JPH0749396B2 - 新規アルプレノロール誘導体 - Google Patents
新規アルプレノロール誘導体Info
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- JPH0749396B2 JPH0749396B2 JP62220268A JP22026887A JPH0749396B2 JP H0749396 B2 JPH0749396 B2 JP H0749396B2 JP 62220268 A JP62220268 A JP 62220268A JP 22026887 A JP22026887 A JP 22026887A JP H0749396 B2 JPH0749396 B2 JP H0749396B2
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- JP
- Japan
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- alprenolol
- compound
- hydrochloride
- derivative
- ethyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/08—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to an acyclic carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、β−遮断剤としてのアルプレノロールの生物
学的利用能、いわゆるバイオアベイラビリテイを向上す
るための新規なアルプレノロール誘導体に関する。
学的利用能、いわゆるバイオアベイラビリテイを向上す
るための新規なアルプレノロール誘導体に関する。
技術的背景 β−遮断剤として利用されるアルプレノロールは、経口
投与した場合、他の医薬と同様に肝臓での初回通過効果
を受けるため、その生体内でのバイオアベイラビリテイ
が低減されることが知られている。
投与した場合、他の医薬と同様に肝臓での初回通過効果
を受けるため、その生体内でのバイオアベイラビリテイ
が低減されることが知られている。
例えば、アルプレノロールを経口投与した場合のバイオ
アベイラビリテイは15％にすぎないことが報告されてお
り、したがつて、その血中濃度のコントロールが困難で
あるという問題がある。
アベイラビリテイは15％にすぎないことが報告されてお
り、したがつて、その血中濃度のコントロールが困難で
あるという問題がある。
また、医薬にプロドラツグ化の手法の一つである科学部
分修飾を利用する方法も試られたが、この方法は胃腸か
らの吸収を改善することを意図したものであつて、〔Cl
ayton J.P.et al「ジヤーナル オブ メデイカル ケ
ミストリイ（J.Medical Chem.,）18（２）、172、（197
5）〕、肝臓での初回通過効果を回避するためのプロド
ラツグ化ではない。すなわち、アルプレノロールは勿論
のこと、一般的に医薬の肝臓での初回通過効果を回避す
るためのプロドラツグ化については未だ報告はみられな
い。
分修飾を利用する方法も試られたが、この方法は胃腸か
らの吸収を改善することを意図したものであつて、〔Cl
ayton J.P.et al「ジヤーナル オブ メデイカル ケ
ミストリイ（J.Medical Chem.,）18（２）、172、（197
5）〕、肝臓での初回通過効果を回避するためのプロド
ラツグ化ではない。すなわち、アルプレノロールは勿論
のこと、一般的に医薬の肝臓での初回通過効果を回避す
るためのプロドラツグ化については未だ報告はみられな
い。
発明が解決しようとする課題 本発明は、経口投与した場合に、消化管から吸収されて
肝臓での初回通過効果を受けることなく、血液中に達し
てアルプレノロールに変換されるようにして、アルプレ
ノロールのバイオアベイラビリテイを改善するためのア
ルプレノロール誘導体を提供することを課題とする。
肝臓での初回通過効果を受けることなく、血液中に達し
てアルプレノロールに変換されるようにして、アルプレ
ノロールのバイオアベイラビリテイを改善するためのア
ルプレノロール誘導体を提供することを課題とする。
以下本発明を詳しく説明する。
発明の効果 本発明の特徴は、下記一般式（Ｉ）で示されるアルプレ
ノロール誘導体及びその塩酸塩にある。
ノロール誘導体及びその塩酸塩にある。
（ただし、式中Ｒは を表わす） 課題を解決するための手段 本発明に係るアルプレノロール誘導体は、アルプレノロ
ールに無水コハク酸、無水グルタル酸もしくは無水マレ
イン酸をエステル結合させるか、或は無水グルタル酸を
エステル結合させたものを更にハロゲン化エチルと反応
させることにより調製し得る。
ールに無水コハク酸、無水グルタル酸もしくは無水マレ
イン酸をエステル結合させるか、或は無水グルタル酸を
エステル結合させたものを更にハロゲン化エチルと反応
させることにより調製し得る。
また、アルプレノロール誘導体の塩酸塩は、出発物質と
して塩酸アルプレノロールを用いて上述と同様に反応さ
せることにより得られる。
して塩酸アルプレノロールを用いて上述と同様に反応さ
せることにより得られる。
上記エステル結合は、反応物質を直接的に反応させても
行われるが、通常は溶媒、例えばトルエンの存在下に加
熱還流により反応させることが好ましい。反応は約５時
間撹拌下に行い、次いで放冷後、溶媒を留去して得られ
た油状物をカラムクロマトグラフイで精製して目的物を
得る。
行われるが、通常は溶媒、例えばトルエンの存在下に加
熱還流により反応させることが好ましい。反応は約５時
間撹拌下に行い、次いで放冷後、溶媒を留去して得られ
た油状物をカラムクロマトグラフイで精製して目的物を
得る。
上記反応により、上掲した各脂肪族ジカルボン酸の環状
無水物は前記一般式（Ｉ）に示されるように、アルプレ
ノロールにおる置換可能な水素原子を有する遊離基であ
る水酸基とエステル結合される。
無水物は前記一般式（Ｉ）に示されるように、アルプレ
ノロールにおる置換可能な水素原子を有する遊離基であ
る水酸基とエステル結合される。
次に、本発明に係るアルプレノロール誘導体（塩酸塩）
の赤外線吸収スペクトル、遊離体のマススペクトル及び
TLC（薄層クロマトグラフイー）によるRf値を示すと下
記のとおりである。
の赤外線吸収スペクトル、遊離体のマススペクトル及び
TLC（薄層クロマトグラフイー）によるRf値を示すと下
記のとおりである。
また、それらの生体内における吸収、分布の状態を想定
してpH2、４及び7.4の各緩衝液において元のアルプレノ
ロールへの変換試験を下記により行つた結果を示す。
してpH2、４及び7.4の各緩衝液において元のアルプレノ
ロールへの変換試験を下記により行つた結果を示す。
試験方法： pH2、４及び7.4のBritton−Robinson緩衝液をそれぞれ
調調製、その各々800μに、2mg/mlの濃度に調整した
各化合物の水溶液200μを加え、37℃でインキユベー
トした。
調調製、その各々800μに、2mg/mlの濃度に調整した
各化合物の水溶液200μを加え、37℃でインキユベー
トした。
得られた各反応液中から経時的に０、１、３、５、７及
び24時間後に100μをそれぞれ取り出し展開溶媒で希
釈し、各条件下に高速液体クロマトグラフイ（HPLC）で
分析を行つた。
び24時間後に100μをそれぞれ取り出し展開溶媒で希
釈し、各条件下に高速液体クロマトグラフイ（HPLC）で
分析を行つた。
ブタンジオイツクアシツドモノ〔１−｛（２−アリル
フエノキシ）メチル｝−｛２−（１−メチルエチル）ア
ミノ｝エチル〕エステル及びその塩酸塩 イ）赤外線吸収スペクトル：第１図に示すとおり、（IR
スペクトル） ロ）マススペクトル：第２図に示すとおり、 ハ）TLCによるRf値:0.41 展開溶媒……CHCl3:CH3OH＝5:1 UVランプで発色 ニ）上記変換試験におけるHPLCの条件： カラム……ODS4.6φ×250mm YMC−Pack A 303 流速………1ml/min. 検出器……UV検出器 Range0.02 展開溶媒…CH3CN:CH3OH:10mM KH2PO4＝2:3:5 検出波長……270nm 保持時間……11.2min. 結果は第９図に示すとおりである。
フエノキシ）メチル｝−｛２−（１−メチルエチル）ア
ミノ｝エチル〕エステル及びその塩酸塩 イ）赤外線吸収スペクトル：第１図に示すとおり、（IR
スペクトル） ロ）マススペクトル：第２図に示すとおり、 ハ）TLCによるRf値:0.41 展開溶媒……CHCl3:CH3OH＝5:1 UVランプで発色 ニ）上記変換試験におけるHPLCの条件： カラム……ODS4.6φ×250mm YMC−Pack A 303 流速………1ml/min. 検出器……UV検出器 Range0.02 展開溶媒…CH3CN:CH3OH:10mM KH2PO4＝2:3:5 検出波長……270nm 保持時間……11.2min. 結果は第９図に示すとおりである。
ペンタンジオイツクアシツドモノ〔１−｛（２−アリ
ルフエノキシ）メチル｝−｛２−（１−メチルエチル）
アミノ）｝エチル〕エステル及びその塩酸塩 イ）赤外線吸収スペクトル：第３図に示すとおり、 ロ）マススペクトル：第４図に示すとおり、 ハ）TLCによるRf値:0.38 展開溶媒……CHCl3:CH3OH＝4:1 UVランプで発色 ニ）上記変換試験におけるHPLCの条件： カラム……ODS4.6φ×250mm YMC−Pack A 303 流速………1ml/min. 検出器……UV検出器 Range0.02 展開溶媒…CH3CN:CH3OH:10mM KH2PO4＝2:3:5 検出波長……270nm 保持時間……11.8min. 結果は第10図に示すとおりである。
ルフエノキシ）メチル｝−｛２−（１−メチルエチル）
アミノ）｝エチル〕エステル及びその塩酸塩 イ）赤外線吸収スペクトル：第３図に示すとおり、 ロ）マススペクトル：第４図に示すとおり、 ハ）TLCによるRf値:0.38 展開溶媒……CHCl3:CH3OH＝4:1 UVランプで発色 ニ）上記変換試験におけるHPLCの条件： カラム……ODS4.6φ×250mm YMC−Pack A 303 流速………1ml/min. 検出器……UV検出器 Range0.02 展開溶媒…CH3CN:CH3OH:10mM KH2PO4＝2:3:5 検出波長……270nm 保持時間……11.8min. 結果は第10図に示すとおりである。
４−エトキシカルボニルブタノイツクアシツドモノ
〔１−｛（２−アリルフエノキシ）メチル｝−｛２−
（１−メチルエチル）アミノ｝エチル〕エステル及びそ
の塩酸塩 イ）赤外線吸収スペクトル：第５図に示すとおり、 ロ）マススペクトル：第６図に示すとおり、 ハ）TLCによるRf値:0.68 展開溶媒……CHCl3:CH3OH＝7:1 UVランプで発色 ニ）上記変換試験におけるHPLCの条件： カラム……ODS4.6φ×250mm YMC−Pack A 303 流速………1ml/min. 検出器……UV検出器 Range0.02 展開溶媒…CH3CN:CH3OH:10mM KH2PO4＝1:1:1 検出波長……270nm 保持時間……7.6min. 結果は第11図に示すとおりである。
〔１−｛（２−アリルフエノキシ）メチル｝−｛２−
（１−メチルエチル）アミノ｝エチル〕エステル及びそ
の塩酸塩 イ）赤外線吸収スペクトル：第５図に示すとおり、 ロ）マススペクトル：第６図に示すとおり、 ハ）TLCによるRf値:0.68 展開溶媒……CHCl3:CH3OH＝7:1 UVランプで発色 ニ）上記変換試験におけるHPLCの条件： カラム……ODS4.6φ×250mm YMC−Pack A 303 流速………1ml/min. 検出器……UV検出器 Range0.02 展開溶媒…CH3CN:CH3OH:10mM KH2PO4＝1:1:1 検出波長……270nm 保持時間……7.6min. 結果は第11図に示すとおりである。
（ｚ）ブテンジオイツクアシツドモノ〔１−｛（２−
アリルフエノキシ）メチル｝−｛２−（１−メチルエチ
ル）アミノ｝エチル〕エステル及びその塩酸塩 イ）赤外線吸収スペクトル：第７図に示すとおり、 ロ）マススペクトル：第８図に示すとおり、 ハ）TLCによるRf値:0.4 展開溶媒……CHCl3:CH3OH＝4:1 UVランプで発色 ニ）上記変換試験におけるHPLCの条件： カラム……ODS4.6φ×250mm YMC−Pack A 303 流速………1ml/min. 検出器……UV検出器 Range0.02 展開溶媒…CH3CN:10mM KH2PO4＝1:2 検出波長……270nm 保持時間……8.4min. 結果は第12図に示すとおりである。
アリルフエノキシ）メチル｝−｛２−（１−メチルエチ
ル）アミノ｝エチル〕エステル及びその塩酸塩 イ）赤外線吸収スペクトル：第７図に示すとおり、 ロ）マススペクトル：第８図に示すとおり、 ハ）TLCによるRf値:0.4 展開溶媒……CHCl3:CH3OH＝4:1 UVランプで発色 ニ）上記変換試験におけるHPLCの条件： カラム……ODS4.6φ×250mm YMC−Pack A 303 流速………1ml/min. 検出器……UV検出器 Range0.02 展開溶媒…CH3CN:10mM KH2PO4＝1:2 検出波長……270nm 保持時間……8.4min. 結果は第12図に示すとおりである。
次に、上記の乃至の各化合物（塩酸塩）について、
血液中を想定したpH7.4の緩衝液における各化合物が元
のアルプレノロールに変換する速度として、上記緩衝液
中の各化合物が半減する時間（T 1/2）及び該緩衝液中
に元のアルプレノロールが50％生成する時間（Ｔ′ 1/
2）を調べた結果を示すと表１のとおりである。
血液中を想定したpH7.4の緩衝液における各化合物が元
のアルプレノロールに変換する速度として、上記緩衝液
中の各化合物が半減する時間（T 1/2）及び該緩衝液中
に元のアルプレノロールが50％生成する時間（Ｔ′ 1/
2）を調べた結果を示すと表１のとおりである。
次に、本発明に係るアルプレノロール誘導体を実験動物
としてのイヌに経口投与した場合におけるバイオアベイ
ラビリテイの改善効果を調べた結果を示すと下記のとお
りである。
としてのイヌに経口投与した場合におけるバイオアベイ
ラビリテイの改善効果を調べた結果を示すと下記のとお
りである。
試験方法： 体重約10kgの雌性ビーグル犬を実験動物として、これに
被験医薬としての化合物を200mgを経口投与し、0.5、
１、２、４及び６時間後にそれぞれ採血し、その血漿中
の化合物濃度を液体クロマトグラフイにより測定した。
被験医薬としての化合物を200mgを経口投与し、0.5、
１、２、４及び６時間後にそれぞれ採血し、その血漿中
の化合物濃度を液体クロマトグラフイにより測定した。
なお、本例では、被験化合物として前記の化合物（後
記の実施例２で得られた化合物）を用いた。
記の実施例２で得られた化合物）を用いた。
上記試験結果を第13図に示す。
第13図は、上記の化合物を200mg投与した場合の血漿
中のアルプレノロール濃度と該化合物の濃度の経時的推
移を示している。
中のアルプレノロール濃度と該化合物の濃度の経時的推
移を示している。
第13図にみられるとおり、上記の化合物を投与した場
合には、投与直後の血中アルプレノロール濃度が顕著に
高く、初回通過効果の回避によるバイオアベイラビリテ
イの向上が認められる。以下、実施例を示して本発明の
アルプレノロール誘導体の調製法を具体的に説明する。
合には、投与直後の血中アルプレノロール濃度が顕著に
高く、初回通過効果の回避によるバイオアベイラビリテ
イの向上が認められる。以下、実施例を示して本発明の
アルプレノロール誘導体の調製法を具体的に説明する。
実施例１ β−遮断剤としての塩酸アルプレノロール0.57gと無水
コハク酸0.22gを、トルエン15mlの存在下に、５時間撹
拌下に加熱還流し、次いで放冷後トルエンを留去し、残
つた油状物をカラムクロマトグラフイで精製した。
コハク酸0.22gを、トルエン15mlの存在下に、５時間撹
拌下に加熱還流し、次いで放冷後トルエンを留去し、残
つた油状物をカラムクロマトグラフイで精製した。
得られた生成物はブタンジオイツクアシツドモノ〔１−
｛（２−アリルフエノキシ）メチル｝−｛２−（１−メ
チルエチル）アミノ｝エチル〕エステル塩酸塩で、その
収量は0.7g（収率91.0％）であつた。
｛（２−アリルフエノキシ）メチル｝−｛２−（１−メ
チルエチル）アミノ｝エチル〕エステル塩酸塩で、その
収量は0.7g（収率91.0％）であつた。
上記化合物のIRスペクトル並びにその遊離体のマススペ
クトルは添付の第１図並びに第２図に示すとおりであつ
た。
クトルは添付の第１図並びに第２図に示すとおりであつ
た。
実施例２ 塩酸アルプレノロール1.5gと無水グルタル酸0.72gを、
トルエン30mlの存在下に、５時間撹拌下に加熱還流を行
つた。次いで、反応物を冷却後、トルエンを留去して得
られた油状物をカラムクロマトグラフイで精製した。
トルエン30mlの存在下に、５時間撹拌下に加熱還流を行
つた。次いで、反応物を冷却後、トルエンを留去して得
られた油状物をカラムクロマトグラフイで精製した。
得られた生成物はペンタンジオイツクアシツドモノ〔１
−｛（２−アリルフエノキシ）メチル｝−｛２−（１−
メチルエチル）アミノ｝エチル〕エステル塩酸塩で収量
は1.95（収率92.9％）であつた。
−｛（２−アリルフエノキシ）メチル｝−｛２−（１−
メチルエチル）アミノ｝エチル〕エステル塩酸塩で収量
は1.95（収率92.9％）であつた。
上記化合物のIRスペクトル並びにその遊離体のマススペ
クトルは添付の第３図並びに第４図に示すとおりであつ
た。
クトルは添付の第３図並びに第４図に示すとおりであつ
た。
実施例３ 塩酸アルプレノロール1.1gと無水グルタル酸0.53gを、
トルエンの存在下に、５時間加熱還流を行つた。得られ
た生成物を放冷後、トルエンを留去し、残留油状物を水
に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを10.0に
調整し、エーテルで洗浄した。生成した水層をpH5.0〜
5.5に調整してジクロルメタンで抽出した後、油層分か
ら溶媒を留去した。得られた油状物1.5gをジメチルホル
ムアミドに溶かし、これに無水炭酸カリウム0.6gとヨウ
化エチル0.8gを加え、40〜50℃で４時間撹拌下に反応さ
せた。得られた反応液を濃縮し、水を加えてエーテルで
抽出した後、濃縮し油状物を得た。この油状物に再びエ
ーテルを加え、塩化水素ガスでバブリングした後、これ
をカラムクロマトグラフイで精製した。得られた生成物
は４−エトキシカルボニルブタノイツクアシツドモノ
〔１−｛（２−アリルフエノキシ）メチル｝−｛２−
（１−メチルエチル）アミノ｝エチル〕エステル塩酸塩
で、収量は0.45g（収率27.3％）であつた。
トルエンの存在下に、５時間加熱還流を行つた。得られ
た生成物を放冷後、トルエンを留去し、残留油状物を水
に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを10.0に
調整し、エーテルで洗浄した。生成した水層をpH5.0〜
5.5に調整してジクロルメタンで抽出した後、油層分か
ら溶媒を留去した。得られた油状物1.5gをジメチルホル
ムアミドに溶かし、これに無水炭酸カリウム0.6gとヨウ
化エチル0.8gを加え、40〜50℃で４時間撹拌下に反応さ
せた。得られた反応液を濃縮し、水を加えてエーテルで
抽出した後、濃縮し油状物を得た。この油状物に再びエ
ーテルを加え、塩化水素ガスでバブリングした後、これ
をカラムクロマトグラフイで精製した。得られた生成物
は４−エトキシカルボニルブタノイツクアシツドモノ
〔１−｛（２−アリルフエノキシ）メチル｝−｛２−
（１−メチルエチル）アミノ｝エチル〕エステル塩酸塩
で、収量は0.45g（収率27.3％）であつた。
この化合物のIRスペクトル並びにその遊離体のマススペ
クトルは第５図並びに第６図に示すとおりであつた。
クトルは第５図並びに第６図に示すとおりであつた。
実施例４ 塩酸アルプレノロール1.5gと無水グルタル酸0.72gをト
ルエン30mlの存在下に、５時間撹拌下に加熱還流を行つ
た。次いで、反応物を放冷後、トルエンを留去して得ら
れた油状物をカラムクロマトグラフイで精製した。
ルエン30mlの存在下に、５時間撹拌下に加熱還流を行つ
た。次いで、反応物を放冷後、トルエンを留去して得ら
れた油状物をカラムクロマトグラフイで精製した。
得られた生成物はペンタンジオイツクアシツドモノ〔１
−｛（２−アリルフエノキシ）メチル｝−｛２−（１−
メチルエチル）アミノ｝エチル〕エステル塩酸塩で、収
量は1.95g（収率92.9％）であつた。
−｛（２−アリルフエノキシ）メチル｝−｛２−（１−
メチルエチル）アミノ｝エチル〕エステル塩酸塩で、収
量は1.95g（収率92.9％）であつた。
次いで、このペンタンジオイツクアシツドモノ〔１−
｛（２−アリルフエノキシ）メチル｝−｛２−（１−メ
チルエチル）アミノ｝エチル〕エステル塩酸塩1.5gを、
エタノール10mlに溶解し、この溶液に乾燥塩化水素ガス
少量を吹き込み、密栓をし、室温に一昼夜放置した。
｛（２−アリルフエノキシ）メチル｝−｛２−（１−メ
チルエチル）アミノ｝エチル〕エステル塩酸塩1.5gを、
エタノール10mlに溶解し、この溶液に乾燥塩化水素ガス
少量を吹き込み、密栓をし、室温に一昼夜放置した。
次いで、エタノールを留去した後、塩化水素ガスを除く
ためにクロロホルムを加え、再び留去を行い濃縮した。
ためにクロロホルムを加え、再び留去を行い濃縮した。
得られた残渣を少量のクロロホルムに溶かし、カラムク
ロマトグラフイで精製した。
ロマトグラフイで精製した。
得られた反応物は４−エトキシカルボニルブタノイツク
アシツドモノ〔１−｛（２−アリルフエノキシ）メチ
ル｝−｛２−（１−メチルエチル）アミノ｝エチル〕エ
ステル塩酸塩で収量は0.35（収率21.8％）であつた。
アシツドモノ〔１−｛（２−アリルフエノキシ）メチ
ル｝−｛２−（１−メチルエチル）アミノ｝エチル〕エ
ステル塩酸塩で収量は0.35（収率21.8％）であつた。
実施例５ 塩酸アルプレノロール0.45gと無水マレイン酸0.2gを、
トルエンの存在下に、５時間撹拌しながら加熱還流を行
つた。得られた反応物を放冷後、トルエンを留去し、残
留した油状物をカラムクロマトグタフイーで精製した。
得られた生成物は、（ｚ）ブテンジオイツクアシツドモ
ノ〔１−｛（２−アリルフエノキシ）メチル｝−｛２−
（１−メチルエチル）アミノ｝エチル〕エステル塩酸塩
で、収量は0.085g（収率14.1％）であつた。
トルエンの存在下に、５時間撹拌しながら加熱還流を行
つた。得られた反応物を放冷後、トルエンを留去し、残
留した油状物をカラムクロマトグタフイーで精製した。
得られた生成物は、（ｚ）ブテンジオイツクアシツドモ
ノ〔１−｛（２−アリルフエノキシ）メチル｝−｛２−
（１−メチルエチル）アミノ｝エチル〕エステル塩酸塩
で、収量は0.085g（収率14.1％）であつた。
この化合物のIRスペクトル並びにその遊離体のマススペ
クトルは添付の第７図並びに第８図に示すとおりであつ
た。
クトルは添付の第７図並びに第８図に示すとおりであつ
た。
添付の第１図と第２図は、実施例１の化合物の赤外線吸
収スペクトルとマススペクトルを、第３図と第４図は実
施例２の化合物の赤外線吸収スペクトルとマススペクト
ルを、第５図と第６図は実施例３の化合物の赤外線吸収
スペクトルとマススペクトルを、第７図と第８図は実施
例５の化合物の赤外線吸収スペクトルとマススペクトル
を、それぞれ示す。 第９図乃至第12図は、実施例１乃至５の化合物のpH2、
４及び7.4の各緩衝液中での変換状態をそれぞれ示した
ものである。 また、第13図は、本発明に係るアルプレノロール誘導体
のバイオアベイラビリテイの改善効果を例示したもので
ある。
収スペクトルとマススペクトルを、第３図と第４図は実
施例２の化合物の赤外線吸収スペクトルとマススペクト
ルを、第５図と第６図は実施例３の化合物の赤外線吸収
スペクトルとマススペクトルを、第７図と第８図は実施
例５の化合物の赤外線吸収スペクトルとマススペクトル
を、それぞれ示す。 第９図乃至第12図は、実施例１乃至５の化合物のpH2、
４及び7.4の各緩衝液中での変換状態をそれぞれ示した
ものである。 また、第13図は、本発明に係るアルプレノロール誘導体
のバイオアベイラビリテイの改善効果を例示したもので
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 林 圭二 栃木県下都賀郡石橋町石橋578―15 西浦 ハイツ１―１ (72)発明者 竹下 保義 栃木県宇都宮市御幸町101―１ (72)発明者 中越 雅道 栃木県宇都宮市雀の宮４丁目752―８ 雀 の宮レジデンス (72)発明者 川西 悟生 千葉県市川市中国分１―15―８
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （ただし、式中Ｒは を表わす）で示されるアルプレノロール誘導体及びその
塩酸塩。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62220268A JPH0749396B2 (ja) | 1987-09-04 | 1987-09-04 | 新規アルプレノロール誘導体 |
| US07/239,663 US4927959A (en) | 1987-09-04 | 1988-09-02 | Alprenolol derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62220268A JPH0749396B2 (ja) | 1987-09-04 | 1987-09-04 | 新規アルプレノロール誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6463554A JPS6463554A (en) | 1989-03-09 |
| JPH0749396B2 true JPH0749396B2 (ja) | 1995-05-31 |
Family
ID=16748518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62220268A Expired - Lifetime JPH0749396B2 (ja) | 1987-09-04 | 1987-09-04 | 新規アルプレノロール誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4927959A (ja) |
| JP (1) | JPH0749396B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5167591A (en) * | 1988-05-06 | 1992-12-01 | Ben Cowan | Variable speed transmission |
| US5228535A (en) * | 1990-07-12 | 1993-07-20 | Mccarty George W | Folding ladder |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3127432A1 (de) * | 1981-07-11 | 1983-02-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester |
| EP0077529B1 (de) * | 1981-10-16 | 1985-07-17 | Sanol Schwarz GmbH | Arzneimittelformulierung |
-
1987
- 1987-09-04 JP JP62220268A patent/JPH0749396B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-09-02 US US07/239,663 patent/US4927959A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4927959A (en) | 1990-05-22 |
| JPS6463554A (en) | 1989-03-09 |
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