JPH07500598A

JPH07500598A - アンジオテンシン２拮抗剤としての置換アミノピリミジン

Info

Publication number: JPH07500598A
Application number: JP5507925A
Authority: JP
Inventors: サランタキス，ディミトリオス; ビックスラー，ジェームズ・ジェイコブ; エリンボー，ジョン・ワトソン; ニカイドー，マドレーン
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1991-10-24
Filing date: 1992-10-22
Publication date: 1995-01-19
Also published as: US5336677A; DE69208263T2; EP0611368B1; PT100987B; DK0611368T3; GR3019543T3; CA2121815A1; EP0611368A1; DE69208263D1; WO1993008169A1; PT100987A; ES2085043T3; ATE133944T1; AU2889692A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】アンジオテンノン■拮抗剤としての置換アミノピリミジン発明の背景本発明は、高血圧およびｔ血性心不全の治療に有用な置換アミノピリミジンに関する。本発明の化合物は、脂質低下剤としても有用である。

本発明の化合物は、レニン−アンジオテンシン基の活性成分であるアンジオテンシン■作用に拮抗することによりその血流力学作用を達成する。アンジオテンンノーゲンは、酵素レニンの作用によりアンジオテンシンＩに変換される。アンジオテンシンＩＩ（Ａｎ）は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）のアンジオテンシンＩへの作用により形成される。ＡＩＩは、強力な血管収縮剤で、ヒトを含む多数の種における高血圧の原因とされている。ＡＩＩは、特異的受容体サイトに作用することによりこの昇圧反応を誘導する。本発明の化合物は、これらの受容体サイトにつきＡＩＩと競合し、かくして、ＡＩＩの昇圧作用に拮抗する。

イー、イー、アレン（Ｅ、　Ｅ、　Ａ１１ｅｎ）らは、欧州特許出願第０４１９０４８号でＮ−置換オキソビリミジンを開示している。イー、イー、アレン（Ｅ、　Ｅ、　Ａ１１ｅｎ）らは、欧州特許出願第０４１１７６６号で、４−オキソ −キナゾリンを記載している。ディー、エイ、ロバーツ（Ｄ、　Ａ、　Ｒｏｂｅｒｔｓ）らは、欧州特許出願第０４１２８４８号で、キノリンエーテルを記載している。ディー、ジエイ、カリニ（Ｄ、Ｊ。

Ｃａｒｉｎｉ）らは、米国特許第４．８８０，８０４号で、Ｎ−置換ベンズイミダゾールを記載している。ビー、チャクラバーティー（Ｐ　、　Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ）らは、欧州特許出願第０４０１０３０号で、フェニル芳香環が７員環の複素環に置き換わった同様のイミダゾール構造を開示している。アザベンズイミダゾールは、ビー、ヘロルド（Ｐ、　Ｈｅｒｏｌｄ）らにより、欧州特許出願第０４１５８８６号に記載されている。

ディー、ジエイ、カリ＝（［）、　Ｊ　、　Ｃａｒｉｎｉ）らは、欧州特許第０２５３３１０号、欧州特許第０３２４３７７号および米国特許第４．９１６．１２９号で、Ｎ−置換イミダゾールを開示している。ディー、ジエイ、カリニ（Ｄ、　Ｊ　、　Ｃａｒｉｎｉ）らは、欧州特許筒０３２３８４１号で、Ｎ−置換ピラゾール、ピロールおよびトリアゾールを開示している。同様のピラゾール誘導体が、ティー、ナカ（Ｔ、　Ｎａｋａ）らにより、欧州特許出願第０４１１５０７号で開示されており、さらに、トリアゾールは、エル、エル、チャン（Ｌ、　Ｌ、　Ｃｈａｎｇ）らにより、欧州特許出願第０４１２５９４号に記載されている。上記した全てのものは、Ａｎ拮抗剤として特許請求されている。

本発明の化合物は、それらが置換４−アミノピリミジン環を含む点で、前記した従来技術と異なる。

発明の記載本発明は、一般式Ｉ［式中、Ｒ，は、１−６個の炭素原子のアルキル、１−６個の炭素原子のペルフルオロアルキル、３−７個の炭素原子のシクロアルキル、フルオロ、クロロまたはブロモ；Ｒ２は、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、１−６個の炭素原子のペルフルオロアルキル、１−６個の炭素原子のトリフルオロメチルアルキル、３−７個の炭素原子のンクロアルキル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはシアノ。

Ｒ３は、水素、１−６個の炭素原子のペルフルオロアルキル、１−６個の炭素原子のトリフルオロメチルアルキル、１−６個の炭素原子のアルキル、３−５個の炭素原子のアルケニル、３−５個の炭素原子のアルキニル、６−１０個の炭素原子のアリール、フッ素、塩素または臭素で置換された６−１０個の炭素原子のアリール：７−１２１１の炭素原子のアラルキル、１−６個の炭素原子のアルキル、フッ素、塩素または臭素で置換された７−１２個の炭素原子のアラルキル：１ −６個の炭素原子のアルコキンまたは１−６個の炭素原子のアルキル、３−７個の炭素原子のシクロアルキル、ピリジルメチル、チェニルメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１−６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、（ＣＨｓ） −ＣＯｈＲ’。

（ＣＨり、Ｃ０ＮＲ’Ｒ＠；あるいは、Ｒ２と一緒になって２−３個の炭素原子のメチレン鎖；ｍは、１ないし４：ｎは、０ないし３゜Ｒ４は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、６−１０個の炭素原子のアリール、ハロゲンで置換された６−１０個の炭素原子のアリール、２−６個の炭素原子のアルキルカルボニル、ピリジルまたはピリミジニル；Ｒ１およびＲ＠は、Ｈまたは１−６個の炭素原子のアルキル。

Ａｒ’は、Ａｒ２は、ここに、Ｘは１、−ｍｉｎ、Ｒ’は、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、ベンジル、トリフェニルメチルまたは５ｎ（１−６個の炭素原子のアルキル）、を意味する］で示される置換アミノピリミジンおよびその医薬上許容される塩に関する。

本発明の好ましい態様は、一般式Ｉ：［式中、Ｒ１は、１−６個の炭素原子のアルキル、１−６個の炭素原子のペルフルオロアルキルまたは３−７個の炭素原子のシクロアルキル；Ｒ２は、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、１−６個の炭素原子のペルフルオロアルキル、３−７個の炭素原子のシクロアルキル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロまたはシアノ。

Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、トリフルオロメチルエチル、１−６個の炭素原子のアルキル、アリル、３−５個の炭素原子のアルキニル、フェニル、クロロフェニル、ナフチル、ベンジル、塩素またはメチルで置換されたベンジル、ナフチルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ノクロヘキシル、ピリジルメチル、チェニルメチル、フルオロ、クロロ、シアノ、１−６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、（ＣＨｓ）−ＣＯｚＲ”。

（ＣＨ２）いＣ０ＮＲ’Ｒ・、あるいは、Ｒ２と一緒になって３個の炭素原子のメチレン鎖。

ｍは、１ないし４゜ｎは、０ないし３゜Ｒ４は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、フェニル、クロロフェニル、２− ６個の炭素原子のアルキルカルボニル、ピリジル。

Ｒ６およびＲ６は、Ｈまたは１−６個の炭素原子のアルキル；Ａｒ’は、ここに　Ｒ？は、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、ベンジル、トリフェニルメチルまたは５ｎ（１−６個の炭素原子のアルキル）３を意味する］で示される化合物およびその医薬上許容される塩である。

本発明のより好ましい態様は、一般式Ｉ［式、中、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−プロピル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル；Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ− プロピル、］−プロピル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル。

Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ〜ヘキ／ル、アリル、プロパルギル、ｐ−クロロフェニル、ベンジル、０−クロロベンジル、３−メチルベンジル、２−ナフチルメチル、シクロプロピル、２−チェニルメチル、１−６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、（ＣＨ，）−ＣＣｈＲ’；あるいは、Ｒ２と一緒になって、３個の炭素原子のメチレン鎖；Ｒ４は、水素、アセチル、プロピオニル：Ｒ５は、Ｈ：式中、Ｒ７は、水素、ｔ−ブチルを意味する：で示される化合物およびその医薬上許容される塩である。

その抗高血圧活性ゆえに、特に好ましい化合物は、２．６−シメチルー５−（２ −プロペニル）−Ｎ−［（２°−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）［１，１− ビフェニルツー４−イル）メチルツー４−ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物。

６−メチル−５−（２−プロペニル）−Ｎ−［（２−（ＩＨ−テトラゾール−５ −イル）［１，１−ビフェニルツー４−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−ビリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物；２．６−ノメチルー５−（２−チェニル）−Ｎ−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）［１，１−ビフェニル］−４−イル）メチル］−４−ピリミジンアミノおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物、［２，６−シメチルーＮ −［（２’−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）［１，１−ビフェニル］−４− イル）メチルコー４−ピリミジンアミン−５−イル］酢酸およびその医薬上許容される塩および溶媒和物；２．６−シメチルー５−（２−プロピニル）−Ｎ−［（２’　−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１−ビフェニル］−４− イル）メチル］−４−ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物：６−メチル−５−プロピル−Ｎ−［［２−（ＩＨ−テトラゾール−５− イル）［１゜１−ビフェニル］−４−イル］メチル］−２−（）リフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物：６ −メチル−５−（１−メチルエチル）−Ｎ−［［２−（ＩＨ−テトラゾール−５ −イル）［１，１−ビフェニルツー４−イル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物。

６−メチル−Ｎ−［［２°−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニルツー４−イルコメチル］−２−（１−リフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物。

２−シクロプロビルー６−（ペンタフルオロエチル）−Ｎ−［［２’−（ＩＨ− テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニルツー４−イルコメチル］−４ −ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物。

６−エチル−２−メチル−Ｎ−［［２°−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニルコー４−イル］−メチル］−４−ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物。

５−プロピル−Ｎ−［［２”−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）［１，１’− ビフェニル］−４−イル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物：６−エチル−５−（１−メチルエチル）−Ｎ−［［２°−（］］Ｈ−テトラゾールー５−イル［１，１°−ビフェニルツー４−イルコメチル］−２−（トリフルオロメチル）−４− ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物。

５−ブチル−６−メチル−Ｎ−［［２’　−（Ｌ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−特表千７−５００５９８　（６）ビフェニルツー４−イル］−メチル］−２−（）リフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物；２−メチル−５− ［（３−メチルフェニル）メチル］−Ｎ−［［２°−（ＩＨ−テトラゾール−５ −イル）［１，１−ビフェニルコー４−イル］メチルコー６−トリフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物：４−［［［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸およびその医薬上許容される塩および溶媒和物：５−エチル−２−メチル−Ｎ−［［２°−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニルコー４−イル］−メチル］−６−（ペンタフルオロエチル）−４−ビリミジナミノナトリウム塩水和物。

２．５−ジメチル−Ｎ−［［２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）［１，１’ −ビフェニルツー４−イル］メチル］−６−（）リフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンナトリウム塩；６−メチル−５−（フェニルメチル）−Ｎ−［［２’−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール −５−イル）［１，１°−ビフェニル］−４−イル］メチル］−２−（１−リフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンナトリウム塩水和物：６−エチル−５− プロピル−Ｎ−［［２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル冗１゜１゛−ビフェニル］−４−イルコーメチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンナトリウム塩水和物：２−メチル−６−（ペンタフルオロエチル）−Ｎ−［［２’−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニルツー４−イルコメチル］−４−ピリミジンアミンナトリウム塩水和物。

２−メチル−Ｎ−［［２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）［１，１°−ビフェニルツー４−イルコメチル］−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンアミン水和物：４°−［［［２−メチル−６−（ペンタフルオロエチル）−４−ピリミジニル］アミノ］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸半水和物；４“− ［［［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］アミノコーメチル］［１，１−ビフェニルコー２−カルボン酸セスキ水和物である。

製法本発明の化合物は、（ａ）（Ｒ’、ｎ、Ａｒ”が、前記定義に同じ）式、Ｒ’−ＮＨ−（ＣＨｚ）ｎ −Ａｒ’−Ａｒ”（５）を有するアミンまたはアミドまたはその塩を、Ｙが脱離基、好ましくは、塩素であって、Ｒ１，Ｒ１およびＲ３は前記定義に同じである式４ａａを有するピリミジン誘導体と反応させるか：または、（ｂ）Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ａｒ’およびＡｒ”が、前記定義に同じであるが、Ｘおよび／またはＲ３が、エステル基である式ｌを有する化合物またはその塩を加水分解してカルボン酸またはその塩を生成させるか；または、（ｃ）Ｒ’、Ｒ’、Ｒ３、ｎ、Ａｒ’およびＡｒ２が、前記定義に同じであって、Ｒ４が水素である式Ｉを有する化合物またはその塩を、カルボン酸またはその反応性誘導体でアノル化して、Ｒ４がアルキルカルボニルである式Ｉを有する化合物を得るか、または、（ｄ）Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１、ｎ、Ａｒ’およびＡｒ２が、前記定義に同じである式１を有する化合物の塩を、酸または塩基を添加することにより、式Ｉを有する化合物に変換するか、あるいは、Ｒ＋、Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ａｒ’およびＡｒ２が前記定義に同じである式■を有する化合物を、酸または塩基を添加することにより、その医薬上許容される塩に変換する製法によって製造できる。

本発明の化合物は、以下に概説した一般的な反応系列：（式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ａｒ’、Ａｒ”は、前記定義に同じ）に従って製造できる。

かくして、β−ケトエステル１を、室温ないし還流温度の範囲の温度で、エタノールのようなアルコール溶媒中のナトリウムエトキンドごとき塩基の存在下で、アミジン２と縮合させて、ピリミドン３を得る。ピリミドン３を、還流下でオキシ塩化リンと処理して、クロロピリミジン４を得る。工程（ａ）で有用な他のピリミジン誘導体４ａは、ピリミドン３から公知方法により調製できる。ピリミジン誘導体４ａとアミン（５、ここで、Ｒ４はアルキルカルボニルではない）との反応は、ヘルムート、フォルブルーゲン（Ｈｅｌｓｕｔ　Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ）による、アドバノンーズ・イン・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４９．１１７頁（１９９０）のアドバノンーズ・イン・アミネーンヨン・オン・ニトロジエン・ヘテロサイクルス（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ａｓ１ｎａｔｉｏｎ　ｏｆＮｉｔｒｏｇｅｎ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）に記載のように行うことができる。所望により、ピリミドン３は、ワンポット製法にて直接用いることができる（）才ルブルーゲン（Ｖ　ｏｒｂｒｕｇｇｅｎ）の上記引用文献１４９頁を参照せよ）。本発明者らは、塩基存在下で、クロロピリミジン４とアミン５との反応による工程（ａ）を行うことを選択する。該反応は、室温から還流温度の範囲の温度で、エタノール、ブタノールまたはジメチルスルホキシドのような極性溶媒中のトリエチルアミンのような有機塩基もしくは、炭酸ナトリウムのような無機塩基の存在下で行い、目的のピリミジン■を得ることができる。該出発反応物５は、Ｒ４がアルキルカルボニルである場合はアミドである。この場合、工Ｎ（ａ）は、含窒素複素環のアミド化についてのの公知方法で行うことができる。特に、該アミド５は、一般的に塩の形態で、例えばナトリウム塩の形態で用いる。

Ｒ″がアルキルカルボニルである式Ｉの化合物は、標準的なアシル化法により、Ｒ４が水素である化合物のアシル化によっても製造することができる。公知（ａ）の生成物がエステルである場合、それは、公知方法により加水分解してカルボン酸またはその塩を得ることができる。

本発明の化合物は、無機または有機塩基と塩を形成することもありうる。これらの化合物のいずれの医薬上許容される塩も、本発明の範囲内のものである。これらの塩は、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属塩、カル／ラムのようなアルカリ土類金属塩、ジクロヘキソルアミン塩、ＴＲｌ５塩およびアミノ酸の塩であってもよいが、それらに限定されるものでない。

これらの化合物は、常法によって過酸化水素で処理することにより、Ｎ−オキシドに変換することもできる。

また、本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供する。詳細には、本発明は、抗高血圧有効量の本発明の化合物および医薬上許容される担体からなる抗高血圧医薬組成物を提供する。

該組成物は、好ましくは、経口投与に適用する。しかし、それらは、例えば、心不全で苦しむ患者の非経口投与のような他の投与様式を適用できる。

投与の一貫性を達成するために、本発明の組成物は、単位投与量の形態であることが好ましい。適当な単位投与量形態は、錠剤、カプセル剤および小さな袋またはガラスビンに入れた粉末を包含する。かかる単位投与量形態は、本発明の化合物を０．１ないし１００ｍｇ、好ましくは、工ないし５０ｍｇを含有できる。

本発明の化合物は、約０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇまたは、好ましくは、０゜１ないし１０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で経口的に投与できる。かかる組成物は、−日に１ないし６回、通常は、工ないし４回投与できる。該化合物は、非経口投与形態でも投与できる。

本発明の組成物は、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、香味剤等のような、通常の賦形剤と処方化できる。それらは、常法、例えば、公知の抗高血圧剤、利尿薬、β−遮断剤またはＡＣＥ阻害剤で用いるのと同様の方法で、処方化する。

本発明は、さらに、活性のある治療物質として用いる本発明の化合物を提供する。本発明で記載した化合物は、特に高血圧の治療に用いる。それらは、−血性心不全の治療にも用いることができる。加えて、本発明の化合物は、高脂血症および／または高コレステロール血症の治療における治療的な効用も有する。

さらに、本発明は、苦しむ哺乳動物に、抗高血圧有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することからなるヒトを含む哺乳動物における高血圧の治療方法を提供する。

該化合物のアンンオテノンン■受容体への高い親和性は、以下に記載するような、受容体からの放射性同位元素標識アンノオテンシン■の置換を測定する、ラット副腎受容体結合アッセイを用いて確立した・スプラーグードーリーラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　ｒａｔＸ体重３００−４００　ｇ）をＣ０２で麻酔し、頚部脱臼により屠殺する。副腎器官を切開し、（０，２Ｍシュークロース、１ｍＭ　ＥＤＴＡ。

１０ｍＭトリツマ（Ｔｒｉｚｍａ）塩基、ｐＨ＝７．２の）水冷却シｓ−りｏ− ｘａＷＲＭに保存する。潰して髄質を除去する。皮質を細かく切り刻み、すすぎ、１５ｍ１ン二−クロース緩衝液にて冷したスリガラス組織グラインダーでホモジナイズする。３０００ｘｇで１０分間、遠心する（ソバール（Ｓｏｒｖａｌｌ）、ＲＣ３Ｃ遠心分離機、５Ｓ３４０一ター６２００ｒｐｍ）。ガーゼを通して、上清をデカントする。合わせた上清を、１２０００Ｘｇで１３分間、遠心する（ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）超遠心分離機、８０Ｔｉローター、１３０００ｒｐｍ）。前工程からの上清を１１０２０００ｘで６０分間、遠心する（ベックマン超遠心分離機、８ＯＴｉｏ−ター、３８２００ｒｐｍ）。全工程を４℃で行う。へＩ／−／トを０．５ｍＬ　（５０ｍＭ　トリス−塩酸、５ｍＭ塩化マグネシウム、０．２％ＢＳＡ（プロテアーゼ・フリー）、ｐＨ＝７．４．２５℃の）アッセイ緩衝液に再懸濁する。水に保存する。ＢＳＡを標準として、ローリ−またはブラッドフォード（Ｌｏｖｒｙ　ｏｒＢｒａｄｆｏｒｃｌ）アッセイにより膜タンパク質を定量する。結合アッセイは、１２×７５ｍｍプラスチックテスト試験管または９６穴プレート（最終容量０．２５ｍＬ）中で二連で行う。１４０ μＬアツセイ緩衝液を添加する。（標準曲線用にはＩＱ−１ないし１０−’Ｍ、非特異的結合用には１０−４Ｍの最終濃度を提供するよう）非標ｍＡ１１１０μ Ｌ、（例えば、２５および１００μＭあるいは１回Ｍ、１０ｎＭおよび１１００ｎの）５０％ＤＭＳＯ中の化合物、もしくは対照として５０％ＤＭＳＯを添加する。５０μＬ膜懸濁液（例えば、１０μｇタンパク質）を添加する。２５℃で３０分間、前インキュベートする。以下に示すごとく調製した５０ｕＬの”Ｔ−ＡＩＩ（最終濃度＝１．ｎＭ）を添加する。２５℃で３５分間、インキュベートする。］、ｍＬの水冷却緩衝液（ＢＳＡを含有しないアッセイ緩衝液）を添加してインキュベートを停止させる。（フィルターを１％ポリエチレンイミンを含有するアッセイ緩衝液中に予め浸漬している）セル・ハーベスタ−上のＧＦ／Ｃフィルターで濾過する。アッセイ試験管を５ｍＬの冷暖衝液（ＢＳＡなしのアッセイ緩衝液）で３回濯ぐ。フィルターディスクを切断して、テスト試験管の中に置いて、ガンマカウンターで１分間、計測する。二ニー・イングランド・ニューフレアー（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ）から購入したＩ！５Ｉ−Ａｎの特異的活性を、水中の非標１１ＡＩＩを添加して５００μＣｉ　／　ｎ　５ｏｌｅｉ：調整する。必要な標識Ａｌｌおよび非標識Ａｎの量を算出し、希釈する。必要になるまで、分注し、きっちりと密閉し、凍結保存する。希釈後の（標識十非標識の）全Ａｎ濃度を算出する。アッセイ当日ニ、凍結した分注を融解し、５　ｐｍｏｌｅ／ｍＬ（あるいはＱ、　２５　ｐｍｏｌｅ１５ＱｍＬ）の濃度になるような容量に、アッセイ緩衝液（＋プロテアーゼ・フリーＢＳＡ）で調整する。アッセイにおいて最終濃度１ｎＭの１２５１−ＡＵについては、テスト試験管当たり５０μＬ（あるいは、０．２５ｐ■ａｌｅ）添加して最終容量２５０μ Ｌとする。これらの結合アッセイの結果は、放射性同位体標識アンジオテンノン ■がその受容体から５０％置換するのに必要な試験化合物の阻害濃度（ＩＣｓａ）、または、試験化合物の１０”８μ濃度におけるその受容体に結合したＡＩ［の置換％（％Ｉ）として報告する。本発明で引用した全ての例は、このアッセイにおける有意なＡ■結合の阻害を示した。典型的には、これらの化合物は、このアッセイにおいて５０μＭ以下またはそれと同等のＩＣ５ｅを示した。

アンジオテンノン■に拮抗するその能力においては、本発明の化合物は、以下のＡＵ−注入ラットモデルで抗高血圧作用を示す。ラットをダイアル−ウレタン（Ｄ　１ａｌ−Ｕｒｅｔｈａｎｅ）で麻酔しく０．６０ｍＬ／ｋｇ、ｉ　ｐ）、ＰＥ２４０で気管にカニユーレを挿入する。大腿部動脈のいずれか一方および両大腿部動脈、または頚動脈および対応する頚静脈をＰＥ５０でカニユーレを挿入する。頚静脈にカニユーレを挿入する場合、２個のカニユーレを１つの静脈に入れる。十二指腸の初めの部分（ちょうど、胃の末端）に小さな中線切開を介してＰＥ５０でカニユーレを挿入する。動脈圧および心拍数は、動脈カニユーレから測定する。動脈圧の安定のために１０ないし１５分間放置する。次いで、３ｍｇ／ｋｇのメカミルアミン（３ｍｇ／ｍＬ溶液、１ｍＬ／ｋｇ）の静脈内投与により神経節遮断状態にする。神経節遮断は、約５ＱｍｍＨｇの動脈圧降下を起こす。

メカミルアミンは、この実験の残り時間を通して毎９０分おきに投与する。次いで、Ａｎを０２５μｇ／ｋｇ／分（９，６μＶ分）で他の静脈カニユーレ注入し始める。ＡＩ！注入は、動脈圧を対照レベルあるいはそれよりわずかに高いところに戻す。ＡＵ注入で動脈圧が安定したら、平均動脈圧（ＭＡＰ）についての基準値および心拍数を取る。該試験化合物をメチルセルロースに警濁し、次いで、十二指腸カニユーレを介して　１ｍＬ／ｋｇの容量で０，１．３または３０ｍｇ／ｋｇ投与する。平均動脈圧の値および心拍数値は、試験化合物の投与後、１５．３０．６０．９０．１２０．１５０．１８０．２１０および２４０分で作表する。例えば、実施例４７の生成物を同様に３ｍｇ／ｋｇ投与すると、Ａｎ依存性血圧を投与後４時間で平均５７％降下させた。

前記で説明したように、本発明の化合物は、効果的なＡＵ拮抗剤で、それゆえに高血圧治療に有用である。これらは、急性および慢性のデ血性心不全、第１および第２の締高アルドステロン症、第２の高アルドステロン症、第１および第２の肺高血圧症、経口避妊薬使用に関連する高血圧症、片頭痛、シーノー病、管腔過形成およびアテローム硬化症のような血管性不全、腎臓疾病または他の疾病の腎臓合併症の管理、あるいは、タンパク尿症、糸状体腎炎、糸状体硬化症、強皮症、糖尿病性腎症、末期的な腎臓疾病、腎臓移植治療等のような治療においても価値を有する。これらの化合物は、左心室不全、糖尿病性網膜症、アルツハイマー疾病の治療、認識力の向上、上昇した眼内圧の治療、および網膜血流の向上においても有用であろう。これらの化合物は、抗豪薬および抗不安薬として、再狭窄につづ（血管形成の予防または治療においても有用であろう。本発明の化合物のこれら、もしくは、同様の障害への適用は、当業者に明らかであろう。

これらの化合物の脂質低下剤としての有用性は、以下に記載するコレステロール／コール酸−給餌ラットモデルにおけるコレステロール吸収を用いて検査した。

新たに到着したラットを、明／暗循環を逆にし、球状のラット用のエサ（ブリナ（Ｐｒｉｎａ）５００１　）を給餌しながら部屋の中で５日間飼育する。該エサを除去し、ラットを毎日普通のエサで４時間７日の給餌スケジュール（午前９．００に始まる）に７日間置く。（全１２日間）その環境に順応させた、体重に基づいた無作為抽出の後に、薬物の投与ならびにコレステロール／コール酸の給餌を開始する。ビヒクル（０，１ｍＬ　；オリーブ油、コーン油、２％ツイーン８０、またはカルホキ／メチルセルロース）中で可溶化した薬物を、給餌時間直前（午前９・００）および４時間の給餌時間の後に直ちに投与針（ｄｏｓｉｎｇ　ｎｅｅｄｌｅ）を通して、経口的に投与する。薬物投与およびコレステロール／コール酸規定食の給餌は、４日間反復する。５日目の午前中に、ラットを層殺しく話頭）、血液を採取し、肝臓を取り出して、重量を測定し、凍結保存（−８０ ℃）する。該動物を、アボット・オートアナライザー（Ａｂｂｏｔｔ　Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ）で血漿コレステロール（ＴＰＣ）、高密度リポタンパクコレステロール（ＨＤＬＣ，ノグマ（ｓｉｇｍａ）キット）およびトリグリセリＦ（ＴＧ）について分析する。ＶＬＤＬ十ＬＤＬコレステロールは、全コレステロールとＨＤＬコレステロールの差から算出する。ＨＤＬコレステロール／全コレステロールも算出する。典型的には、本発明の化合物は、１００−２００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で、全コレステロールにおいて５０％の降下を示す。

前記に説明したように本発明の化合物は、効果的な脂質低下剤であり、従って、高脂質症および／または高コレステロール血症に有用である。

特殊な手法は、以下の実施例で記載する。これらの実施例は、本発明を説明するために提供するもので、付随する特許請求の範囲における前記の発明を限定する構成では断じてない。

薬理学表・１■■アンジオテンノンノン合の阻害実施例　ＩＣ，。、ｎＭ５０　４．３５３　７．５実施例実施例１５−［（４−アミノメチル）［１，１−ビワエン−２−イル］］−１８−テトラゾール塩酸塩標題のアミンは、５−［（４−ブロモメチル）［１，１−ビワエン−２−イル］］−１−トリフエニルメチルテトラゾール（米国特許第４．８７０．１８６号および４．８７４゜８６７号と、ジエイ、ダンノア（Ｊ　、　［）ａｎｃｉａ）ら、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｌｌ）、（１９９１）、５６．２３９５−２４００頁）から、５０℃の１８時間のＤＭＦ中のカリウムフタルイミドカリウムとの反応を介して「ガブリエル（Ｇａｂｒｉｅｌ）アミン合成」法により調製した。該保護アミンを還流エタノール中でヒドラジンと処理し、続いて２ＮＨＣ＋溶液で処理してアミン塩酸塩を白色固体として得た。

ＴＬＣノリカゲル（ＣＨＣｌａ−ＭｅＯＨ−ＮＨ＊０Ｈ１７：３　：　２）Ｒ，０，２０、ニジヒドリン陽性スポット ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄｓ）δ４．　ＯＯ（ｄ、　２Ｈ）、７，１０および７．４０（ｑ、　４Ｈ）、７．４５−７．７５（ｍ、４Ｈ）実施例２６−メチル−５−プロピル−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−ピリミジン−４− オン無水エタノール中の２−アセチルペンクン酸エチル（１，７，２ｇ、　０．１ｓ＋ｏｌ）をナトリウム（２，３ｇ、　Ｏ，１■ｏｌ）で、該金属が溶解するまで処理した。トリフルオロアセトアミノン（１，１，５ｇ、Ｑ、１■ｏｌ）を添加し、該混合物を３時間還流し、次いで、蒸発乾固させた。該残渣を水にとり、２ＮＨＣＩで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（２回）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ油を得た。フラッシュクＯ？トグラフィ　（ＣＨ２ＣＩｚ、ＣＨＩＣｌｒＥｔＯＡｃ　５％）により精製し、所望の化合物７．５　ｇ（３４％）を結晶として得た。

ＴＬＣノリカゲル（ＣＨＣＩｓ−メタノール２５：１）Ｒ，０，５０’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ１．　ＯＯ（ｔ、　３Ｈ）、１．５５（ｍ、　２）、２゜６０（ｔ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、　３Ｈ）実施例３６−メチル−５−（２−プロピル）−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−ピリミジン−４−オン２−イソプロピルアセトＥｔＯＡｃ（３５，８ｍＬ、０．２■ｏｌ）を、ＭｅＯＨ中のトリフルオロアセトアミジン（２３ｇ、　０．２ｓｏｌ）と混合し、次いで、Ｎａ０ＣＨ３（２１，６ｇ、０４■ｏｌ）を添加した。該混合物を１８時間還流し、次いで、蒸発乾固した。該残渣を水（２００ｍＬ）にとり、エーテルで抽出した。該水性溶液を濃縮し、酢酸でｐＨ５に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を少量の水で洗浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥させ、次いで、蒸発させて２８ｇの油を得た。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ　ｓ）で精製して、１６ｇ（収率３６％）の純粋な化合物を得た。

ＴＬＣ／リカゲル（ＣＨＣＩｓ）Ｒｆｏ、４５’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ１．３２（ｄ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、　３Ｈ）、３．１１（ｍ。

ＬＨ）元素分析ＣｅＨｎＦｓＮｔＯとして理論値：　Ｃ１４９，０９；Ｈ，５，０４；Ｎ、１２．７２計算値：　Ｃ，４９，３３：Ｈ，５，０８；Ｎ、１２．４６実施例４２−メチル−６−トリフルオロメチル−４Ｈ−ピリミジン−４−オンエタノール（５００ｍＬ）中のナトリウム（２，３ｇ、　０．１■ｏｌ）の溶液を、４，４゜４−トリフルオロアセト酢酸塩（１８，４ｇ、Ｑ、１■ｏｌ）と混合し、１５分間攪拌した。この溶液にＮａ０ＣＨｓ（５，４ｇ１０．１■ｏｌ）を含有するエタノール中のアセドアミジンヒドロクロリド（９，４５ｇ、　０．１ｓｏｌ）の混合物を添加し、該反応混合物を２５時間還流した。溶媒を蒸発させて１８ｇの黄急曲を得た。この油を水にとり、２ＮＨＣＩでｐｉ−１２に酸性化し、酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて８．２ｇ（４６％）の固体を得た。

ＴＬＣシリカゲル（ＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨ，９：１）ＲｆＯ，４の１スポツトＵＶ十、１、一実施例５２−メチル−６−ベンタフルオロエチルー４Ｈ−ピリミジン−４−オンエタノール（１２５ｍＬ）中のナトリウム（２，３ｇ、　Ｏ，Ｉｍｏｌ）溶液をアセトアミジン塩酸ｔｒｉ（４，７２ｇ、５０−■ｏｌ）と混合し、該反応混合物を１５分間攪拌した。ペンタフルオロプロピオニル酢酸エチル（１１，７ｇ、５０■− ｏｌ）を添加し、該反応混合物を６時間還流した。溶媒を真空下に除去し、残渣を水にとり、希塩酸でｐＨ２に酸性化した。該水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２５Ｏ。

で乾燥し、次いで、蒸発させて６ｇの黄色がかった固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨを０ないし４％含有するＣＨＣｌｄによって精製して、２ｇ（収率１７．５％）の固体を得た。

ＴＬＣノリ力ゲル（クロロホルム−メタノール、９５：５）ＲｆＯ，２５の１スポツト ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）６２．５８（ｓ、３Ｈ）、６．７８（ｓ、ＩＨ）元素分析Ｃｙ　Ｈｓ　Ｆ　ｓ　Ｎ　！　Ｏとして理論値：Ｃ１３６，８６：Ｈ１２，２１；Ｎ、１２２８実測値二Ｃ１３６，９７；Ｈ１２，１６：Ｎ、１２．３１実施例６−１７以下に挙げるピリミドンは、実施例２−５に記載したのと同様の方法により製造した。

実施例番号　ＲＩ　Ｒ宜　Ｒ１６ＣＦＩＣＨｓ’　Ｈ７ＣＦ　ｓ　ＣＨｓ　ｎ　−Ｃｓ　Ｈ＊８　ＣＦ、　Ｃ，Ｈ，Ｈ９ＣＦ３　ＣＩＨＩ　ｎ−（４Ｈｙ１０　ＣＦ３　ＣＩＨＩ　イソ−Ｃｓ　Ｈｔｌｌ　ＣＦｓ　ＣＨｓ　Ｃ５Ｈｓ− ＣＨｒ１２　ＣＦｓ　Ｈｎ−Ｃ５Ｈｙ１３　ＣＨｓ　Ｃ２Ｈ８Ｈ１４ｃＨｓ　ｃ！ｐ、　Ｃ！Ｈ５１５ＣＨ３ＣＦ　ｚ　ＣＨｓ１６　ＣＨｓ　ＣＦｓ　ｍ−ＣＨ５Ｃ＊ＨｓＣＨｔ−１７クロロプロピル　Ｃ，Ｆ、　Ｈ実施例１８４−クロロ−６−メチル−５−（１−ブチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン方法Ａ実施例７の６−メチル−５−ブチル−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−ピリミジン−４−オン（５，００ｇ、　２３ｍ５ｏ１）を、ＭｅＯＨ中のＮａ０ＣＨｓ（１，２４ｇ、２３ｍ５ｏｌ）と混合し、蒸発乾固した。該残渣をベンゼンと共に蒸発させて乾燥させ、ベンゼンに懸濁し、過剰量のオキ／塩化リン（５０ｍＬ）を添加した。該混合物を２時間還流し、次いで、蒸発させて少容量にした。該残渣を、固体のＮ　ａ　ＨＣＯ３を含有する潰した氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄しく２回）、乾燥し、蒸発させて油を得た。フラッノユクロマトグラフィ−（ＣＨＣＩ、）で精製することにより、３．２　ｇ（５５％）の油を得た。

ＴＬＣシリカゲル（クロロヘキサンーＥｔＯＡｃ、９：１）ＲｆＯ，５０実施例１９４−クロロ−６−メチル−５−プロピル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン方法Ｂ実施例２の６−メチル−５−プロピル−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−ピリミジン−４−オン（７’、　Ｏｇ、　０．０３２＋＋ｏｌ）を、ジメチルアニリン（７ｍＬ）およびオキ／塩化リン（３５ｍＬ）と混合し、該溶液を３時間還流した。冷やした暗色溶液を、固体のＮａＨＣＯ，を含有する潰した水に注いだ。該混合物をＥｔＯＡＣで抽出し、有機層を水で洗浄しく２回）、乾燥し、蒸発させて暗色部を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣＩｓ）で精製することにより、４．６　ｇ（６０％）の前記の塩化物を得た。

ＴＬＣシリカゲル（ＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨ，２５：１）ＲｆＯ，９０実施例２０４−クロロ−６−メチル−５−（２−プロピル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン実施例３の６−メチル−５−（２−プロピル）−２−トリフルオロメチル−４Ｈ−ピリミジン−４−オン（１，６６ｇ、　７．５＠ｍｏｌ）を、ＮａＯＣＨ３でナトリウム塩に変換し、次いで、オキ／塩化リン（６ｍＬ）と共に３時間還流した。該反応混合物を少容量に濃縮し、潰した氷に注ぎ込み、Ｅｔ、Ｏで抽出した。有機層を水で洗浄しく２回）、Ｎａ５Ｏｔで乾燥し、蒸発させて１．０５　ｇ（５８％）の淡黄急曲を得た。

ＴＬＣシリカゲル（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９＋１）Ｒｆｏ、５８実施例２１４−クロロ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン実施例４の２ −メチル−６−トリフルオロメチル−４Ｈ−ピリミジン−４−オン（２゜００　ｇ、　１１．２ｗｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１０ｍＬ）およびＮ、Ｎ−ジメチルアニリン（２ｍＬ）と混合し、３時間還流した。暗色溶液を潰した氷に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄しく２回）、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し、次いで、蒸発乾固して２．００　ｇ（９１％）の油を得た。

ＴＬＣンリカゲル（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９：１）ＲｆＯ，５７実施例２２４−クロロ−２−メチル−６−（ペンタフルオロエチル）ピリミジン実施例５の２−メチル−６−ベンタフルオロエチルー４Ｈ−ピリミジン−４−オン（１゜００　ｇ、　４．４ａｎｏｌ）を、オキ／塩化リン（５ｍＬ）およびＮ、Ｎ−ジメチルアニリン（１ｒｒ＋Ｌ）と混合し、該混合物を３時間還流した。該溶液を冷却し、潰した氷に注いだ。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄しく２回）、Ｎａ！Ｓ０４で乾燥し、蒸発させてＣｏ　５　ｇ（９７％）の黄緑色の油を得た。

ＴＬＣノリカゲル（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ１９：１）ＲｆＯ，４７ＵＶ＋、■！一実施例２３で示される、以下に挙げるクロロピリミジンは、実施例１８（方法Ａ）または実施例１９（方法Ｂ）に従って製造した。

実施例　方法　ＲＩ　Ｒ２Ｒ３２３８ＣＦ　Ｊ　ＣＨｓ　Ｈ２４Ａ　ＣＦ３　ＣＩＨＩ　Ｈ２５Ａ　ＣＦ３　ＣＩＨＩ　ｎ−Ｃ３Ｈ７２６Ａ　ＣＦｓ　Ｃ＊Ｈｓ　イソ−Ｃｓ　Ｈｔ２７　Ａ　ＣＦ　ｚ　ＣＨ３Ｃ５ＨｓＣＨｔ２８　Ｂ　ＣＦ３　Ｈｎ− Ｃ５Ｈｔ２９　Ａ　ＣＨｓ　ＣＩＨＩ　Ｈ３０Ａ　ＣＨ３Ｃ２Ｈ５Ｃ，Ｈ５３１　Ａ　Ｃ）（ｓ　ＣＦｓ　ＣＨｓ３２　Ａ　ＣＨｓ　ＣＦ３　ｍ−ＣＨＩＣ５Ｈ４ＣＨ＊−３３Ａ　シクロプロピル　ＣｚＦｓ　Ｈ実施例３４６−メチル−５−プロピル−Ｎ−［［２’−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル〕−４−イル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンナトリウム塩半水和物ｎ−ブタノール中の実施例１９の４−クロロ−６−メチル−５−プロピル−２− （トリフルオロメチル）ピリミジン（１，２ｇ、　５．０ｓｓｏｌ）を、実施例１の５−［（４’−７ミノメチル）［１，１−ビワエン−２−イル］］−１８− テトラゾール（２，０ｇ、　７．０ｖｓｏｌ）および酢酸ナトリウム（１，０ｇ、１２．２關ｏ１．）と混合し、４８時間還流した。該混合物を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、濾過した。該濾液を蒸発させて、３．Ｏｇの濃厚な油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ、およびＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨ２，５％）によって精製して、４６０ｍｇの所望の化合物が得られ、これをＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅでナトリウム塩に変換した。

Ｔ　Ｌ　Ｃシリカゲル（ＣＨＣＩ　ｓ−Ｍ　ｅ　０Ｈ−ＮＨ４０Ｈ，７：３　：２）　Ｒｆ　Ｏ，８０元素分析Ｃｘ５Ｈ１＋ＮｔＦ３Ｎａ・０．５Ｈ２０として理論値：Ｃ，５７，０２：Ｈ１４，５４；Ｎ、２０．２４実測値ＩＣ，５７，０５＋Ｈ，５，２３；Ｎ、１８．１５実施例３５６−メチル−５−（１−メチルエチル）−Ｎ−［［２’−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１゜１゛−ビフェニルゴー４−イル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンナトリウム塩セスキ水和物ｎ−ブタノール中の実施例２０の４−クロロ−６−メチル−５−（２−プロピル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０，４４ｇ、２．００關０１）を、実施例１のアミノテトラゾール（０，７ｇ、　２．２ｍ■ｏｌ）および酢酸ナトリウム（１，０ｇ、１２．２Ｈｍｏｌ）と混合し、−晩還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）にとり、濾過した。該濾液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ　ｌ５０４で乾燥させ、蒸発乾固させて、７９０ｍｇのガム状物質を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨを含有するＣＨＣｌ５）によって精製して、１５５ｍｇの固体を得た。この物質をＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅでナトリウム塩に変換して、１５３ｍｇ（１７％）の固体を得た。

Ｔ　Ｌ　Ｃシリカゲル（ＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ，４：１：１）Ｒｆｏ、４０ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ（）−ｄｓ）　６１．２８（ｄ、６Ｈ）、２．４０（ｓ、　３Ｈ）、４．６０（ｄ。

２Ｈ）、７−７．２０（ｑ、４Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ、　３Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ。

２Ｈ）元素分析Ｃ２５Ｈｚ＋ＦｘＮ７Ｎａ４．５Ｈ１０としての理論値：Ｃ，５４，９７＋Ｈ，４，８２：Ｎ、１９．５１実測値・Ｃ，５５，３４：Ｈ，４，７２：Ｎ、１８．４５実施例３６ローエチル−Ｎ−［［２°−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニルゴー４−イル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンナトリウム塩セスキ水和物標題の化合物は、実施例２４のクロロピリミジンと、実施例１のアミンとから実施例３４に記載と同様の方法で調製した。

ＴＬＣシリカゲル（ＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨ−ＮＨ＜ＯＨ，７：３：２）Ｒｆｏ、５０’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ１．１５（ｔ、３Ｈ）、２．５５（ｑ、　２Ｈ）、４．５０（６゜２Ｈ）、６．５２（ｓ、ＩＨ）、７−７、２０（Ｑ、　４　Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ、　３Ｈ）、７．５４（ｄ、ＩＨ）、８．３２（ｍ、　Ｉ　Ｈ）元素分析Ｃｔ＋ＨｔＮｔＦｓＮａ・１．５Ｈ２，０として理論値・Ｃ５５３，１６；Ｈ１４，２２：Ｎ、２０．２５実測値＋Ｃ，５３，７８：Ｈ１４，０６：Ｎ、２０．３５実施例３７２−シクロプロピル−６−（ペンタフルオロエチル）−Ｎ−［［２’−（ＩＨ− テトラゾール−５−イル）［１，，１−ビフェニルツー４−イル］メチル］−４ −ピリミジンアミンナトリウム塩水和物標題の化合物は、実施例３３のクロロピリミジンと、実施例１のアミンとから実施例３４と同様の方法で調製した。元素分析は、ナトリウム塩を形成させる前の遊離テトラゾールで行った。

ＴＬＣシリカゲル（ＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨ−ＮＨ＜ＯＨ，７：３＋２）Ｒ，ｆｏ、８０’ＨＮＭＲ（ＤＭ、５Ｏ−ｄａ）δ０．９０　（ｄ、　４　Ｈ）、１．９８（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、４．５０（ｄ。

２Ｈ）、６．７　Ｈｓ、　Ｉ　Ｈ）、７−７．６０（ｍ、８Ｈ）、８．３５（Ｈ（）元素分析Ｃ２５Ｈ＋５ＮｖＦｓ・Ｈ２Ｏとして理論値：Ｃ１５４，６５：Ｈ，３，９６実測値：Ｃ，５３，９０；Ｈ，４，０６実施例３８６−エチル−２−メチル−Ｎ−［［２’−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１−ビフェニルゴー４−イル］メチル］−４−ピリミジンアミン酢酸塩三水和物標題の化合物は、実施例２９のクロロピリミジンと、実施例１のアミンとから実施例３４と同様にして調製した。

ＴＬＣシリカゲル（ＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨ−ＮＨ＜ＯＨ，３：１：１）ＲｆＯ，３６１）（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ）δ１．１０（ｔ、３Ｈ）、２．３０ｓ、　３Ｈ）、２．４５（Ｑ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、６．２０（ｓ、ＩＨ）、７７−８（，９Ｈ）実施例３９５−プロピル−Ｎ−［［２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）［１，１’− ビフェニルゴー４−イル］メチル］−２−（１−リフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンナトリウム塩水和物標題の化合物は、実施例２８のクロロピリミジンと、実施例１のアミンとから実施例３４と同様の方法で調製した。

ＴＬＣシリカゲル（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４０Ｈ，７：３：２）ＲｆＯ，５５’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．５５（ｑ、　２Ｈ）、２．４５（ｔ。

２Ｈ）、４．６　Ｈｄ、　２Ｈ）、７−７．６０（ｍ、８Ｈ）、８．００（ｓ、２Ｈ）元素分析Ｃ＊ｔＨ＋ｅＮ７ＦｓＮａ−Ｈ２Ｏとして理論値・Ｃ１５５，１１；Ｈ，４，３８実測値：Ｃ１５５，２５：Ｈ１４，８４実施例４０６−ニチルー５−（１−メチルエチル）−Ｎ４２’−（ＩＨ−テトラゾール−５ −イル）［１゜１゛−ビフェニルゴー４−イル］メチル］−２−（）リフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンナトリウム塩標題の化合物は、実施例２６のクロロピリミジンと、実施例１のアミンとから実施例３４に記載と同様の方法で調製した。

ＴＬＣシリカゲル（ＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４０Ｈ，４：１：１）Ｒｆｏ、２６’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）６１．１３（ｔ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、６Ｈ）、２．６５（ｑ。

２Ｈ）、３．３０（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、４．６０（ｄ、２Ｈ）、６．９５−７．６０（ｍ、８Ｈ）元素分析Ｃ２４ＨｉｉＦｘＮｙＮａとして理論値：Ｃ，５８，８９；Ｈ１４，７４，Ｎ、２０．０３実測値：Ｃ，５８，３５；Ｈ，５，０６；Ｎ、１９．００実施例４１５−ブチル−６−メチル−Ｎ−［［２°−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）［１，１−ビフェニルツー４−イル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４ −ピリミジンアミンナトリウム塩水和物標題の化合物は、実施例１８のクロロピリミジンと、実施例１のアミンとから実施例３４に記載と同様の方法で調製した。

ＴＬＣンリカゲル（ＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨ−ＮＨ＜０Ｈ１４：１：１）ＲｆＯ，２５’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪδ０．９０（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｓ。

３Ｈ）、２．５３（ｍ、　２Ｈ）、４．５６（６，２Ｈ）、７．　ＯＯ−８，００（ｍ、　８Ｈ）元素分析Ｃ＊＜ＨｔｔＦｓＮｔＮａ−ＮＨ０として理論値：Ｃ，５６，９１：Ｈ，４，７４；Ｎ、１９．３６実測値：Ｃ１５７，３９；Ｈ２Ｓ、０１：Ｎ、１８．７５実施例４２２−メチル−５−［（３−メチルフェニル）メチルコーＮ−［［２’−（Ｉ　Ｈ −テトラゾール−５−イル）［１，１°−ビフェニル］−４−イルコメチル］〜６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンナトリウム塩標題の化合物は、実施例３２のクロロピリミジンと、実施例１のアミンとから実施例３４記載と同じ方法で調製した。

ＴＬＣノリ力ゲル（ＣＨＣＩｒＭｅＯＨ−ＮＨ４０Ｈ，７：３：２）Ｒｆｏ、６０’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ。

２Ｈ）、４．６０（ｄ、２Ｈ）、６．８０−７．７５（ｍ、１２Ｈ）元素分析ＣｚｓＨｚｓＮｔＦ３Ｎａとして理論値：Ｃ１６２，５７；Ｈ，４，３１実測値：Ｃ，６２，３８；Ｈ，４，９９実施例４３５−エチル−２−メチル−Ｎ−［［２’−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１°−ビフェニルツー４−イル］メチル］−６−（ペンタフルオロエチル）−４−ピリミジンアミンナトリウム塩水和物実施例３０のクロロピリミジン（２，０ｇ、７．３−■ｏｌ）と、実施例１のアミン（２゜８　ｇ、　９．７＋ｎｏｌ）およびｎ−ブタノール中の酢酸ナトリウム（１，０ｇ、　１２．２　ｍｍｏｌ）とを混合し、混合物を６時間還流した。

該混合物を蒸発乾固させ、残渣をＣＨＣｌ１に懸濁し、濾過した。フラッシュクロマトグラフィ−（ＣＨＣＩｓおよびＣＨＣｌ５−５％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の化合物０．７５　ｇ（２１％）を得た。

ＴＬＣンリカゲル２５４Ｆ’（ＣＨＣｌｓ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４０Ｈ１７：３：２）ＲｆＯ，７５に１つのスポット４４０ｍｇの前記化合物を、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ４８．６ｍｇでナトリウム塩に変換した。

前記のＴＬＣ系では、Ｒｆｏ、７４であった。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ１．１（ｔ、　３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．６５（Ｑ。

２Ｈ）、４．６５（ｄ、　２Ｈ）、７−７．７２（ｑ、４Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ、２Ｈ）元素分析ＣｔｓＨ＋ｅＦ６ＮｙＮａ−Ｈｌｏとして理論（Ｉｉ：Ｃ，５２，１７；Ｈ，３，９６：Ｎ、１８．５２実測値：Ｃ，５１，９０；Ｈ１４，２６：Ｎ、１７．２５実施例４４２．５−ジメチル＝Ｎ−［［２°−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）［１，１ ’−ビフェニル］＝４−イルコメチル］−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンナトリウム塩実施例３１のクロロピリミジン（６３０ｍｇ、３　、　Ｑ　ｍｍｏｌ）と、実施例１のアミン（１，１ｇ、３．８＋ｎｏｌ）およびｎ−ブタノール中の酢酸ナトリウム（１，５ｇ、１８．３ｓｓｏｌ）とを混合し、混合物を１０時間還流した。該反応混合物を、蒸発乾固し、残渣をＣＨＣｌ５に懸濁した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ−（ＣＨＣＩ、、次いで、ＣＨＣｌ、−５％ＭｅＯＨ）により精製して６１０ｍｇ（５０％）の固体を得た。前記固体３００ｍｇを、メタノール中のＮａＯＭｅ３６ｍｇと混合し、蒸発乾固させた。Ｅｔ２０でトリチュレートし、濾過して、標題の化合物を得た。元素分析は、ナトリウム塩を形成させる前の遊離テトラゾールで行った。

ＴＬＣ／す力ゲル２５４Ｆ（ＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４０Ｈ，７：３：２）Ｒｆｏ、７５ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ２．１５（ｓ、　３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、４．６５（ｄ。

２Ｈ）、７．０５（ｄ、　２Ｈ）、７．５２（ｄ、　２Ｈ）、７．５５−７．７０（ｍ、　４　Ｈ）、７゜８５（ｔ、ＬＨ）元素分析ＣｕＨｕＮｔＦｓ・０．５Ｈ＊ＯとＬＴ理論値：Ｃ，５８，０６：Ｈ，４，３７；Ｎ、２２．５８実測値：Ｃ，５８，１１；Ｈ，４゜４７；Ｎ、２２．２６実施例４５６−メチル−５−（フェニルメチル）−Ｎ−［［２−（ＩＨ−テトラゾール−５ −イル）［１゜１°−ビフェニルツー４−イル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンナトリウム塩水和物実施例２７のクロロピリミジン（０，５７ｇ、２．００■■０１）と、実施例１のアミン（０，７５ｇ、２．２０ｍ■０１）およびｎ−ブタノール中の酢酸ナトリウム（１，０ｇ。

１２、２ｓｓｏｌ）とを混合し、−晩還流した。溶媒を真空下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃにとり、濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥させ、蒸発させて０９７ｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣＩ！ならびに３％および６％のＭｅＯＨを含有するＣＨＣｌ５）によって精製して、２７２ｍｇの純粋化合物を得た。前記物質をＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅで標題のナトリウム塩に変換し、１５０ｍｇの固体を得た。

ＴＬＣシリカゲル（ＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨ−ＮＨｎＯＨ，４：１：１）ＲｆＯ，４５ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）６２．２７（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｄ。

２Ｈ）、６．９５−７．５０（ｍ、１３Ｈ）、７．９５（６，ＩＨ）実施例４６ローエチルー５−プロピル−Ｎ−［［２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）［１，１°−ビフェニル］−４−イルコメチル］−２−（トリフルオロメチル） −４−ピリジンアミンナトリウム塩実施例２５のクロロピリミジン（０，７６ｇ、３■−ｏｌ）と、実施例１のアミン（１゜０ｇ１３．１園順１）およびｎ−ブタノール中の酢酸ナトリウム（１，１ｇ、　１３．３１＋５ｏｌ）とを混合し、−晩還流した。該反応混合物を蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ、ならびに５％および７％のＭｅＯＨを含有するＣＨＣｌ５）によって精製して、２９０ｍｇの固体を得た。該固体をＮａＯＭｅで標題の化合物に変換した。

ＴＬＣシリカゲル（ＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４０Ｈ１７：３：２）Ｒｆｏ、７５’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　６１．０（ｔ、３Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）、１．４２（ｑ。

２Ｈ）、２．６　Ｈｑ、　２Ｈ）、４．９８（ｄ、　２Ｈ）、７−７、２（ｑ、　４　Ｈ）、７．２５−７゜４０（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｔ、ＩＨ）、７．８４（ｔ、　Ｉ　Ｈ）元素分析Ｃｚ＊ＨｚｓＦ３Ｎ？Ｎａとして理論値：Ｃ１５８，８９；Ｈ１４，７４実測値；Ｃ，５８，５６；Ｈ，５，１７実施例４７２−メチル−６−（ペンタフルオロエチル）−Ｎ−［［２−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニルツー４−イル］メチル］−４−ピリミジンアミンナトリウム塩水和物実施例２２のクロロピリミジン（１，０ｇ、　４．０ｓｓｏｌ）と、実施例１のアミン（１゜４　ｇ、　４．０ｓｓｏｌ）およびｎ−ブタノール中の酢酸ナトリウム（１，６ｇ、　２０ｍ５ｏｌ）とを混合し、１８時間還流した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を蒸発させて、１．７ｇの黄急曲を得た。この油をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣＩ、ならびに５％まで濃度が増加するＭｅＯＨを含有するＣＨＣｌｄによって精製し、６５０ｍｇ（３５％）の固体を得た。

ＴＬＣシリカゲル（ＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４０Ｈ，４：１：１）Ｒｆｏ、３６に１つのスポット前記の化合物３５０ｍｇを、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ３９．２ｍｇと混合し、蒸発乾固した。残渣をＥｔ、Ｏでトリチュレートし、３００ｍｇのナトリウム塩を得た。

ＴＬＣシリカゲル（ＣＨＣＩ、−ＭｅＯ）Ｉ−ＮＨ，ＯＨ，４：１：１）Ｒｆｏ、２５にスポット、ＵＶ＋ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）６２．４０（ｓ、　３Ｈ）、４．５５（ｄ、２Ｈ）、６．７８（ｓ。

ＩＨ）、７．０７−７、１７（ｍ、　４　Ｈ）、７．３３−７．５２（ｍ、４Ｈ）、８　、３５　（ｂｒｏａｄ。

ＩＨ）元素分析Ｃｚ＋Ｈ＋５ＦｓＮｔＮａ−ＪＯとして理論値；ｃ、５０．３０；Ｈ２Ｓ、４２；Ｎ、１９．５５実測値：Ｃ１５０，０７；Ｈ，３，４０＋Ｎ、１８．８４実施例４８２−メチル−Ｎ−［［２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）［１，１°−ビフェニル］−４−イルコメチル］−６−（１−リフルオロメチル）−４−ピリミジンアミン水和物実施例２１のクロロピリミジン（０，５ｇ、　２．５ｍ５ｏｌ）と、実施例１のアミン（０８ｇ、２５■ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１，０２ｇ、　１２．５ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノールとを混合し、次いで、−晩還流した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下に除去して黄色固体を得、それをＥｔＯＡ、ｃにとった。該溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ、Ｓｏ、で乾燥させ、蒸発させて１０５ｇの粗生成物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィ− （ＣＨＣＩｓならびに２％および４％のＭｅＯＨを含有するＣＨＣｌ５）によって精製し、７８ｍｇ（２５％）の標題の化合物を固体として得た。

ＴＬＣンリカゲル（ＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４０Ｈ，，１：１：１）ＲｆＯ，２０に１つのスポット ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）６２．４０（ｓ、　３Ｈ）、４．６０（ｄ、　２Ｈ）、６．７５（ｓ。

ＩＨ）、７−７．７０（ｍ、８Ｈ）、８．３５（ｂ、　Ｉ　Ｈ）元素分析Ｃ８゜Ｈ１１Ｆ３Ｎ？・ＨｔＯとして理論値；Ｃ，５５，９３：Ｈ，４，２３：Ｎ、２２．８３実測値：Ｃ１５６，３２：Ｈ，３，８５：Ｎ、２２．６８実施例４９４゛−アミノメチル−１，１゛−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル標題の化合物は、（米国特許第４．９１６．１２９号および欧州特許第０３２３８４１号記載の）４°−ブロモメチル−１，１゛−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルから、臭素をアジ化ナトリウムで置換し、続いて接触還元することを包含する標準反応により調製した。

実施例５０４−［［［２−メチル−６−（ペンタフルオロエチル）−４−ピリミジニルコアミノコメチル］［１，１−ビフェニルツー２−カルボン酸半水和物実施例２２のクロロピリミジン（０，４６ｇ、１．９０１順１）と、メタノール（２５ｍＬ）中の実施例４９のアミン（０，５２ｇ、　１．９０ｍｍｏｌ）とを、Ｅ　ｔ　５Ｎ（０，２５ｍ　Ｌ　）と混合し、１８時間還流した。溶媒を真空下に除去して、残渣をＥｔＯＡｃにとった。該溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥させ、蒸発させると０．５５ｇの粗精製物を提供した。フラッシュクロマトグラフィ−（２％ないし４％のＥｔＯＡｃを含有するＣＨＣＩｇ）によって精製し、２２５ｍｇ　（２６％）の生成物を得た。

ＴＬＣシリカゲル（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１：１）Ｒｆｏ、６５’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ２．５８（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、４、５　ｌ　（ｂｒｏａｄ、　２　Ｈ）、６．５（ｓ、ＩＨ）、７．３−７．９（ｍ、９Ｈ）該メチルエステルを、ＩＮ水酸化ナトリウムを含有するメタノール（１０ｍＬ）中で、１８時間還流した。該混合物を、ＩＮ塩酸（５ｍＬ）で中和し、溶媒を蒸発乾固させて明茶色固体を得た。Ｅｔ２０−ヘキサンから結晶化し、１００ｍｇの生成物を得た。

ＴＬＣシリカゲル（ＣＨＣｌ３−ＭｅＱＨ，９：１）ＲｆＯ，２に１のスポットＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）６２．４０（ｓ、３Ｈ）、４．６３（ｄ、２Ｈ）、６．８２（ｓ。

ＩＨ）、７．３−７．８（ｍ、９Ｈ）元素分析ＣＨＨ１１Ｆ５Ｎ！・０．５Ｈ１Ｏとして理論値：Ｃ，５６，５０；Ｈ，３，８５；Ｎ、９．４１実測値：ｃ、５６．３７：Ｈ，３，８５；Ｎ、９．３０実施例５１４’−［［［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニルコアミノコメチル］［１，１’−ビフェニル〕−２−カルボン酸セスク水和物実施例２１のクロロピリミジンと、実施例４９のアミンメチルエステルとから、実施例５０記載の反応に従って４−［［［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）− ４−ピリミジニルコアミノコメチル］［１，１’−ビフェニル〕−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。

ＴＬＣシリカゲル（ＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨ，９５：５）Ｒｆｏ、４８゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり６２．６０（ｓ、　３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、４．６５（ｍ。

２Ｈ）、６．５５（ｓ、ＩＨ）、７．２５−７．９０（ｍ、９Ｈ）該メチルエステルを、実施例４９のように水酸化ナトリウムで加水分解し、標題の化合物を得た。

ＴＬＣシリカゲル（ＣＨＣＩｘ−ＭｅＯＨ，９５：５）Ｒｆｏ、２５’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）６２．４０（ｓ、　３Ｈ）、４．６５（ｄ、　２Ｈ）、６．８０（ｓ。

１■（）、７．３５−７．５（ｍ、　８Ｈ）、８．５０（ｔ、　Ｉ　Ｈ）元素分析Ｃ２ｅＨ＋５ＦｘＮｓＯｚ’１．５ＨｔＯとして理論値：Ｃ１５７，９７：Ｈ２４，５９：Ｎ、１０．１４実測値；Ｃ，５８，７１；Ｈ，４，１’５；Ｎ、９．３６実施例５２４−［［［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニルコアミノコメチルコ［１，１−ビフェニル］−２−カルボン酸実施例２３のクロロピリミジン（２９０ｍｇ、１５ｍ■ｏｌ）をＭｅＯＨ中の実施例４９のアミンメチルエステル（３５５ｍｇ、　１５ｍ−ｏｌ）と混合し、混合物を一晩還流した。溶液を蒸発乾固して油が得られ、これを酢酸エチルと混合した。溶液を濾過し、濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて油を得た。フラッシュクロマトグラフィ−（ＣＨＣｌ、）によって精製して所望のメチルエステル１６７ｍｇを得た。

ＴＬＣシ’）ｈ’ｙ’ル（ＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨ，９５：５）Ｒｆｏ、５７’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．６０（ｂ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、ＩＨ）、７．２５−７．．９０（ｍ、８Ｈ）ＩＮ　水酸化ナトリウム（２，２５ｍＬ）を含有するＭｅＯＨ中の該メチルエステル（１５０ｍｇ）を５時間還流した。溶液をＩＮ　塩酸（２，２５ｍＬ）で中和し、蒸発乾固した。残渣を水でトリチュレートして白色固体８５ｍｇを得た。

ＴＬＣシリカゲル（ＣＨＣＩｇ−ＭｅＯＨ，９：１）Ｒｆｏ、２５ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ２．２９（ｓ、３Ｈ）、４．６０（ｍ、　２Ｈ）。

６．６０（ｍ、ＩＨ）、７゜２５−７．８０（ｍ、８Ｈ）実施例５３２．６−シメチルー５−（２−プロペニル）−Ｎ−［（２°−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）［１，１−ビフェニル］−４−イル）メチル］−４−ビリミジンアミン工程１）２．６−シメチルー５−（２−プロペニル）−４Ｈ−ピリミジン−４−オン（エタノール１２５ｍＬ中のナトリウム２．７ｇがら調製した）エタノール中のＮａ、０Ｅｔ（０，１１８ｓａｌ）、アセトアミジン塩酸塩（５，６ｇ、　０．０５９ｍｏｌ）、および２−（２−プロペニル）アセト酢酸ｚチル（１０，０ｇ、　０．０５９＠０１）＋７）１ｍ合物を還流下で２２時間加熱した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）に採り、冷却しく０℃）、濃塩酸でｐＨ４に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏｓ）、濃縮して油状白色固体を得た。エーテル／ヘキサンでトリチュレートして生成物２．１　ｇ（２２％）を白色固体とした得た。分析試料をエーテル／ヘキサンから再結晶した。融点１４６−１４８℃’　ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ）δ２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、３、２７（ｄ、　Ｊ　＝６．０．２Ｈ）、５．００（ｍ、　２Ｈ）、５．８３（ｍ、ＩＨ）元素分析　Ｃ＊　Ｈｌ　２　Ｎ　＊　Ｏとして計算値　Ｃ，６５，８６；Ｈ，７，３７；Ｎ、１７．０６実測値　Ｃ，６５，８１；Ｈ，７，２８：Ｎ、１７．１２工程２）４−クロロ−２，６−シメチルー５−（２−プロペニル）ピリミジン２．６ −シメチルー５−（２−プロペニル）−４Ｈ−ピリミジン−４−オン（１，００ｇ。

６、１０ｓ＋５ｏｌ）、オキシ塩化リン（５ｍＬ）、およびＮ、Ｎ−ジメチルアニリン（ＩＭＬ）の混合物を３時間加熱還流した。混合物を濃縮し、冷却しく０ ℃）、氷水を添加した。水性混合物を２．５Ｎ　水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）、濃縮して茶色油を得た。フラッシュクロマトグラフィ−（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して生成物０．５５　ｇ（５０％）を黄色部として得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）６２．４９（ｓ、　３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、４．２９（ｓ、３Ｈ）、６．８５（ｍ、　２Ｈ）、７．３５（ｍ、ＩＨ）工程３）２．６−シメチルー５−（２−プロペニル）−Ｎ−［（２’−（Ｉ　Ｈ− テトラゾール−５−イル）［１，１−ビフェニルコー４−イル）メチル］−４− ピリミジンアミン４−クロロ−２，６−シメチルー５−（２−プロペニル）ピノミジン（１，１ｇ、　６．０２ｍ１Ｉａｌ）、５−［（４’−アミノメチル）［１，１−ビワエン−２−イル］コーＩＨ−テトラゾール塩酸塩（１，７３ｇ、６．０２ｍ＠ｏｌ）、Ｎａ０Ａｃ（１，４，８ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ、Ｎ（１，８３ｇ、１８　、０６　ｍｍｏｌ、）、およびｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を２日間加熱還流した。混合物を濃縮し、水中に採り、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥しくＭｇ５（Ｌ）、濃縮し、酢酸エチル／エーテルでトリチュレートして黄色固体を得た。熱エタノールでトリチュレートして生成物０．７０　ｇ（２９％）を固体として得た。融点２５９−２６０℃ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、　３Ｈ）、３．２５（ｄ。

Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、　２Ｈ）、５、８０（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、　Ｊ　＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄｊ＝８．７Ｈｚ、ＩＨ）、７．５０（ｄ　ｄ、　Ｊ　＝８．７．１．３Ｈｚ、ＩＨ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．７．１．３Ｈｚ、ＬＨ）、７．６１（ｄ、　Ｊ　＝８．７Ｈｚ、ＩＨ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＩＨ）元素分析　Ｃ２５ＨｔｓＮｔとして計算値　Ｃ，６９，５０；Ｈ，５，８３；Ｎ、２４．６７実測値：　Ｃ，６９，４９：Ｈ，５，８３；Ｎ、２４．４９実施例５４６−メチル−５−（２−プロペニル）−Ｎ−［（２’−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール −５−イル）［１゜１−ビフェニルコー４−イル）メチル］−２−（１−リフルオロメチル）−４−ピリミジンアミン工程１）６−メチル−５−（２−プロペニル）−２−（トリフルオロメチル）− ４Ｈ−ピリミジン−４−オン（エタノール３５ｍＬ中のナトリウム０７３ｇから調製した）エタノール中のＮ　ａ　ＯＥ　ｔ　（０，０３２ｓｏｌ）、トリフルオロアセトアミジン（５，０ｇ、０．０４５ｓｏｌ）、および２−（２−プロペニル）アセト酢酸エチル（５，４ｇ、　０．０３２ｓｏｌ）の混合物を還流下で２２時間加熱した。混合物を濃縮し、水（２５ｍＬ）に採り、冷却しく０℃）、濃塩酸でｐＨ４に酸性化した。生成物２．２　ｇ（３２％）を灰色がかった白色沈殿として収集した。融点１５１−１５３℃。分析試料をエーテル／ヘキサンから再結晶した。融点１４８− １５０℃’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ２．４４（ｓ、　３Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０２（ｍ、　２Ｈ）、５．８３（ｍ、ＩＨ）工程２）４−クロロ−６−メチル−５−（２−プロペニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン６−メチル−５−（２−プロペニル）−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリミジン−４−オン（１，００ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１３ｍＬ）の混合物を４５時間加熱還流した。混合物を濃縮し、冷却しく０℃）、氷水を添加した。混合物を固体水酸化ナトリウムで塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　０４）、濃縮して生成物０．５１　ｇ（４８％）を茶色油として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ２．６３（ｓ、　３Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ−１７，１Ｈｚ、ＩＨ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、ＩＨ）、５、８５（ｍ、　１．　Ｈ）工程３）６−メチル−５−（２−プロペニル）−Ｎ−［（２’　−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンアミン４−クロロ−６−メチル−５−（２−プロペニル）−２−（）リフルオロメチル）ピリミジン（５１０ｍｇ、２１６龍０１）、５−［（４−アミノメチル）［１，１−ビフェニル−２−イル］コーＩＨ−テトラゾール塩酸塩（６２０ｍｇ、　２．１６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＥｔ（５３０ｍｇ、　６．４６ｍａｏｌ）、ＥｔｘＮ（６５４ｍｇ、６．４６ｇｍｏｌ）、およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を２日間加熱還流した。混合物を濃縮し、水中に採り、２Ｎ塩酸でｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ＊）、濃縮し、フラッノユクロマトグラフイー（５−２５％、ＭｅＯＨ／ＣＨ，ＣＩ、）によって精製して油状固体を得た。エーテルでのトリチュレーションにより生成物３６０ｍｇ（３８％）を灰色がかった白色固体として得た。融点１８７−１８９℃ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｅ　）δ２．３１　（ｓ、　３Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ。

２Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０１（ｍ、　２Ｈ）、５．８３（ｍ、ＬＨ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７５１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＬＨ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＩＨ）、７．６４　（ｍ。

２Ｈ）、７．８８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、ＬＨ）元素分析　ＣｚｓＨ！ａＦ３Ｎ、として計算値：　Ｃ，６１，１９；Ｈ，４，４７：Ｎ、２１．７２実測値：　Ｃ，６１，３８；Ｈ，４，５３：Ｎ、２１．４５実施例５５２．６−ジメチルー５−（２−チェニルメチル）−Ｎ−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−［１，１−ビフェニル］−４−イル）メチルコー４−ピリミジンンアミン工程１）　２．６−シメチルー５−（２−チェニルメチル）− ４Ｈ−ピリミジン−４−オン（エタノール１５ｍＬ中のナトリウム０．５４ｇから調製した）エタノール中のＮａ０Ｅｔ（０，０２３ｓｏｌ）、アセトアミノン塩酸塩（２，２ｇ、　０．０２３ｓｏｌ）、および２−アセチル−３−（２−チェニル）プロピオン酸エチル（３，５ｇ、０．０５９鵬０１）の混合物を１８時間加熱還流した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）中に採り、濾過した。濾液を冷却しく０℃）、濃塩酸でｐＨ４に酸性化した。生成物１．２　ｇ（３５％）を濾過によって収集した。融点１８１−１８３℃’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ ２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、　３Ｈ）、３．９０（ｓ。

２Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝５．３．１．３Ｈｚ、ＩＨ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１．３Ｈｚ、ＩＨ）、１２．５０（ｓ、ＬＨ）元素分析　Ｃ＋　＋　Ｈｌ！Ｎ　２０　Ｓとして計算値：　Ｃ，５９，９７；Ｈ，５，４９；Ｎ、１２．７２実測値：　Ｃ，５９，６６＋Ｈ，５，３９＋Ｎ、１２．７２工程２）４−クロロ−２，６−シメチルー５−（２−チェニルメチル）ピリミジン２．６−シメチルー５−（２−チェニルメチル）−４Ｈ−ピリミジン−４−オン（１，２０ｇ、　５．４５ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（５ｍＬ）、およびＮ、Ｎ−ジメチルアニリン（１ｍＬ）の混合物を２．５時間加熱還流した。混合物を濃縮し、冷却しく０℃）、氷水を添加した。水性混合物を２．５Ｎ　水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）、濃縮して緑急曲を得た。フラッシュクロマドグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）１コよって精製した生成物１．２９ｇ（１００％）を茶急曲として得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）６２．４９（ｓ、　３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、４．２９（ｓ。

２Ｈ）、６．８５（ｄ　ｄ、　Ｊ　＝５．　ｌ、０．９Ｈｚ、ＩＨ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、ＩＨ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝５．１．０．９Ｈｚ、ＩＨ）工程３）２６−シメチルー５−（２−チェニルメチル）−Ｎ−［［２°− （ＩＨ−テトラゾール−５−イル）［１，，１−ビフェニルゴー４−イル）メチル］−４−ピリミジン４−クロロ−２，６−シメチルー５−（２−チェニルメチル）ピリミジン（１，２９ｇ。

５４５關ｏｆ）、５−［（４−アミノメチル）［１，１−ビワエン−２−イルココーＩＨ−テトラゾール塩酸塩（１，５６ｇ、５．４５＠ｍｏｌ）、ｉ−Ｐ　ｒ　２ＮＥ　ｔ（１，４１ｇ、　１０９０■■ｏｌ）、およびｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を２日間加熱還流した。混合物を濃縮し、水中に採り、濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾熾しくＭ　ｇ　Ｓ　０４）、濃縮し、フラノノユクｏｖトゲラフイー（１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ２Ｃ１ｔ）によって精製した。エタノールでトリチュレートして生成物２０ｍｇ（８％）を白色固体として得た。融点２６２−２６３℃ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ２．２６（ｓ、　３Ｈ）、　２．２８（ｓ、　３Ｈ）、　４．０９（ｓ。

２Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．１．１．３Ｈｚ、ＩＨ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝５．１．５゜１、Ｈｚ、ＩＨ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．ＩＨｚ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、ＩＨ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝５．１．１．３Ｈｚ、ＩＨ）、７．５Ｈｄｄ、Ｊ＝７．５．１．２Ｈｚ。

２Ｉ］）、７．５９（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、７．６１（ｍ、ＩＨ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＬＨ）元素分析　ＣｚｓＨ２３ＮＩ　Ｓとして計算値・　Ｃ，６６，２０：Ｈ，５，１１＋Ｎ、２１．６２実測値：　Ｃ，６５，８７：Ｈ２Ｓ、０５：Ｎ、２１．３８実施例５６［２６−ツメチルーＮ−（２’−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）［１，１− ビフェニルゴー４−イル）メチル］−４−ピリミジンアミン−５−イル］酢酸工程ＩＸ２．６−シメチルー３Ｈ−ピリミジン−４−オン−５−イル）酢酸エチル（エタノール１００ｍＬ中のナトリウム１□６ｇから調製した）エタノール中のＮａ０Ｅｔ（０，０６９＊ｏｌ）、アセトアミジン塩酸塩（６，５ｇ、　０．０６９＊ｏｌ）、およびジエチル２−アセチルスクシネート（１５，０ｇ、０．０６９＊ｏｌ）の混合物を１６時間加熱還流した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）に採り、２Ｎ　塩酸（１２ｍＬ）で酸性化した。水性混合物をＣＨＩＣＩ　、で抽出し、抽出物を乾燥しくＭｇ５ｏ４）、濃縮した。エーテルでトリチュレートして生成物３．９　ｇ（２７％）を白色固体として得た。融点１７５−１７７ ℃’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ１．１０（ｔ、　３Ｈ）、２．１５（ｓ、　３Ｈ）、２．２５（ｓ。

３Ｈ）、３．２０（ｓ、　２Ｈ）、４．０５（Ｑ、　２Ｈ）、１２．２０（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）元素分析　Ｃ１゜Ｈ＋　４Ｎ　ｔ　Ｏｓとして計算値　Ｃ，５７，１３：Ｈ，６，７１；Ｎ、１３．３２実測値　Ｃ，５７，１０；Ｈ，６，６３；Ｎ、１．３．２５工ｆｆｆｉ２）（４−クロロ−２，６−ノメチルビリミジンー５−イル）酢酸エチル（２，６−ノメチルー３Ｈ−ピリミジン−４−オン−５− イル）酢酸エチル（１，１３ｇ。

５．４ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１０ｍＬ）、およびＮ、　Ｎ−ジメチルアニリン（１゜３ｍＬ、１０．３■腸ｏｌ　）の混合物を３．５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、水に注ぎ、得られた混合物をエーテルで抽出した。合した抽出物を水で洗浄し、乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　０４）、濃縮して生成物１．２ｇ（９８％）を黄急曲として得た。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ１．２０（ｔ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ。

３Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｑ、　２Ｈ）工程３）２．６−ツメチルーＮ−［（２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）［１，１−ビフェニルゴー４−イル）メチル］−４−ピリミジンアミノ−５−イル］酢酸（４−クロロ− ２，６−ノメチルビリミジンー５−イル）酢酸エチル（１，０ｇ、４．３■−Ｃ１）、５−［（４’−アミノメチル）［１，，１−ビワエン−２−イル］］−１Ｈ−テトラゾール塩酸塩（１，２ｇ、　４．３ｍａｏｌ）、トリエチルアミン（１，３ｍＬ、　１２．ｓｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１，１ｇ、１２．９ｇｍｏｌ）、およびｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を２日間加熱還流した。混合物を濃縮し、ＩＮ　水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）に採った。１時間後、混合物を酸性化し、得られた油を２５％ＭｅＯＨ／アセトン中でスラリー化して黄褐色固体を得た。エタノールから再結晶して生成物７５ｍｇ（５％）を得た。融点２３０−２３１℃ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｓ　）６２．１８（ｓ、　３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、　２Ｈ）、７．５８（ｍ、　２Ｈ）、７゜７４（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）元素分析　ＣｚｔＨｚ＋Ｎ７０ｚ・０．２５Ｈ２０として計算値：　Ｃ，６２，９２：Ｈ，５，１６：Ｎ、２３．３５実測値：　Ｃ，６２，８８：Ｈ，５，１３；Ｎ、２２．９８実施例５７２．６−シメチルー５−（２−プロピニル）−Ｎ−［（２’　−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１−ビフェニルゴー４−イル）メチルコー４−ビリミジンアミン工程１）２．６−ツメチルー５−（２−プロペニル）−４Ｈ−ピリミジン−４−オン（エタノール１００ｍＬ中のナトリウム２，７ｇから調製した）エタノール中のＮａ０Ｅ　ｔ（０，１１７＊ｏｌ）、アセトアミジン塩酸塩（５，３ｇ、　０．０５８ｓｏｌ）、および２−（２−プロピニル）アセト酢酸エチル（８，２ｇ、　０．０４９ｓｏｌ）の混合物を１６時間加熱還流した。混合物を濃縮し、水（４０ｍＬ）中に採り、冷却しく０℃）、濃塩酸でｐＨ４に酸性化した。白色沈殿（２，２４ｇ、２８％）を濾過によって収集した。分析試料をエーテル／エタノールから再結晶した。融点２２９−２３１℃ ’ＨＮＭＲ，（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ２．２０（ｓ、　３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｔ。

Ｊ＝２．６Ｈｚ、ＩＨ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１２．４（ｂｒ　ｓ。

ＩＨ）元素分析　ＣｅＨ，。ＮｔＯとして計算値：　Ｃ，６６，６５：Ｈ，６，２１；Ｎ、１７．２７実測値：　Ｃ，６６，３６＋Ｈ，６，１０；Ｎ、１７．０２工程２）４−クロロ−２，６−シメチルー５−（２−プロピニル）ピリミジン２．６−ノメチルー５−（２−プロピニル）−４Ｈ−ピリミジン−４−オン（２，１０ｇ。

１３．０關ｏ１）およびオキシ塩化リン（５０ｍＬ）の混合物を２．５時間加熱還流した。混合物を濃縮し、冷却しく０℃）、氷水を添加した。水性混合物を固体ＫＯＨで中和し、生成物２．１　ｇ（９１％）を濾過によって収集した。分析試料をエーテル／ヘキサンから再結晶した。融点９５−９６℃’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、３．０Ｏ（ｔ。

Ｊ＝２．８Ｈｚ、１．Ｈ）、３．６６（ｄｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）元素分析　ＣｅＨｅＣ］Ｎ２として計算値：Ｃ，５９，８４；Ｈ，５，０２；Ｎ、１５．５１実測値：　Ｃ，５９，４８；Ｈ，４，９７；Ｎ、１５．２０工程３）２．６−シメチルー５−（２−プロピニル）−Ｎ−［（２’−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）［１，１−ビフェニルゴー４−イル）メチル］−４−ピリミジンアミン４−クロロ−２，６−シメチルー５−（２−プロピニル）ピリミジンアミン（０，９１ｇ。

５、０４ｗ５ｏ１）、５−［（４’−アミノメチル）［：１．１−ビワエン−２ −イル１ｌ−ＩＨ−テトラゾール塩酸塩（１，４５ｇ、　５．０４＋＊５ｏｌ）、Ｎａ０Ｅｔ（１，２４ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ）、Ｅ　ｔ　５Ｎ（１，５３ｇ −１５，１１ｇｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を２０時間加熱還流した。混合物を冷却し、ＩＮ　メタノール性塩酸でｐＨ４に酸性化し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣＩりによって精製して油状の黄色固体を得た。該物質をＩＮ　水酸化ナトリウム中に採り、濾過して少量の不溶性物質を除去し、濾液を酢酸エチルで抽出したく捨てる）。濾液をｐＨ４に酸性化し、灰色がかった白色固体を濾過によって収集した。ＥｔＯＨ／エーテルでトリチュレートして生成物３２ｍｇ（２％）を得た。融点２０５−２０６℃’ＨＮＭＲ，（ＤＭＳＯＪｓ）δ２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｔ。

Ｊ＝２．４Ｈｚ、ＬＨ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．ＯＨｄ、Ｊ＝８゜１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、　Ｉ　Ｈｚ、　２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＩＨ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＩＨ）、７．６２（ｍ、　２Ｈ）元素分析　Ｃｚｓｌｈ＋Ｎｔとして計算値：　Ｃ，６９，８５；Ｈ，５，３５；Ｎ、２４．７９実測値・　Ｃ，６９，４６；Ｈ，５，７９；Ｎ、２４．５３実施例５８３−（３−メチルフェニル）−２−（１−リフルオロメチルカルボニル）プロピオン酸エチルエステルキルン中の水素化ナトリウム（油中６０％；８ｇ、０．２■ｏｌ）を水浴中で冷却し、４．４．４−トリフルオロアセト酢酸エチル（２９，３ｍＬ）を滴下し、続いてα−ブロモ−ｍ−キルン（２７ｍＬ）を滴下した。混合物を４８時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を仕上げ処理して油５６ｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１．１０（ｔ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｍ。

２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９５−７．２５　（ｍ、　４　Ｈ）国際調査報告フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ５，ＦＩ、　ＨＵ。

ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎ０９ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、５Ｄ（７２）発明者　ビックスラー、ジェームズ・ジェイコブアメリカ合衆国０８６１９ニューシャーシー州、クランバリー、アパートメント・３８．プリンストン・アームズ・ノース・ザ・ファースト（番地の表示なし）（７２）発明者　ニリンボー、ジョン・ワトソンアメリカ合衆国０８５４０ニューシャーシー州、プリンストン、チェスナツト・ストリート３５＃ｒ（７２）発明者　二カイトー、マドレーンアメリカ合衆国０８５３６ニユージヤージー州、プレーンズポロ、フォックス・ラン・ドライブ　３２−１２番

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は、１−６個の炭素原子のアルキル、１−６個の炭素原子のペルフルオロアルキル、３−７個の炭素原子のシクロアルキル、フルオロ、クロロまたはブロモ；Ｒ２は、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、１−６個の炭素原子のペルフルオロアルキル、１−６個の炭素原子のトリフルオロメチルアルキル、３−７個の炭素原子のシクロアルキル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはシアノ；Ｒ３は、水素、１−６個の炭素原子のペルフルオロアルキル、１−６個の炭素原子のトリフルオロメチルアルキル、１−６個の炭素原子のアルキル、３−５個の炭素原子のアルケニル、３−５個の炭素原子のアルキニル、６−１０個の炭素原子のアリール；フッ素、塩素または臭素で置換された６−１０個の炭素原子のアリール；７−１２個の炭素原子のアラルキル；１−６個の炭素原子のアルキル、フッ素、塩素または臭素で置換された７−１２個の炭素原子のアラルキル；１− ６個の炭素原子のアルコキシまたは１−６個の炭素原子のアルキル、３−７個の炭素原子のシクロアルキル、ピリジルメチル、チエニルメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１−６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ５Ｒ６で；あるいは、Ｒ２と一緒になって２ −３個の炭素原子のメチレン鎖；ｍは、１ないし４；ｎは、０ないし３；Ｒ４は、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、６−１０個の炭素原子のアリール、ハロゲンで置換された６−１０個の炭素原子のアリール、２−６個の炭素原子のアルキルカルボニル、ピリジルまたはピリミジニル；Ｒ５およびＲ６は、Ｈまたは１−６個の炭素原子のアルキル；Ａｒ１は、▲数式、化学式、表等があります▼．▲数式、化学式、表等があります▼．または▲数式、化学式、表等があります▼；Ａｒ２は、▲数式、化学式、表等があります▼．▲数式、化学式、表等があります▼．▲数式、化学式、表等があります▼．または▲数式、化学式、表等があります▼ここに、Ｘは、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ここに、Ｒ７は、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、ベンジル、トリフェニルメチルまたはＳｎ（１−６個の炭素原子のアルキル）３を意味する］を有する化合物およびその医薬上許容される塩。
２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１は、１−６個の炭素原子のアルキル、１−６個の炭素原子のベルフルオロアルキルまたは３−７個の炭素原子のシクロアルキル；Ｒ２は、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、１−６個の炭素原子のペルフルオロアルキル、３−７個の炭素原子のシクロアルキル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロまたはシアノ；Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、トリフルオロメチルエチル、１−６個の炭素原子のアルキル、アリル、３−５個の炭素原子のアルキニル、フェニル、クロロフェニル、ナフチル、ベンジル、塩素またはメチルで置換されたベンジル、ナフチルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロベンチル、シクロヘキシル、ピリジルメチル、チエニルメチル、フルオロ、クロロ、シアノ、１−６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ５Ｒ６；あるいは、Ｒ２と一緒になって３個の炭素原子のメチレン鎖；ｍは、１ないし４；ｎは、０ないし３；Ｒ４は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、フェニル、クロロフェニル、２− ６個の炭素原子のアルキルカルボニル、ピリジル；Ｒ５およびＲ４は、Ｈまたは１−６個の炭素原子のアルキル；Ａｒ１は、 ▲数式、化学式、表等があります▼．▲数式、化学式、表等があります▼．または▲数式、化学式、表等があります▼；Ａｒ２、▲数式、化学式、表等があります▼；ここに、Ｘは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２ＣＦ３または▲数式、化学式、表等があります▼；ここに、Ｒ７は、水素、１−６個の炭素原子のアルキル、ベンジル、トリフェニルメチルまたはＳｎ（１−６個の炭素原子のアルキル）３を意味する］を有する請求の範囲第１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル；Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ− プロピル、ｉ−プロピル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル；Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ− ヘキシル、アリル、プロパルギル、ｐ−クロロフェニル、ベンジル、０−クロロベンジル、３−メチルベンジル、２−ナフチルメチル、シクロプロピル、２−チエニルメチル、１−６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ５；あるいは、Ｒ２と一緒になって、３個の炭素原子のメチレン鎖；ｍは、２；ｎは、１；Ｒ４は、水素、アセチル、プロピオニル；Ｒ５は、Ｈ；Ａｒ１は、 ▲数式、化学式、表等があります▼；Ａｒ２は、▲数式、化学式、表等があります▼；ここに、Ｘは、▲数式、化学式、表等があります▼；ここに、Ｒ７は、水素、ｔ−ブチルを意味する］を有する請求の範囲第１項記載の化合物およびその医薬上許容される塩。
４．２，６−ジメチル−５−（２−プロベニル）−Ｎ−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１−ビフェニル］−４−イル）メチル］−４−ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
５．６−メチル−５−（２−プロベニル）−Ｎ−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
６．２，６−ジメチル−５−（２−チエニルメチル）−Ｎ−［（２′−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）［１，１−ビフェニル］−４−イル）メチル〕−４− ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
７．［２，６−ジメチル−Ｎ−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１−ビフェニル］−４−イル）メチル］−４−ピリミジンアミン−５−イル〕酢酸およびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
８．２，６−ジメチル−５−（２−プロビニル）−Ｎ−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１−ビフェニル］−４−イル）メチル］−４−ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
９．６−メチル−５−プロピル−Ｎ−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル〕−４−イル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−ビリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
１０．６−メチル−５−（１−メチルエチル）−Ｎ−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−ビリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
１１．６−メチル−Ｎ−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′ −ビフエニル］−４−イル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
１２．２−シクロプロピル−６−（ペンタフルオロエチル）−Ｎ−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−４−ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
１３．６−エチル−２−メチル−Ｎ−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］−メチル］−４−ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
１４．５−プロピル−Ｎ−［〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４− ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
１５．６−エチル−５−（１−メチルエチル）−Ｎ−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
１６．５−ブチル−６−メチル−Ｎ−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］−メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
１７．２−メチル−５−［（３−メチルフェニル）メチル］−Ｎ−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−６−トリフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
１８．４′−［［［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］アミノ］メチル］−［１，１′−ビフェニル］−２−カルボン酸およびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
１９．５−エチル−２−メチル−Ｎ−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］−メチル］−６−（ペンタフルオロエチル）−４−ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
２０．２．５−ジメチル−Ｎ−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）− ４−ビリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
２１．６−メチル−５−（フェニルメチル）−Ｎ−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−ビリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
２２．６−エチル−５−プロピル−Ｎ−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］−メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−ビリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
２３．２−メチル−６−（ペンタフルオロエチル）−Ｎ−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル〕メチル］−４− ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
２４．２−メチル−Ｎ−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１ ′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジンアミンおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
２５．４′−［［［２−メチル−６−（ペンタフルオロエチル）−４−ピリミジニル］アミノ］メチル］［１，１′−ビフェニル］−２−カルボン酸およびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
２６．４′−［［［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］アミノ］−メチル］［１，１′−ビフェニル］−２−カルボン酸およびその医薬上許容される塩および溶媒和物である請求の範囲第３項記載の化合物。
２７．請求の範囲第１項記載の化合物を温血動物の血圧を低下させるのに有効な量で該動物に投与することを特徴とする温血動物において高血圧を治療する方法。
２８．請求の範囲第１項記載の化合物を血液動力学的負荷を正して鬱血を軽減するのに有効な量で温血動物に投与することを特徴とする温血動物において鬱血性心不全を治療する方法。
２９．請求の範囲第１項記載の化合物を血漿中の脂質および／またはコレステロールを低下させるのに有効な量で温血動物に投与することを特徴とする温血動物において高脂血症および／または高コレステロール血症を治療する方法。
３０．請求の範囲第１項記載の化合物を温血動物に投与することによって温血動物において血管形成後の再狭窄を予防または塗料する方法。
３１．（ａ）Ｒ４、ｎ、Ａｒ２が前記定義に同じである式Ｒ４−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ１−Ａｒ２（５）を有するアミンまたはアミドまたはその塩を、Ｙが脱離基であってＲ１、Ｒ２およびＲ３が前記定義に同じである式４ａ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するピリミジン誘導体と反応させるか；または、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ａｒ１およびＡｒ２が請求の範囲第１項の定義に同じであるが、Ｘおよび／またはＲ３がエステル基である式Ｉを有する化合物を加水分解してカルボン酸またはその塩を生成させるか；または、（ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ａｒ１およびＡｒ２が請求の範囲第１項の定義に同じであって、Ｒ４が水素である式１を有する化合物を、カルボン酸またはその反応性誘導体でアシル化して、Ｒ４がアルキルカルボニルである式Ｉを有する化合物を得るか；または、（ｄ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ａｒ１およびＡｒ２が請求の範囲第１項の定義に同じである式Ｉを有する化合物の塩を、酸または塩基を添加することにより、式Ｉを有する化合物に変換するか、あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ａｒ１およびＡｒ２が請求の範囲第１項の定義に同じである式Ｉを有する化合物を、酸または塩基を添加することにより、その医薬上許容される塩に変換することを特徴とする式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ａｒ１およびＡｒ２は請求の範囲第１項の定義に同じ］を有する化合物の製法。
３２．請求の範囲第１項ないし第２５項いずれか１項に記載の化合物および医薬上許容される担体よりなる医薬組成物。