JPH07500599A - ホスホジエステラーゼ阻害剤としての１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）キノリン−２−オン誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ホスホジェステラーゼ阻害剤としての１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ（４， ５−ｂ）キノリン−２−オン誘導体類発明の背景 多数の置換イミダゾ［４，５−ｂ］キキンン−２−オン類が、ベルギー国特許第 ９０４．６７１号；独国特許出願公開第３．７１７．２９１号７米国特許第４゜ ７０１、４５９号、米国特許第４．９４３．５７３号により、変力性強心剤およ び抗トロンビン剤として有用なホスホジェステラーゼおよび血小板凝集の阻害剤 として知られている。

１９９１年１月９日公開の欧州特許出願公開束０．４０６．９５８号に対応する 米国特許第５．０４３．３２７号には、ポジティブ変力性およびルントロビック （ｌｕｓｉｔｒｏｐｉｃ）す３　、　５−ジヒドロ−イミダゾ「２．」、−ｂ］ −キナゾリン−２（１旦）−オン誘導体類が記載されている。

発明の説明 本発明は、式 を有する新規な１．３−ジヒドロ−２１−（−イミダゾ−［４，５ｂ］キノリン −２−オン誘導体類、その薬理学的に受容可能な付加塩類およびその立体化学異 性体に関するものであって、上記式中、Ｒは、水素、ｃ＋−ｅアルキル、Ｃ３− ６ソクロアルキル、任意に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−。アルキルオキシ、Ｃ５ −、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルもしくはトリフルオロメチルより 各々独立に選ばれる１〜３個の置換基にＣ１１アルキルにより置換されているチ ェニルであり；　＞Ｃ＝Ｘは１式％式％（） の基であり、Ｒ１は、水素、トリ（（１−６アルキル）シリルまたは任意にＣＯ ＯＨ、Ｃ００Ｃ＋　−４７ルキル、ＣＯＮＲ３Ｒ４もしくはＣ００ＣＨｔＣＯＮ Ｒ５Ｒ８により置換されているＣｌ−６アルキルであり；Ｒ２は、Ｃ０ＯＨ、Ｃ ＯＯＣ＋　−４アルキル、Ｃ０ＮＲ”Ｒ’、Ｃ００ＣＨＩＣＯＮＲ’Ｒ８または 任意にＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ＋　−４アルキル、Ｃ０ＮＲ３Ｒ’もしくはＣＯＯＣ Ｈ２ＣＯＮ　Ｒ’Ｒ’ｌ：　、Ｊ：　リＷ換すｈテイルＣ＋−ａフルキ）Ｉｉテ アリ：Ｒ３は、水素、Ｃｌ−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ，− ４アルキルオキシＣ１−、アルキル、ヒドロキシカルボニルＣｌ−４アルキル、 Ｃ１−４アルキルオキシ力ルポニルＣ１−４アルキルであり：Ｒ４は、水素、Ｃ ｌ−４アルキル、ヒドロキシＣｌ−４アルキル、Ｃ３−１シクロアルキル、フェ ニル、チェニルもしくはピリジニルであり；または、Ｒ３およびＲ４はそれらが 結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリニルもしくはピ ペラジニル環を形成することもできて、該ピペラジニル環は、その窒素原子にお いて任意に０１−４アルキル、（Ｃ３−７ンクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、 フェニルＣ１−４アルキル、または１．２．３．４もしくは５個のヒドロキシ基 で置換されているＣトロアルキルにより置換されていてもよく；そしてＲ５は、 水素、Ｃｌ−４アルキル、ヒドロキシＣ１−。

アルキル、Ｃｌ−４アルキルオキシＣｌ−４アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ １−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ５−、アルキルであり； Ｒ６は、水素、Ｃｌ−４アルキル、ヒドロキシＣｌ−４アルキル、Ｃ３−７シク ロアルキル、フェニル、チェニルもしくはピリジニルであるか：あるいは、Ｒ５ およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モ ルホリニルもしくはピペラジニル環を形成することもできて、該ピペラジニル環 は、その窒素原子において任意にＣ１−４アルキル、（Ｃ３，□、ソクロアルキ ル）ＣＩ−４アルキル、フェニルＣｌ−４アルキル、または１．２．３．４もし くは５個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキルにより置換されてい る。

前記定義において、用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味 し；ＣＩ−４アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチ ル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよび１，１−ジメチル エチル等のような１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基 を意味し：Ｃ１，，ＩＩアルキルは、Ｃｌ−４アルキルおよび例えば、ペンチル 、ヘキシルおよびそれに類するそれより高級な同族体を意味し：　Ｃ３−７アル キルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよ びシクロヘプチルを意味する。特に、トリ（ＣＩ−ｇアルキル）シリルは、トリ メチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔブチルジメチルシリルおよびそれに 類するものであってもよい。

前述の薬理学的に受容可能な付加塩類は、式（１）の化合物が、形成することが できる治療学的に活性な無毒の付加塩類を包含する。該塩形は、以下のような適 切な酸により式（Ｉ）の化合物の塩基形を処理することによって都合よく得るこ とができて、そのような酸は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸 、臭化水素酸およびそれに類する酸、硫酸、硝酸、リン酸およびそれに類するも の；または、有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロ キシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタンニ酸、ブロバンニ酸、ブタンニ 酸、（Ｚ）−２−ブテンニ酸、（Ｅ）−２−ブテンニ酸、２−ヒドロキシカルボ ニル、２，３−ジヒドロキシブタンニ酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパ ントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸 、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロ キシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸およびそれに類する酸であ る。反対に、その塩形は、アルカリで処理することによって遊離塩基形に変換す ることもできる。

酸性プロトンを有する式（１）の化合物は、また、適切な有機および無機塩基に より処理することによって、それらの治療学的に活性な無毒の金属もしくはアミ ン付加塩形に変換することもできる。適切な塩基塩形は、例えば、アンモニウム 塩、アルカリおよび土類アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウ ム、マグネシウムもしくはカルシウム塩およびそれに類するもの、有機塩基との 塩、例えばベンザシン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ハイドラバミノ塩、およ び、例えばアルギニン、リジンおよびそれに類するようなアミノ酸との塩を包含 する。

また、用語付加塩は、式（＋）の化合物が形成できる水和物および溶剤付加形を も包含する。そのような形の例は、例えば、水和物、アルコラードおよびそれに 類するものである。

本発明の化合物は、それらの構造中に不斉炭素原子を有してもよい。

これらの各キシル中心は、立体化学記号ＲおよびＳによって示すことができる。

＞Ｃ＝Ｘが、式（ｂ）もしくは（Ｃ）の基である場合の式（１）の化合物は、Ｅ −およびＺ−形の混合物として、または純粋なＥ−形もしくは純粋なＺ−形とし て存在することもできる。

式ＣＩ）の化合物の純粋な立体化学異性体形は、当該技術分野で既知の方法の応 用によって得ることもできる。ジアステレオ異性体は、選択的結晶化およびクロ マトグラフィー技法のような物理的方法、例えばカウンターカレント分配、液体 クロマトグラフィーおよびそれに類するものによって分別することもでき；そし てエナンチオマーは、次のような当該技術分野で既知の分割方法、例えば、キラ ル酸とそれらのジアステレオマーの塩の選択的結晶化によって互いに分別するこ ともできる。あるいはまた、エナンチオマーは、キシル固定相を用いる液体クロ マトグラフィーによって分別することもできる。純粋な立体化学異性体形は、反 応が立体特異的に起こることが約束されている適切な出発物質の、対応する純粋 な立体化学異性体形から得ることもできる。好ましくは、特異的な立体異性体が 必要ならば、該化合物は、立体特異的調製法によって合成されるであろう。これ らの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を用いることが有利であろう。式（１ ）の化合物の立体化学異性体形が、本発明の範囲に含まれることは、明白に意図 されている。

興味ある化合物は、次の場合の式（１）のそれらの化合物であって、その場合、 Ｒは、水素；ハロ、Ｃ７−６アルキルオキシ、Ｃ５−１１シクロアルキルオキシ もしくはＣｌ−Ｓアルキルより各々独立に選ばれる１〜２個の置換基により任意 に置換されているフェニル、ピリジニルであり：そして＞Ｃ＝Ｘは、式（ａ）も しくは（ｂ）の基である。

より興味ある化合物は、次の場合のそれらの興味ある化合物であって、その場合 、Ｒは、水素；フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、シクロペンチルオキシも しくはメチルより各々独立に選ばれる１〜２個の置換基により任意に置換されて いるフェニル：ピリジニルであり；そして〉Ｃ＝　Ｘ　ハ、Ｒ’がＣ０ＯＨ，Ｃ ００ＣＩ−４７／Ｉ／キルもしくはｃＯＮＲ”Ｒ４により任意に置換されている Ｃ１−４アルキルである式（ａ）もしくは（ｂ）の遊離基である。

特に興味ある化合物は、次の場合のそれらのより興味ある化合物であって、その 場合、Ｒは、水素、または、フルオロ、メトキシ、もしくはメチルより各々独立 に選ばれる１〜２個の置換基により任意に置換されているフェニルであり；そし て〉Ｃ＝Ｘは、Ｒ’　ｂ＜　ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ２Ｈｓ、により任意に置換され ているＣｌ−４アルキルである式（ａ）もしくは（ｂ）の基である。

本発明の最も興味ある化合物は： （Ｅ）−Ｎ−シクロへキシル−２−［［［（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１ 旦−イミダゾ［４，５−ｂ］キキンン−７−イル）フェニルメチレン］アミノ］ オキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド；７−ペンゾイルー１，３−ジヒドロ−２旦 −イミダゾ［４，５−ｂ］キキンン−２−オン： （Ｅ）−１−（シクロヘキシルメチル）−４−［［［［（２，３−ジヒドロ−２ −オキソ−１旦−イミダゾ［４，５−ｂ］キキンン−７−イル）メチＩノン］ア ミノ］オキシコアセチル］ピペラジン：もしくは（Ｅ）−Ｎ−シクロへキシル− ２−［［［（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１旦−イミダゾ［４，５−ｂｌキ ノリン−７−イル）メチレン］アミノ］オキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド；そ の薬理学的に受容可能な付加塩類およびその立体化学異性体形である。

以下の調製において、化合物およびある種の中間体の構造表示を単純化するため に、１．３−ジヒドロ−２旦ニイミダゾ［４，５−ｂ］キキンン−２−オン部分 は、以後、記号りによって表されるであろう。

式（Ｉ）の化合物は、一般に式（Ｉ　Ｉ）の中間体を、例えばジメチルスルホキ シド、ＮユＮ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロチオフェン、１，１−ジオ キシド、ジフェニルエーテルおよびそれに類するような適切な溶媒中で、例えば 、酢酸、トリフルオロ酢酸またはスルホン酸例えばメタンスルポン酸、トリフル オロメタンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸もしくは４−メチルベン ゼンスルホン酸ピリジニウムおよびそれに類するような酸の存在において、環化 することによりｙＡ製することができる。ある例においては、溶媒として過剰の 酸を使用することが好ましいこともある。さらに、反応速度を高めるために、該 環化反応は、温度１３０℃〜１６０’Ｃ１好ましくは１４０℃〜１５０℃におい て有利に進行させ得る。

式（１）の化合物は、また式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の中間体を、式（Ｉ　Ｉ）の中間体 を環化するための上記方法に従って環化することにより調製することもできる。

しかしながら、式（ＩＩＩ）の中間体を、式（１）の化合物に変換することは、 芳香族化操作を伴い、その場合には、溶媒は酸化剤として働くことができる。完 全な芳香族化のために、ヨウ素が、環化反応中または好ましくは終結時において 、酸化剤として反応混合液中に加えられてもよい。ある例においては、次の化学 構造を有する飽和中間体が、酸の存在で式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の中間体を反応させて 調製することができる。次いで、該飽和中間体は、技術既知の方法により式（１ ）の化合物に酸化される。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の中間体を式（１）の化合物へ環化させることは、それ以前の 環化操作よりも重要な優位性を与える：それ故に、（Ｉ　Ｉ）のＥ−異性体のみ が環化され、（１１Ｉ）のような異性体はそれに含まれず、そして一層高収率で （Ｉ）を得ることができる。

さらに、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の中間体と式（Ｖ）［式中、Ｗは、例 えばハロ、アミノ、Ｃ，−、アルキルオキシ、イミダゾリル、トリアゾリル、お よびそれに類するような反応性脱離基である］の試薬とを、反応不活性な溶媒中 で反応させることによって調製されてもよい。

上記反応のための適切な溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロ メタン、トリクロロメタンおよびそれに類するもの；芳香族炭化水素、例えばベ ンゼン、メチルベンゼンおよびそれに類するもの、エーテル、例えば１，１゛　 −オキシビスエタン、テトラヒドロフランおよそれに類するものである。

式（１−ｂ）および（１−ｃ） ［＋、ｂ）　ｎ−ａ ［式中、Ｒ１は、ＣＯＯＨ，ＣＯＯＣｌ−４アルキル、ＣＯＮＲ３Ｒ４もしくは Ｃ００ＣＨ，Ｃ０ＮＲ”Ｒ＠により置換されているＣＩ−・アルキル置換であり 、Ｒ２は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ＋　−ａアルキル、Ｃ０ＮＲ’Ｒ４もしくはＣ０ ０ＣＨＩＣＯＮＲＩＩＲ’である］の化合物は、それぞれ、技術的に既知の方法 、例えばエステル化、アミド化、エステル交換反応、アミド交換反応、エステル 加水分解およびそれに類する方法に従って、互いに変換され得る。

例えば、Ｒ１もしくはＲ２が、Ｃ０ＯＨにより置換されているＣ１−、アルキル であるか、またはＲ２が、Ｃ０ＯＨである化合物は、エステル［この場合、Ｒ１ もしくはＲ２が、ＣＯＯＣ＋　−４アルキルもしくはＣ００ＣＨ。

Ｃ０ＮＲ５Ｒ＠により置換されているＣｌ−１１アルキルであるか、またはＲ１ が、Ｃ００ＣＩ−４アルキルもしくはＣＯＯＣＨｘ　ＣＯＮ　Ｒ’　Ｒ’である ］に、あるいは、アミド［この場合、Ｒ１もしくはＲ２が、Ｃ０ＮＲ”Ｒ４によ り置換されているＣｌ−６アルキルであるか、またはＲ２が、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’で ある］に、そのカルボン酸を、エステルおよび／またはアミドを生成し得る適切 な試薬の存在下で、式Ｃｌ−４アルキル−ＯＨのアルカノールもしくは式ＨＯＣ ＨＩＣＯＮＲ５Ｒ’のアルコールもしくは式ＨＮ　Ｒ！　Ｒ４のアミンと反応さ せることによって変換されてもよい。そのような試薬の典型的な例は、例えば、 ジシクロへキソルカルボジイミド、ヨウ化２−クロロ−】−メチルピリジニウム 、五酸化リン、】、１゛　−カルボニルビス［１，ｉ（−イ’−ダシ−／ｌ、］ 　、１．　１’−スルホニールビス（ｉＨ−イミダゾール１およびそれに類する 試薬である。その他、該カルボン酸は、式Ｃｌ−４アルキル−ＯＨのアルカノー ル、式ＨＯＣＨ□Ｃ０ＮＲ８Ｒ＠のアルコールもしくは式ＨＮＲ３Ｒ，’のアミ ンと反応させる前に、その適切な反応官能性誘導体、例えばアシルハロゲン化物 、対称性もしくは混合の無水物、エステル、アミド、アシルアジ化物、環式無水 物、ラクトン、ラクタムおよびそれに類する誘導体に変換されてもよい。該反応 官能性誘導体は、技術上既知の方法、例えば、そのカルボン酸を、ハロゲン化剤 、例えば塩化チオニル、三塩化リン、ポリ亜リン酸、塩化ホスホリル、塩化オキ サリルおよびそれに類するものと反応させることによっ°Ｃ１または、そのカル ボ：／酸を塩化アセチルおよびそれに類するアシルハロゲン化物と反応させるこ とによって、調製することもできる。カルボン酸の該反応官能性誘導体は、それ を、アルカノールＣ１−４アルギル−０Ｒ１式ＨＯＣＨ２ＣＯＮ　Ｒ５Ｒ’のア ルコールもしくは式ＨＮＲ３Ｒ’のアミンと反応させる前に、そのままの状態で 調製されるか、または、必要ならば、単離され、そしてさらに精製されてもよい 。

該エステル化およびアミド化反応は、任意に、適切な反応不活性な溶媒、例えば 、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンおよびそれに 類するもの、芳香族炭化水素、例えはベンゼン、メチルベンゼンおよびそれに類 するもの：エーテル、例えばＬ　Ｌ’　−オキシビスエタン、テトラビトロフラ ンおよびそれに類するもの６もしくは極性非プロトン性溶媒、例えばＮ工Ｎ−ジ メチルホルムアミド、−Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジンおよびそれに類する溶媒中で、その反応物 を撹拌することによって都合よ〈実施することができる３、ある場合には、溶媒 として試薬の１種を過剰量用いることが、好適であることもある。反応進行の間 に遊離される水、酸、アルコールもしくはアミンは、技術上既知の方法、例えば 共沸蒸留、錯体形成、塩形成およびそれに類する方法によってその反応混合物か ら除かれる。特に、ある場合には、例えば、アミン、例えばＮ工Ｎ−ノエチルエ タンアミン、４−アミノのような適切な塩基の添加が、好適である。さらに、そ の反応速度を高めるために、酸アシル化反応は、やや加温して、特に、反応混合 液の還流温度で、都合よく進められる。

エステル交換反応は、Ｒ１もしくはＲ２が、Ｃ００ＣＩ−４アルキルもしくはＣ ００ＣＨ，Ｃ０ＮＲｓＲ＠＋：より［換されテＬ”Ｚｒ　Ｃ＋　−６７ル＊）Ｌ ｉテ１）るか、またはＲ２が、Ｃ００Ｃ＋　−４アルキルもしバはＣ００Ｃ）（ 、Ｃ０ＮＲ，５Ｒｅである化合物を、式Ｃ７−４アルキル−ＯＨの異なるアルカ ノールもしくは式ＨＯＣＨ２ＣＯＮＲ’Ｒ＠の異なるアルコールと反応させるこ とによって行われる。そのエステル交換反応の平衡は、技術上既知の方法、例え ば該アルコールの過剰を使用することによって、または遊離されたアルコールを 溜去することによって移行させることもできる。アミン交換反応は、アミンＨＮ 　Ｒ，”　Ｒ４との反応によって同様にして遂行させることができる。

Ｒ１もしくはＲ２が、ＣＯＯＣ＋　−４アルキルもしくはＣ００ＣＨ２ＣＯＮＲ ，５Ｒ８により置換されているＣ、−、アルキルであるか、またはＲ２が、００ ０ＣＩ−４アルキルもしくはＣ００ＣＨｔＣＯＮＲ’Ｒ’である化合物は、Ｒ１ もしくはＲ２が、Ｃ０ＯＨにより置換されているＣｌ−６アルキルであるか、ま たはＲ２が、Ｃ００Ｈである対応する化合物に加水分解することができる。該加 水分解は、水性および／またはアルコール性溶媒、例えば水、メタノール、エタ ノールおよびそれに類する溶媒中で、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム 、炭酸カリウムおよびそれに類する塩基の存在下で、そのエステルを撹拌および 加熱することによって、都合よく進行められる。ある場合、例えば１，１°−ジ メチルエチルエステルの例では、該加水分解は、また、酸性の上記の水性および ／またはアルコール性溶媒中で、撹拌および任意に加熱することによって効果的 に行われる。

＞Ｃ＝Ｘが、式（ｂ）の遊離基である式（１）の化合物［該化合物は、式（１− ｂ）によって表される］は、＞Ｃ＝Ｘが、式（ａ）の遊離基である式（１）の化 合物［該化合物は、式（１−ａ　）によって表される］と、式（ＶＴ）の適切な ヒドロキシルアミン誘導体もしくはその酸付加塩とを反応させることによって得 られる。

該反応は、その反応物を適切な溶媒中で、加温下、特に反応混合液の還流温度で 攪拌および加熱することによって実施される。適切な溶媒は、例えば、芳香族炭 化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンおよびそれに類す るもの、ハロゲン化炭化水素、例えばトリクロロメタン、テトラクロロメタンお よびそれに類するもの、エーテル、例えば１，１゛−オキシビスエタン、テトラ ヒドロフラン、１．４−ジオキサンおよびそれに類するもの、アルコール、例え ば塩酸飽和のメタノール、エタノール、２−プロパツール、エステル、例えば酢 酸エチル、トリル、ピリジンおよびそれに頌するもの、もしくはそれらの混合物 である。

＞Ｃ＝Ｘが、式（ｃ）の遊離基である式（１）の化合物［該化合物は、式（１− ｃ）によって表される］は、式（１−ａ　）の化合物と、式（ＶＩＩ）のリンイ リドとの反応（Ｗｉｔｔｉｇ反応）もしくはリン酸塩がら調製される式（ＶＩＩ Ｉ）のイリドとの反応（Ｈｏｒｍｅ　ｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応）によって調製する ことができる。

式（ＶＩＩＩ）において、Ｒ７は、Ｃｌ−６アルキルを表す。その反応は、ホス ホニウム塩もしくはホスホネートを、適切な塩基、例えば、ナトリウム、ブチル リチウム、メチルリチウム、■−ジエチルエタンアミン、アセトニトリル、ナト リウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムもしくはカリウムアルコキシド、 スルフィニルビス（メタン）ナトリウム塩およびそれに類する塩基を用いて、不 活性気体下で、反応不活性溶媒、例えば、炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン 、シクロヘキサンおよびそれに類するもの、エーテル、例えば１．１′　−オキ シビスエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンおよびそれに類 するもの、アルコール、例えばエタノールおよびそれに類するもの、極性非プロ トン性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、お よびそれに類する溶媒中で処理することにより、そして続いてこのようにして得 られたイリド（ＶＩＩ）もしくはｆｆ１ｌＩ）を式（Ｉ−ａ）の化合物により、 任意にやや加温して処理することにょつて都合よく進めることができる。

あるいはまた、式（１−ｃ）の化合物は、式（１−ａ）の化合物と、式（ＩＸ） の有機金属試薬［式中、Ｍは、例えばリチウム、ハロマグネシウム、銅リチウム およびそれに類するような金属基を表す］とを反応させ、そして続いて式（Ｘ） のアルコールを、例えば、適切な酸、例えば塩酸もしくは硫酸により、溶媒中で 処理して脱水させることによって調製される。

その有機金属試薬は、技術上既知の方法に従い、適切なハロゲン化物とリチウム もしくはマグネシウムのような金属とを、反応不活性溶媒、例えば、エーテル、 例えば１，１°−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１．２−ジメトキシ エタンおよびそれに類するもの１芳香族炭化水素、例えばベンセン、メチルベン ゼンおよびそれに類する溶媒中で反応させることによって都合よく調製される。

　ＲＩが、水素以外の他のものである式（１−ｂ）の化合物［該遊離基は式Ｒし ′で表され、該化合物は式（１−ｂ−１）で表されるコは、また、ＲＩが、水素 である式（Ｉ−ｂ）の化合物［該化合物は式（１−ｂ−２）で表されるコから、 式ＲＩ”−Ｗｌの適切なアルキル化剤もしくはシリル化剤を用いるＯ−アルキル 化もしくはｐ−シリル化によって得ることができる。

該アルキル化もしくはシリル化剤において、Ｗｌは、例えば、ハロ、例えばクロ ロ、ブロモ、ヨード、またはスルホニルオキシ、例えば４−メチルベンゼンスル ホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、２−ナフタレンスルホニルオキシ、 メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシおよびそれに類 する脱離基を表す。該Ｏ−アルキル化および９−シリル化反応は、反応不活性溶 媒中で、塩基の存在下でその反応物を撹拌することによって都合よく進行させる ことができる。

好適な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタ ンおよびそれに類するもの、エーテル、例えば１．１′　−オキシビスエタン、 テトラヒドロフランおよびそれに類するもの二極性非プロトン性溶媒、例えばＮ 、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル 、ピリジン；およびそれに類する溶媒である。好適な塩基は、アミン、例えばＮ 、Ｎ−ジエチルエタンアミン、４−メチルモルホリン、イミダゾール、ピリジン 、テトラメチルグアニジンおよびそれに類するもの、または水素化す）・リウム およびそれに類するものである。

さらに、Ｅ−もしくはＺ−形、またはその混合物として生じるかもしれない式（ Ｉ−ｂ−２）の化合物は、酸性溶媒中での平衡によって異性化される。

Ｒ１−“がトリ（Ｃ＋−ｓアルキル）シリルである式（Ｉ−ｂ−１）の化合物は 、例えば、エーテル、例えば１．１′　−オキシビスエタン、テトラヒドロフラ ンのような溶媒中、または、それらの水性混合液中で、例えば、フン化塩、例え ばフッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウムによる処理によるか、また はフッ化水素酸による反応によって、式（Ｉ−ｂ−２）のオキシムに脱シリル化 される。Ｒ１−がトリ　（Ｃ＋−ｓアルキル）シリルである式（１−ｂ＋−１） の化合物は、選択的結晶化およびクロマトグラフィーのような技術的に既知の方 法により容易にＥ−およびＺ−立体異性体に分割され、前記のように脱シリル化 されるので、この順序は、上記の異性化方法によっては調製することができない （１−ｂ）のステレオマ−を調製するだめの有効な方法を提供する。

あるいはまた、式（１−ｂ−１）の化合物は、Ｗ２が好適な脱離基、例えば、ハ ロ、例えばクロロ、または酢酸を表す場合の式（ＸＩ）の中間体から、式（Ｘｌ ｌ）の試薬を用いる反応によって調製することができる。

（刈　（１“ｂ′１′ 前記反応式の最も重要な中間体、並びにその多（の前駆体は、新規であり、本発 明の化合物への変換のために、特別に開発されたものである。

式（ＩＩ）の中間体は、技術的に既知の方法により式（Ｘｌｌｌ）の対応するニ トロ誘導体から得ることができる。

例えば、式（ＸＩＩＩ）のニトロ誘導体は、適切な溶媒、例えば、アルコール、 例えばメタノール、エタノール、エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくは ２−メトキシエタノール：エステル、例えば酢酸エチル：カルボン酸、例えば酢 酸、およびそれに類する溶媒中で、水素、適切な触媒、例えば木炭上白金、木炭 上パラジウム、ラネイニッケルおよびそれに類するもの、およびチオフェンのよ うな適切な触媒毒の存在で、任意に加温および／または加圧において、触媒的水 素化によって還元することができる。あるいは、該ニトロ誘導体（Ｘｌｌｌ）は 、また、例えば、硫化ナトリウム、硫化水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム 、三塩化チタニウム、ギ酸トリアルキルアンモニウム−木炭上パラジウム、塩化 鉄アンモニウムおよびそれに類するような還元剤によって還元される。

式（ｒ　Ｉ　Ｉ）の中間体は、式（Ｘｌｌｌ）の中間体がら、上記触媒的水素化 によって、しかし触媒毒を用いることなしに得られる。明らかに、式（Ｉ　Ｉ　 ｉ）の中間体は、また、例えば上記の触媒的水素化により、式（Ｉ　Ｉ）の中間 体をさらに還元することによって得ることができる。

式（ＸＩＩＩ）の中間体ニトロ誘導体は、式（１−ｃ）の化合物の調製に関して 先に記した方法に従い、式（Ｘ、ｌＶ）の中間体と１式（ＸＶ）のリンイリド（ Ｗｉｔｔｉｇ反応）もしくはリン酸塩から調製される式（ＸＶＩ）のイリド（Ｈ ｏｒｍｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応）とを３反応させることによって調製することが できる［式中、Ｒ７は、Ｃ＋−ａアルキルを表す］。

式（ＸＩＩＩ）の中間体は、また（Ｘ　Ｉ　Ｖ）とヒダントイン（ｘＶＩＩ）と を、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ、ブタノールおよび それに類するような適切な溶媒中で、技術上既知の方法、例えば、その反応物を 無水酢酸中の酢酸ナトリウムを用いるか、また（よ、例えば、アルカリ金属アル コキシド、例えばすトリウムメ］・キッド、ナトリウムエトキッド、カリウムｔ ｅｒｔ、ブトキンドおよびそれに類するような塩基を用いて処理することにより 、縮合させて調製することもてき（ｙｓ　〜５　（Ｘ〜′ｎ）　ＣＸｌＩＤ該縮 合反応は、反応混合液を撹拌および弱い加熱をすることによって都合よく進めら れる。

＞Ｃ＝Ｘが式（ａ）の遊離基である式（ＸＩＶ）［該中間体は、式（ＸＩＶ−ａ ）によって表される］の中間体は、式（ＸＶＩＩＩ）［式中、Ｒ４の両遊離基は 、メチル、エチルおよびそれに類するようなアルキル基を表すか、−緒に捉えら れる両Ｒ８は、１．２−エタンジイル、１゜３−プロパンジイル、２．２−ジメ チル−１，３−ブロノ（ンジイルおよびそれに類するようなアルカンジイル遊離 基を形成する］の中間体から、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、塩基性媒体中で（ Ｘ　Ｉ　Ｘ）を通気するような技術上既知の酸化方法によって、式（ＸＩＸ）の シアン化物から調製される。

閃（イ）　Ｈ 式（Ｘ　Ｉ　Ｘ）のシアン化物は、式（ＸＸＩ）のニトロベンゼンにおける式（ ＸＸ）のシアン化物の芳香族求核置換反応によって、容易に得ることができる。

式（ＸＸＩ）において、Ｗ３は、芳香族求核置換反応において良好な脱離基とし て技術上既知である反応性脱離基、例えば、ハロ、例えばクロロもしくはフルオ ロ、ニトロ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ、フェニルオキシ、アルキル オキシおよびそれに類する基を表す。該芳香族求核置換反応は、反応不活性の溶 媒、例えば、双極非プロトン性溶媒、例えばＮ２Ｎ−ジメチルホルムアミド、■ 工Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ピリジン、１． ３−ジメチル−３，４゜５．６−チトラヒドロー２（１，１（）−ピリミジノン 、１．３−ツメチルイミダゾリジノン、１．　］、、３．　３−テトラメチル尿 素、１−メチル−２−ピロリジノン、ニトロベンセンおよびそれに類する溶媒、 またはその混合液のような溶媒中の塩基の存在において、その反応物を撹拌する ことによって都合よく進められる。適切な塩基は、ハロゲン化ナトリウム、ナト リウムアミド、スルフィニルビス（メタン）ナトリウム塩、リチウムジイソプロ ピルアミドおよびそれに類する塩基である。ソノ反応混合液に、クラウンエーテ ル、例えば１．　４．　７．　１０．　１３．　１６−ヘキサオキサシクロオク タデカンおよびそれに類するもの、または錯生成剤、例えばトリス［２−（２− メトキシエトキシ）］エタンアミンおよびそれに類するものを、添加することは 有効であるかもしれない。幾分温度を高めることは、反応速度を促進することに なる。あるいはまた、該芳香族求核置換反応は、技術上既知の相間移動触媒反応 の条件を応用することにより実施することができる。該条件は、適切な相間移動 触媒、例えば、トリアルキルフェニルメチルアンモニウム、テトラアルキルアン モニウム、テトラアルキルホスホニウム、テトラアリールホスホニウムハロゲン 化物、水酸化物、硫酸水素塩およびそれに類する触媒ノ存在で、適切な塩基とと もにその反応物を撹拌することを包含スル。

式（ＸＩＶ−ａ）のアルデヒドは、また式（ＸＸＩＩ）の。−アミノシアン化物 を水溶液中で加水分解することによって得ることができる。

式（ＸＸＩＩ）およびこれ以降において、基−ＮＲ９Ｒ＠は、ジアルキルアミノ 基もしくは例えば、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノおよびそれに類する基 のような複素環基を表す。

式（ＸＸＩＩ）の中間体は、順に、式（Ｘ　Ｉ　Ｘ）の中間体の調製に関する上 記の式（ＸＸＩ）のニトロベンゼンにおける芳香族求核置換反応によって調製す ることができる。

式（ＸＸＴＩＩ）の試薬は、アミンＨＮ　Ｒ，＠　Ｒ９および亜硫酸水素ナトリ ウムの存在において、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムおよびそれに類す るシアン化物との反応によって、適切なアルデヒドから容易に調製される。適切 な溶媒は、例えば、水、アルカノール、例えばメタノール、エタノールおよびそ れに類するもの、およびその混合液である。

他方、式（ＸＩＶ−ａ）の中間体は、また、技術上既知の酸化方法に従い、式（ ＸＸＩＶ）の対応するアルコールの酸化によって調製するこ該酸化反応は、反応 不活性の溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ジクロロメタンおよびそれに類す るもの、またはその混合液中で、例えば、酸化マンガン（ＩＶ）、ニクロム酸ピ リジニウムおよびそれに類するような酸化剤の存在で、その反応物を撹拌するこ とによって都合よく行うことができる。該酸化は、また、低温、好ましくは一６ ０℃以下で、ジメチルスルホキシドから調製された反応性錯体および例えば、ジ シクロへキシルカルボジイミド、イソシアン酸クロロスルホニル、塩化オキサリ ル、過酸化モリブデン、塩化４−メチルベンゼンスルホニル、無水メタンスルホ ン酸のような試薬を用いて、そのアルコールを処理することによって行うことも できる。最後に、そのアルデヒドは、その反応混合液に、例えば、Ｎ工Ｎ−ジエ チルエタンアミン、ピリジン、炭酸水素ナトリウムのような適切な塩基の添加に よって得られる。

式（ＸＸ　Ｉ　Ｖ）の中間体は、順に、式（ＸＸＶ）の中間体を酸化することに よって調製される。

該酸化反応は、例えば、過酸化水素およびそれに類するような酸化剤、および例 えば、水酸化カリウムおよびそれに類するような塩基の存在で、その反応物の水 溶液を撹拌することによって都合よく進められる。

式（ＸＸＶ）の中間体は、順に、２−ヒドロキシメチルニトロベンゼンへの式（ ＸＸ）の中間体の付加によって得ることができる。

該付加反応は、適切な塩基の存在で、反応不活性な溶媒中で、その反応物を撹拌 することによって都合よく行われる。好適な溶媒は、例えば、双極非プロトン性 溶媒、例えばＮ工Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ工Ｎ−ジメチルアセトアミド、 ジメチルスルホキシド、ピリジンおよびそれに類するもの、またはアルコール、 例えばメタノールおよびそれに類するものである。好適な塩基は、水酸化ナトリ ウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、スルフィニルビ ス（メタン）ナトリウム塩およびそれに類する塩基である。一方、該付加反応は 、技術上既知の相間移動触媒反応の条件を応用することによっても実施すること ができる。該条件は、適切な相間移動触媒、例えば、トリアルキルフェニルメチ ルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、テトラアルキルホスホニウム、 テトラアリールポスホニウム７％ロゲン化物、水酸化物、硫酸水素塩およびそれ に類する触媒の存在で、適切な塩基とともにその　。

反応物を撹拌することを包含する。　＞Ｃ＝Ｘが式（ｂ）もしくは（Ｃ）の遊離 基である式（ＸｉＶ）の中間体［該中間体は式（ＸＸＩ−ｂ）および（ＸＩＶ− ｃ）で表される］は、式（ＸＸＶＩ−ｂ）もしくは式（ＸＸＶＩ−ｃ）の対応す るアルコール中間体を、式（Ｘ］ＩＶ）の対応するアルコールからの式（ＸＩＶ −ａ）の中間体の調製に関する前記の操作により酸化することによって得ること ができる。

Ｒが水素である式（ＸＸＶＩ−ｂ）の中間体の調製は、１９９１年１月９日公開 の欧州特許出願筒０．４０６．９５８号公開に記載されている。

式（ＸＸＶＩ−ｂ）もシ（ハ式（ＸＸＶＩ−ｃ）＋；Ｄ中間体ベンジルアルコー ルは、保護７／ｌ／：ｌ　−／Ｌ／　（ＸＸＶ　Ｉ　Ｉ−ｂ）　モＬ＜ハ（ＸＸ Ｖ　Ｉ　Ｉ−Ｃ）から、技術上既知の脱保護操作によって得ることができる０式 （ＸＸＶＩＩ−１））および式（ＸＸＶＩ　Ｉ−ｃ）において、Ｐは、好適な保 護基、例えば、テトラヒドロピラニル、２−メトキシエトキシメチル、２−メト キソブロビル、２−アセトキシプロピル、１−エトキソエチルおよびそれに類す るもの一トリーｒルキルシリル基、例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ、プチル ジメヂルシリルおよびそれに類する基を表す。該脱保護反応は、アセタールおよ びシリルエーテルを加水分解するという技術上既知の方法、例えば水溶液中での 酸加水分解によって容易に行うことができる。

〉Ｃ＝Ｘが式（ｂ）もり、＜　ｌ；！　（ｃ）　（１）遊離基テアル式（ＸＸＶ ＩＩ−ｂ）およＵ　（ＸＸＶＩ　Ｉ−ｃ）（Ｄ中間体は、ＸがＯである式（ＸＸ Ｖｌｌ−ａ）の中間体から、式（１−ａ）の化合物の、式（Ｉ−ｂ）および（ｉ −ｃ）の化合物への変換に関する前述の方法により容易に調製することができる 。

式（ＸＸＶＩＩ−ａ）の保護中間体は、ヒドロキシ基を保護するための技術上既 知の方法により、式（ＸＸＩＶ）のアルカノールから得ることもできる。典型的 なそのような保護反応は、不活性溶媒中および酸触媒の存在下で、ビニルエーテ ル、例えばジヒドロピランによる処理；または、適切なアルキル化剤、例えば、 トリアルキルシリル／％ロゲン化物、例えば塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒ ｔ、ブチルジメチルソリルによる９−アルキル化もしくはΩ−シリル化：および それに類する保護反応を包含する。

Ｒがピリジニルであり、ＸがＮＯＲ＋　（この場合Ｒ１は水素以外のもの）であ る式（ＸＸＶＩ−ｂ−１）の中間体［該遊離基は式Ｒ１−”で表される］は、Ｒ がピリジニルであり、ＸがＮＯＨである式（ＸＸＶＩ−ｂ）の中間体［該中間体 は（ＸＸＶＩ−ｂ−２）で表される］から、式（Ｉしくは９−シリル化によって 得ることができる。

ヌＸＶＩ−レ２）　（至）Ｖｌ、１）−１）式（ＸＸＶＩ−ｂ−２）の中間体は 、Ｒがピリジニルであり、ＸがＮＯＨである式（ＸＩＶ−ｂ）［該中間体は（Ｘ ＩＶ−ｂ−２）で表される］の対応するアルデヒドを、技術上既知の還元方法に より還元することによって調製することができる。

該還元反応は、反応物または好ましくはその塩を、アルカノール、例えばメタノ ールおよびそれに類するものの中で、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムお よびそれに類するものの存在下で撹拌することによって都合よく行うことができ る。例えば、水素化ホウ素ナトリウムおよびそれに類するような塩基が、反応物 の塩を形成させるためにその反応混合液に添加されることは有効である。

式（ＸＩＶ−ｂ−２）の中間体は、順に、酸性水溶液中で式（ＸＸＶＩＩＩ）の 中間体を加水分解することによって得ることができる。

式（Ｘ、ＸＶ　Ｉ　Ｉ　Ｉ）の中間体は、ＸがＯであり、Ｒがピリジニルである 式（ＸＸ　Ｉ　Ｘ）の中間体から、式（１−ａ）の化合物の式（１−ｂ）の化合 物への変換に関する前述の方法により容易に調製することができる。

式（ＸＸ　Ｉ　Ｘ）の保護中間体は、Ｒがピリジニルである式（Ｘ　Ｉ　Ｖ−ａ ）のアルデヒド［該中間体は式（ＸＩＶ−ａ−１）で表される］から、技術上既 知の方法に従い選択的に得ることができる。

（３）Ｖ−ａ−１）　（η■ 典型的なそのような保護反応は、酸触媒、例えば４−メチルベンゼンスルホン酸 の存在で、アルコール、例えばメタノール、エタノール、■。

２−エタンジオールおよびそれに類するものによる処理を包含する。

また一方、式（ＸＩＶ−ｂ−１）の中間体は、式（丁−ｂ−１）の化合物の調製 に関する前述の方法に従う、式（ＸＸＶ　Ｉ　Ｉ　Ｉ）の中間体の直接９−アル キル化、そして酸性水溶液中における続くアセタール基のアルデヒドへの加水分 解によって調製することもできる。

Ｒがピリジニルである式（ＸＩＶ−ｃ）の中間体［該中間体は式（ＸＩＶ−Ｃ− １）で表される］は、式（ＸＩＶ−ｂ−２）の中間体の調製に関する前記方法に より、酸性水溶液中で式（ＸＸＸ）の中間体を加水式（ＸＸＸ）の中間体は、順 に、式（ＸＸ　Ｉ　Ｘ）の中間体から、式（Ｉ−ａ）の化合物の式（１−ｃ）の 化合物への変換に関する前述の方法により容易に調製することができる。

式（■ｖ）の中間体は、式（ＸＸＸＩ）の中間体を、技術上既知の方法により還 元することによって調製することができる。

上記反応において好適な還元剤は、例えば、酸、例えば塩酸の存在下の塩化錫Ｕ Ｉ）、または水素化触媒存在下の水素である。

式（ＸＸＸＩ）の中間体は、例えばメタノール、エタノールおよびそれに類する アルコールのような反応不活性な溶媒中で、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体とニトロ −アセトニトリル（ＸＸＸＩ　ｉ　Ｔ）とを反応させることによって調製するこ とができる。

あるいはまた、式（ＸＸＸＴ）の中間体は、例えばエタノール、１−ブタノール およびそれに類するアルコールのような反応不活性な溶媒中で、好ましくは、高 温、例えば還流温度における式（ＸＸＸＩＶ）の中間体とＮ　Ｈｓとの反応によ って、または式（ＸＸＸＩＶ）の中間体と酢酸中の酢酸アンモニウムとの反応に よって調製されてもよい。

さらにまた別の方法では、式（ＸＸＸ　Ｉ　）の中間体は、次の反応工程によっ ても調製される αχ店） ρ■）の 式（ＸＸＸＩＩ）の中間体は、技術上既知の方法により、対応する式（ＸＩＶ） のニトロ−誘導体を還元して調製されてもよい。

上記反応において好適な還元剤は、例えば、酸、例えば塩酸の存在下の金属、例 えば鉄もしくは亜鉛、または水素化触媒存在下の水素である。

式（ＸＸＸＩＶ）の中間体は、例えば塩酸、メタンスルホン酸およびそれに類す る酸の存在下、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体と１．１−ビス（メチルチオ）−２− ニトローエテン（ＸＸＸＶ）とを反応させることによって調製されてもよい。

式（１）の化合物、薬物学的に受容可能な付加塩およびその立体化学異性型は、 ホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ）ファミリー１１１　（ｃＧＭＰ−阻害ファミリ ー）およびファミリーＩＶ（ｃＡＭＰ−特異性ファミリー）の両方の強力な阻害 剤である。これ以降で使用される名称ＰＤＥＩＩＩおよびＰＤＥＩＶは、”Ｊ、 Ａ、　Ｂｅａｖｏ　ａｎｄ　Ｄ、ｌＩ、　Ｒｅ１ｆｓｎｙｄｅｒ、　ＴＩＰＳＲ ｅｖｉｅｗｓ、＾ｐｒｉｌ　１９９０．　ｐｌ）、　１５０−１５５°°による 分類によっている。

ファミリーＩＩＩおよびＩＶのホスホジェステラーゼイソ酵素の阻害は、心筋、 ある種のリンパ球、例えば好塩基球、好酸球、および肥満細胞のような特殊な細 胞におけるｃ　Ａ、　Ｍ　Ｐレベルの上昇に導く。ｃＡＭＰは、重要な第二のメ ツセンジャーであり、その濃度が、キナーゼのような酵素の活性を通じて特殊な 細胞活性に影響を与える。多くのアレルギー性およびアトピー性疾患は、低ｃＡ ＭＰレベルをもたらす通常以上のＰＤＥ濃度と、亢進した刺激に対してこのよう な影響を受けた細胞の感作性過度によって引き起こされると考えられる。（該感 作性過度の例は、例えば好塩基球および肥満細胞からの過度のヒスタミン遊離ま たは好酸球による過度のスーパーオキシドアニオンラジカル生成である。）それ 故、強力なホスホジェステラーゼ阻害能を有する本化合物は、アレルギー性およ びアトピー性疾患を緩和および／または治癒することに有効な薬剤と考えられる 。ＰＤＥＩＩＩおよびＰＤＥＩＶ阻害剤の機能的効果は、例えば気道平滑筋の弛 緩、血小板凝集の阻害および白血球伝達物質（メディエータ−）遊離の阻害であ る。

本明細書中で特に重要なことは、ＰＤＥファミリーＩＩＩおよびＰＤＥファミリ ーＩＶの両方に対する本化合物の二元的作用が、好塩基球および肥満細胞のよう な細胞の優れた抑制的調節を起こすという発見である。

その結果、主化合物は、アレルギー性障害、アトピー性疾患および関連する罹患 をこうむっている混血動物、特にヒトを処置するための有効な治療薬剤であると 考えられる。アレルギー性疾患の例は、気管支喘息、口唇炎、結膜炎、接触性皮 膚炎および湿疹、感応性腸疾患、脱水形湿疹、尊麻疹、脈管炎、外陰炎でありニ アドビー性疾患の例は、皮膚炎および湿疹、ウィンターフイー）−（ｗｉｎｔｅ ｒｆｅｅｔ）、喘息、アレルギー性鼻炎であり；関連罹患は、例えば、乾癖およ びその他の７１イノ々−プロフィルレイティブ（ｈｙｐｅｒｐｒｏｆｉｌｅｒａ ｔｉｖｅ）疾患である。

それらの有益なホスホジェステラーゼ阻害の性質に鑑み、主化合物は、投薬目的 に対して種々の薬品形態に製剤化されてもよい。本発明の医薬品組成を調製する ために、活性成分として、塩基もしくは酸付加塩形１こおける特定化合物の有効 量が、薬物学的に受容可能な担体との直接混合物として調合されるが、その混合 物は、投薬に望ましい列形に応じて広範囲の形態をとることができる。これらの 医薬品組成は、好ましく（マ、経口的に、肛門に、経皮的に、または非経口的な 注射による投与のために好適な単位剤形にするのが望ましい。例えば、経口剤形 の組成の作製においては、すべての通常の医薬品媒体、例えば水、グリコール、 オイル、アルコールおよびそれに類するものが、懸濁剤、シロ・ノブ剤、エリキ シル剤および液剤のような経口液状製剤の場合に：また、澱粉、糖、カオリン、 滑沢剤、結合剤、崩壊剤およびそれに類する固形担体が、散剤、火剤、カプセル 剤および錠剤の場合に使用される。投薬を容易にするために、錠剤およびカプセ ル剤は、最も好ましい経口単位剤形を表していて、その場合には、固形の医薬品 担体が使用されることは明らかである。非経口組成のためには、その担体は、例 えば、溶解性を助けるために含まれる他の成分に比べて多量の滅菌水を含有する のが普通である。

例えば、注射用溶液は、その担体が生理食塩水、グルコース溶液もしくは生理食 塩水とグルコース溶液の混合液を含む形に調製される。注射用懸濁製剤は、また 適切な液状担体、懸濁化剤およびそれに類するものが使用される形で作製される こともある。経皮適用に適した組成においては、その担体は、細部においてすべ ての性質をもつ適切な添加剤（その添加剤は皮膚に対していかなる重大な劇的作 用をも及ぼさない）と任意に組み合わせて、任意に浸透促進剤および／または適 切な湿潤剤を含有している。該添加剤は、皮膚への適用を助けることができるし 、モして／または必要な組成を作製するのにも役立つ。これらの組成は、種々の 方法で、例えば経皮バッチ、局所塗布もしくは軟膏として適用されてもよい。

水性組成の作製には、本化合物の付加塩が、それらの水溶性を増加させるので、 明らかにより好適である。

あるいはまた、式（１）の化合物は、適切な担体、例えばシクロデキストリン（ ＣＤ）もしくは特に、米国特許第３．４５９．７３１号、欧州特許出願公開第１ ４９．１９７号もしくは欧州特許出願公開第１９７．５７１号明細書に記載され ているようなシクロデキストリン誘導体において製剤化されてもよい。代表的な そのような誘導体は、α−１β−もしくはγ−ＣＤを包含していて、それらの１ 個ないしそれ以上のヒドロキシル基が、次のもので置換されている、すなわちＣ １−＠アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピル、ヒドロキシＣ＋− ａアルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブ チル：カルボキシＣ＋−Ｓアルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシ エチル：Ｃｌ−ｓアルキルカルボニル、特にアセチル：　Ｃｌ−５アルキルオキ シカルボニルＣＩ−。アルキル：カルボキシＣｌ−６アルキルオキシＣ２−。ア ルキル、特にカルボキシメトキシプロピル、カルボキシエトキシプロピル；また はＣ１１アルキルカルボニルオキシＣ＋−ｓアルキル、特に２−アセチルオキシ ブロビル。複合化剤および／または溶解剤として特に有意なのは、β−ＣＤ。

２．６−シメチルーβ−Ｃ［）、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロ キシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボ キンメトキシ）プロピル−β−ＣＤおよび特に２−ヒドロキシプロピル−β−Ｃ Ｄである。前記シクロデキストリン誘導体において１．そのＤＳ（置換度、すな わちグルコース単位当たりの置換ヒドロキシ官能基の平均数）は、好ましくは０ ．１２５〜３、特に０．２〜２、または０．　２〜１．５の範囲にある。より好 ましくは、そのＤＳの範囲は、約０．２〜約０．　７、特に約０．３５〜約０， ５および最も特別には約０，４である。そのＭＳ　（置換モル度、すなわちグル コース単位当たりの置換基の平均モル数）は、０．１２５〜１０、特に０．３〜 ３、または０．３〜１．５の範囲である。より好ましくは、そのＭＳ範囲は、約 ０．３〜約０．８、特に約０．３５〜約０５および最も特別には約０４である。

本発明の組成に使用される最も好適なシクロデキストリン誘導体は、ＭＳ範囲０ ．３５〜０５０を有し、未置換β−シクロデキストリン１．５％以下を含有する ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。

該組成は、シクロデキストリンおよびそのエーテル誘導体を水に溶解し、それに 主化合物並びにその他の補助剤および成分、例えば塩化ナトリウム、硝酸カリウ ム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、キソリトール、およびバッファ ー、例えばリン酸、酢酸もしくはクエン酸バッファーを添加し、そして任意にそ の溶液を減圧下の蒸発または凍結乾燥により濃縮または乾燥させることによって 都合よ（作製される。最終組成におけるシクロデキストリンもしくはそのエーテ ル誘導体の量は、一般に、重量で約１％〜約４０％、特に２．５％〜２５％、お よびより特別には５％〜２０％の範囲である。

主組成の適用は、例えば、エアゾール、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンのよ うな噴射剤を用いるか、またはポンプ噴霧、滴下のように噴射剤を用いないもの 、または塗布はけて適用できる粘稠組成のような半固形物でもよい。特別な適用 は、サーブ剤（ｓａｌｖｅｓ）、クリーム剤、ゼリー剤、軟膏剤およびそれに類 するような半固形組成が、都合よく使用される。

適用の容易さおよび投薬の均質性のために、投与単位剤形に上記医薬品組成を製 剤化することが、特に有益である。投与単位剤形は、単回投与として適切な物理 的に分割された単位を指し、各単位は、必要な薬物担体と一緒になって望ましい 治療効果を発揮するように計算された活性成分の予め決定された量を含有してい る。そのような投与単位剤形の例は、錠剤（刻み目をつけたり、コーティングさ れた錠剤を含む）、カプセル剤、火剤、粉末包装剤、ウェーファー剤、注射用液 剤もしくは懸濁剤およびそれに類するもの、およびその分割された集合剤である 。

アレルギー性およびアトピー性疾患の治療における主化合物の有用性に鑑み、本 発明は、アレルギー性およびアトピー性疾患をこうむっている温血動物の治療方 法を提供腰該方法が、薬物担体との混合物（こおける式（１）の化合物もしくは その薬物学的に受容可能な付加塩の薬物学的有効量の全身的投薬法を包含するこ とは、明白である。アレルギー性およびアトピー性疾患の処置に熟達した者は、 本明細書に述べられた試験結果から１日当たり有効量を容易に決定することがで きる。一般には、１日当たり有効量は、０．Ｏｌ、ｍｇ／ｋｇ−４ｍｇ／ｋｇ体 重、より好ましくは０．０４ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ体重であることが期待さ れる。　該１日当たり有効量は、処置される患者の応答および／または本発明の 化合物を処方する医師の評価により増減できることは、明白である。それ故、前 記の１日当たり有効量の範囲は、単なるガイドラインであり、本発明の範囲もし くは使用をいかなる程度であれ限定するものではない。

次の実施例は、本発明の範囲を例示するものであり、限定することを意図しない 。

実施例１ ａ）亜硫酸水素ナトリウム１１４．５ｇおよび水５００ｍ１の混合液を、室温で １５分間、撹拌した。水冷塔で５℃に冷却後、そこに２−メトキシベンズアルデ ヒド１００ｇを滴下し、１５分間撹拌後、モルホリン９５８ｇを滴下した。次に 、そこに水１００ｍ１中のンアン化ナトリウム３９．２ｇ溶液を添加した。その 混合液を５０℃で２４時間撹拌した。その生成物をジクロロメタンで抽出し、抽 出液を乾燥、濾過および蒸発させた。その残留物をメチルベンゼンと共蒸発させ て、α−（３−メトキシフェニル）−４〜モルホリンアセトニトリル（中間体１ ）１６８．２ｇ　（９９，２％）を得た。

０ｒｎｌ中の中間体（１）１６８　２ｇ溶液を滴下した。撹拌を３時間継クロロ ー２−（ジメトキシメチル）−１−二トロベンゼン（Ｊ６５５およびＪ６９３に 記載のように調製）１５２．９ｇ溶液を滴下した。その混合液を１０℃で１時間 、そして室温で一夜撹拌【ノた。その反応混合液を氷水中に注入し、生成物をジ クロロメタンで抽出した。その抽出液を乾燥、濾過、蒸発させた。その残留物を 水中で撹拌し、濾別し、水とジクロロメタンの混合液に採取した。有機相を分別 、乾燥、濾過そして蒸発させた。その残留物をヘキサン（３Ｘ）で洗浄して、α −［３−（ジメトキシメチル）−４−二］・ロフェニル］−α−（３−メトキシ フェニル）−４−モルホリンアセトニトリル（中間体２）２９４．６ｇ　（１０ ０％）を得た。

同様の方法で、また次のものが調製された・α−［３−（ジメトキシメチル）− ４−二トロフェニル］−α−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリンアセト ニトリル（中間体３）；α−［３−（ジメトキシメチル）−４−ニトロフェニル コーα−（３゜４−′）メトキシフェニル）−４−モルホリンアセトニトリル（ 中間体４）、および α−［３−（ジメトキシメチル）−４−二トロフェニル］−α−（４−メチルフ ェニル）−４−モルホリンアセトニトリル（中間体５）。

ｃ）ＨＣＩ飽和２−プロパツール１２００ｍ１および水５００ｍ１の撹拌混合液 に、１．４−ジオキサン７００　ｍ　ｌ中の中間体（２）２９４゜６ｇ溶液を滴 下した。還流温度で２０時間、撹拌を継続した。冷却後、反応混合液を蒸発させ 、その残留物を水中で撹拌した。全波をＮＨ，ＯＨで中和し、生成物をジクロロ メタンで抽出した。その抽出液を乾燥、濾過そして蒸発させた。その残留物をカ ラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨＩＣＩ　りで精製した。目的画分 の溶出液を蒸発させ、その残留物をジイソプロピルエーテル中で連続撹拌し、モ して２−プロパツールより再結させた。その生成物を濾別し、ジイソプロピルエ ーテルで洗浄し、乾燥させて、５−（３−メトキシ−ベンゾイル）−２−二トロ ベンズアルデヒド５６．３ｇ　（２８，６％）；融点８４．０℃（中間体６）を 得た。

同様の方法で、また次のものが調製された：５−（４−フルオロベンゾイル）− ２−ニトロベンズアルデヒド：融点１０５．２℃（中間体７）； ５−　（３，４−ジメトキシベンゾイル）−２−ニトロベンズアルデヒド・融点 １６９４℃（中間体８）、および５−（４−メチルベンゾイル）−２−二トロベ ンズアルデヒド、融点１３１．７℃（中間体９）。

実施例２ ａ）中間体（２４）９１．ｇ、トリメトキシメタン４１．６ｍｌ硫酸９．９ｍｌ 、４−メチルベンゼンスルホン酸０．６６ｇ、メタノール１０１００Ｏおよび２ ．２−ジメトキシプロパン５０ｍ１の溶液を一夜還流させた。冷却した反応混合 液を、メタノール中のＮａｚＣＯｓ５３ｇ混合液中に注入し、その間撹拌および 冷却を行った。全波を濾過し、沈殿物をジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾 液を蒸発させ、その残留物を水とジクロロメタンの間で分配した。その有機相を 分離、乾燥、濾過そして蒸発させ、［３−（ジメトキシメチル）−４−二トロフ ェニル］（３−ピリジニル）メタノン（中間体１０）１０６ｇ　（９，８，８％ ）を得た。

ｂ）中間体（１０）１０６ｇ、ピリジン７００ｍ１および炭酸水素ナトリウム３ ８．９ｇの混合液に、ヒドロキシルアミン−塩酸塩２９．２６ｇを添加した。そ の混合液を、−夜８０〜９０℃において加熱し、次いで蒸発させた。その残留物 をエタノール（３Ｘ）とともに共蒸発させ、次いで水およびジクロロメタン間で 分配させた。沈殿を形成させ、生成物をそれぞれ３２．１ｇと３３．８ｇの２画 分に濾別した。濾液の有機相を分離、乾燥、濾過そして蒸発させて、生成物２７ ｇの第３の画分を得た。第２、第３の生成物画分を一緒に合わせ、アセトニトリ ルから再結させた。その生成物を濾別し、アセトニトリルで洗浄、そして５０〜 ６０℃で真空乾燥して、（Ｅ／Ｚ　８５：１５）−［３−（ジメトキシメチル） −４−ニトロフェニルコ　（３−ピリジニル）メタノン、オキシム（中間体１１ ）４４．７ｇ　（４０，１％）を得た。第１の画分をメタノールおよびジクロロ メタン（９０・１０）の混合液に採取した。この溶液を水で洗浄し、乾燥、濾過 そして蒸発させた。その残留物をアセトニトロから再結して、（Ｚ）−［３−（ ジメトキシメチル）−４−二トロフェニル］　（３−ピリジニル）メタノン、オ キシム：融点１８３．　６℃（中間体１２）１０．６ｇ　（９，５％）を得た。

Ｃ）中間体（１１）１７７ｇ、２Ｎ塩酸４００ｍ１、および２−プロパツール４ ００ｍ１の混合液を５０℃で一夜撹拌した。冷却後、その沈殿（Ｚ−異性体のＨ Ｃｌ塩）を濾別し、濾液を蒸発させた。その残留物を水中で撹拌し、濾別モして 乾燥して、（Ｅ）−５−［（ヒドロキシイミノ）（３−ピリジニル）メチル］− ２−二トロベンズアルデヒドー塩酸塩；融点２３０．６℃（中間体１３）１８． １ｇ　（１，０，５％）を得同様の方法で、また次のものが調製された：（Ｚ） −５−［［［（３−ホルミル−４−二トロフェニル）（３−ピリジニル）メチレ ン］アミノ］オキシ］ペンタン酸エチル（中間体１４）。

ｄ）水１５０ｍ１中の中間体（１３）１３．５ｇｏ）混合液に、ＩＮ水酸化ナト リウム４３．９ｍｌを滴下した。５分間撹拌後、その生成物を濾別し、水で洗浄 、そして６０℃で真空乾燥させて、（Ｅ）−５−［（ヒドロキシイミノ）（３− ピリジニル）メチル］−２−二トロベンズアルデヒド（中間体１５）１１．１５ ｇ　（９３，６％）を得た。

ｅ）メタノール１００ｍ１およびＩＮ水酸化ナトリウム３５．３ｍｌ中の中間体 （１５）９．１５ｇの撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム０．４５ｇを添加し た。室温における撹拌を、反応が終結するまで継続し、次いで、塩化アンモニウ ム２．６７ｇを添加した。１５分後、その反応混合液を蒸発させて、残留物を水 中で撹拌した。その生成物を濾別し、水で洗浄、そして６０℃真空乾燥させて、 （Ｅ）−［３−（ヒドロキシメチル）−４−二トロフェニル］　（３−ピリジニ ル）メタノン、オキシム（中間体１６）８．７５ｇ　（９０，７％）を得た。

ｆ）Ｎ工Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍ１中の中間体（１６）８゜７５ｇの 撹拌溶液に、水素化ナトリウム１．９３ｇを分割して添加し、１０分後、Ｎ、　 Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＩ中の５−ブロモペンタン酸エチル５．４ｍｌ の溶液を滴下した。その混合液を室温で一夜撹拌し、次いで、濃縮した。その残 留物を水（＋ＮａＣＩ）およびジクロロメタンの混合液に採取した。その生成物 をジクロロメタンで抽出し、抽出液を乾燥、濾過そして蒸発させた。その残留物 をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃｌ２／Ｃ２Ｈ５０Ｈ９７ ’：　３）で精製した。目的の両分の溶出液を蒸発させ、その残留物をメチルベ ンゼンとともに蒸発させて、（Ｅ）−５−［［［［３−（ヒドロキシメチル）− ４−二トロフェニル］　（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ペンタ ン酸エチル（中間体１７）１３．０ｇ　（１００％）を得た。

同様の方法で、また次のものが調製された：（Ｅ）−２−［［［［３−（ヒドロ キシメチル）−４−二トロフェニル］メチレン〕アミノ］オキシ］酢酸エチル： 融点１１２．８℃（中間体１８）： （Ｚ）−５−［［［［３−（ジメトキシメチル）−４−二トロフェニル］（３− ピリジニル）メチレンコアミノ］オキシ］ペンタン酸エチル（中間体１９）； （Ｅ）−１−（シクロヘキシルメチル）−４，−［［［［［３−（ヒドロキシメ チル）−４−ニトロフェニル］メチレン］アミノ］オキシ］アセチル］ピペラジ ン：１８５．０℃（中間体５４）；および（Ｅ）−Ｎ−シクロへキシル−２−Ｅ 　［［［３−（ヒドロキシメチル）−４−二トロフェニル］メチレン］アミノ］ オキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド、融点１６９．５°Ｃ（中間体５８）。

実施例３ （Ｅ十Ｚ）−Ｎ−シクロヘキシル−２−［［［［３−（ヒドロキシメチル）−４ −ニトロフェニル］フェニルメチレン］アミノ］オキシコーＮ−メチルアセトア ミド（米国特許出願第５２９．８２６号記載により調製）８６．２ｇを、カラム クＯ？トゲラフイー（ｌｊｃｈｒｏｐｒｅｐｓｉ６０　；　ＣＨＩＣ１２／ＣＨ ３０Ｈ９８，５：１．５）によってＥおよびＺ異性体に分離した。第１画分の溶 出液を蒸発させ、その残留物を２−プロパツールから再結させた。その生成物を 濾別し、２−プロパツールおよびヘキサンで洗浄し、そして乾燥して、（Ｚ）− 異性体；融点１５３．８℃（中間体２０）３０．５ｇ　（３５，８％）を得た。

第２の両分の溶出液を蒸発サセテ、（Ｅ）−ｉ柱体（中間体２１）２５．９ｇ　 （３０，４％）　を得た。

実施例４ ａ）メタノール１４００ｍ１中の水酸化カリウム２４１．３ｇ溶液に、３−ピリ ジンアセトニトリル１３０ｇおよびメタノール３００ｍ１中の２−二トロベンゼ ンメタノール１５３ｇ溶液を添加した。室温で１．５時間撹拌後、その反応混合 液を濃縮した。その残留物に、少量の氷冷水と酢酸３００ｇを添加した。沈殿物 を濾別し、ジクロロメタン中で沸騰させ、さらに、カラムクロマトグラフィー（ シリカゲル：ＣＨＣｌ５／ＣＨ，ＯＨ９０：１０）によって精製した。目的の画 分の溶出液を蒸発させ、残留物をアセトニトリルおよびメタノールの混合液から 結晶化させた。メタノールを蒸発させた後、その生成物を濾別し、ジイソプロピ ルエーテルで洗浄、そして乾燥させて、（Ｅ＋Ｚ）−α−［４−（ヒドロキシイ ミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−２，５−シクロへキサジエニリデン］−３ −ピリジンアセトニトリル半水和物：融点１９９゜７℃（中間体２２）６７．９ ｇ　（２５，９％）を得た。

ｂ）水５１．４．　Ｏｍ　Ｉ中の水酸化カリウム９８２ｇ溶液に、中間体（２２ ）１６４．８ｇを添加し、そして水２４００ｍ１中の過酸化水素９８８８ｍｌ溶 液を滴下した。３時間撹拌後、沈殿物を濾別し、水、２−プロパツールおよびジ イソプロピルエーテルで連続して洗浄した。その生成物をカラムクロマトグラフ ィー（シリカゲル：　ＣＨＣｌ　３／ＣＨ３０Ｈ９０＋１０）によって精製した 。目的画分の溶出液を蒸発させ、残留物をアセトニトリルおよびメタノールの混 合液から結晶化させた。その生成物を濾別し、そして乾燥させて、［３−（ヒド ロキシメチル）−４−ニトロフェニル］　（３−ピリジニル）メタノン；融点１ ８４．３℃（中間体２３）５３．４ｇ　（３１，８％）を得た。

Ｃ）ジクロロメタン１０１００Ｏおよびジメチルスルホキシド３００ｍ１中の中 間体（２３）１８ｇの溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）６０　ｇを添加した。室温 で一夜撹拌後、その混合液をケイソウ上上で濾過した。その濾液を酸化マンガン （ＩＶ）の新しい６０ｇとともに一夜再び撹拌し、次いで、２週間還流した。そ の反応混合液をケイソウ上上で濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、２回カラム クロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨｚＣＩｚ／ＣＨ３０Ｈ９８：　２）に よって精製した。第１と第２の画分の溶出液を蒸発させ、２−ニトロ−５−（３ −ピリジニルカルボニル）ベンズアルデヒド（中間体２４）１３．４ｇ　（７４ ，７％）を得た。同様の方法で、また次のものが調製された：ミド（中間体２５ ）。

ミド（中間体２６）。

（Ｅ）−２−［［［（３−ホルミル−４−二トロフェニル）メチレン］アミノ］ オキソ］酢酸エチル、融点１０５℃（中間体２７）；および（Ｅ）−５−［［［ （３−ホルミル−４−ニトロフェニル）（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］ オキシ］ペンタン酸エチル（中間体２８）。

ｄ）ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の二塩化エタンジオイル（０，０４２ｍｏｌ ）の溶液を一７０℃に冷却（２−プロパノン／Ｃｏ！バス）し、その間Ｎ２通気 下で撹拌した。ジクロロメタン（７ｍ＋）中のジメチルスルホキシド（０，０６ ６ｍｏ　＋）の溶液を滴下した。その混合液をジクロロメタン（８０ｍ　ｌ　） で希釈した。中間体（５４）（０，０２１５ｍｏりを分割して添加し、続いて、 テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）を添加した。その反応混合液を１５分間撹拌し 、Ｎ、　Ｎ−ジエチルエタンアミン（０，１２８ｍｏｌ）を滴下した。反応温度 は、室温まで上昇させた。その反応混合液を水で１回、Ｎａ０Ｃ［水溶液で２回 洗浄した。有機相を分別し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜）　、濾過し、そして溶媒 を蒸発させた。その残留物にトルエンを添加し、溶媒を再び蒸発させて、（Ｅ） −１−（シクロヘキシルメチル）−４−［［［［（３−ホルミル−４−ニトロフ ェニル）メチレン］アミノ］オキシ］アセチル］ピペラジン（中間体５５）１１ ．７ｇ　（１００％）を得た。

同様の方法で、次のものを調製した： 量体５９）。

ｅ）エタノール２００ｍ１中ナトリウム０．７３ｇの撹拌溶液に、２゜５−ジオ キソイミダゾリジン−４−リン酸ジエチル７４９ｇを、そして５分後、エタノー ル６０ｍ１とジクロロメタン９Ｑｍｌの混合液中の中間体（２４）７．４ｇ溶液 を添加した。室温で０．５時間撹拌を継続した。反応混合液を蒸発させ、残留物 を水中で撹拌した。その生成物を濾別し、水で洗浄し、そして６０〜８０’Ｃで 真空乾燥させて、（Ｅ＋Ｚ）−５−［［２−ニトロ−５−（３−ピリジニルカル ボニル）フェニル］メチレン］−２，４−イミダゾリジンジオン半水和物：融点 １９９．４℃（中間体２９）６．６５ｇ　（６６，２％）を得た。

以下の表１に示した中間体は、同様の方法で調製された。

ｆ）中間体（２９）およびその遊離塩基の混合物（４２：　５８）５゜８５ｇの テトラヒドロフラン１２０ｍ１および水８０ｍ１中の懸濁液に、ジチオン酸ナト リウム１５ｇを添加した。反応終結後、反応混合液を蒸発させた。その残留物を 、連続してテトラヒドロフラン／メチルベンゼンおよびメタノール／メチルベン ゼンの混合液とともに蒸発させて、（Ｅ＋Ｚ）−５−Ｃ［２−アミノ−５−（３ −ピリジニルカルボニル）フェニル］メチレン］−２，４−イミダゾリジンジオ ン（中間体４１）５゜２３ｇ　（９８，６％）を得た。

同様の方法で、また次のものが調製された：［５［Ｚ、３　（Ｅ＋Ｚ）　］　］ 　−５−［［［［４−アミノ−３−［（２゜５−ジオキソ−４−イミダゾリジニ リデン）メチル］フェニル］　（３−ピリジニル）メチレン］アミノ］オキシ］ ペンタン酸エチル（中間体４２）； ［２［Ｚ、３　（Ｅ）］］　−２−［［［［４−アミノ−３−［（２，５−ジオ キソ−４−イミダゾリジニリデン）メチル］フェニル］フェニルメチレン］アミ 刈オキソ］−Ｎ−フクロヘキシル−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体４３）： ［２［Ｅ、３　（Ｅ十ｚ）　］　］　−２−［［［［４−アミノ−３−［（２゜ ５−ジオキソ−４−イミダゾリジニリデン）メチル］フェニル］メチレン］アミ ノ］オキシ］酢酸エチル（中間体４４）；および［５［Ｅ、３　（Ｅ＋Ｚ）コ］ −５−［［［［４−アミノ−３−［（２゜５−ジオキソ−４−イミダゾリジニリ デン）メチル］フェニル］　（３−ビリジニル）メチレン］アミノ］オキソ］ペ ンタン酸エチル（中間体４５）。

実施例５ 中間体（３０）１１．９ｇ、メタノール中のチオフェン４％溶液２ｍｌおよび２ −メトキシエタノール２５０ｍ１の混合液を、常圧、室温で、５％木炭上白金触 媒３ｇの存在下で、−夜水素化した。計算量の水素を消費させた後、触媒を濾別 し、その濾液を蒸発させた。残留物をメチルベンゼンとともに蒸発さ也次いで、 ジイソプロピルエーテル中で撹拌した。その生成物を濾別し、ジイソプロピルエ ーテルで洗浄、そして８０℃で真空乾燥させて、（Ｅ十Ｚ）−５−［（２−アミ ノ−５−ベンゾイルフェニル）メチレン］−２，４−イミダゾリジンジオン（中 間体４６）１０．８ｇ　（９９，６％）を得た。

同様の方法で、また次のものが調製された：（Ｅ＋Ｚ）−５−［［２−アミノ− ５−（３−メトキシベンゾイル）フェニル］メチレン］−２，４−イミダゾリジ ンジオン（中間体４７）。

同様の方法で、しかし溶媒としてメタノールを用いて、次のものが調製された： 　［２Ｅ、（Ｅ＋Ｚ）］　−］１−［［［［［４−アミノ−３−［（２，５−ジ オキソ−４−イミダゾリジニリデン）メチル］フェニル］メチレン］アミノ］オ キシ］アセチル］　−４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン（中間体５７） ； 同様の方法で、しかし溶媒としてテトラヒドロフランを用いて、次のものが調製 された： ［２Ｅ、（Ｅ十Ｚ）］　−２−［［［［４−アミノ−３−［（２，５−ジオキソ −４−イミダゾリジニリデン）メチル］フェニルＪメチレン］アミノ］オキシ］ −Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体６１）。

実施例６ 中間体（４６）９．８ｇおよび２−メトキシエタノール３００ｍ１の混合液を、 常圧、室温で、５％木炭上白金触媒４ｇの存在下で、３日間水素化した。その触 媒を濾別し、その濾液を蒸発させた。残留物をメチルベンゼンとともに蒸発させ て、５−［（２−アミノ−５−ベンゾイルフェニル）メチル］−２，４−イミダ ゾリジンジオン（中間体４８）９゜４ｇ（９５，３％）を得た。

同様の方法で、また次のものが調製された：５−［［２−アミノ−５−（３，４ −ジメトキシベンゾイル）フェニル］メチル］−２，４−イミダゾリジンジオン （中間体４９）。

実施例７ 中間体（３３）８．５ｇ、鉄粉４．９４ｇ、塩化アンモニウム４．７３ｇ、エタ ノール１５０ｍ１、水７５ｍ１およびテトラヒドロフラン１００ｍ１の混合物を 、中間体が消失するまで還流した。その反応混合液をケイソウ上上で、熱時濾過 した。濾液を蒸発させ、その残留物をメタノールおよびジクロロメタン（１０： ９０）の混合液２５０ｍ１中に採取した。沈殿を濾別し、メタノールおよびジク ロロメタンの混合液で洗浄した。合わされた濾液をケイソウ上上で濾過し、次い で、水（＋ＮａＣ１）で洗浄、乾燥、濾過そして蒸発させて、［５［（Ｅ＋Ｚ） 　、３　（Ｅ十Ｚ）］］−５−［［［［４−アミノ−３−［（２，５−ジオキソ −４−イミダゾリジニリデン）メチル］フェニル］　（３−ピリジニル）メチレ ン］アミノ］オキシ］ペンクン酸エチル（中間体５０）　７．　９ｇ　（９８８ ％）を得た。同様の方法で、また次のものが調製された：［２［Ｅ、３　（Ｅ＋ Ｚ）］　］　−２−［［［［４−アミノ−３−［（２゜５−ジオキソ−４−イミ ダゾリジニリデン）メチル］フェニル］フェニルメチレン］アミノコオキシ］− Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体５１）。　実施例８ 中間体（３８）５．３ｇおよび２−メトキシエタノール２５０ｍ１の混合液を、 常圧、室温で、５％木炭上白金触媒２ｇの存在下で、水素化した。しばらくして 、その触媒を濾別し、新しい５ｇで置換した。反応終結後、その触媒を濾別し、 濾液を蒸発させた。残留物をメチルベンゼンとともに蒸発させて、５−［［２− アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）フェニル］メチル］−２，４−イミダ ゾリジンジオン（中間体５２）５ｇ　（１００％）を得た。

同様の方法で、また次のものが調製された：５−　［［２−アミノ−５−（４− メチルベンゾイル）フェニル］メチル］−２，４−イミダゾリジンジオン（中間 体５３）。

Ｂ、最終化合物の調製 実施例９ 中間体（４８）９．４ｇ、４−メチルベンゼンスルホン酸７．６ｇおよびジメチ ルスルホキシド９０ｍ１の溶液を、１５０〜１６０℃で０゜５時間加熱した。反 応混合液を氷水６００ｍ１中に注入した。その生成物を濾別し、Ｎ　ａ　ＨＣＯ ３水溶液中で撹拌した。生成物をそれぞれ６゜２５ｇおよび０．２８ｇの２画分 に濾別した。一つに合わせた画分を、カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ；γ −アミノプロピル：ＣＨ，ＣＩ、／ＣＨ３０８９５・５）により精製した。第３ および第４画分の溶出液を蒸発させ、その残留物をメタノールと水の混合液中に 採取した。

撹拌しながら１ＮＮａＯＨを添加し、余液を活性炭とともに数分間沸騰させた。

その混合液を熱時ケイソウ土で濾過した。その濾液にｌＮＨＣｌを撹拌しながら 添加した。沈殿物を濾別し、メタノールと水（１：　１）の混合液、水、メタノ ールおよびジイソプロピルエーテルで続けて洗浄し、７０〜８０℃で真空乾燥し て、７−ペンゾイルー１．３−ジヒドロ−２８−イミダゾ［４，５−ｂ］ギノリ ン−２−オン：融点〉３００℃（化合物１）１．．０６ｇ　（１２，１％）を得 た。

同様の方法で、また次のものが調製されたニア−（３，４−ジメトキシベンゾイ ル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂコキンリン−２−オン： 融点〉３００℃（化合物２）ニア−（４−フルオロベンゾイル）−１，３−ジヒ ドロ−２旦−イミダゾ［４，，５−ｂ］キキンン−２−オン；融点〉３００℃（ 化合物３）；および １．３−ジヒドロ−７−（４−メチルベンゾイル）−２旦−イミダゾ［４゜５− ｂ］キキンン−２−オン：融点〉３００℃（化合物４）。

実施例１０ 中間体（４１）５．２３ｇ、４−メチルベンゼンスルホン酸６，４ｇおよびジメ チルスルホキシド１００ｍ１の混合液を、１５０℃で４０分間加熱した。反応混 合液を氷水中に注入し、そして１０％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓを撹拌しながら、ｐ　Ｈ ５まで滴下した。その沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして酢酸エチルおよびメ タノール（１：　１）の混合液中で３回（それぞれ１００ｍ１．７５ｍ１および ５０ｍ１）沸騰させた。各回とも生成物を熱時濾別し、酢酸エチルおよびメタノ ールの混合液、そしてジイソプロピルエーテルを用いて洗浄した。次に、そして 生成物をメタノール５０ｍ１および水２０ｍ１の混合液中に採取した。全波を活 性炭３００ｍｇとともに沸騰させた。その混合液を熱時ケイソウ土で濾過し、そ の冷却濾液にＩＮＨＣｌｌｏｍｌを撹拌しながら添加した。沈殿物を濾別し、メ タノールと水（１：　１）の混合液、水、メタノールおよびジイソプロピルエー テルで続けて洗浄し、７０〜８０℃で真空乾燥して、１．３−ジヒドロ−７−（ ３−ピリジニルカルボニル）、−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キキンン−２− オン−水和物；融点〉３００℃（化合物５）０．６３ｇ　（１２，０％）を得た 。

以下の表２に示された化合物が、同様の方法で調製された。

同様の方法であるが、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル）ピリジニウム 用いて次のものが調製された：（Ｅ）−１−（シクロヘキシルメチル）−４−［ ［［［（２，３−ジヒドロ−６２−オキソ−１其−イミダゾ［４，５−ｂｌキノ リン−７−イル）メチレン］アミノ］オキシ］アセチル］ピペラジン−水和物； 融点〉２６０．０℃（化合物１５）：および ℃（化合物１６）。

実施例１１ 化合物Ｃ６）０．９９ｇおよび１Ｎ水酸化す）・リウム１０ｍ１の混合液を室温 で２５時間撹拌した。その反応混合液に、１．ＮＨ，ＣＩ　１０ｍｌを添加した 。その沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そしてメタノール中で沸騰させた。その生 成物を濾別し、メタノールとジイソプロピルエーテルで洗浄し、８０℃で真空乾 燥して、（Ｚ）−５−［［［（２，３−ジヒｌ釦−２−オキソー１其−・イミダ ゾ［４，５−ｂ］キキンン−７−イル）（３−ピリジニル）メチ１ノ：ノ］アミ ノ］オキシ］ペンタン酸；融点〉３００℃（分解）　０．　７ｇ　（７５，１％ ）（化合物１３）を得た。

同様の方法で、また次のものが調製された：（Ｅ＋Ｚ）−５−［［［（２，３− ジヒドロ−２−オキソ−１旦−イミダゾ［４，５−ｂ］キキンン−７−イル）（ ３−ピリジニル）メチレン〕アミ／］オキシ］ペンタン酸−水和物、融点２３３ ．５℃（化合物１４）。

アレルギー性およびアトピー性疾患に対する本化合物の緩和および／または治癒 効果は、ヒトおよびイヌの筋肉細胞におけるホスホジェステラーゼタイプＩＩＩ に対する阻害効果およびヒト単核リンパ球におけるホスホジェステラーゼタイプ １■に対する同様な阻害効果を検出するための試験管内検定システムによって評 価された。

実施例１２ ホスホジェステラーゼタイプＩ　Ｉ　Ｉ　（ＰＤＥｉ　Ｉ　Ｉ）の阻害インキュ ベーション混合液（ｐＨ７，１）（２００ｇりは、４０ｍＭｈリス、３．７５ｍ Ｍ２−メルカプトエタノール、６ｍ、Ｍ塩化マグネシウム、１．２μＭ３Ｈ−ｃ ＡＭＰ　（３］　ＯｍＣｉ／ｍｍｏ　ｌ　ｅ）およびホスホジェステラーゼタイ プＩＬｉ　（その量は酵素活性に依存する）を含有した。タノ・バク質濃度は、 ３７℃」０分間のインキュベーションの間、ホスホジェステラーゼ活性が直線的 増加を示すように選ばれた。

ホスホジェステラーゼ活性に対する種々の化合物の影響が試験される場合には、 ｃ　Ａ　Ｍ　Ｐ不含のインキュベーション液を化合物もしくはそのキャリヤー　 （最終濃度１％ＤＭＳＯ）とともに、５分間インキュベーションした。酵素反応 庖、３Ｈ−ｃＡＭＰの添加によって開始し、その１０分後、１００℃４０秒間、 熱湯にチコーブを移して停止させた。室温まで冷却後、アルカリホスファターゼ （０，２５μｇ／ｍｌ）を添加し、その混合液を室温で２０分間放置した。続い て、混合液を１．　ｍ、　Ｉ　Ｄ　Ｅ　ＡＥセファデックスＡ−２５カラム（パ スツールピペット）に掛け、２０ｍＭｈリスーＨＣＩｐｌ−１７，４の、３　ｍ 　ｌで２回洗浄した。溶出液中の３Ｈ−標識された反応生成物を液体ノンチ（ノ ーシコンカウンターで定量しｔこ。

イヌおよびヒト心臓ホスホジェステラーゼＰＤＥＩＩＩに対する本化合物の阻害 効果を、その化合物の種々の濃度において測定した。ＩＣｉ。

値は、このようにして得られた阻害値からグラフを用いて算出された。

表３には、イヌおよびヒト心臓ＰＤＥＩＩＩに対する本化合物の得られたｒｃ、 、値を示す。

実施例１３ ヒト血液は、アレルギー性およびアトピー性疾患に罹っていることが実証されて いる供血者がら得た。血液３５ｍ１を静脈穿刺によりへそ静脈から得て、１００ ｍＭＫ＊ＥＤＴＡｐＨ７，１の５ｍｌに集めた。生理食塩水中の０．　６％デキ ストラン溶液４ｍｌを添加し、その混合液を室温で３０分間放置した。赤血球不 含の上演液を集め、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ溶液に静かに重層し、１８℃で１５分 間７５０ｇで遠心した。その界面を集め、１３７ＭＮａＣ］、５０ｍＭＫＣｌお よび１００ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７，４ｔ−含有するバフ７７−で希釈し、１０℃ １０分間９００ｇで遠心した。得られたペレットを同じバッファーに最懸濁した 。

ＭＮＬ（７）懸濁液を、１％トリト：／Ｘ１００および０．　３％Ｂｒ１ｊ３５ に調整し、液体窒素中で凍結した。３回の凍結−融解サイクルを繰り返した後、 その懸濁液をＰｏ　Ｉ　ｙ　ｔ　ｒ　ｏｎＰＴ３０００（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ 　ＡＧ）ホモシナイｆ　−（ＰＴ−ＤＡ　３０２０／２　ＴＳ）を用いて、４℃ ｒｓｏｏｏｒｐｍ。

５×１０秒間ホモジナイズし、続いて、Ｂｒａｎｓｏｎ　５ｏｎｉｆｉｅｒ２５ ０を使用し、周波数出力２００００Ｈｚ、出力４０Ｗ、１０ｘ３０秒間４℃で音 波処理した。ホモジネートを１００１００Ｏ０分間遠心した。その上演液をＰＤ ＥＩＶ活性の酵素源として使用した。インキュベーション混合液（ｐＨ７，１） （２００μ］）　は、４０ｍＭトリス、３．７５ｍＭ２−メルカプトエタノール 、６ｍＭ塩化マグネシウム、１゜２μＭ’Ｈ−ｃＡＭＰ　（３１０ｍＣｉ／ｍｍ ｏｌｅ）およびボスホシェステラーゼタイブＩＶ（その量は酵素活性に依存する ）を含有した。タンパク質濃度は、３７℃１０分間のインキュベージクンの間、 ホスホジェステラーゼ活性が直線的増加を示すように選ばれ、その場合、１０％ 以下の初発基質が加水分解された。ＰＤＥ　ｒ　Ｉ　Ｉ活性の混入を避けるため に、ＰＤＥＩＶ活性は、１０−’ＭｃＧＭＰの存在下で測定された。

ホスホジェステラーゼ活性に対する種々の化合物の影響が試験される場合には、 ｃＡＭＰ不含のインキュベーション液を、化合物もしくはそのキャリヤー（最終 濃度１％ＤＭＳＯ）とともに、５分間インキュベーションした。

酵素反応を、”Ｈ−ｃＡＭＰの添加によって開始し、その１０分後、１００°Ｃ ４０秒間、熱湯にチューブを移して停止させた。室温まで冷却後、アルカリホス ファターゼ（０，２５μｇ／ｍｌ）を添加し、その混合液を室温で２０分間放置 した。続いて、混合液を１ｍ１ＤＥＡＥセファデックスＡ−２５カラム（パスツ ールピペット）に掛け、２０ｍＭ）リス−ＨＣｌｐＨ７，４の３ｍｌで２回洗浄 した。溶出液中の８Ｈ−標識された反応生成物を液体シンチレーションカウンタ ーで定量した。

ヒト単核リンパ球ホスホジェステラーゼＰＤＥＩＶに対する本化合物の阻害効果 を、その化合物の種々の濃度において測定した。ＩＣ，。値は、このようにして 得られた阻害値からグラフを用いて算出された。表４には、ヒト単核リンパ球Ｐ ＤＥＩＶに対する本化合物の得られたＩＣＩＩｏ値Ｄ）組成実施例 次の製剤化は、本発明に従って、動物およびヒト罹患者への全身的投薬に対する 適切な投与単−列形における代表的医薬品組成を例示している。

これらの実施例を通して使用される“活性成分”　（Ａ、Ｉ、）は、式（１）の 化合物、薬物学的に受容可能なその付加塩もしくはその立体化学異性型に関する 。　実施例１４ 経口滴剤 Ａ、１．５００ｇを、２−ヒドロキシプロパン酸０．　５　１およびポリエチレ ングリコール１．５１中に６０〜８０℃で溶解した。３０〜４０’Ｃに冷却後、 ポリエチレングリコール３５　１を添加し、その混合液をよく撹拌した。次に、 精製水２．５１中のサッカリンナトリウム１７５０ｇ溶液を添加し、さらに撹拌 しながら、ココアフレーバー２゜５１およびポリエチレングリコールを容量５０ 　１になるまで添加して、Ａ、１．１．０ｍｇ／ｍｌを含む経口滴剤溶液を作製 した。得られた溶液は、適切な容器に充填された。

実施例１５ 経口液剤 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９ｇおよび４−ヒドロキシ安息香酸プロピル１ｇ を沸騰精製水４　ｌ中に溶解した。この溶液３１に、最初に２．３−ジヒドロキ シブタンニ酸１０ｇを、続いてＡ、１．２０ｇを溶解した。後者の溶液と前者の 溶液の残り部分とを合わせ、そこに１．２゜３−プロパントリオール１２　１お よび７０％ソルビトール溶液３　ｌを添加した。サッカリンナトリウム４０ｇを 、水０．　５　１に溶解し、キイチゴエッセンス２ｍｌおよびマルスグリエツセ ンス２ｍｌを添加した。

後者の溶液を前者と混合し、水を容量２０　１になるまで添加して、茶すジ一杯 （５ｍｌ）Ａ、１．５ｍｇを含む経口液剤を作製した。得られた溶液を適切な容 器に充填した。

実施例１６ カプセル剤 Ａ、ｔ、２０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ１澱粉５６ｇ、コロイド状二酸化 シリコン０．８ｇおよびステアリン酸マグネシウム１，２ｇを一緒に激しく撹拌 した。得られた混合物を、次に、Ａ、１．　２０ｍｇを各々含有する１ｏｏｏ個 の適切な硬質ゼラチンカプセルに充填した。

実施例１７ フィルムコーティング錠剤 錠剤核の作製 Ａ、１．１００ｇ、ラクトース５７０ｇおよび澱粉２００ｇの混合物をよく混合 し、その後、水約２００ｍ１中のドデシル硫酸ナトリウム５ｇおよびポリビニル ピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−Ｋ　９０８）の溶液により湿潤化した。湿潤粉 末混合物を篩にか＋ｊ、乾燥し、再び篩に掛けた。次に、微結晶セルロース（＾ ｖｉｃｅｌ＠）　１００　ｇおよび水素化植物油（Ｓ　ｔｅｒａ　ｔｅｘ＠月５ ｇを添加した。全量をよく混合し、錠剤に圧縮して、各々活性成分１０ｍｇを含 有する錠剤１０．０００個を得た。

コーティング 変性エタノール７５ｍ１中のメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　６０１１Ｇ の）１０ｇの溶液に、ジクロロメタン１５０ｍ１中のエチルセルロース（Ｆ、ｔ ｈｏｃｅ１２２ｃｐｓ＠）　５　ｇの溶液を添加した。次にそこに、ジクロロメ タン７５ｍ１および１．　２．　３−プロパントリオール２．５ｍｌを添加した 。ポリエチレングリコール１０ｇを融解し、ジクロロメタン７５ｍＩ中に溶解し た。後者の溶液を前者に加え、次いで、オクタデカン酸マグネシウム２゜５ｇ、 ポリビニルピロリドン５ｇおよび濃縮カラー懸濁液（Ｏｐａｓｐｒａｙ　Ｋ−１ −２１０９０）３０ｍｌを添加し、全量を均質化した。錠剤核を、このようにし て得られた混合物を用い、コーティング装置を使つてコーティングした。

実施例１８ 注射用液剤 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８ｇおよび４−ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．２ｇを注射用沸騰水約０．５１中に溶解した。約５０℃に冷却後、そこに撹 拌しながら、乳酸４ｇ、プロピレングリコール０゜０５ｇおよびＡ、１．４ｇを 添加した。その溶液を室温まで冷却し、注射用水を補って、１　ｌ量として、Ａ 、１．４ｍｇ／ｍｌ溶液を得た。

その溶液を濾過滅菌（米国薬局方ＸＶＩ　ｉｐ、８１１）　し、滅菌容器に充填 した。

実施例１９ 坐剤 Ａ、１．３ｇを１．ポリエチレングリコール４００の２５ｍ１中の２゜３−ジヒ ドロキシブタンニ酸３ｇの溶液に溶解した。１００界面活性剤、（ＳＰＡＮ＠） およびトリグリセリド（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　５５５＠）を加えて３００ｇとし、 −緒に融解した。後者の混合物を前者とよく混合した。このようにして得られた 混合物を、温度３７〜３８℃で型に注入して、各々活性成分３０ｍｇを含有する １００個の坐剤を作製した。

実施例２０ ２％クリーム剤 ステアリルアルコール７５ｍｇ、セチルアルコール２　ｍ　ｇ　ｓモノステアリ ン酸ソルビタン２０ｍｇおよびミリスチン酸イソプロピル１０ｍｇを、二重壁ジ ャケット容器に導入し、その混合物が完全に溶融するまで加熱した。この混合物 を、液体ホモジナイザーを用いて、温度７０〜７５℃を保持する精製水、プロピ レングリコール２ＱＱｍｇおよびポリソルベート６０　１５ｍｇの別に作製した 混合液に添加した。得られた乳濁液を連続的に混合しながら、２５℃以下に冷却 させた。Ａ、ｉ、２０ｍｇ、ポリソルベート８０　１ｍｇおよび精製水の溶液、 および精製水中の無水亜硫酸すトリウム２ｍｇの溶液を、その乳濁液に混合しな がら添加した。そのクリーム剤、Ａ、ｉ、含有の１ｇを均質化して、適切なチュ ーブに充填した。

実施例２１ ２％局所用ゲル剤 精製水中のヒドロキシプロピルβ−フクロデキスト９２２００ｍｇ溶液に、撹拌 しながら、Ａ、１．２０ｍｇを添加した。完全溶解まで塩酸を添加し、次に、水 酸化ナトリウムをｐＨ６，０まで添加した。この溶液を、プロピレングリコール ５０ｍｇ中のカラギーナンｐＪ１０ｍｇの分散液に、混合しながら添加した。ゆ っくり混合しながら、その混合液を５０℃まで加熱し、約３５℃まで放冷し、そ れに９５％（Ｖ／Ｖ）エチルアルコール５０ｍｇを添加した。精製水の残りを全 量１ｇまで添加し、その混合液を混合して均質化させた。

実施例２２ ２％局所用クリーム剤 精製水中のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン２０Ｑｍｇ溶液に、撹拌 しながら、Ａ、１．２０ｍｇを添加した。完全溶解まで塩酸を添加し、次に、水 酸化ナトリウムをｐＨ６，０まで添加した。攪拌しながら、グリセロール５０ｍ ｇおよびポリソルベート６０を３５ｍｇ添加し、その混合液を７０℃まで加熱し た。得られた混合液を、鉱油１００ｍｇ、ステアリルアルコール２０ｍｇ、セチ ルアルコ−・ル２０ｍｇ。

モノステアリン酸グリセロール２Ｑｍｇおよびソルベーｔ・６０１５ｍｇの７０ ℃の温度を有する混合液に、ゆっくり混合しながら添加した。

２５℃以下まで冷却後、精製水の残りを全量１ｇまで添加し、その混合液を混合 して均質化させた。

実施例２３ ２％リポソーム製剤 微粉末Ａ、１．２ｇ、ホスファチジルコリン２０ｇ１コレステロール５ｇおよび エチルアルコール１０ｇの混合液を撹拌し、完全溶解まで５５〜６０℃に加熱し 、そして精製水中のバラオキシ安息香酸メチル０゜２ｇ１バラオキシ安息香酸プ ロピル０．０２ｇ、エデト酸二ナトリウム０．１５ｇおよび塩化ナトリウム０． ３ｇの溶液に、ホモジナイズしながら添加した。精製水で１００ｇまでしたヒド ロキシプロピルメチルセルロース０．１５ｇを添加し、そして混合を完全に膨潤 するまで継続した。

実施例２４ ２％リポソーム製剤 エチルアルコール７．５ｇ中のホスファチジルコリン１０ｇおよびコレスチロー ル１ｇの混合液を撹拌し、完全溶解まで４０℃に加熱した。

微粉末Ａ、！、２ｇを、４０℃に加熱しながら混合して精製水に溶解した。その アルコール溶液を、１０分間ホモジナイズしながら、徐々にその水溶液に添加し た。精製水中のヒドロキシプロピルメチルセルロース１．５ｇを、完全に膨潤す るまで混合しながら添加した。得られた溶液を、ＩＮ水酸化ナトリウムでｐＨ５ ，０に調整し、残りの精製水で希釈して１００ｇとした。

実施例２５ エアゾール剤 ａ）蒸留水０．７ｍｌ中のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＭＳ＝ ０゜４３）０．１ｇ溶液に、０．ＩＮ塩酸溶液７３０μｇおよびＡ、１．　２． 　５ｍｇを添加した。室温で１０分間撹拌後、その溶液のｐＨを、０．ＩＮ水酸 化ナトリウム溶液を添加してｐＨ５，５に調整した。次いで、塩化ナトリウム４ ｍｇおよび酢酸フェニル水銀０．１５ｍｇを連続して添加し、その余液を完全に 溶解するまで撹拌した。次いで、蒸留水を１．０ｍｌ量まで添加した。その余液 を、噴霧投与当たり０．１ｍｌになるような機械的ポンプの付いた密閉ガラス瓶 に充填した。

ｂ）蒸留水０．７ｍｌ中のジメチルβ−シクロデキストリン０．１ｇ溶液に、０ ．ＩＮ塩酸溶液６００μｇおよびＡ、１．２ｍｇを添加した。

室温で１０分間撹拌後、ポリビニルアルコール１０ｍｇを、その混合液に溶解し 、その得られた溶液のｐＨを、Ｏ，ＩＮ水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ５ ，５に調整した。次に、塩化ナトリウム４ｍｇおよびフェニルエチルアルコール ２ｍｇを続けて添加し、その余液を完全に溶解するまで撹拌した。次いで、蒸留 水を１０ｍｌ量まで添加し、それを、噴霧投与当たり０．１ｍｌになるような機 械的ポンプの付いた密閉ガラス瓶に充填した。

国際調査報告 、　−ＰＣＴ／ＥＰ　９２１０２４９６フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ 、ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ５，ＦＩ、　ＨＵ。

ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、ＰＬ、Ｒ○、 　Ｒ，Ｕ、ＳＤ、　ＵＳ （７２）発明者　ド・シャツオワ・ド・クールセル、ディプイエ・ロベール・ギ ・ガブリエル ベルギー・ビー−２３００−トウルンホウト・スラヒト　フイスストラート６０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｒは、水素、Ｃ１−６アルキル 、Ｃ３−６シクロアルキル、任意に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキ シ、Ｃ５−６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルもしくはトリフルオロメ チルより各々独立に選ばれる１〜３個の置換基により置換されているフェニル； ピリジニル；または任意にハロもしくはＣ１−６アルキルにより置換されている チェニルであり：＞Ｃ＝Ｘは，式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ｂ）もしくは▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）の基であり；Ｒ１は、水 素、トリ（Ｃ１−６アルキル）シリルまたは任意にＣＯＯＨ，ＣＯＯＣ１−４ア ルキル、ＣＯＮＲ３Ｒ４もしくはＣＯＯＣＨ２ＣＯＮＲｓＲ６により置換されて いるＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は、ＣＯＯＨ，ＣＯＯＣ１−４アルキル、Ｃ ＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＣＨ２ＣＯＮＲ５Ｒ６または任意にＣＯＯＨ，ＣＯＯＣ１ −４アルキル、ＣＯＮＲ３Ｒ４もしくはＣＯＯＣＨ２ＣＯＮＲ５Ｒ６により置換 されているＣ１−６アルキルであり；Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロ キシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシ カルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アル キルであり；Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、 Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、チエニルもしくはピリジニルであり；また は、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジ ニル、モルホリニルもしくはピペラジニル環を形成することもできて、該ピペラ ジニル環は、その窒素原子において任意にＣ１−４アルキル、（Ｃ３−７シクロ アルキル）Ｃ１−４アルキル、フェニルＣ１−４アルキル、または１、２、３、 ４もしくは５個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキルにより置換さ れている；そしてＲ５は、水素、Ｃｌ−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキ ル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−４ アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキルであり；Ｒ６は 、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアル キル、フェニル、チエニルもしくはピリジニルであり；または、Ｒ５およびＲ６ はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリニル もしくはピペラジニル環を形成することもできて、該ピペラジニル環は、その窒 素原子において任意にＣ１−４アルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４ アルキル、フェニルＣ１−４アルキル、または１〜５個のヒドロキシ基で置換さ れているＣ１−６アルキルにより置換されている、 で示される化合物、その薬理学的に受容可能な付加塩またはそれらの立体化学異 性体。 ２．Ｒが、水素；ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ５−６シクロアルキルオキ シもしくはＣ１−６アルキルより各々独立に選ばれる１または２個の置換基によ り任意に置換されているフェニル；ピリジニルであり；そして＞Ｃ＝Ｘが、式（ ａ）もしくは（ｂ）の基である請求の範囲１記載の化合物。 ３．Ｒが、水素；フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、シクロペンチルオキシ もしくはメチルより各々独立に選ばれる１または２個の置換基により任意に置換 されているフェニル；ピリジニルであり；そして＞Ｃ＝Ｘが式（ａ）または（ｂ ）の基であって、Ｒ１がＣＯＯＨ，ＣＯＯＣ１−４アルキルもしくはＣＯＮＲ３ Ｒ４により任意に置換されているＣ１−４アルキルである請求の範囲２記載の化 合物。 ４．Ｒが、水素、または、フルオロ、メトキシ、もしくはメチルより各々独立に 選ばれる１または２個の置換基により任意に置換されているフェニルであり；そ して＞Ｃ＝Ｘが式（ａ）または（ｂ）の基であって、Ｒ１がＣＯＯＨ，ＣＯＯＣ ２Ｈ５、ＣＯＮ（ＣＨ３）（ｃ．Ｃ６Ｈ１１）もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼ により任意に置換されているＣ１−４アルキルである請求の範囲３記載の化合物 。 ５．式（Ｉ）の化合物が、 （Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシル−２−［［［（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１ Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン−７−イル）フェニルメチレン］アミノ］ オキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド；７−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン−２−オン； （Ｅ）−１−（シクロヘキシルメチル）−４−［［［［（２，３−ジヒドロ−２ −オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン−７−イル）メチレン］アミ ノ］オキシ］アセチル］ピペラジン；もしくは（Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシル−２ −［［［（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノ リン−７−イル）メチレン］アミノ］オキシ］−Ｎ−メチルアセトアミドである 請求の範囲１記載の化合物。 ６．薬理学的に受容可能な担体、および活性成分として請求の範囲１〜５のいず れかに記載の化合物の一定量を含有する医薬品組成であって、該量が、アレルギ ー性およびアトピー性疾患の緩和および／または治癒に効果的である医薬組成物 。 ７．請求の範囲６に記載の医薬品組成を作製する方法であって、請求の範囲１〜 ５のいずれかに記載の化合物の治療学的に有効な量が、薬理学的担体と緊密に混 合されることを特徴とする方法。 ８．医薬として使用するための請求の範囲１〜５のいずれかに記載の化合物。 ９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）を有する化合物、その付加塩もしく はその立体化学異性体形であって、式中、Ｒおよび＞Ｃ＝Ｘが、請求の範囲１に 定義されるようなもの。 １０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）を有する化合物、その付加塩もし くはその立体化学異性体形であって、式中、Ｒおよび＞Ｃ＝Ｘが、請求の範囲１ に定義されるようなもの。 １１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）を有する化合物、その付加塩もしく はその立体化学異性体形であって、式中、Ｒおよび＞Ｃ＝Ｘが、請求の範囲１に 定義されるようなもの。 １２．請求の範囲１〜５のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、 ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒおよび＞Ｃ＝Ｘは、請求 の範囲１に定義されたものである］の中間体を、酸の存在下の溶媒中で環化する こと；ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒおよび＞Ｃ＝Ｘは、請 求の範囲１に定義されたものである］の中間体を、酸の存在下の溶媒中で環化す ること；ｃ）式（ＩＶ）［式中、Ｒおよび＞Ｃ＝Ｘは、請求の範囲１に定義され たものである］の中間体と、式（Ｖ）［式中、Ｗは、反応性脱離基である］の試 薬とを、溶媒中で反応させること；▲数式、化学式、表等があります▼（ＴＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）ｄ）式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ（１−ａ） ［式中、Ｒは，請求の範囲１に定義されたものであり、−Ｄは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ である］の化合物と、式Ｈ２Ｎ−Ｏ−Ｒ１（ＶＩ）［式中、Ｒ１は、請求の範囲 １に定義されたものである］のヒドロキシルアミン誘導体もしくはその酸付加塩 とを、溶媒中で反応させ、それにより式Ｒ−Ｃ（＝ＮＯＲ１）−Ｄ（Ｉ−ｂ）の 化合物を得ること；ｅ）式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ（Ｉ−ａ）［式中、Ｒは，請求の 範囲１に定義されたものである］の化合物と、式（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ４−ＣＨＲ２ （ＶＩＩ）のリンイリドもしくは式（Ｒ７Ｏ）２ＰＯ−ＣＨＲ２（ＶＩＩＩ）［ 式中、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルを表す］のイリドとを、不活性ガス下の反応不 活性溶媒中で反応させ、それにより式Ｒ−Ｃ（＝ＣＨＲ２）−Ｄ（Ｉ−ｃ）の化 合物を得ること； ｆ）式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ（Ｉ−ａ）［式中、Ｒは，請求の範囲１に定義された ものである］の化合物と、式Ｍ−ＣＨ２−Ｒ２（ＸＩＸ）［式中、Ｒ２は，請求 の範囲１に定義されたものであり、Ｍは、金属基を表す］の有機金属試薬とを、 反応させ、続いて、それにより得られた式Ｒ−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２Ｒ２）−Ｄ（ ＸＸ）のアルコールを、溶媒中で酸による処理によって脱水し、それにより式Ｒ −Ｃ（＝ＣＨＲ２）−Ｄ（Ｉ−Ｃ）の化合物を得ること； ｇ）式Ｒ−Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｄ（Ｉ−ｂ−２）［式中、Ｒは，請求の範囲１に定 義されたものである］の化合物を、式Ｒ１−■−Ｗ１［式中、Ｗ１は、脱離基を 表し、Ｒ１−４は、請求の範囲１に定義されたＲ１であるが、水素以外のもので ある］のアルキル化もしくはシリル化試薬を用いて、反応不活性溶媒中および塩 基の存在下でＯ−アルキル化もしくはＯ−シリル化し、それにより式Ｒ−Ｃ（＝ Ｎ−ＯＲ１−４）−Ｄ（Ｉ−ｂ−１）の化合物を得ること； ｈ）式（Ｉ−ｂ）の化合物のＥ−もしくはＺ−形、またはその混合物を、酸性媒 体中での平衡化によって異性化すること；ｉ）式Ｒ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１−４）− Ｄ（Ｉ−ｂ−１）［式中、Ｒは、請求の範囲１に定義されたものであり、Ｒ１− ４は、トリ（Ｃ１−６アルキル）シリルである］の化合物を、フッ化塩もしくは フッ化水素酸を用いて、溶媒中で脱シリル化し、それにより式Ｒ−Ｃ（＝ＮＯＨ ）−Ｄ（Ｉ−ｂ−２）の化合物を得ること； ｊ）式Ｒ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１−４）−Ｄ（Ｉ−ｂ−１）［式中、Ｒは、請求の範 囲１に定義されたものであり、Ｒ１−４は、トリ（Ｃ１−６アルキル）シリルで ある］の化合物のＥ−およびＺ−異性体を、選択的結晶化もしくはクロマトグラ フィーによって分離すること；ｋ）式（Ｉ−ｂ−１）の化合物および式（Ｉ−ｃ ）の化合物を、エステル化、アミド化、エステル変換、アミド変換およびエステ ル加水分解によって、相互に変換すること； １）式Ｒ−Ｃ（＝Ｎ−Ｗ２）−Ｄ（ＸＩ）［式中、Ｒは、請求の範囲１に定義さ れたものであり、Ｗ２は、脱離基を表す］の中間体と、試薬ＨＯ−Ｒ１−４（Ｘ ＩＩ）［式中、Ｒ１−４は、請求の範囲１に定義されたＲ１であるが、水素以外 のものである］とを、溶媒中で反応させ、それにより式Ｒ−Ｃ（＝ＮＯＲ１−４ ）−Ｄ（Ｉ−ｂ−１）の化合物を得ること；そしてさらに必要ならば、式（Ｉ） の化合物を、薬理学的に受容可能な酸もしくは塩基を用いる処理によって、塩形 態に変換すること；あるいは反対に、塩形態を、それぞれアルカリもしくは酸を 用いる処理によって、遊離塩基もしくは遊離酸に変換すること；そして／または その立体化学異性体を製造すること を特徴とする方法。