黄色固体として得る：融点167〜169℃；IR（又ジ
ヨール）1773及び1690cm-1；NMR（CDCl3）
δ7.54〜8.26（重なりあつたABq、４）、δ5.40
（ABq、２）、δ5.22（ｓ、２）、δ4.27（ｍ、２）、
δ3.47（ｍ）δ3.23（dd、１）、δ3.14（dd、１）、δ
3.40
（dd、１）、δ3.04（ｍ、２）、δ1.37（ｄ、３）。 実施例 18 チエナマイシンの製造 テトラヒドロフラン（２ml）、0.1Mリン酸２カ
リ溶液（1.4ml）及び２−プロパノール（0.2ml）
の混合液中のＮ−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルチエナマイシンｐ−ニトロベンジルエステ
ル（10mg、0.017ミリモル）及び10％Pd／Ｃ−ボ
ルホフアー型（Bolhofer type）の混合物をパー
シエーカー（Parr shaker）中、40psiで30分、
水素添加を行なう。次にこの混合物を過し、触
媒を水（３×３ml）で洗浄する。液と洗浄液を
合わせ、酢酸エチル−エチルエーテルで抽出し、
次に３mlに濃縮し、凍結乾燥する。得られた白色
の粉末は天然のチエナマイシンと全ての点で同一
である。
、、 を経由して立体選択的に合成を進行させる。式
中、Ｘは通常の脱離基であり、Ｒは水素、通常の
容易に除去される保護基又は塩陽イオンである。
全合成の詳細は以下に記すとおりである。 本発明の方法は、以下の反応図式により都合良
くまとめることができる。 上述の図式に関して云えば、Ｌ−アスパラギン
酸１〜は良く知られている方法によつてエステル化
される。典型的には、ベンゼン、トルエン、クロ
ロホルム等の溶媒中の１〜を、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、HCl、HBr等の存在下ベンジルアルコー
ル、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等のエステル化剤により０から110℃の温度で１
ないし24時間処理して所望する反応を遂行し、カ
ルボキシル官能基を保護する。得られた２をエー
テル、THF、DME等の溶媒中トリメチルクロロ
シラン等で次いでEtMgBr、MeMgI、φMgBr、
ｔ−BuMgCl等で−40から50℃の温度に於て１な
いし72時間処理し、アゼチジノン３〜を得る。３〜を
NaBH4等の還元剤で、メタノール、エタノール、
イソプロパノール等の溶媒中−10から40℃の温度
で１ないし６時間還元すると４〜が得られる。（こ
こでの目的のために記号Et、Me、φ、iPr及びｔ
−Buはそれぞれエチル、メチル、フエニル、イ
ソプロピル、３級ブチルを表す。） ４〜を塩化メチレン、CHCl3等の溶媒中、メタン
スルホニルクロリド、無水メタンスルホン酸等に
よりEt3N、iPr2NEt等の塩基の存在下処理し、
次いで化学量論的にアセトン中の５倍過剰量のヨ
ウ化ナトリウムで処理すると４〜ａを経由して５〜が
得られる。 ５〜→６〜の変換によつて保護基R1を結合させる。
この保護基は例えばｔ−ブチルジメチルシリル、
ｔ−ブチルジフエニルシリル、トリフエニルシリ
ル、イソプロピルジメチルシリル等のトリオルガ
ノシリル基、又は例えば３，４−ジメトキシベン
ジル等であることができる。シリル基による保護
が好ましく、典型的には、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミ
ド、テトラヒドロフラン等の溶媒中５〜をｔ−ブチ
ルジメチルクロロシラン、ｔ−ブチルジフエニル
クロロシラン、トリフエニルクロロシラン等のシ
リル化剤により−20°から25℃の温度で、トリエ
チルアミン、ジイソピロピルエチルアミンまたは
イミダゾール等の塩基の存在下0.5ないし24時間
処理することによつてR1を結合させる。 ６〜→７〜の変換は６〜をテトラヒドロラン、ジメト
キシエタン、ジエチルエーテル等の容媒中総括的
に次式 で表されるカルバニオンで処理することによつて
行われる。式中Ｍは、例えばリチウム、カリウ
ム、銅、マグネシウム等の金属カチオンであり、
R2、R3及びR4は例えばメチル、エチル、ベンジ
ル、メトキシベンジル、トリチル及びフエニルの
ようなアルキル、アリール又はアルアルキルの中
から選ばれ、温度は−100°から０℃の間であり、
時間は0.5から４時間の間である。典型的にはカ
ルバニオン試薬は、基質６〜を添加する直前にトリ
オルガノチオメタンをｎ−ブチルリチウム、ｔ−
ブチルリチウム、フエニルリチウム、リチウムジ
イソプロピルアミド（LDA）等の強塩基で処理
することによつて調製する。 アルキル化７〜→８〜は、７〜をテトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ヘキ
サメチルホスホラミド等の溶媒中、−100°から−
20℃の温度でリチウムジイソプロピルアミド、リ
チウムヘキサメチルジシラジド、リチウム、２，
２，６，６−テトラメチルピペリジド、水素化カ
リウム等の強塩基で処理し、次いで当量ないし10
倍過剰量のアセトアルデヒドを添加することによ
つて行う。この反応は異性体の混合物を与え、こ
れから所望するトランス−Ｒ型はクロマトグラフ
イー又は結晶化によつて都合良く分離することが
できる。 ８〜→９〜の変換は、８〜をメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、水などの溶媒中、０から
80℃の温度に於て塩化水銀、テトラフルオロホウ
酸銀３硝酸タリウム等のルイス酸で処理すること
によつて行う。R5の価は反応に用いたアルコー
ルの同一性によつて決まる。 ９〜→10〜の変換により水酸基の保護基R2を結合
させる。最も好ましい保護基R2はｔ−ブチルジ
メチルシリル、ｔ−ブチルジフエニルシリル、ト
リフエニルシリル等のトリオルガノシリル基であ
る。典型的にはジリル化は、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶
媒中、９を相当するトリオルガノシリルクロリド
で−20から80℃の温度に於て0.5ないし24時間処
理することにより行う。 10〜→11〜の還元はトルエン、塩化メチレン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で
10〜をジイソブチルアルミニウムヒドリド、ナトリ
ウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ヒドリド等の還元剤で−100°から−40℃の温度に
於て１ないし10時間処理することによつて行う。 11〜→12〜の付加はテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジメトキシエタン等の溶媒中11〜を−
100°から０℃の温度に於て15分間ないし２時間、
LiCH2CO2R6（R6はベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル、２，４−ジメトキシベンジル等であり、こ
の試薬は典型的には適当なR6アセテートをLDA、
リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウム２，
２，６，６−テトラメチルピペリド等の強塩基で
処理して反応液中に発生させてそのまま使う）の
存在下に処理することにより行う。 もし所望するならば、最初に導入した基R6を
カルボキシル保護基R7によつて置換し、カルボ
キシル保護基をより容易に除去し得る保護基に変
えることも可能である。この変換12〜→13〜→14〜は水
素添加又は加水分解によつて選択的に12〜を脱保護
化して13〜をつくることによつて行う。典型的に
は、メタノール、エタノール、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、水等の溶媒中、１ないし４気圧
の水素化圧のもとで、パラジウム付チヤコール、
Pd（OH）2等の触媒の存在下0.1ないし10時間12〜を
処理することによつて反応を行う。中間体13〜（Ｍ
はＨ、Na、Ｋ又は例えばEt3NH等のアンモニウ
ムであれば良い）を単離する必要はない。中間体
14〜はジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘ
キサメチルホスホラミド等の溶媒中、R7を結合
させることのできると思われる選ばれた試薬（例
えばアルアルキルハライド）を用い、0°から50℃
の温度に於て0.5ないし18時間処理することによ
り本素添加反応混合物から得られる。R7の典型
的なものは、例えばｐ−ニトロベンジルまたはｏ
−ニトロベンジルのようなアルアルキル基であ
る。 酸化14〜→15〜は、塩化メチレン、アセトニトリル
等の溶媒中14〜をジピリジンクロミウム（）オキ
シド、３，５−ジメチルピラゾールクロミウム
（）オキシド、ピリジニウムクロロクロメート、
ピリジニウムジクロメート、無水トリフルオロ酢
酸−ジメチルスルホキシド、無水酢酸−ジメチル
スルホキシド等の酸化系を用い−78℃から25℃の
温度に於て５分間ないし８時間処理することによ
り行う。 保護基R1及びR2の除去（15〜→16〜）は、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等の溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸等の存在下０
ないし100℃の温度に於て、２ないし18時間15〜を
酸性で水性加水分解することによつて行う。 ジアゾ化合物17〜は、CH3ON、CH2Cl2、THF
等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、
（C2H5）2NH等の塩基の存在下に16〜をｐ−カルボ
キシベンゼンスルホニルアジド、トルエンスルホ
ニルアジド、メタンスルホニルアジド等のアジド
で１ないし50時間０〜25℃で処理することにより
16から調製される。 環化（17〜→18〜）はベンゼン、トルエン、THF
等の溶媒中、50〜110℃の温度に於て１〜５時間、
ビス（アセチルアセトナート）Cu（）〔Cu
（acac）2〕、CuSO4、Cu粉、Rh（OAc）2又はPd
（OAc）2等の触媒の存在下に17〜を処理することに
よつて行う。別法として、この環化はベンゼン、
CCl4、ジエチルエーテル等の溶媒中、０〜25℃
の温度に於て0.5ないし２時間パイレツクスフイ
ルター（波長300nｍ以上）を通して17〜を照射す
ることによつても行うことができる。〔“OAc”
はアセテートのことである〕 脱離基Ｘの結合（18〜→19〜）はケトエステル18〜を
無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水ｐ−ニトロフ
エニルスルホン酸、無水２，４，６−トリイソプ
ロピルフエニルスルホン酸、無水メタンスルホン
酸、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−プロモフ
エニルスルホニルクロリド等のアシル化剤R0Xで
アシル化することによつて行う。ここでＸはトル
エンスルホニル、ｐ−ニトロフエニルスルホニル
オキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモフ
エニルスルホニルオキシ等の相当する脱離基及び
常法によつて結合させることができ、更に当業界
で良く知られている他の脱離基である。典型的に
は、脱離基Ｘを結合させるための上述のアシル化
は、塩化メチレン、アセトニトリル又はジメチル
ホルムアミド等の溶媒中、ジイソプロピルエチル
アミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノ
−ピリジン等の塩基の存在下、−20ないし40℃の
温度に於て0.5ないし５時間行う。中間体19〜の脱
離基Ｘはハロゲンであつても良い。ハロゲン脱離
基はφ3PCl2、φPBr2、（φO）3PBr2、オキガリル
クロリド等のハロゲン化剤を用いて、CH2Cl2、
CH3CN、THF等の溶媒中、ジイソプロピルエチ
ルアミン、トリエチルアミン、又は４−ジメチル
アミノピリジン等の塩基の存在下18〜を処理するこ
とによつて結合させる。〔φはフエニルである〕 反応19〜→20〜は、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、
ヘキサメチルホスホラミド等の溶媒中、ほぼ当量
ないし過剰のメルカプタン試薬HSCH2NHR8（式
中、R8は、水素又はｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル等の容易に除去し得るＮ−保護基である）の存
在下、そして炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等の塩基の存在下、−40ないし25℃の温度に
於て１ないし72時間19〜を処理することによつて行
う。メルカプタン試薬HSCH2CH2NHR8は典型
的には所望する酸クロリドの存在下、重炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下水性
ジエチルエーテル、水性ジオキサン、水性アセト
ン等の溶媒中０から25℃の温度に於て、0.5ない
し４時間アミノエチルメルカプタンを処理するこ
とによつて調製される。最終脱保護段階20〜→ｌは
加水分解又は水素添加等の常法に従つて行う。典
型的には、ジオキサン−水−エタノール、テトラ
ヒドロフラン−水性リン酸水素２カリウム−イソ
プロパノール等の溶媒中20〜を１ないし４気圧の水
素圧のもとで、パラジウム付チヤコール、水酸化
パラジウム等の水素添加溶媒の存在下０ないし50
℃の温度に於て0.5ないし４時間処理してｌを供
給する。 ヒドロキシエチル側鎖を導入するための上述の
アルドール反応７〜→８〜に於て、反応式は直接に異
性体の混合物（トランス−Ｒ、トランス−Ｓ及び
シス−Ｒ）を与えるように進行し、この混合物か
ら所望するトランス−Ｒ異性体をクロマトグラフ
イーにより、或は結晶化により分離することがで
きる。次式の反応により、間接的なアルドール反
応は立体選択的に所望するトランス−Ｒ異性体を
与える： 式中すべての記号は前に定義した通りである。 上述の反応図式に関していえば、段階Ａは既に
上で説明してある。直接のアセチル化、段階Ｂは
例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又
はジメトキシエタン等の溶媒中、リチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジド等の塩基２当量以上を用いて７を−100°か
ら−20℃の温度に於てＮ−アセチルイミダゾール
等のアシル化剤と共に処理することによつて行
う。７〜と塩基の混合物をアシル化剤に添加するの
が好ましい。 酸化段階Ｃはジピリジンクロミウム（）オキ
シド、無水トリフルオロ酢酸−ジメチルスルホキ
シドートリエチルアミン、ピリジニウムジクロメ
ート、無水酢酸−ジメチルスルホキシド等の酸化
剤を用い、塩化メチレン、アセトニトリル等の溶
媒中、−78°から25℃の温度に於て５分間ないし５
時間行う。 還元段階Ｄは、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、トルエン等の溶媒中、カリウムトリ
（二級−ブチル）ボロヒドリド、リチウムトリ
（二級−ブチル）ボロヒドリド、ナトリウムボロ
ヒドリド、ナトリウムトリス（メトキシエトキ
シ）アルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウ
ムヒドリド等の還元剤とケトンを−20から25℃の
温度で接触させることによつて行う。この反応は
ヨウ化カリウム、臭化マグネシウム等の添加複合
塩の存在下都合良く行うことが可能である。 チエナマイシン全合成の上述した反応図式の記
述に於て、正確な反応パラメーターを選択する
際、かなりの許容範囲があることが理解されなけ
ればならない。この許容範囲及びその広さの指示
は、同等の溶媒系、温度範囲、保護基の列挙、使
用する試薬の同一性の範囲によつて一般的に示さ
れる。更に、一定の順序の異なる段階からなる合
成図式の表示は、その性質に於て必然的なもので
あるよりは便宜的に記述したものであるというこ
とが理解されるべきである。従つて、機械的に分
割された図式は合成の統一した図式を表すもので
あり、実際の施行に於ては、あるいくつかの段階
は併合したり、同時に行つたり或は、物質的に合
成の進行を変えることなく反応順序を変えること
が可能であるということが認められるであろう。 以下の実施例は全合成の正確な図式を列挙して
いる。この詳細な説明の目的は全合成を更に詳し
く図示するものであり、何らの制約をおしつける
ものではないことが理解されなければならない。 実施例 １ ４(S)−４−ヨードメチルアゼチジン−２−オン
の製造 ベンジル(S)−アセチジン−２−オン−カルボキ
シレート 1000mlの分液ロートにベンジル(S)−アスパラギ
ン酸−ｐ−トルエンスルホン酸塩（48.6ｇ、0.1
モル）、氷冷したジエチルエーテル（300ml）、氷
冷水（100ml）及び氷冷した飽和炭酸カリウム水
溶液（50ml）を加える。この混合物を激しく撹拌
し、２層を分離する。水層をさらにジエチルエー
テル（２×100ml）で抽出する。エーテル溶液を
合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮することにより、ジベンジル
(S)−アスパラギン酸（31.4ｇ、0.1モル）を、無
色の液体として得る。 無水ジエチルエーテル中、このジベンジル(S)−
アスパラギン酸を窒素気流下、氷浴中で冷却す
る。この溶液を撹拌しながらトリメチルクロロシ
ラン（12.7ml、0.1モル）を加えると白色の沈澱
が得られる。次に、この混合物にトリエチルアミ
ン（14.0ml、0.1モル）を加える。氷浴を除去し、
混合物を室温（22〜25℃）、２時間撹拌する。こ
の混合物を焼結ガラスロート、マグネチツクスタ
ーラー及び窒素−真空導入口を付けた1.0リツト
ルの三つ口丸底フラスコに直接、過する。この
操作は窒素のブランケツト中で行ない、大気中の
湿気を除くように注意する。次に焼結ガラスロー
トを共栓に換え、エーテルを撹拌しながら、除去
することにより、ベンジル(S)−Ｎ−トリメチルシ
リル−アスパルテート（35.5ｇ、0.092モル）を
油状物質として得る。 次に無水ジエチルエーテル（250ml）を、シリ
ル誘導体を含むフラスコに加え、マグネチツクス
ターラーをメカニカルスターラーと換える。得ら
れた溶液を、窒素気流下、氷浴で冷却しながら、
撹拌する。次に、エチルマグネシウムブロマイド
のエーテル溶液（2.94M溶液を34ml、0.1モル）
を40分間にわたつて、滴下することにより、クリ
ーム色をした、さらさらの沈澱が得られる。次に
氷浴を除去し、混合物を室温で撹拌する。1.5時
間後に粘性のあるガム状物質が生成する。この混
合物を室温で１晩放置する。次にこの混合物を冷
却したメタノール浴で冷却し、塩化アンモニウム
で飽和した２規定塩酸（100ml）を撹拌しながら
ゆつくり加える。得られた混合物を酢酸エチル
（100ml）と水（100ml）で希釈し、２層を分離す
る。水層はさらに酢酸エチル（３×100ml）で抽
出する。有機層を集め、水（200ml）、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液（100ml）水（100ml）及び飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
別する。溶媒を減圧することにより細かい粒状の
沈澱が混ざつた赤褐色の油状物質（25.3ｇ）が得
られる。この物質を温クロロホルム（75ml）に溶
解し、石油エーテル（125ml）で希釈し、結晶の
たねを植え、容器の壁をこすり、氷浴で冷却す
る。得られた沈澱を集め石油エーテルで洗浄し、
真空下、乾燥することにより、ベンジル−(S)−ア
ゼチジン−２−オン−４−カルボキシレート
（3.85ｇ）を、白色の固体として得る。次に母液、
及び洗浄液を合わせ、石油エーテルで希釈して全
量を500mlとし、結晶の種を植え、冷蔵庫中に数
日間放置する。得られた沈澱を集め、石油エーテ
ルで洗浄し、真空下、乾燥することによりさらに
生成物（0.82ｇ）淡黄色の結晶として得られる。
試料をクロロホルム−石油エーテルで再結晶する
ことにより、生成物が小さな白色の板状晶として
得られる：融点141〜143°；〔α〕D＝−43.4°
（c3.275、CHCl3）；IR（CHCl3）3425、1778、
1746cm-1； 1HNMR（CDCl3）δ3.00（ddd、１、
Ｊ＝1.9、3.2及び14.6Hz、Ｈ−3α）、δ3.35（ddd、
１、Ｊ＝1.5、5.4及び14.6Hz、Ｈ−3b）、δ4.20
（dd、１、Ｊ＝3.2及び5.4Hz、Ｈ−４）、δ5.22（ｓ、
２、OCH2Ph）、δ6.48（ｍ、１、NH）、δ7.38（ｓ、
５、フエニル）； マススペクトルｍ／e205（M+）、163、91、70、
43。 元素分析：C11H11NO3に対する 計算値：C64.38、H5.40、N6.83 実験値：C64.10、H5.70、N6.77 ４−(S)−４−ヒドロキシメチルアゼチジン−２
−オン ０℃に於て、300mlの無水メタノールに懸濁し
たベンジル４(S)−アゼチジン−２−オン−４−カ
ルボキシレート（20.0ｇ、97.5ミリモル）に水素
化ホウ素ナトリウム（3.69ｇ、97.5ミリモル）を
一度に加える。この混合物を、30℃以下になるよ
うに周期的に冷却しながら、ゆつくり加温する。
２時間、撹拌した後、氷酢酸（23.4ｇ、390ミリ
モル）を加え反応混合物を真空下濃縮する。残渣
を500mlのクロロホルムに溶解し過する。液
を真空下濃縮し、残渣を250ｇのシリカゲル
（４：１、クロロホルム：メタノール）によりク
ロマトを行なうことにより４(S)−ヒドロキシメチ
ルアゼチジン−２−オンを白色の固体として得
る：融点51〜53℃；〔α〕D＝＋68.0° （c2.676、CHCl3）；1R（CHCl3）3410、1765cm
-1、 1H−MR（CDCl3）δ7.07（1H、br、Ｓ、Ｎ
Ｈ）、δ4.05（1H、br、ｓ、ＯＨ）、δ3.77（2H、ｍ、
H4、Ｈ−5a又はｂ）、δ3.58（1H、dd、Ｊ＝11、
６、Ｈ−5a又は5b）、δ2.97（1H、ddd、Ｊ＝14.5、
4.8、1.3、H3b）、δ2.7（1H、br.d、Ｊ＝14.5、
H3a）；マススペクトルｍ／e101（M+）、83。 ４−(S)−４−メタンスルホニルオキシメチルア
ゼチジン−２−オン ０℃に於て、無水塩化メチレン（15ml）中の４
−(S)−４−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オ
ン（10.1ｇ、100ミリモル）とトリエチルアミン
（10.1ｇ、100ミリモル）の溶液に、メタンスルホ
ニルクロリド（11.46ｇ、100ミリモル）を注射器
で滴下する。（アルコールを溶解させる為に、加
熱することが必要であるが、その他の試薬を加え
る前までに溶液は０℃に下げる。）このようにし
て得られた溶液を０℃、１時間撹拌し、この間
に、大量の沈澱が生成する。１時間後、反応混合
物を過し、液は真空下濃縮する。２つの残渣
を合わせ、これに500mlのクロロホルムを加える。
得られた混合物を過することにより殆んど純粋
な４(S)−４−メタンスルホニルオキシメチルアゼ
チジン−２−オンを白色の固体として得る。液
は殆んどのトリエチルアミン塩酸塩が含まれてい
るが、これを真空下濃縮を行ない、200ｇのシリ
カゲル（４：１、クロロホルム：メタノール）で
クロマトを行なうことによりさらにメシル化物が
得られる。ここで得られた物質と前に得られた物
質を合わせ、クロロホルムから再結晶すると
15.57ｇ（87％）の４(S)−４−メタンスルホニル
オキシメチルアゼチジン−２−オンを無色針状結
晶として得る：融点109.5〜110.5℃〔α〕D25.8°
（c1.025、H2O）；NMR（D2O）δ4.62（1H、dd、
Ｊ＝11.2、3.0、Ｈ−5a又はｂ）、δ4.43（1H、dd、
Ｊ＝11.2、６、Ｈ−5a又はｂ）、δ4.12（1H、ｍ、
H4）、δ3.26（3H、ｓ、【式】）、δ3.19（1H、 dd、Ｊ＝15、4.5、H3b）、δ2.88（1H、dd、Ｊ＝
15、2.5、H3a）；マススペクトルｍ／e179（M+）、
136； 元素分析： 計算値：C33.51、H5.06、N7.82、S17.89 実験値：C33.54、H5.08、N7.72、S17.93 ４−(S)−４−ヨウ化メチルアゼチジン−２−オ
ン 130mlのアセトン中の４(S)−４−メタンスルホ
ニルオキシアゼチジン２−オン 11.8ｇ、65.9ミリモル）とヨウ化ナトリウム
（19.8ｇ、132ミリモル）粉末の混合物を６時間加
熱還流する。得られた混合物を真空下濃縮し、
200mlのクロロホルムを加え、過する。液を
50mlの水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥する。有機層を過し、真空下濃縮し、250ｇ
のシリカゲル（酢酸エチル）でクロマトすること
により、11.94ｇ（86％）の４(S)−４−ヨウ化メ
チル−アゼチジン−２−オンを白色の固体として
得る。この物質をエーテル−石油エーテルから再
結晶すること白色の結晶が得られる：融点91〜92
℃；〔α〕D＝−23.7°（c1.354、CHCl3）；IR
（CHCl3）3450、1765cm-1、 1HNMR（CHCl3）
δ6.13（br、ｓ、Ｎ−Ｈ）、δ3.94（ｍ、1H、Ｈ−
Ｃ）、δ3.36（ｍ、2H、Hd及びｅ）、δ3.16（ddd、
1H、Ｊ＝14.9、5.4、2.3、Ha）、δ2.72（ddd、1H、
Ｊ＝14.9、2.1、２、Hb）マススペクトルｍ／
e211（M+）、168、142、127、84。 実施例 ２ （４Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
４−ヨウドメチル−アゼチジン−２−オンの製
造 ４Ｓ）−４−ヨウ化メチル−アゼチジン−２−
オン（10ｇ、47.4ミリモル）とトリエチルアミン
（5.04ｇ、49.8ミリモル）の無水ジメチルホルム
アミド（100ml）溶液を氷冷、撹拌しこれにｔ−
ブチルジメチルクロロシラン（7.51ｇ、49.8ミリ
モル）を一度に加える。大量の白色の沈澱がすぐ
に析出する。反応混合物を０〜5°で１時間撹拌
し、次に、室温まで暖める。真空下、大部分の溶
媒を除くことにより、残渣が得られ、これを、ジ
エチルエーテル（250ml）と水の間で分配する。
エーテル層を2.5規定塩酸（50ml）、水（３×50
ml）及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥し、過後、真空下濃縮することにより、
（４Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−
ヨウドメチル−アゼチジン−２−オン（15.1ｇ）
を白色の固体として得る。石油エーテル−エーテ
ルによる再結晶により無色板状結晶が得られる。
融点71〜72°；NMR（CDCl3）δ3.8（ｍ、１）、δ2.6
〜3.6（AB型のｄが重なつている、４）、δ1.0（ｓ、
９）、δ0.3（ｓ、６）、δ0.25（ｓ、６）。 実施例 ３ （4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）４
−（２，２，２−トリ（メチルチオ）−エチル）
アゼチジン−２−オンの製造 −78℃に於て、蒸留したばかりのTHF（150ml）
に溶解したトリ（メチルチオ）メタン（7.47ｇ、
48.5ミリモル）にｎ−ブチルリチウム（2.5Mヘ
キサン溶液19.4ml、48.5ミリモル）を注射器でゆ
つくり加える。次に得られた溶液を−78℃で30分
撹拌し、続いて50mlのTHF中の（４Ｓ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−ヨウドメチル
アゼチジン−２−オン（15.0ｇ、46.15ミリモル）
を加える。この溶液を−78℃30分撹拌し、次に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を終了さ
せる。反応混合物を室温迄、暖め、次に、これを
250mlのエーテルに注ぎ、水（２×150ml）、飽和
食塩水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥する。真空下、溶媒を除去することにより
油状物質が得られ、これを石油エーテルから再結
晶することにより、13.3ｇ（82％）の（4S）−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（２，２，
２−トリ（メチルチオ）エチル）アゼチジン−２
−オンを無色柱状結晶として得る：融点61〜62
℃；IR（CHCl3）2918、2850、1730cm-1；NMR
（CDCl3）δ4.0（ｍ、１）、δ3.55（dd、１、Ｊ＝5.5
、
16）、δ2.83（dd、１、Ｊ＝３、16）、δ2.5（ABq2）
、
δ2.15（ｓ、９）、δ0.98（ｓ、９）、δ0.25（ｓ、６
）。 実施例 ４ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕−アゼチ
ジン−２−オンの製造 −78℃に於て、蒸留したばかりのテトラヒドロ
フラン（THF）（180ml）に溶解したジイソプロ
ピルアミン（3.74ｇ、37.0ミリモル）にｎ−ブチ
ルリチウム（2.5Nヘキサン溶液を14.8ml、37.0ミ
リモル）を注射器により加える。この溶液を−78
℃で15分撹拌し、続いて35ml中のTHF中の（4S）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン
−２−オン（12.34ｇ、35.16ミリモル）を加え
る。この溶液を−78℃で10分間撹拌した後、アセ
トアルデヒド（4.62ｇ、105ミリモル）を加える。
この溶液をさらに−78℃で５分撹拌した後、飽和
塩化アンモニウム水溶液を加えることにより、反
応を終了せしめ、次に、溶液を室温まで暖める。
この混合物を250mlのエーテル中に注ぎ、水（２
×100ml及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。真空下で溶媒を除去することに
より油状物質が得られ、これをシリカゲルカラム
（１：１、エーテル：石油エーテル）でクロマト
を行なうことにより（3S，4R）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−３−〔(R)−１−ヒドロキシエ
チル〕−４−〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エ
チル〕−アゼチジン−２−オン（7.0ｇ、50.4％）
をRf＝0.2で得る。生成物は石油エーテルから再
結晶され得る。一方、トランス−Ｒの生成物は粗
反応混合物を直接石油エーテルから結晶化するこ
とにより得られる。 実施例 ５ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（１−オキソエチル）−４−〔２，２，２
−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２
−オンの製造 Ａ −78℃に於て蒸留したばかりのTHF（25ml）
に溶解したジイソプロピルアミン（591mg、
5.84ミリモル）にｎ−ブチルリチウム（2.4M
溶液を2.43ml、5.84ミリモル）を注射器で加え
る。この溶液を−78℃で15分間撹拌した後、テ
トラヒドロフラン（５ml）中の（４Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−〔２，２，
２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−
２−オン（1.00ｇ、2.85ミリモル）を加える。
この溶液を−78℃、15分間撹拌した後、−78℃
で、25mlのTHF中のＮ−アセチルイミダゾー
ル（642mg、5.84ミリモル）をテフロン管を通
して加える。得られた黄色の反応混合物を−78
℃、10分間、撹拌し、続いて、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えて反応を停止させる。この
混合物をエーテル（200ml）で希釈し、2.5規定
塩酸（50ml）、水（50ml）及び飽和食塩水（50
ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
真空下で溶媒を除去し、得られた黄色の油状物
質をシリカゲル（石油エーテル中30％エーテ
ル）でクロマトを行なうことにより（３Ｓ，４
Ｒ）−１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル）−３
−（１−オキソエチル）−４−〔２，２，２−ト
リ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２−オ
ンを得る：NMR（CDCl3）δ4.42（ｍ、１）、
δ4.32（ｄ、１）、δ2.35（ｍ、２）、δ2.32（ｓ、
３）、δ2.2（ｓ、９）、δ0.98（ｓ、９）、δ0.3（2s
、
６）。 Ｂ −78℃に於て、無水塩化メチレン（２ml）中
のジメチルスルホキシド（2.53ミリモル）に無
水トリフルオロ酢酸（400mg、1.905ミリモル）
を注射器で加える。この混合物を−78℃で30分
撹拌し、続いて、無水塩化メチレン（１ml）中
の（３，RS，4R）−１（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−３−〔（RS）−１−ヒドロキシエチル〕−
４−〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕
アゼチジン−２−オン（500mg、1.27ミリモル）
を加える。得られた溶液を30分撹拌し、続いて
トリエチルアミン（360mg、3.56ミリモル）を
加える。次に冷却浴を除く。40分後、反応混合
物を塩化メチレンで希釈し、水及び飽和食塩水
で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空
下で溶媒を除去することにより油状物質が得ら
れ、これを上述と同様に精製する。収量432mg
（86％）。 実施例 ６ （３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕ア
ゼチジン−２−オンの製造 室温に於て、蒸留したばかりのエチルエーテル
（８ml）中のヨウ化カリウム（126mg、10.758ミリ
モル）と（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−（１−オキソエチル）−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン
−２−オン（298mg、0.758ミリモル）の混合物中
にＫ−セレクトライド（0.5M溶液を3.64ml、1.82
ミリモル）を注射器で加える。この溶液を室温、
2.5時間撹拌し、次に酢酸（218mg、3.64ミリモ
ル）を加えて反応を終了する。得られた混合物を
酢酸エチル（25ml）で希釈し、セライトで過す
る。真空下、溶媒を除去し、得られた油状物質を
シリカゲル（エーテル：石油エーテル）でクロマ
トを行なうことにより、252mgの（３Ｓ，４Ｒ）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔(R)−１
−ヒドロキシエチル〕−４−〔２，２，２−トリ
（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２−オンを
得る：NMR（Ｒ−異性体、CDCl3＋D2O）δ4.15
（dq、１）δ3.95（ddd、Ｊ＝9.5、2.3）、δ3.26（dd
、
1H、Ｊ＝８、2.3）、δ2.37（ｍ、２）、δ2.16（ｓ、
９）、δ1.37（ｄ、３、Ｊ＝6.6）、δ1.0（ｓ、９）、
δ0.26（ｓ、６）。 実施例 ７ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕−４−カル
ボメトキシメチル−アゼチジン−２−オンの製
造 ０℃に於て、250mlの無水メタノールに溶解し
た（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）−エチル〕アゼチジ
ン−２−オン（6.0ｇ、15.2ミリモル）に塩化第
二水銀（12.37ｇ、45.6ミリモル）を一度に加え
る。得られた混合物（白色沈澱）を０℃３分、撹
拌した後、炭酸水素ナトリウム（8.99ｇ、107ミ
リモル）を加え反応を停止させる。この混合物を
過し、固体残渣をメタノールで洗浄する。液
と洗浄液を合わせ、真空下濃縮し、得られた残渣
を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分
配を行なう。有機層を分離し、飽和塩化アンモニ
ウム、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を真空下除去することによ
り油状物質が得られ、これを、シリカゲルカラム
（３：２、シクロヘキサン：酢酸エチル）でクロ
マトを行なうと（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−３−〔(R)−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−カルボメトキシメチルアゼチジン−２
−オンが得られる。 実施例 ８ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−カルボメトキシメチル−
アゼチジン−２−オンの製造 ０℃に於て、15mlの無水ジメチルホルムアミド
に溶解した（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−〔(R)−１−ヒドロキシエル〕−４
−カルボメトキシメチルアゼチジン−２−オン
（1.88ｇ、6.25ミリモル）にｔ−ブチルジメチル
クロロシラン（940mg、6.25ミリモル）を一度に
加える。15分０℃に放置した後、冷却浴を除去
し、反応混合物を室温で24時間、撹拌する。次に
エーテル（100ml）を加え、この混合物を過後、
2.5規定塩酸（20ml）、水（３×20ml）及び飽和食
塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカ
ゲル（７：３、石油エーテル：エーテル）でクロ
マトを行なうことにより、（3S，4R）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−３−〔(R)−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−カル
ボメトキシメチルアゼチジン−２−オンを得る：
NMR（CDCl3）δ4.1（ｍ、２）、δ3.68（ｓ、３）、
δ3.03（dd、１、Ｊ＝4.3、2.7）、δ2.8（ABq、２）、
δ1.17（ｄ、３、Ｊ＝6.6）、δ0.98（ｓ、９）、δ0.8
9
（ｓ、９）、δ0.23（ｓ、６）、δ0.1（ｓ、６）。 実施例 ９ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−（２−オキソエチル）アゼ
チジン−２−オンの製造 −78℃に於て、蒸留したばかりのトルエン（25
ml）に溶解した（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル〕−４−カルボメトキ
シメチル−アゼチジン−２−オン（936mg、2.26
ミリモル）に水素化ジイソブチルアルミニウム
（0.91Mヘキサン溶液を3.72ml、3.38ミリモル）
を、注射器でゆつくり加える。得られた溶液を−
78℃、３時間撹拌し、次に2.5規定塩酸（５ml）
を加えて、反応を終了させる。得られた混合物を
２分間、撹拌した後100mlのエーテル、及び酒石
酸で飽和した1.25N塩酸が入つた分液ロート中に
注ぐ。有機層を分離し、水層をエーテル（２×50
ml）で抽出する。有機層を合わせ、飽和食塩水で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を真空下、除去することにより白色の固体が得ら
れ、これをエーテル−石油エーテルから再結晶す
ることにより、（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−（２−オキソエチ
ル）−アゼチジン−２−オンを得る：融点115〜
116℃；NMR（CDCl3）δ4.1（ｍ、１）、δ4.03（ｍ、
１）、δ2.7〜3.2（ｍ、３）、δ1.23（ｄ、３、Ｊ＝
6.4）、δ1.08（ｓ、９）、δ0.9、（ｓ、９）、δ0.25
（ｓ、６）、δ0.1（ｓ、６）、δ9.83（ｔ、1H、Ｊ＝
1.4）。 実施例 10 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−（３−ベンジルオキシカル
ボニル−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン
−２−オンの製造 −78℃に於て、９mlの蒸留したばかりのTHF
に溶解したジイソプロピルアミン（1.81ミリモ
ル）にｎ−ブチルリチウム（1.81ミリモル）を注
射器で加える。この溶液を−78℃、15分間撹拌す
る。次にベンジルアセテート（1.81ミリモル）を
注射器で滴下し、得られた溶液を−78℃20分間撹
拌する。次にこの溶液に、３mlのTHFに溶解し
た（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−（２−オキソエチル）アゼチジ
ン−２−オン（1.64ミリモル）を注射器でゆつく
り加える。反応混合物を−78℃でさらに15分撹拌
し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反
応を終了させる。次に酢酸エチル（50ml）を加
え、有機層を分離し、水（２×10ml）、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を真空下除去することにより得られた白色固体
を、短かいシリカゲルカラム（石油エーテル中40
％エーテル）でクロマトを行なうことにより、
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−（３−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−２−
オンを得る： NMR（CDCl3）δ7.32（ｓ、５）、δ5.1（ｓ、２）、
δ4.0（ｍ、３）、δ2.4〜3.8（ｍ、４）、δ2.0（ｍ、
２）、δ1.25（重さなり合つたｄ、３）、δ0.95（ｓ、
９）、δ0.9（ｓ、９）、δ0.3（ｓ、６）、δ0.18（ｓ
、
６）。 実施例 11 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジ
ル）オキシカルボニル−２−ヒドロキシプロピ
ル〕アゼチジン−２−オンの製造 20mlの４：１、THF−H2O中の、（3S，4R）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔(R)−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−
４−（３−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒド
ロキシプロピル）−アゼチジン−２−オン（1.00
ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（1.00ミリモル）
及び10％Pd／Ｃの混合物をパーシエーカー
（Parr shaker）中、30分、40psiで水素添加を行
なう。この混合物をセライトで過を行ない、触
媒を10mlの水で洗浄する。液と洗浄液を合わ
せ、２ml迄濃縮し、凍結乾燥する。得られたふん
わりした白色の固体を５mlのジメチルホルムアミ
ドに溶解し、臭化ｐ−ニトロベンジル（216mg、
1.00ミリモル）を一度に加える。得られた溶液を
室温、３時間撹拌し、次にエーテル（50ml）で希
釈し、水（３×10ml）及び飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空下除去
し、得られた残渣をシリカゲルでクロマトするこ
とにより、（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベ
ンジル）−オキシカルボニル−２−ヒドロキシプ
ロピル〕アゼチジン−２−オンを得る：NMR
（CDCl3）δ7.85（2d−芳香族、４）、δ5.26（ｓ、
２）、δ4.2（ｍ、３）、δ2.5〜3.6（ｍ、４）、δ2.0
（ｍ、２）、δ1.4（２つの重さなり合つたｄ、３）、
δ1.0（2s、18）、δ0.25（2s、12）。 実施例 12 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジ
ル）オキシカルボニル−２−オキソプロピル〕
−アゼチジン−２−オンの製造 30mlの無水塩化メチレンに溶解した無水ピリジ
ン（20ミリモル）に無水３酸化クロム（10ミリモ
ル）を加える。15分室温で撹拌後、反応混合物を
無水塩化メチレン（８ml）に溶解した。（3S，
4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシ
カルボニル−２−ヒドロキシプロピル〕−アゼチ
ジン−２−オンに、一度に加える。得られた混合
物を室温５分間撹拌する。塩化メチレン層を黒い
タール状の残渣から傾斜法で分離し、残渣は塩化
メチレンで洗浄する。次にこれらの塩化メチレン
層を真空下濃縮する。得られた残渣をエーテルで
抽出し、このエーテル抽出物を別する。得られ
た液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、
2.5NHCl、５％NaHCO3及び飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空下濃縮する
ことにより、（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル〕−アゼチジン−２−オンを得る：NMR
（CDCl3）δ7.85（2d−芳香族、４）、δ5.27（ｓ、
２）、δ4.05（ｍ、２）、δ3.6（ｓ、２）、δ2.4〜3.
2
（ddがABqと重なり合つている、３）、δ1.2（ｄ、
３、Ｊ＝6.6）、δ0.9（2s、18）、δ0.22（ｓ、６）、
δ0.05（ｓ、６）。 実施例 13 （3S，4R）−３−〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕
−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカル
ボニル−２−オキシプロピル〕−アゼチジン−
２−オンの製造 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルメチルシリル）−
３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）
オキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オン（7.9ミリモル）を160mlの９：１
（Ｖ／Ｖ）メタノール−水に溶解し、０℃に冷却
する。この溶液に濃塩酸（2.75ml）を加え、０℃
15分間撹拌し、次に室温まで暖める。この溶液を
室温2.5時間撹拌し、次に、酢酸エチルで希釈し、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下
濃縮することにより、（3S，4R）−３−〔(R)−１−
ヒドロキシエチル〕−４−〔３−（４−ニトロベン
ジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピル〕
−アゼチジン−２−オンを得る： 実施例 14 （3S，4R）−３−〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕
−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカル
ボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル〕ア
ゼチジン−２−オンの製造 ０℃に於て、無水アセトニトリル中の（3S，
4R）−３−〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔３−（４−ニトロベンジル）〕オキシカルボニル
−２−オキソプロピル〕−アゼチジン−２−オン
（253mg、0.72ミリモル）及びｐ−カルボキシベン
ゼンスルホニルアジド（196mg、0.84ミリモル）
にトリエチルアミン（263mg、2.6ミリモル）を注
射器で加える。添加を終了した時、冷却浴を除去
し、反応混合物を室温、１時間撹拌する。次に混
合物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、過する。
液を真空下濃縮し、残渣を短かいシリカゲルカ
ラム（酢酸エチル）でクロマトを行なうことによ
り、（3S，4R）−３−〔(R)−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル〕−
アゼチジン−２−オンを収量222mg（（3S，4R）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔(R)−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−
４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニ
ル−２−オキソプロピル〕アゼチジン−２−オン
から81％の収率）で白色の固体として得る：融点
（分解）163℃；IR（CHCl3、cm-1）3410、2132、
1756、1718、1650、1350、1280、1120；NMR
（CDCl3）δ7.9（2d−芳香族、４）、δ5.4（ｓ、２）
、
δ6.2（br、ｓ、１）、δ4.1（ｍ、２）、δ2.6〜3.6（
ｍ、
４）、δ1.32（ｄ、３、Ｊ＝6.2）。 実施例 15 （5R，6S）ｐ−ニトロベンジル６−〔(R)−１−
ヒドロキシエチル〕−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタン−３，７−ジオン−２−カル
ボキシレートの製造 無水ベンゼン（３ml）中（3S，4R）−３−〔(R)
−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔３−（４−ニト
ロベンジル）オキシカルボニル−２−オキソ−３
−ジアゾプロピル〕アゼチジン−２−オン（56.4
mg、0.15ミリモル）及びロジウム（）アセテー
ト（0.1mg）の懸濁液を窒素ガスを通しながら10
分間、脱酸素を行なう。次に、この混合物を78
℃、１時間、加熱する。加熱中に固体である出発
物質は徐々に溶液となる。次にこの混合物冷却
し、過することにより触媒を除き、液を真空
下濃縮することにより、（5R，6S）−ｐ−ニトロ
ベンジル−６−〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプタン−３，
７−ジオン−２−カルボキシレート（51mg、98
％）を無色、油状物質として得、これは、室温
（22℃）でゆつくり結晶化する。 物理的性質： PNB＝ｐ−ニトロベンジル NMR：（300MHz、CDCl3）δ8.26、δ7.54（芳香
族水素、４）、δ5.29（AB、２）、δ4.77（ｓ、１）、
δ4.32（dq、１、Ｊ＝6.6、７）、δ4.16（ddd、１、
Ｊ＝7.、7.5、2.2）、δ3.21（dd、１、Ｊ＝７、2.2）
、
δ2.94（dd、１、Ｊ＝19.5、７）、δ2.50（dd、１、
Ｊ＝19.5、7.5）δ2.2（br、ｓ、１）、δ1.37（ｄ、
３、Ｊ＝6.6）。IR：（CHCl3、cm-1）1770、1758、
1610、1522、1353。融点110〜111℃。 実施例 16 ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
タンチオールの製造 氷浴中600mlのジエチルエーテル（Et2O）−75
mlのH2Oを撹拌し、これに3.2ｇのシステアミン
塩酸塩（MW＝114；28.1ミリモル）を加える。
これに、75mlH2O中の7.14ｇNaHCO3（MW＝
84；85ミリモル）溶液を加える。氷溶を除き、室
温に於て、270mlEt2Oに溶解した6.75ｇのｐ−ニ
トロベンジルクロロホルメート（MW＝216 31.3
ミリモル）を１時間に渡つて滴下する。その後10
分、経過すると２層が分離する。エーテル層を
150mlの0.25NHCl、続いて200mlの飽和食塩水で
抽出する。次にこれらの水層を100mlのEt2Oで十
分に洗浄する。得られたEt2O層を合わせ、無水
MgSO4で乾燥し、過後、窒素気流下で濃縮す
る。結晶性の残渣を少量のエーテルに懸濁し、
過を行ない得られる淡黄色の結晶を高真空で乾燥
することにより4.7ｇのｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノエタンチオールを得る（収率
65％）。 NMR（CDCl3）：8.18（ｄ、Ｊ＝８Hz、ニトロに
対し、オルトの芳香族水素）、5.27（−NH−）、
5.20（ｓ、−ＣＨ 2−NH−）、2.67（ｍ、−ＣＨ 2−
SH）、1.35（ｔ、Ｊ＝8.5Hz、−ＳＨ）；IR（CHCl3
溶液）：1725cm-1（カルボニル）。MS；分子イオン
ピーク256、209（Ｍ−47）、120（Ｍ−136）、136
（+CH2φPNO2） 実施例 17 （5R，6S）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔２−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミ
ノエチルチオ〕−６−〔(R)−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−アザ−ビシクロ〔３，２，０〕−ヘプ
タ−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
トの製造 （5R，6S）−ｐ−ニトロベンジル−６−〔(R)−
１−ヒドロキシエチル〕−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕−ヘプタン−３，７−ジオン−２−カル
ボキシレート（51mg、0.147ミリモル）をアセト
ニトリル（３ml）に溶解し、この溶液を０℃に冷
却する。ジイソプロピルエチルアミン（22mg、
0.17ミリモル）を注射器により加え、得られた溶
液を０℃、１分撹拌し、続いて無水アセトニトリ
ル中の無水ｐ−トルエンスルホン酸（51mg、
0.156ミリモル）、再結したてのもの）を加える。
得られた単離できる中間体、（5R、6S）ｐ−ニト
ロベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ−６〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕−１−アザビ
シクロ〔３，２，０〕−ヘプタ−２−エン−７−
オン−２−カルボキシレートを含む溶液を０℃、
１時間撹拌し、−25℃に冷却する。ジイソプロピ
ルアミン（80.5mg、0.624ミリモル）を注射器で
加え、そのすぐ後に１mlの無水アセトニトリルに
溶解したＮ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルシステアミン（40mg、0.156ミリモル）を加え
る。この反応混合物を、次に70時間、冷蔵庫中に
放置する。この混合物を25mlの酢酸エチルで希釈
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を真空下除去することにより黄色油
状物質が得られ、これをシリカゲルの薄層クロマ
トグラフイー（酢酸エチル、Rf＝0.4）で精製す
ることにより、（5R、6S）ｐ−ニトロベンジル−
３〔２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
アミノエチルチオ〕−６−〔(R)−１−ヒドロキシエ
チル〕−１−アザビシクロ〔３、２、０〕−ヘプタ
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレートを
黄色固体として得る：融点167〜169℃；IR（又ジ
ヨール）1773及び1690cm-1；NMR（CDCl3）
δ7.54〜8.26（重なりあつたABq、４）、δ5.40
（ABq、２）、δ5.22（ｓ、２）、δ4.27（ｍ、２）、
δ3.47（ｍ）δ3.23（dd、１）、δ3.14（dd、１）、δ
3.40
（dd、１）、δ3.04（ｍ、２）、δ1.37（ｄ、３）。 実施例 18 チエナマイシンの製造 テトラヒドロフラン（２ml）、0.1Mリン酸２カ
リ溶液（1.4ml）及び２−プロパノール（0.2ml）
の混合液中のＮ−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルチエナマイシンｐ−ニトロベンジルエステ
ル（10mg、0.017ミリモル）及び10％Pd／Ｃ−ボ
ルホフアー型（Bolhofer type）の混合物をパー
シエーカー（Parr shaker）中、40psiで30分、
水素添加を行なう。次にこの混合物を過し、触
媒を水（３×３ml）で洗浄する。液と洗浄液を
合わせ、酢酸エチル−エチルエーテルで抽出し、
次に３mlに濃縮し、凍結乾燥する。得られた白色
の粉末は天然のチエナマイシンと全ての点で同一
である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式 の化合物、その塩、及びエステル誘導体。 ２ 式 の化合物（式中、Ｒは除去可能なカルボキシル保
護である）を環化させ、必要によりＲを除去する
式 の化合物、その塩、及びエステル誘導体の製造方
法。
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