JPH05331148A - カテコール誘導体、その薬学的に許容しうる塩およびエステルならびにそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

カテコール誘導体、その薬学的に許容しうる塩およびエステルならびにそれらを含有する医薬組成物

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JPH05331148A
JPH05331148A JP3096814A JP9681491A JPH05331148A JP H05331148 A JPH05331148 A JP H05331148A JP 3096814 A JP3096814 A JP 3096814A JP 9681491 A JP9681491 A JP 9681491A JP H05331148 A JPH05331148 A JP H05331148A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 脂質過酸化により引き起こされる組織損傷に
対してすぐれた予防・治療効果を有する化合物および医
薬組成物を提供する。 【構成】 式（Ｉ）で示されるカテコール誘導体、その
薬学的に許容しうる塩およびエステルならびにそれらを
含有する医薬組成物。 〔式中、Ｒ１はハロゲン原子、ＮＯ２、ＣＮ等；Ｒ２は
式（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）等で示される基；またＲはＨ、
アルキル基、アリール基等；Ｘ１，Ｘ２，Ｙ，Ｚはそれ
ぞれ独立にＯ，Ｓ，ＮＲを；表わす〕 【効果】 上記化合物は、心臓疾患、リウマチ様関節
炎、癌、炎症性疾患、移植における拒絶反応、虚血およ
び老化などに対して有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬用の抗酸化剤として
有用な新規カテコール誘導体ならびにその薬学的に許容
しうる塩およびエステルに関する。本発明はまた、該化
合物を含有する医薬組成物および該化合物の製造法に関
する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】医薬
としての抗酸化剤は、脂質の過酸化により引き起こされ
る組織損傷の予防または治療に用いられうる化合物であ
る。酸素由来のラジカルによる細胞損傷、とくにそのな
かでも脂質過酸化に関する細胞損傷は、心臓疾患、リウ
マチ様関節炎、癌、ある種の炎症性疾患、移植における
拒絶反応および虚血において、ならびに老化の過程にお
いてさえ重要な要因であると一般に考えられている。
【０００３】一方、ヨーロッパ特許出願公開第343643号
明細書には、5-リポキシゲナーゼおよび／またはシクロ
オキシゲナーゼ阻害剤である一般式：
【０００４】
【化３】
【０００５】（式中、Ａｒは(i) 置換されていないフェ
ニル基、(ii)低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸
基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ＮＲ10Ｒ11
（式中、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立に水素原子もし
くは低級アルキル基を表わす）、ニトロ基、メルカプト
基もしくは低級アルキルチオ基より選ばれる１〜３個の
基で置換されたフェニル基、(iii) ナフチル基、(iv)ベ
ンゾフラニル基、(v) ベンゾチオフェニル基、(vi)2-チ
エニル基もしくは3-チエニル基、(vii)2- インドリル基
もしくは3-インドリル基、(viii)2-フラニル基もしくは
3-フラニル基、または(ix)2-ピリジル基、3-ピリジル基
もしくは4-ピリジル基を表わし、ＹおよびＹ1 は酸素原
子または硫黄原子、Ｘは硫黄原子、酸素原子、イミノ基
（ＮＨ）またはメチルイミノ基（ＮＣＨ3 ）、Ｘ1 はイ
ミノ基（ＮＨ）またはメチルイミノ基（ＮＣＨ3 ）を表
わす）で示される化合物およびその薬学的に許容しうる
塩からなる医薬組成物が開示されている。ケミカルアブ
ストラクト（CA） 111（17）153788y に引用されている
特願平1-52765 号明細書には、アルドースリダクターゼ
阻害剤として有用なチアゾリジンオン誘導体が開示され
ている。グプタ(Gupta) らはヨーロピアン ジャーナル
オブ メディカル ケミストリー (Eur.J.Med.Chem.-
Chim.Ther)第17(5) 巻、448 〜452 頁、1982年におい
て、また、スリバスターバ(Sribastava)らはファルマジ
ー(Pharmazie) 第36(4) 巻、252 〜253頁、1981年にお
いて、抗痙攣活性を有する2-チオキソ4,6-ピリミジンジ
オン化合物を開示している。ソータ(Sohta) らは、ケミ
カル アンド ファーマシューティカル ブレチン(Che
m.Pharm.Bull.)第31(2) 巻、560 〜569 頁、1983年にお
いて、抗潰瘍活性を有する2,4-チオキソリジオン誘導体
を開示している。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式(I):
【０００７】
【化４】
【０００８】（式中、Ｒ1 はニトロ基、ハロゲン原子ま
たはシアノ基のような電気的に陰性な置換基、Ｒ2 は
【０００９】
【化５】
【００１０】（式中、Ｒは水素原子、アルキル基、シク
ロアルキル基、アラルキル基またはアリール基、Ｘ1 、
Ｘ2 、ＹおよびＺはそれぞれ独立に酸素原子、硫黄原子
またはＮＲ（式中、Ｒは前記のとおり）を表わす）から
選ばれる基を表わす）で示される化合物またはその薬学
的に許容しうる塩もしくはエステルならびに該化合物を
含有する脂質過酸化によって引き起こされる組織損傷の
予防または治療のための医薬組成物および該化合物の製
造法に関する。
【００１１】
【実施例】ここでそれ自身または他の基の一部分として
用いられる「アルキル基」の語は、好ましくは炭素数１
〜８、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖状および分岐
鎖状の基の双方を示す。
【００１２】ここで用いられている「アリール基」の語
は、６または10個の炭素原子を環の部分に含む単環また
は二環の基を示す。とくにフェニル基があげられる。
【００１３】ここで用いられている「アラルキル基」の
語は、前記のアルキル基にアリール基を置換したものを
示す。
【００１４】ここで用いられている「アシル基」の語
は、アルキルカルボニル基を示す。アルキル基は前記の
とおりである。
【００１５】ここで用いられる「アロイル基」の語は、
アリールカルボニル基を示す。アリール基は前記のとお
りである。
【００１６】ここで用いられる「シクロアルキル基」の
語は、好ましくは５〜７個の炭素原子を有する飽和環状
炭化水素基を示す。
【００１７】ここで用いられる「ハロゲン原子」の語
は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素置換基を示す。と
くに塩素が好ましい。
【００１８】もしＲが水素原子であれば、本発明の化合
物はその溶液のpHにより対応する互変異性体の形でも存
在しうる。
【００１９】たとえばＲ2 が式（Ｒ2a）で示される五員
環で、Ｘ1 がＮＲ（式中、Ｒは水素原子）であるとき、
本発明化合物の互変異性体は以下のようになる。
【００２０】
【化６】
【００２１】また、Ｒ2 が式（Ｒ2a）で示される五員環
で、Ｘ2 がＮＲ（式中、Ｒは水素原子）であるとき、互
変異性体は以下のとおりである。
【００２２】
【化７】
【００２３】一方、たとえばＲ2 が式（Ｒ2b）で示され
る六員環では、たとえば以下のような互変異性体の形を
とりうる。
【００２４】
【化８】
【００２５】本発明はまた、一般式(I) で示される化合
物の製造法にも関する。本発明は一般式(II):
【００２６】
【化９】
【００２７】（式中、Ｒ1 は前記のとおり）で示される
アルデヒドを塩基または酸触媒反応において一般式（Ｉ
ＩＩ）：
【００２８】
【化１０】
【００２９】（式中、Ｘ１ 、Ｘ2 、ＹおよびＺは前記
のとおり）または一般式(IV):
【００３０】
【化１１】
【００３１】（式中、Ｘ1 、ＹおよびＲは前記のとお
り）で示される活性なメチレン基を有する化合物のいず
れかと縮合させることにより、一般式(I) で示される本
発明化合物のうちＲ2 が式（Ｒ2a）または式（Ｒ2b）で
示される基である化合物をえ、そののち、これらの化合
物中の炭素二重結合を還元することにより一般式(I) で
示される本発明化合物のうち、Ｒ2 が式（Ｒ2c）または
（Ｒ2d）で示される基である化合物をえることができる
という、一般式(I) の化合物の製造法を提供する。
【００３２】本発明はまた、これらの化合物の薬学的に
許容しうる塩およびエステルにも関する。一般に、生理
学的環境において容易に加水分解するエステルは一般式
(I)で示される化合物におけるフェノール水酸基に結合
したものである。水酸基のいずれかの一つまたは双方が
エステル化されうる。そして、加水分解されるとエステ
ルを形成している一つまたは複数の基が切断され、活性
な化合物が遊離する。好ましいエステルはアシルまたは
アロイルの誘導体である。
【００３３】化合物の塩は、適用可能であれば、既知の
方法により製造しうる。生理学的に許容しうる塩は活性
な医薬として有用である。好ましい塩としては、ナトリ
ウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグ
ネシウムの塩があげられる。
【００３４】本化合物の有効投与量は、本化合物が予防
のために投与されるのか治療のために投与されるのか、
治療されるべき病状の重さおよび投与経路によってかな
り変化する。ヒトの有効投与量は、１日あたり約１〜10
00mgが適当である。
【００３５】本発明で用いられる化合物は当業者に既知
の成分を用いて剤型に製剤化される。本発明の化合物は
患者にそれ自体で、または適当な製薬成分との組み合わ
せで、製剤あたりの有効化合物の含有量が１〜100 重量
％の錠剤、糖衣錠、カプセル、坐剤、乳濁剤、懸濁液ま
たは溶液のかたちで投与される。
【００３６】製剤の補助成分の選択は、当業者には通常
の仕事である。適当な溶媒、ゲル形成成分、分散形成成
分 (dispersion forming ingredient)、着色料などが通
常の方法で用いられることは明らかである。
【００３７】本組成物は経口などで消化管内にまたは非
経口的に投与されうる。
【００３８】以下に具体的な実施例をあげて本発明を説
明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるもの
ではない。
【００３９】実施例１ 化合物のラジカルトラッピング能 (Radical trapping c
apacity) 試験化合物を37℃で 2,2´- アゾビス-2- アミジノプロ
パン塩酸塩の熱分解に由来するペルオキシラジカルによ
る、コントロールされた過酸化反応に付した。ラジカル
形成速度をルミノール強化化学発光 (luminol enhanced
chemiluminescence)(CL)により追跡した。CLの持続時間
およびフェノール抗酸化剤ビタミンＥアナログであるTR
OLOX（商品名、ホフマン ラ ロッシュ(Hoffman-La Ro
che)（スイス）製）が２つのラジカルをトラップすると
いう事実（エルバークレイら、ジャーナル オブ アメ
リカン ケミカル ソサイエティ(Barclay, L. et al.,
Journal of American Chemical Society)第106 巻、24
79〜2481頁、1984) から、化学量論的ファクター(stoic
hiometric factors)を計算した。種々の試験化合物によ
るペルオキシラジカルの結合を表１に示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】本発明の化合物の製造を以下に例をあげて
説明する。
【００４２】製造例１ 4-[(3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロフェニル) メチリデ
ン]-2-チオキソイミダゾリジン-5- オン 50mlの酢酸中に2-チオヒダントイン 2.9ｇ（0.025 モ
ル）、3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロベンズアルデヒド
4.6ｇ（0.025 モル）およびピペリジン0.25mlを含有す
る溶液を100 ℃で７〜８時間加熱した。結晶をろ過し、
2-プロパノールで洗浄した。その結果 5.0ｇ（収率71
％）、融点（減圧下）が350 ℃より大きい標題化合物を
えた。
【００４３】製造例２ 5-[(3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロフェニル) メチリデ
ン]-2-チオキソチアゾリジン-4- オン 10mlの酢酸中にロダニン (rhodanine) 2.1ｇ（0.0157モ
ル）、3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロベンズアルデヒド2.
76ｇ（0.0151モル）およびピペリジン0.15mlを含有する
溶液を100 ℃で７〜８時間加熱した。冷却後結晶をろ過
し、2-プロパノールで洗浄した。その結果 4.0ｇ（収率
89％）、融点（減圧下）が350 ℃より大きい標題化合物
をえた。
【００４４】製造例３ 5-[(3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロフェニル) メチリデ
ン]-チアゾリジン-2,4- ジオン ５mlの酢酸中にチアゾリジン-2,4- ジオン0.59ｇ（0.00
5 モル）、3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロベンズアルデヒ
ド0.92ｇ（0.005 モル）およびピペリジン0.05mlを含有
する溶液を80℃で７〜８時間加熱した。結晶をろ過し、
エタノールで洗浄した。その結果 1.0ｇ（収率72％）、
融点 295〜298 ℃の標題化合物をえた。
【００４５】製造例４ 5-[(3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロフェニル) メチリデ
ン]-2-アミノチアゾリジン-4- オン ５mlの酢酸中に2-アミノチアゾリジン-4- オン0.58ｇ
（0.005 モル）、3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロベンズア
ルデヒド0.92ｇ（0.005 モル）およびピペリジン0.05ml
を含有する溶液を100 ℃で24時間加熱した。生成物をろ
過し、エタノールで洗浄した。その結果 1.2ｇ（収率86
％）、融点（減圧下）250 ℃の標題化合物をえた。
【００４６】製造例５ 5-[(3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロフェニル) メチリデ
ン]-4-チオキソチアゾリジン-2- オン 10mlの酢酸中に4-チオキソチアゾリジン-2- オン0.67ｇ
（0.005 モル）、3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロベンズア
ルデヒド0.92ｇ（0.005 モル）およびピペリジン0.05ml
を含有する溶液を100 ℃で８時間加熱した。生成物をろ
過し、2-プロパノールで洗浄した。その結果1.14ｇ（収
率76.5％）、融点（減圧下）が350 ℃より大きい標題化
合物をえた。
【００４７】製造例６ 5-[(3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロフェニル) メチリデ
ン]-3-メチル-2- チオキソチアゾリジン-4- オン 10mlの酢酸中に3-メチル-2- チオキソチアゾリジン-4-
オン0.74ｇ（0.005 モル）、3,4-ジヒドロキシ-5- ニト
ロベンズアルデヒド0.92ｇ（0.005 モル）およびピペリ
ジン0.05mlを含有する溶液を100 ℃で８時間加熱した。
生成物をろ過し、2-プロパノールで洗浄した。その結果
0.87ｇ（収率56％）、融点 274〜276 ℃の標題化合物を
えた。
【００４８】製造例７ 5-[(3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロフェニル) メチリデ
ン]-2,4,6(1H,3H,5H)-ピリミジントリオン 20mlの2-プロパノール中に、バルビツール酸1.28ｇ（0.
01モル）および3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロベンズアル
デヒド1.83ｇ（0.01モル）を含有する溶液に、チオニル
クロライド 5.0mlを徐々に加えた。混合物を室温で100
時間撹拌した。生成物をろ過し、2-プロパノールで洗浄
したのち、酢酸で再結晶させた。その結果1.28ｇ（収率
44％）、融点 269〜272 ℃の標題化合物をえた。
【００４９】製造例８ 4-[(3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロフェニル) メチリデ
ン]-2,5-イミダゾリンジオン 15mlの酢酸中にヒダントイン0.65ｇ、3,4-ジヒドロキシ
-5- ニトロベンズアルデヒド0.92ｇおよび酢酸アンモニ
ウム0.15ｇを含有する溶液を一晩還流した。生成物をろ
過し、酢酸および2-プロパノールで洗浄した。その結果
0.56ｇ（収率42％）、融点が350 ℃より大きい標題化合
物をえた。
【００５０】製造例９ 5-[(3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロフェニル) メチリデ
ン]-4-チオキソ-2- オキサゾリジンオン ５mlの酢酸中に4-チオキソ-2- オキサゾールオン0.25
ｇ、3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロベンズアルデヒド0.38
ｇおよびピペリジン 0.1mlを含有する溶液を100℃で一
晩加熱した。生成物をろ過し、酢酸で洗浄した。その結
果 0.05 ｇ、融点245 ℃の標題化合物をえた。
【００５１】製造例１０ 4-[(3,4-ジヒドロキシ-5- シアノフェニル) メチリデ
ン]-2-チオキソイミダゾリン-5- オン 10mlの酢酸中に、チオヒダントイン0.58ｇ、3,4-ジヒド
ロキシ-5- シアノベンズアルデヒド0.82ｇおよびピペリ
ジン 0.1mlを含有する溶液を100 ℃で４時間加熱した。
生成物をろ過し、エーテルで洗浄した。その結果 0.51
ｇ、融点 210〜213 ℃の標題化合物をえた。
【００５２】製造例１１ 5-[(3,4-ジヒドロキシ-5- シアノフェニル) メチリデ
ン]-2-チオキソチアゾリジン-4- オン 10mlの酢酸中にロダニン0.61ｇ、3,4-ジヒドロキシ-5-
シアノベンズアルデヒド0.72ｇおよびピペリジン 0.1ml
を含有する溶液を、100 ℃で４時間加熱した。生成物を
ろ過し、2-プロパノールで洗浄した。その結果0.35ｇ、
融点が350 ℃より大きい標題化合物をえた。
【００５３】製造例１２ 4-[(3,4-ジヒドロキシ-5- クロロフェニル) メチリデ
ン]-2-チオキソイミダゾリン-5- オン 20mlの酢酸中にチオヒダントイン1.16ｇ、3,4-ジヒドロ
キシ-5- クロロベンズアルデヒド1.72ｇおよびピペリジ
ン 0.2mlを含有する溶液を100 ℃で４時間加熱した。生
成物をろ過し、エーテルで洗浄した。その結果 1.0ｇ、
融点 303〜304℃の標題化合物をえた。
【００５４】製造例１３ 5-[(3,4-ジヒドロキシ-5- クロロフェニル) メチリデ
ン]-チアゾリジン-2,4- ジオン 20mlの酢酸中にチアゾリジン-2,4- ジオン1.33ｇ、3,4-
ジヒドロキシ-5- クロロベンズアルデヒド1.72ｇおよび
ピペリジン２mlを含有する溶液を100 ℃で５時間加熱し
た。その結果 1.9ｇ（収率70％）、融点 299〜301 ℃の
標題化合物をえた。
【００５５】製造例１４ 5-[(3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロフェニル) メチル]-(1
H,3H,5H)ピリミジン-2,4,6-トリオン 30mlの水に5-[(3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロフェニル)
メチリデン]-(1H,3H,5H) ピリミジン-2,4,6- トリオン
（製造例７）１ｇを懸濁した懸濁液に、10mlの水にホウ
水素化ナトリウム２ｇを溶解した溶液を徐々に加えた。
その溶液を室温で15分撹拌し、１規定の塩酸で酸性にし
た。生成物をろ過し、水で洗浄した。その結果 0.7ｇ、
融点 263〜266 ℃の標題化合物をえた。
【００５６】試験例１ 急性毒性 マウスに、製造例１、１０および１２によりえられた化
合物、すなわち2-チオキソイミダゾリン-5- オン化合物
を経口投与して調べたところ、50％致死量（ＬＤ50）は
0.5ｇ／kgより大であった。
【００５７】
【発明の効果】本発明のカテコール誘導体、その薬学的
に許容しうる塩およびエステル類は、脂質過酸化により
引き起こされる組織損傷の予防および治療にきわめて有
効であり、たとえば心臓疾患、リウマチ様関節炎、癌、
炎症性疾患、移植における拒絶反応、虚血および老化な
どに対して有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＤ 9360−4Ｃ 31/42 ＡＤＵ 9360−4Ｃ 31/425 ＡＢＮ 9360−4Ｃ 31/505 ＡＢＧ 9360−4Ｃ 31/535 ＡＧＺ 9360−4Ｃ 31/54 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 233/78 233/86 233/88 239/54 239/60 8615−4Ｃ 263/38 263/44 263/46 263/48 265/06 277/34 277/36 277/40 277/42 279/06 317/32 317/34 327/04 339/06 (72)発明者 インゲ−ブリット ユボンネ リンデン フィンランド共和国、00210 ヘルシンキ、 バッツニエメンカツ ４ セー 52 (72)発明者 エルッキ アールネ オラビ ニッシネン フィンランド共和国、02180 エスポー、 ベヒカメエンチエ ２ アー (72)発明者 アイノ キュリッキ ピップリ フィンランド共和国、02260 エスポー、 カイターンチエ 23 アー (72)発明者 ペンチ ポフト フィンランド共和国、02180 エスポー、 シニマエンチエ ３

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(I): 【化１】 （式中、Ｒ1 はニトロ基、ハロゲン原子またはシアノ基
    のような電気的に陰性な置換基、Ｒ2 は 【化２】 （式中、Ｒは水素原子、アルキル基、シクロアルキル
    基、アラルキル基またはアリール基、Ｘ1 、Ｘ2 、Ｙお
    よびＺはそれぞれ独立に酸素原子、硫黄原子またはＮＲ
    （式中、Ｒは前記のとおり）を表わす）から選ばれる基
    を表わす）で示される化合物またはその薬学的に許容し
    うる塩もしくはエステル。
  2. 【請求項２】 一般式(I) において、Ｒ1 がシアノ基で
    ある請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しう
    る塩もしくはエステル。
  3. 【請求項３】 一般式(I) において、Ｒ1 がニトロ基で
    ある請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しう
    る塩もしくはエステル。
  4. 【請求項４】 一般式(I) において、Ｒ1 がハロゲン原
    子である請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容
    しうる塩もしくはエステル。
  5. 【請求項５】 一般式(I) において、Ｒ2 が式（Ｒ2a）
    で示されるものであって、式（Ｒ2a）中のＸ1 およびＸ
    2 がいずれもＮＲ（式中、Ｒは水素原子またはアルキル
    基を表わす）、Ｙが酸素原子または硫黄原子、Ｚが酸素
    原子または硫黄原子である請求項１、２、３または４記
    載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはエ
    ステル。
  6. 【請求項６】 一般式(I) の化合物が、4-[(3,4-ジヒド
    ロキシ-5- ニトロフェニル) メチリデン]-2-チオキソイ
    ミダゾリジン-5- オン、4-[(3,4-ジヒドロキシ-5- クロ
    ロフェニル）メチリデン]-2-チオキソイミダゾリジン-5
    - オンおよび4-[(3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロフェニ
    ル) メチリデン]-2,5-イミダゾリジンジオンからなる群
    より選ばれるものである請求項５記載の化合物またはそ
    の薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
  7. 【請求項７】 一般式(I) の化合物が4-[(3,4-ジヒドロ
    キシ-5- シアノフェニル) メチリデン]-2-チオキソイミ
    ダゾリジン-5- オンである請求項５記載の化合物または
    その薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
  8. 【請求項８】 一般式(I) においてＲ2 が式（Ｒ2a）で
    示されるものであって、式（Ｒ2a）中のＸ1 、Ｙおよび
    Ｚがそれぞれ独立に酸素原子または硫黄原子、Ｘ2 がＮ
    Ｒ（式中、Ｒは水素原子またはアルキル基を表わす）で
    ある請求項１、２、３または４記載の化合物またはその
    薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
  9. 【請求項９】 一般式(I) の化合物が5-[(3,4-ジヒドロ
    キシ-5- ニトロフェニル) メチリデン]-2-チオキソチア
    ゾリジン-4- オン、5-[(3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロフ
    ェニル) メチリデン]-3-メチル-2- チオキソチアゾリジ
    ン-4- オン、5-[(3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロフェニ
    ル) メチリデン]-チアゾリジン-2,4- ジオン、5-[(3,4-
    ジヒドロキシ-5- クロロフェニル) メチリデン]-チアゾ
    リジン-2,4- ジオン、5-[(3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロ
    フェニル) メチリデン]-4-チオキソ-2- オキサゾリジン
    オンおよび5-[(3,4-ジヒドロキシ-5- ニトロフェニル)
    メチリデン]-4-チオキソチアゾリジン-2- オンからなる
    群より選ばれるものである請求項８記載の化合物または
    その薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
  10. 【請求項１０】 一般式(I) の化合物が5-[(3,4-ジヒド
    ロキシ-5- シアノフェニル) メチリデン]-2-チオキソチ
    アゾリジン-4- オンである請求項８記載の化合物または
    その薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
  11. 【請求項１１】 一般式(I) においてＲ2 が式（Ｒ2a）
    で示されるものであって、式（Ｒ2a）中のＸ1 およびＺ
    がそれぞれ独立に酸素原子または硫黄原子、ＹおよびＸ
    2 がＮＲ（式中、Ｒは水素原子を表わす）である請求項
    １、２、３または４記載の化合物またはその薬学的に許
    容しうる塩もしくはエステル。
  12. 【請求項１２】 一般式(I) の化合物が5-[(3,4-ジヒド
    ロキシ-5- ニトロフェニル) メチリデン]-2-アミノチア
    ゾリジン-4- オンである請求項１１記載の化合物または
    その薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
  13. 【請求項１３】 一般式(I) においてＲ2 が式（Ｒ2b）
    または式（Ｒ2d）で示されるものであって、式（Ｒ2b）
    または式（Ｒ2d）中のＹが酸素原子または硫黄原子、Ｘ
    1 がＮＲ（式中、Ｒは水素原子またはアルキル基を表わ
    す）である請求項１、２、３または４記載の化合物また
    はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
  14. 【請求項１４】 一般式(I) においてＲ2 が式（Ｒ2b）
    または式（Ｒ2d）で示されるものであって、式（Ｒ2b）
    または式（Ｒ2d）中のＹが酸素原子である請求項１３記
    載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはエ
    ステル。
  15. 【請求項１５】 一般式(I) の化合物が5-[(3,4-ジヒド
    ロキシ-5- ニトロフェニル) メチリデン]-2,4,6(1H,3H,
    5H)-ピリミジントリオンである請求項１３記載の化合物
    またはその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
  16. 【請求項１６】 一般式(I) の化合物が5-[(3,4-ジヒド
    ロキシ-5- ニトロフェニル) メチル]-(1H,3H,5H)ピリミ
    ジン-2,4,6- トリオンである請求項１３記載の化合物ま
    たはその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
  17. 【請求項１７】 手術、治療または診断による医療処置
    において用いる請求項１、２、３、４、５、６、７、
    ８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１
    ６記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしく
    はエステル。
  18. 【請求項１８】 請求項１、２、３、４、５、６、７、
    ８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１
    ６記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしく
    はエステルのいずれかおよび薬学的に許容しうるキャリ
    ヤーまたは希釈剤を含んでなる脂質過酸化によって引き
    起こされる組織損傷の予防または治療のための医薬組成
    物。
  19. 【請求項１９】 請求項１、２、３、４、５、６、７、
    ８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１
    ６記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしく
    はエステルを有効成分としてなる脂質過酸化により引き
    起こされる組織損傷の予防または治療剤。
  20. 【請求項２０】 予防または治療されるべき組織損傷の
    状態が、心臓疾患、リウマチ様関節炎、癌、炎症性疾
    患、移植における拒絶反応、虚血または老化である請求
    項１９記載の脂質過酸化により引き起こされる組織損傷
    の予防または治療剤。
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