JPH07500600A - コラゲナーゼ抑制活性を有するホスホノペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 コラゲナーゼ抑制活性を有するホスホノペプチド本発明は新規な燐誘導体、その 製法および医薬におけるその使用に関する。さらに詳しくは、本発明は関節炎お よび他の疾患を治療するためのコラゲナーゼ種の酵素である中性金属プロテアー ゼの抑制剤としての使用に関する。

哺乳動物コラゲナーゼ種の酵素は、間質（Ｉ型）コラゲナーゼ自体、ストロメリ ノン（また、プロテオグリカナーゼまたはトランシンとして公知）、繊維芽細胞 および多形核白血球ゼラチナーゼ（また、コラーゲン−■−アーゼとして公知） および°バンブー１′（推定金属プロテアーゼ１、子宮金属プロテアーゼ）によ り例示される多くのプロテアーゼからなる［ゴールドバーブ（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ）ら、ジャーナル・オン・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　 Ｃｈｅｗ、　）　２６１０　、６６００．１９８６：ホワイタム（Ｗｂｉｔｈａ ｍ）ら、バイオケミカル・ツヤ−ナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ、）　２４０．　９ １３．　１９８６　；ブレスナツバ（Ｂｒｅａｔｈｎａｃｈ）ら、ヌクレインク ・アノノズ・リサーチ（Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅｓ、）　１５．　１ １３９．　１９８７、ミュラー（Ｍｕｌ　１ｅｒ）ら、バイオケミカル・ジャー ナル、２５３．１８７゜１９８８　：コリアー（Ｃｏｌｌｉｅｒ）ら、ジャーナ ル・オン・バイオロジカル・ケミストリー、２６３．６５７９．１９８８；マー フィ（Ｍｕｒｐｈｙ）ら、バイオケミカル・ツヤ−ナル、２５８．４６３．１９ ８９＋クアンチン（Ｑｕａｎｔｉｎ）ら、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｌ ｌ、）　（Ｎ、Ｙ、）　、２８．５３２７．　１９８９　；バーケダルーハンセ ン（Ｂｉｒｋｅｄａｌ−Ｈａｎｓｅｎ）　、ジャーナル・オン・オーラル・パソ コン＝（Ｊ、０ｒａｌ　Ｐａｔｈｏｌ、）　、１７．　４４５．　１９８８　： ビー・バセット（Ｐ、　Ｂａ５ｓｅｔ）ら、不イチ＋　−（Ｎａｔｕｒｅ）　３ ４８．　６９９．　１９９０１　。哺乳動物コラゲナーゼ種のプロテアーゼの帰 属関係は、ＥＰＡ４０１９６３（ビーチャム・グループ（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒ ｏｕｐ）　）に記載されているように、多くの非常に特徴的かつ実験的に立証可 能な特性を有することで明らかであり、それらはこの種の酵素に分類するための 基準として用いることができる。

本発明に開示されているような、コラゲナーゼ種の酵素の抑制剤の治療的価値の 特有の例として、関節部にある軟骨、骨および牌のコラーゲン、プロテオグリカ ンおよびエラスチン成分の大量の喪失をもたらす慢性関節炎疾患は、近年、関与 する主要酵素であると考えられているコラゲナーゼ、プロテオグリカナーゼ（ス トロメリノン）およびゼラチナーゼの抑制剤を用いる治療に対して敏感に反応す るはずである。

これらの酵素は滑液および軟骨組織の抽出物中にて検出されており、さらに広範 な結合組織の組織培養にて広く研究されている。酵素の生合成、分泌および活性 化の制御は別として、正常および疾病状態におけるこれらの酵素の自然調節のう ち最も重要なことは、抑制剤、例えば、金属プロテアーゼおよびα−２マクログ ロブリンの組織抑制剤の内因的産生であると考えられる。蛋白質分解酵素とその 天然の抑制剤の局所レベルの不均衡が結合組織成分の破壊を生じさせるであろう 。

この種の酵素の合成かつ低分子量抑制剤である、本発明に記載されている化合物 は、抑制と酵素活性の間でより正常または非病理学的な均衡を回復しうる治療上 有用な方法を提供するものであり、すなわち、該化合物は内因性酵素抑制剤を補 足かつ補完するように作用する。実際、これらの酵素は、通常、血液中を循環し 、大部分の炎症性滲出液中に存在する抑制剤によって不活性化される前の、制限 された細胞周囲の環境の範囲内でのみ作用するため、本明細書中に開示されてい る低分子量抑制剤は、その大きさによって結合組織破壊の局所部位から排除され る内因性蛋白質性抑制剤よりも効果的である。

ＥＰＡ−３２０１１８（ビーチャム・グループ）は、コラゲナーゼの抑制剤とし ての活性ならびにリウマチ様関節炎およびコラーゲン分解活性が原因である関連 疾患の治療にて有用性を有する二連の燐誘導体を開示している。

今回、コラゲナーゼ抑制剤であり、かくしてコラーゲン分解活性および組織改造 が関与する疾患の治療にて有用である新規な燐誘導体が見いだされた。

本発明は、一般式（１） ［式中、Ｒ３は−（Ｃ）Ｉ２）ｎ　Ｗであり、ここでｎは０〜６であり、Ｗはア ミノ、所望により置換されていてもよいフェニル、　ＣＯＮ　Ｒｓ　Ｒ＠、−Ｎ Ｒ６ＣＯＲ６、Ｎ　Ｒｈ　ＣＯｚ　ＣＨ２ＲｓまたはＮＲ＋Ｃ０ＮＲｓＲａであ り、ここでＲ６は水素またはＣＩ−’＠アルキルであり、Ｒ６は水素、Ｃ１−６ アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたはへテロアリールであ るか、またはＲ３およびＲ６はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、環中 に任意の酸素あるいは硫黄原子または所望により置換されていてもよい別の窒素 原子を有する５−１６−または７−員環を形成するか、またはＷは−３（０）ｐ 　Ｒ７であり、ここでｐｉｃｏ、１または２であり、Ｒ７はＣ１，□６アルキル であるか、またはＷは下位式（ａ）、（ｂ）、（Ｃ）または（ｄ） ｆａ　ｌ　ｆｂｌ （Ｃ）　（ｄ） で示される基であり、下位式（ａ）、（ｂ）および（Ｃ）中、Ａは所望により置 換されていてもよい単または二環式アリールまたはへテロアリール環であり、下 位式（Ｃ）および（ｄ）中、ｑは１〜３の整数であり１Ｒ，はＣ５−ａアルキル であり。

Ｒ９は水素、Ｃ３，６アルキル、　ＣＨ２Ｚ（ここで、Ｚは所望により置換され ていてもよいフェニルまたはへテロアリールである）　、　（ＣＨ２）ｒＮＲｓ Ｒｅ、（ＣＨｚ）ｒＮＨｃＯＲｌｏ、　（ＣＨｚ）ｒＮＲ＋＋ｃ　（＝ＮＲ＋ｔ ）ＮＲｇＲ＊、（ＣＨ２）ｒｃＯＮＨ（ＣＨｚ）ｔＮＲｓＲｉまたは−（ＣＨｚ ）ｒ　ｒ＜１３であり、ここでｒは１〜６であり、Ｓは２〜４であり、Ｒ８およ びＲ９は、各々、独立して水素またはＣｌ−６アルキルであるか、またはＲ８お よびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に任意の酸素または 硫黄原子または所望により置換されていてもよい別の窒素原子を有する５−１６ −または７−員環を形成し、Ｒ１゜はＣ１，６アルキルまたは−（ＣＨｚ）ｔＮ ＲｓＲｉであり、ｔは１または２であり、Ｒ８およびＲ９は前記と同意義であり 、Ｒ１＋は水素またはＣ１−６アルキルであるが、またはＲ１１およびＲ８はそ れらが結合する窒素原子と一緒になって所望により置換されていてもよい５−１ ６−または７−員環を形成し、Ｒ１２は水素またはｃｌ−６アルキルであり、Ｒ Ｈは所望により置換されていてもよいピペリジル環であるか、またはＲ３は で示される基であり、ここで、Ｒ１１は水素、Ｃｌ−６アルキルまたは所望によ り置換されていてもよいベンジルであり、Ｒ１５は水素またはＣ１−、アルキル であり。

Ｒ４は水素、０１−６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｒＮＲｓＲｅであり、ここで ｒ、ＲＨおよびＲ１はＲ３の記載と同意義であるか；またはＲ１およびＲ１は、 −緒に（ＣＨｚ）ｆｆｉ−とじて結合し、ここでｍは４〜１２の整数であるか、 またはＲ３およびＲ４は−（ＣＨ２）Ｘ　ＮＲＨ−（ＣＨｚ）ｙ−として結合し 、ここでＸは１〜９の￥ｌ数てあり、ｙは２〜１０の整数であり、基−（ＣＨ２ ）Ｘ−は、式（１）中、アステリスクで標識化したＲ３を有する炭素原子に隣接 し、Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−、アルカノイル、Ｃ１，□、アル コキンカルボニル、アロイル、アラルキルまたはアラルキルオキシカルボニルよ り選択され、その各々において、アリール基は所望により置換されていてもよい コ で示される化合物またはその塩を提供するものである。

Ｃ１−８アルキル基（単独または他の基の一部としてのアルキル）は、直鎖また は分枝鎖であってもよい。

アリールおよびヘテロアリール基についての任意の置換基は、ＯＨ，ｃ＋−ｓア ルキル、Ｃ１−６アルコキノ、ハロゲン、　ＮＨＣＯ（Ｃｌ−ａ）アルキル、− ＮＨＣＯＰｈおよび−ＣＯＮ　Ｒｓ　Ｒ＊から選択され、ここでＰｈは、所望に より置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３およびＲ６は前記と同１！義で ある。

アリールなる語はフェニルおよびナフチルを包含する。

ヘテロアリールなる語は１またはそれ以上のへテロ原子を有する芳香族複素環基 を包含し、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のへ テロ原子を有する５−または６−員の単環式および９−または１〇−員の二環式 ヘテロアリール基を包含する。Ｚが９−または１〇−員の二環式へテロアリール である場合、環が好ましくは１個のへテロ原子を有する５−または６−員環と縮 合しており、例えば、インドリルである。

Ｒ３およびＲ６またはＲ，およびＲ・基がその付随する窒素原子と一緒に結合し て複素環を形成する場合、適当な環構造の典型的な例は、ピペリジンまたはピロ リジン、ビベノノンおよびモルホリンである。そのような基が別の窒素へテロ原 子を有する場合、所望により、例えばＣ１−６アルキル基によって置換されてい てもよい。

適当には、Ｒ３は−（ＣＨりｎ−Ｗであり、ｎは０．１．２または３である。

適当には、Ｗがアミノ、フェニル、Ｎ−フタルイミドまたは１．８−ナツタレン ジカルボキンアミド（その各々は、所望により置換されていてもよく）、Ｎ　Ｈ Ｃ０２ＣＨ２Ｒｓ　（ここで、Ｒ１は所望により置換されていてもよいフェニル ）または５（０）ｐｃＨｘ　（ここで、ｐは０．１または２）である。

好ましくは、Ｒ１は２−ヒドロキシフェニル、　（ＣＨｘ）ｎ　Ｗであり、ここ でｎは２であり、Ｗはアミノ、フェニル、２−ヒドロキシフェニル、ＮＨＣＯｚ ＣＨ２Ｐｈ、Ｎ−フタルイミド、４−ブロモ−１，８−ナツタレンジカルボキン アミド、７．９−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５１デシル、メチルメルカプ ト、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルであるか、またはＲ１は−（Ｃ Ｈｚ）ｎ−Ｗであり、ここでｎは１．２または３であり、Ｗは１．８−ナフタレ ンジカルボキシアミド基である。

適当には、Ｒ２は、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチルまたは５ｅＣ−ブチルのような Ｃ，アルキル基である。好ましくは、Ｒ２は１ｓｏ−ブチルである。

適当には、Ｒ１はベンジル、Ｃ１，□６アルキルアミノ、４−ヒドロキシベンジ ル、４−メトキシベンジルのようなＣ１−、アルコキンベンジル、または３−イ ンドリルメチルのような９−または１〇−員の縮合二環式へテロアリールメチル である。

好ましくは、Ｒ３はベンジル、４−メトキシベンジル、−（ＣＨＩ）４ＮＨ，ま たは３−インドリルメチルである。

適当には、Ｒ１はメチル、エチルまたは−（ＣＨｚ）ｒＮＲｓＲｅである。好ま しくは、Ｒ４はメチルまたは−（ＣＨｚ）ｔＮＲｓＲｉであり、ここでＲ−およ びＲ，は共に水素であるか、またはＲＨおよびＲ１がそれらが結合する窒素原子 と一緒になってピロリジンまたはＮ−メチルピペラジン基を形成する。

適当には、基Ｒ３およびＲ４が−（ＣＨ２）１１−として結合している場合、そ の場合、ｍは１０であり、１３−員環に基づくラクタム構造が得られる。

適当には、基Ｒ３およびＲ４が−（ＣＨ２）ｘ　ＮＲ＋ｓ　（ＣＨｚ）ｙ−とし て結合している場合、その場合、Ｘおよびｙは、Ｒ１およびＲ４が１１−ないし １６−員のアザラクタム構造の一部を形成するような値であり、ＲＩ６は水素、 メチル、ベンジル、ｔ−ブトキノカルボニルまたはベンジルオキソカルボニルで ある。

好ましくは、基Ｒ８およびＲ４が結合している場合、それらは基−（ＣＨｌ）＋ 。−を形成する。

本発明の個々の化合物は Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−１−（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−口イシ ル］−Ｎ、Ｏ−ジメチル−（Ｓ）−チロシンアミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ −３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイシ ル］−Ｎ、Ｏ−ジメチル＝（Ｓ）−チロシンアミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ −３−フタルイミドプロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニ ン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−４−（１，８−ナフタレン ジカルボキシイミド）ブチル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニ ン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−２−（１，８−ナフタレン ジカルボキシイミド）エチル−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン −Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジ カルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニ ン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−フェニルプロピル）− （Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［Ｎ −（１−ホスホノ−３−（４−ブロモ−１，８−ナフタレンジカルボキシイミド ）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルアミド、 Ｎ’−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（ペンジルオキシカルボニルアミノ）プロピ ル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルアミド、Ｎ−［Ｎ −（１−ホスホノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）−（Ｓ）−ロイ ノル］−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルアミド、Ｎ−［Ｎ’−（１−ホスホノ −３−（メチルメルカプト）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニ ルアラニン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−４Ｎ−（１−ホスホノ−３−（メチルスル フィニル）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ− メチルアミド、Ｎ−［Ｎ’−（１−ホスホノ−３−（メチルスルホニル）プロピ ル）−（Ｓ）−口イノル１−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ −［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロ ピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ −［Ｎ−（１−ホス十ノー３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロ ピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−リシン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［Ｎ− （１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）− （Ｓ）−ロイシル］−（−）−アミノアザシクロトリデカン−２−オン、Ｎ−［ Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル ）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−リンンーＮ−（アミノエチル）アミド、Ｎ− ［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピ ル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−リンンーＮ−（エチルピロリジン）アミド 、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド） プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−リンンーＮ−（エチル−Ｎ−メチル ピペラジン）アミド、 Ｎ−［Ｎ−（］−］ホスホノー３−８−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ〔 ４゜５コデノル）］プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニ ン−Ｎ−メチルアミド、または Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−［８−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［ ４゜５コデンル）コブロビル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−リシン−Ｎ−メ チルアミド、およびその医薬上許容される塩を包含する。

式（１）の化合物は、塩基、例えば水酸化ナトリウムとの塩を形成してもよい。

式（りの化合物は塩基性窒素原子を有し、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸 塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸 塩、酒石酸塩、ンユウ酸塩および同様の酸付加塩を形成してもよい。このような 化合物は本発明の一部を形成する。

式（１）の化合物は、少なくとも２個の不斉中心を有し、３個またはそれ以上の 不斉中心を有していてもよく、したがって１種以上の立体異性体形にて存在する 。本発明はそのようなすべての形態およびその混合物（ラセミ体およびジアステ レオマー混合体を包含する）に及ぶものである。

好ましい異性体は、Ｒ１が水素以外の基である場合、Ｒ８を有するキシル中心で （Ｓ）または（−）−配置を有するものであり、かつＲ２を有するキシル中心で （Ｓ）−配置を有するものであって、その両者を式（１）にてアステリスクで標 識化する。

本発明はまた、式（ＩＩ）　・ ［式中、ＲｚｅはＣ１−６アルキル、所望により置換されていてもよいフェニル または所望により置換されていてもよいベンジルであり、ＲＨは水素、Ｃ１−６ アルキルまたは所望により置換されていてもよいベンノルであり、Ｒ１、Ｒ２、 Ｒ３およびＲ６は式（１）の記載と同意義である］で示される化合物から基Ｒ２ ゜を開裂させ、要すれば、さらなる開裂反応によりＲ２１を水素に変えることか らなる、式（１）の化合物の製法を提供する。

Ｒｚｅおよび、要すれば、Ｒ２１の開裂は、水性酸またはアルカリ中にて実施し てもよく、または不活性溶媒、例えばノクロロメタン中、ハロゲン化トリメチル ノリル、好ましくはプロモトリメチルンランを用いることで行うことができる。

また、ベンジルエステルは、水素化分解または他の標準的な脱ベンジル化操作に より除去できる。

Ｒ２゜およびＲ２１が共にＣｌ−６アルキルである場合、Ｒｏだけを開裂させ、 Ｒ２６が水素で、Ｒ２１がＣｌ−６アルキルである式（ＩＩ）の化合物を得るに は、温和な条件下、過剰なアルカリで、例えば室温で、アルコール性溶媒中、水 性水酸化ナトリウムと反応させることにより行ってもよい。

同様に、Ｒ２０が所望により置換されていてもよいベンジルであって、Ｒ２１が ０１−６アルキルである場合、水素化分解によりベンジルだけを開裂させ、Ｒ２ ０が水素で、Ｒ２１がＣｌ−６アルキルである式（ＩＴ）の化合物を得てもよい 。

Ｃ１−６アルキルのＲＨ基の開裂を、その後、前記のように実施し、式（１）の 化合物を得ることができる。

Ｒ２１が水素以外の基である場合、その場合、Ｒ２１およびＲ２゜の開裂を、共 に、都合よくは、単一反応にて行う。好ましくは、Ｒ１゜およびＲ１＋は共にメ チルまたはエチルのようなＣ１−６アルキルであるか、またはＲ７゜およびＲ１ ＋は共にベンジルである。

式（ＩＩ）の化合物は新規であり、本発明のさらなる態様を形成すると考えられ る。

式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ［＋） ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７゜およびＲＨは式（ＩＩ）の記載と同意義である：た だし、ＲＨはＨ以外の基である］ で示される化合物を、式（ＩＶ） ［式中、Ｒ３およびＲ４は式（１）の記載と同意義である］で示される化合物と 反応させることにより製造してもよい。

該反応は、好ましくは、１−ヒドロキノベンゾトリアゾールの存在下のジシクロ へキノルカルボジイミドまたは１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロ ビルコカルボンイミド・塩酸塩のようなカップリング剤の存在下、またはジシク ロメタンまたはアセトニトリルのような不活性溶媒中、１，１°−カルボニルン イミダゾールを用いて実施する。

ついで、基Ｒ２１の選択的開裂を、式（１）の化合物の製造について前記した操 作を用いて実施し、Ｒ１１が水素である式（ＩＩ）の化合物を得ることができる 。

別法として、Ｒ２゜およびＲ２＋が０１−６アルキルまたは所望により置換され ていてもよいベンジルである式（ｎ）の化合物は、式（Ｖ）［式中、Ｒ２、Ｒ３ およびＲ４は式（Ｊ）の記載と同意義である〕で示される化合物を、トリエチル アミンまたはプロトン・スポンジ（Ｐｒｏｔｏｎ　Ｓｐｏｎｇｅ）　（１，、８ −ビス（ツメチルアミン）ナフタレニノ）のような塩基の存在下、または無水炭 酸力ｌ功ムを用いて、アルコール溶媒中、式（ＶＴ）［式中、Ｒ，は式（１）の 記載と同意義であり、Ｒ２゜およびＲ２１は０１−６アルキルまたは所望により 置換されていてもよいベンジルであり、Ｒ１７はハロゲン、メタンスルホニルオ キシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシのような離脱基を意味する］ で示される化合物と反応させることにより製造してもよい。

Ｒ１□が酸素ベースの離脱基、例えばトリフルオロメタンスルボニルオキ／であ り、それが好ましい場合、該離脱基の置換は、都合よくは、アセトニトリルまた はジクロロメタンのような不活性溶媒中、プロトン・スポンジの存在下、暗室で 数日間にわたって行う。

さらにまた、ＲＨＩおよびＲ１１がＣ１−６アルキル、所望により置換されてい てもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいベンノルである式（Ｉ ＩＩ）の化合物は、式（■） ［式中、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ８およびＲ４は式（１）の記載と同意義である］で示さ れる化合物を、式（■） ［式中、Ｒ１１はｃｌ−６アルキルであり、Ｒ２゜およびＲ２＋は式（ＩＩ）の 記載と同意義である。ただし、ＲＨは水素以外の基であるコで示される化合物と 反応させ、その後、ホスホン酸保護基を除去することにより製造してもよい。

該反応は、適当には、ジクロロメタンのような有機溶媒中、低温、例えば−１０ 〜５℃にて実施する。

式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、式（ＩＸ）［式中、Ｒ４、Ｒ２゜およびＲ２１ は式（ＩＩＩ）の記載と同意義である］で示される化合物またはその塩を、式（ ＸＡ）または（Ｘ、Ｂ）［式中、Ｒ２は式（１）の記載と同意義であり、Ｒ１、 は式（Ｖｌ）の記載と同意義であり、Ｒ１９は水素またはカルボキシル保護基を 意味する］で示される化合物またはその塩と反応させ、その後、Ｒ１９カルボキ シル保護基を除去することにより製造してもよい。

式（ＸＢ）の化合物を用いる場合、還元的アミノ化は、パラジウム／炭素のよう な貴金属触謀ての水素化分解により、またはｐＨ６〜７てノアン化水素化ホウ素 ナトリウムとの反応により行うことができる。メタノールまたはエタノールのよ うな低級アルキルアルコール溶媒が両方の反応に適している。これらの反応はモ レキュラー７−ブの存在下で実施してもよい。

水素化分解反応が好ましいが、この方法は、Ｒ２゜、Ｒ２１またはＲ１９のいず れかがベンノルである式（ＩＸ）および（ＸＢ）の化合物の使用を排除するもの である。

好ましくは、カルボニル保護基がメチルまたはエチルエステルである。エステル 保護基は、１規定水性水酸化ナトリウム／メタノールのような希塩基を用いる、 標準塩基性加水分解条件下で除去してもよい。

式（ＩＸ）の化合物が遊離塩基の形態である場合、式（ＸＢ）の化合物は、適当 にはａ−ケ［・エステル（Ｒ１９二０１−６アルキル）である。

式（ＩＸ）の化合物が、塩酸塩のような塩である場合、式（ＸＢ）の化合物は、 適当にはα−ケト酸（Ｒ１９”Ｈ）の塩、例えば、ナ］・リウム塩である。

式（ＸＡ）の化合物を用いる式（ｉｌ＋）の化合物の製造は、標準アルキル化条 件下で実施できる。ハロゲン離脱基は好ましくは臭素であり、酸素ベースの離脱 基は好マしくはトリフルオ口メタンスルボニルオキシである。

式（Ｉ［Ｉ）の化合物は、また、弐〇、Ｉ）［式中、Ｒ７は式（１）の記載と同 意義であり、Ｒ１９はカルボキシル保護基を意味する」 で示される化合物またはその塩を、アルデヒド、Ｒ，−ＣＨｏ　（ここで、Ｒ１ は式（１）の記載と同意義である）と縮合させ、該縮合生成物を適当なポスポン 酸エステル、例えばホスホン酸ジメチル、ホスボッ酸ノフェニルまたはボスポン 酸ノベンノルと反応させ、その後、カルボキシル保護基を除去することで製造し てもよい。該カルボキシル基は、都合よくは、アルキルまたはベンジルエステル として保護されており、それは標準的な加水分解または水素化分解条件を用いて 除去できる。

式（ＸＢ）の化合物の還元的アミノ化に関して前記したように、ベンジル保護基 Ｒ１９を水素化分解により除去する場合、その場合、Ｒ２６およびＲ２１はｃｌ −６アルキルに限定される。

さらなる別法として、式（ｍｌ）の化合物は、式（■）Ｕ式中、Ｒ，およびＲ７ は式（１）の記載と同意義であり、Ｒ１９は式ＯＧ）について記載されているよ うなカルボキシル保護基を意味する］で示される化合物を、式（■）と（〜１） の化合物の反応について記載されているような条件を用い、前記の式（〜１）で 示される化合物と反応させることで製造できる。

式（ＩＩＩ）の化合物のさらなる別の製法は、式（Ｖ）の化合物と式（Ｖｌ）の 化合物の反応について前記されている条件を用い、前記の式（Ｖｌ）の化合物を 前記の式（ＸＩ）の化合物と反応させ、その後、保護基Ｒ１を除去することによ り実施してもよい。

適当なカルボキシル保護基はアルキル、ベンジルおよびトリアルキルシリル基を 包含する。トリメチルシリルのようなトリアルキルシリル保護基は、例えばヘキ サメチルジシラザンを、トリエチルアミンの存在下、アセトニトリル中の反応体 に加えることにより系内にて容易に組み入れることができ、Ｒ４゜およびＲ，１ の基について何ら制限を加えることなく、水性メタノール中にて選択的に除去さ れる点で特に有用である。他のシリル化剤は、塩化トリメチルシリルおよびＮ、 Ｎ−ノアチルトリメチルシリルアミンを包含する。

ＲＨアルキル力ルポキキシ保護基は、塩基加水分解、例えば水性メタノール中で 水酸化ナトリウムを用いることで除去できる。

カルボキシル保護基Ｒ１９がアルキルである場合、Ｒ２゜およびＲ２１はアルキ ルまたはベンジル誘導体であるが、ＲＨがベンジル基である場合、Ｒ２゜および Ｒ２＋はアルキルに限定されないことは明らかであろう。

式（ＩＩＩ）の化合物をこの反応経路にて製造する場合、式（Ｖｌ）の化合物に おいてＲ２゜およびＲ２１はベンジルであり、ＲＩ、はトリフルオロメタンスル ホニルオキシであって、式（ＸＩ）の化合物においてＲ１９はトリメチルシリル またはメチルであることが好ましい。

式（Ｖ）の化合物は、式（ｘｍ） ［式中、Ｒ２は式（１）の記載と同意義であり、アミノ基は所望により保護され ていてもよい］ で示される化合物を、式（ＩＩＩ）および（ｒＶ）の化合物から式（ＩＩ）の化 合物を製造するのに前記されているように、カップリング剤の存在下、前記の式 （ＩＶ）で示される化合物と反応させることにより製造できる。

式（■）の化合物は、アルデヒドＲ，−ＣＨ０（ここで、Ｒ２は式（１）の記載 と同意義である）を、ジクロロメタンのような有機溶媒中、低温（例、−１０〜 ５℃）で、硫酸マグネシウムの存在下、前記の式（ｖ）のアミンと反応させるこ とにより製造してもよい。

式（■）の化合物は、対応するホスホン酸エステル、例えばホスホン酸ジメチル またはホスホン酸ジベンジルを、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、低温（ 例、−１０〜５℃）で、トリアルキルアミンのような塩基の存在下、ハロゲン化 トリアルキルシリル、例えば塩化トリメチルシリルと反応させることにより製造 してもよい。

式（Ｖｌ）の化合物は、常法により、ヒドロキシル基を離脱基Ｒ１７に変えるこ とによりホスホン酸ヒドロキシアルキル誘導体から製造できる。例えば、Ｒ１□ がトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合、トリフルオロメタンスルホ ン酸無水物をホスホン酸ヒドロキソアルキルのジクロロメタンのような不活性溶 媒中溶液に加え、イー・ベデジス（Ｅ、　Ｖｅｄｅｊｓ）ら、ジャーナル・オン ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅ ｍｉｓｔｒｙ）　５０．　２１６５　（１９８５）の一般的方法に従って、低温 、不活性雰囲気下で反応を実施する。

ホスホン酸ヒドロキシアルキル化合物は、順次、対応するホスホン酸エステル、 例えばホスホン酸ジベンジルを、テキンアーボレットオヨビエイ・ホウヵウド（ Ｔｅｘｉｅｒ−Ｂｏｕｌ　ｌｅｔおよび＾Ｆｏｕｃａｕｄ）　、ノンセシス（Ｓ ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、９１６　（１９８２）の一般的方法に従って、アルデヒ ドＲ，−ＣＨ０（ここで、Ｒ１は式（１）の記載と同意義である）と反応させる ことにより製造できる。ホスホン酸ベンジルおよびアルキルは、商業上入手可能 な化合物であるが、または標準技法により商業上入手可能な出発物質から製造で きるかのいずれかである。

式（ＩＸ）の中間体化合物は、公知化合物であるか、または要すればＲ２Ｏおよ びＲ２１を導入するための標準操作を用いて公知アミノアルキルホスホン酸誘導 体より製造できるかのいずれかである。これらの反応の間、アミノ官能基の保護 は必須である。Ｒ７゜またはＲｕ）チル基の導入は、適当な不活性溶媒中、ジア ゾメタンと反応させることにより行うことができる。

固定された配置の式（ＩＸ）の化合物は、アール・ジャックワイアー（Ｒ，Ｊａ ｃｑｕｉｅｒ）ら、ホスホラス・アンド・サルフｙ−（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　 ａｎｄ　５ｕｌｆｕｒ）３６．７３．１９８３の一般方法により製造できる。

式（ＩＶ）および（ＸＩ［＋）の化合物は、公知アミノ酸誘導体であるか、また は公知方法によりこれらの誘導体から製造できるかのいずれかである。式（ＸＡ ）および（ＸＢ）の化合物は、公知化合物であるかまたは公知方法により公知化 合物から製造できるかのいずれかである。

式（ＸＩ）の化合物は、式（■）の化合物を製造するために記載した方法に類似 する操作により、前記のアルデヒドＲ，−ＣＨ０および前記の式（ＸＩ）の化合 物から製造できる。

本明細書に開示されている式（ＩＩ）、（Ｉ［Ｉ）の中間体、および式（ＩＸ） のある種の中間体は新規な化合物であり、その記載されている製法と同様に本発 明の態様を形成する。

式（１）の化合物の医薬上許容される塩は、通常、適当な酸または塩基との反応 により形成させることができる。

前記したように、式（１）の化合物は１種以上のジアステレオマーの形態にて存 在する。本発明の方法がその混合物を生成する場合、その個々の異性体は、クロ マトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより相互に 分離できる。

また、式（１）の個々のノアステレオマ−化合物は、立体化学上純粋な出発物質 を用いることにより、または全合成過程のいずれかの段階の中間体のうち所望の 異性体を分離し、これらの中間体を式（１）の化合物に変換することにより得る ことができる。

式（１）の化合物の単一のジアステレオマーが前記のように１以上の方法の変形 により製造され、その各々で異なるキシル中心が限定される場合、特定の方法の 変形を用いて予定されていないキシル中心での配置を誘導することが可能である ことが認識されるであろう。

さらには、特定のキシル中心での絶対配置はわかっていないが、ＭＮＲ分光学ま たは旋光度を用いて、そのエピマーまたは他のジアステレオマーに相対的な所定 のジアステレオマーを特徴付けることは可能である。

さらなる態様において、本発明は有効な治療薬として、特に、コラーゲン分解活 性に由来する筋骨格障害、とりわけリウマチおよび／または関節炎症状、および 組織改造のような、体の結合組織および蛋白質性成分の減成が生じる症状の治療 薬として用いるための式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供す る。

式（１）の化合物はまた、癌の治療にて；中枢および末梢神経系におけるミニリ ン減成を防止するための：過敏性腸疾患のような結腸障害の治療または予防用の 、およびコラゲナーゼ種の酵素である中性金属プロテアーゼが病理学的または他 の役割を有する他の症状にて有用性を有する。

本発明はさらには、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医 薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供する。

本発明の組成物は、筋骨格障害、特に関節炎疾患の治療において、および組織改 造を調整するのに有用であり、ならびに前記疾患の治療において有用性を有する 。

混合することで製造できる本発明の組成物は、慣用的方法にて、希釈剤、結合剤 、充填剤、崩壊剤、フレーバー剤、着色剤、滑沢側または保存剤を含有していて もよい。これらの慣用的賦形剤は、例えばＡＣＥ抑制剤であるエナラプリルのよ うな関連ペプチド酵素抑制剤の組成物の調製におけるような、慣用的方法にて用 いることができる。

本発明の組成物は、経口、局所、直腸または非経口投与に適しているが、経口投 与が好ましい。非経口用組成物は、静脈内、筋肉内、関節内、皮下的に、または 脳を髄液中に投与してもよい。

好ましくは、本発明の医薬組成物は単位投与形であり、医薬または獣医薬の分野 において用いるための形態である。例えば、このような調製物は、前記のいずれ かの障害の治療または予防にて薬剤として用いるための使用説明書を伴う包装形 とすることができる。

本発明の化合物についての適当な投与範囲は化合物にて変化し、治療すべき症状 に依存する。それはまた、とりわけ、吸収性に対する相対的効能および選択され た投与方法に依存する。

本発明の化合物または組成物は、いずれの経路により投与するために処方しても よく、好ましい経路は治療が要求される障害に依存し、好ましくは単位投与形で あるか、または患者が単一用量にて一人で投与できる形態である。

組成物は、例えば錠剤、カプセル、サッンエ、バイアル、粉末、顆粒、ロゼンジ 、復元用粉末または液体ＳＩＩ製物、例えば溶液または懸濁液、または坐剤の形 態である。

組成物、例えば経口投与用に適する組成物は、結合剤、例えばノロツブ、アカシ ア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカン］・またはポリビニルピロリドン：充 填剤、例えばラクトース、７ヨ糖、トウモロコノ澱粉、リン酸カルシウム、ソル ビトールまたはグリノン１錠剤滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、崩壊 剤、例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱粉グリコラートまたは微 結晶セルロース、またはラウリル硫酸ナトリウムのような医薬上許容される湿潤 剤のような慣用的賦形剤を含有していてもよい。

固体組成物は、混合、充填、打錠などの慣用的技法により得ることができる。

繰り返し混合操作を用い、多量の充填剤を用いる組成物全体に組成物を分配させ てもよい。組成物が錠剤、粉末またはロゼンジの形態である場合、固体医薬組成 物を処方するのに適当ないずれの担体、例えばステアリン酸マグネシウム、Ｍｔ ５ｔ、グルコース、ラクトース、ツユ−クロース、米粉およびチョークを用いて もよい。

錠剤は正規の製薬技法にお（ブる周知方法に従って、特に腸溶性コーティング剤 で被覆されていてもよい。組成物はまた摂取性カプセルの形態であり、例えば化 合物、所望により担体または他の賦形剤を一緒に含有していてもよいゼラチンの 形態である。例えば、硬ゼラチンカプセル中、粉末または顆粒形の本発明の化合 物を所望の量、ステアリノ酸マグネシウムのような滑沢剤、微結晶セルロースの ような充填剤、およびナトリウム澱粉グリコラートのような崩壊剤と一緒に完全 に混合した状態にて配合する。

液体としての経口投与用組成物は、例えばエマルジョン、シロップまたはエリキ シルの形態であるか、または使用前に水または他の過当なビヒクルで復元させる 乾燥生成物として提供することができる。そのような液体組成物は、沈殿防止剤 、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエ チルセルロース、カルボキンメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル 、硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレＩ−トまたはアカ ンア、水性または非水性ビヒクルであり、それは食用油、例えば扁桃油、分別コ コヤノ油、油状エステル、例えばグリセリンまたはプロピレングリコールのエス テル、またはエチルアルコール、グリセリン、水または生理食塩水を包含し；保 存剤、例えばｐ−ヒドロキソ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸の ような慣用的添加剤を、所望により慣用的フレーバー剤または着色剤を含有して もよい。

本発明の化合物はまた非経口経路にて投与してもよい。慣用的製薬操作によれば 、該組成物は、例えば坐剤のような直腸投与用に、または注射可能な形態にて非 経口投与用に処方できる。例えば関節内注射によるか、または脳を軸流体中への 注射によるか、または筋肉内あるいは皮下注射によるような脱ミニリン鞘形成部 位に出入りするであろう他の経路を介する注射の場合、自由に溶解する溶液とし てまたは分散性に乏しい貯蔵物として、本発明の化合物は、医薬上許容される液 体、例えば滅菌発熱物質不含水または非経口的に許容される油または液体混合液 中の水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルジョンにて提供され、それは静 菌剤、酸化防止剤または他の保存剤、溶液を血液と等張にするための緩衝剤また は溶質、増粘剤、沈殿防止剤または他の医薬上許容される添加剤を含有してもよ い。そのような形態は、アンプルまたは使い捨て注射器のような滅菌単位投与形 にて、または適量を採取させるボトルのような複数投与形、または注射用処方を 調製するのに用いることができる固体形または濃縮物にて提供される。

局所および経皮投与の場合、調製物はまた、軟膏、クリーム、ローション、ゲル 、スプレー、エアロゾル、ウォッシュ、皮膚ペイントまたはバッチとして提供し てもよい。

コラゲナーゼ種の酵素が関与する疾患を治療するための単位用量は、一般に、１ ０−１０００ｍｇの化合物を、好ましくは１０−５００ｍｇ、特に１０，５０． １００．１５０、？００．２５０．３００．３５０．４００．４５０または５０ Ｑｍｇの化合物を８有する。該組成物は、−日の全用量が、７０ｋｇの成人で、 正常には、１０〜３０００ｍｇの範囲にあるように、−日に１回またはそれ以上 の回数、例えば−日に２．３または４回投与できる。かかる用量は、約０．１５ 〜５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。また、特に注射の場合、単位用量は、２〜２ ００ｍｇの本発明の化合物を含有し、複数回にて投与され、所望により、望まし い一日の用量を投与してもよい。

加えて、本発明は、有効量の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を 、体の結合組織および他の蛋白質性成分の減成を生じる症状の治療を必要とする 哺乳動物に投与することからなる、かかる症状の治療法を提供する。

本発明はまた、体の結合組織および他の蛋白質性成分の減成が起こる症状の治療 用の医薬を製造するだめの式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の使 用を提供する。

次に記載例および実施例を挙げて本発明の化合物の製造を説明する。温度はすべ て℃で表す。

記載例Ｉ Ｎ−［１−（シェドキノホスフィニル）−１−（２−ヒドロキシフェニル）メチ ル］ロインンベンジルエステル（Ｄｌ） トルエン（１００ｍ１）中、サリチルアルデヒド（１，８３ｇ）、ロイシンベン ジルエステルｐ−トルエンスルホナート塩（５，９ｇ）およびトリエチルアミン （２，１ｍ１）を、ディーンースターク（Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ）装置にて２時 間加熱還流した。溶液を冷却し、真空下で溶媒を除去した。ホスホン酸ジエチル （３，２ｇ）を加え、溶液を１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、 酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、黄急曲 として標記化合物（２，８ｇ）を得た。

記載例２ Ｎ−［１−（シェドキンホスフィニル）−１−（２−ヒドロキシフェニル）メチ ル］ロイノン（Ｄ２） エタノール中、１０％パラジウム／チャコール上、大気圧で水素添加することに よりＤＩ　（１，４ｇ）から標記化合物（１，０ｇ）を製造した。

記載例３ Ｎ−［Ｎ’−［］−（シェドキノホスフィニル）−１−（２−ヒドロキシフェニ ル）メチル］ロイノル］−Ｎ、Ｏ−ツメチル−Ｌ−チロノンアミド（Ｄ３）Ｎ’ −［１−（シェドキノホスフィニル）−１−（２−ヒドロキシフェニル）メチル ］ロイソン（Ｄ２）（０，５ｇ）の乾燥アセトニトリル中溶液を水浴中にて０℃ に冷却し、１，１°−カルポニルノイミダゾールを加えた。混合物を０℃で１時 間保持し、ついで最少量のアセトニトリル中の０−メチル−（Ｓ）−チロノンＮ −メチルアミドを攪拌しながら滴下した。混合物を室温に加温し、さらに２日間 攪拌し、ついで蒸発乾固させた。残渣をクロロホルムに溶かし、希クエン酸と水 で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて 粗生成物を得た。溶出液としてクロロホルムで開始し、１０％メタノール／クロ ロホルムで展開させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、 標記化合物（０，４３ｇ）を得た。

実測値：ＥＩ　Ｍ”　５６３゜ 記載例４ ３−（１，８−ナツタレンジカルボキンイミド）プロパツール（Ｄ４）３−アミ ノ−１−プロパツール（３，７５ｇ）をジクロロメタン（５０Ｑｓｌ）およびジ メチルホルムアミド（５０＠ｌ）に溶かし、ナフタル酸無水物（９，９ｇ）を、 つづいてトリエチルアミン（６，９ｍ１）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌し 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８，７５ｇ）および１−エチル−３−（ ３−ジメチルアミノプロピル）カルボッイミド塩酸塩（１３，４ｇ）を加え、該 溶液を室温で２４時間攪拌した。溶液を濾過し、水、ＩＮ塩酸、炭酸水素ナトリ ウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶液を濾過し、真空下 で溶媒を蒸発させて淡黄色固体として標記化合物（７，５ｇ）を得た。

記載例５ ３−（１，８−ナツタレンジカルボキンイミド）プロパナール（Ｄ５）塩化オキ サリル（３，５ｍ１）のジクロロメタン（１００ｅｌ）中溶液を一６０℃に冷却 し、ジメチルスルホキシド（５，９５ｍ１）／′）クロロメタン（１０園ｌ）を １５分間にわたってゆっくりと加えた。ジクロロメタン（１００１１１）中のア ルコール（９ｇ）（Ｄ４）を３０分間にわたって滴下し、該溶液を一６０℃で１ ５分間攪拌した。反応混合物を一１５℃に加温し、−６０℃に冷却し、トリエチ ルアミン（２４，５ａ＋１）を加えた。該溶液を室温に加温し、水、希塩酸、炭 酸ナトリウム１０％溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾 過し、真空下で溶媒を蒸発させ、白色固体として標記化合物（８，３ｇ）を得た 。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　２．８６　（２Ｈ，ｄｄ）　、４．５３　（２Ｈ，ｔ） 　、７．７５　（２Ｈ，ｔ）、８．２２　（２Ｈ，ｄ）　、８．５６　（２Ｈ， ｄ）　、９．９０　（ＬＨ，ｓ）。

記載例６ Ｎ−［Ｎ−（１−（ジベンジルオキシホスフィニル）−３＝（１，８−ナフタレ ンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−Ｎ、Ｏ−ジメチル− （Ｓ）−チロシンアミド（Ｄ６） ジクロロメタン（５０園ｌ）中の３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド ）ブｏバｔ−ル（３，２ｇ）（Ｄ５）　を、Ｏ℃ＴＮ−（（Ｓ）−ｏイシル）− Ｎ、Ｏ−’）メチル−（Ｓ）−チロシンアミド（４，０４ｇ）のジクロロメタン （５０鵬１）中溶液に加えた。硫酸マグネシウムを加え、反応混合物を０℃で１ ５分間、ついで室温で１５分間攪拌した。

ジエイ・アイ・ジー・カドガン（Ｊ、　１．　Ｇ、　Ｃａｄｏｇａｎ）らの方法 ［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　１９９０．　４６．　７１７５ ］により製造したトリメチルシリルホスホン酸ジベンジル（４，２５ｇ）を、窒 素下、０℃でシリンジを介して前記の反応混合物に加えた。該溶液を室温に加温 し、１８時間攪拌し、水、１０％クエン酸溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で 洗浄した。該溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除 去して橙色油を得た。

酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し 、単一のジアステレオマーを得た。

異性体Ｄ６Ａ　（０，９ｇ） δ（ＣＤＣＩｇ）　：　０．８１　（６Ｈ，ｄｄ）　、０．９０　２．３５　（ ６Ｈ，ｍ）　、２゜７７　（３Ｈ，ｄ）　、２．８７　（２Ｈ，ｍ）　、３．２ ２　（２Ｈ，ｍ）　、３．６７　（３Ｈ。

ｓＬ　４．１２　（２Ｈ，ｔ）、４．７４　（ＩＨ，ｍ）、４．９５　（４Ｈ， ｍ）、６．７８　（２Ｈ，ｄ）　、７．１０　（２Ｈ，ｄ）　、７．３１　（１ ０Ｈ，ｓ）　、７．６０　（ＩＨ。

ガン　、　７．７４　（３Ｈ，ｔ）　、　８．２２　（２Ｈ，ｄ）　、　８．５ ８　（２Ｈ，ｄ）。

？［ｌ値　ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）”　８１９゜　ＣｓｇＨｓ＋Ｎ４０＊Ｐ　として 、計ａｍ：Ｍ８１８゜ さらに溶出して、より遅い流動性の単一のジアステレオマーを得た。

異性体Ｄ６Ｂ　（１，８ｇ）。

δ（ＣＤＣ１ｚ）　：　０．８２　（６Ｈ，ｄｄ）　、１，１２　２．２４　（ ６Ｈ，ｍ）　、２゜６９　（３Ｈ，ｄ）　、２．８３　（ＩＨ，ｍ）　、３．１ ３　（２Ｈ，ｍ）　、３．６２　（ＩＨ。

ｍＬ　３．６８　（３Ｈ，ｓ）、４．１５　（ＬＨ，ｍ）、４．２７　（ＬＨ， ｍ）、４．６０　（ＬＨ，ｔ）　、４．９５　（４Ｈ，ｍ）　、６．５９　（Ｉ Ｈ，ｄ）　、６．７６　（２Ｈ，ｄ）、７．１５　（２Ｈ，ｄ）　、７．３０　 （１０Ｈ，ｍ）　、　７．６２　（ＬＨ，ｄ）　、７．７６（２Ｈ，ｔ）　、８ ．２３　（２Ｈ，ｄ）　、８．６０　（２Ｈ，ｄ）。

測定１：ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）’　８１９゜　ｃ４ａＨＳ１Ｎ４ｏ、Ｐとして、計 算値・Ｍ　８１８゜ 記載例７ ３−（フタルイミド）プロパツール（Ｄ７）３−アミノ−１−プロパツール（７ ，５ｇ）をエタノール（２００１ｍｌ）に溶がし、Ｎ−カルボエトキンフタルイ ミド（２１，９ｇ）を加え、該溶液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を真空下で 蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶がして、水（２Ｘ）で洗浄した。該クロロホ ルム溶液を硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し、真空下で溶媒を蒸発させて標記化 合物（１２，７ｇ）を得た。

記載例８ ３−（フタルイミド）プロパナール（Ｄ８）記載例５に記載の操作により、３− （フタルイミド）プロパツール（Ｄ７）（１２、７ｇ）から標記化合物（１１， ５ｇ）を得た。

δ（ＣＤＣ１，）　＋　２．８９　（２Ｈ，ｄ　ｔ）　、４．０５　（２Ｈ，ｔ ）　、７．７４　（２Ｈ，ｍ）　、７．８６　（２Ｈ，ｍ）　、９．８３　（Ｉ Ｈ，ｓ）記載例９ Ｎ−［Ｎ−（１−（ノメトキノホスフィニル）−３−フタルイミドプロピル）− （Ｓ）−ロイツル、１−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｄ９） ジクロロメタン（５０ＩＩｌ）中の３−（フタルイミド）プロパナール（４，０ ６ｇ＞（Ｄ８）を、０℃で（Ｓ）−ロイツルー（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ− メチルアミド（５，８２ｇ）のジクロロメタン（５０■ｌ）中溶液に加えた。硫 酸マグネシウムを加え、反応混合物を０℃で１５分間、ついで室温で１５分間攪 拌した。

ジェイ・アイ・ジー・カドガン（Ｊ、　１．　Ｇ、　Ｃａｄｏｇａｎ）らの方法 ［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　１９９０．　４６．　７１７５ １により製造したトリメチルシリルホスホン酸ジメチル（３，３ｇ）を、窒素下 、０℃でシリンジを介して前記の反応混合物に加えた。該溶液を室温に加温し、 １８時間攪拌し、水、１０％クエン酸溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄 した。該溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除去し て橙色油を得た。

酢酸エチル、つづいて１０％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上の カラムクロマトグラフィーに付して精製し、２種のジアステレオマーの混合物（ Ｄ９）として標記化合物（８ｇ）を得た。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．８５　（６Ｈ，ｍ）　、０．９５−２．１８　（５ Ｈ，ｍ）　、２．６７　（１！／６Ｈ，ｄ）　、２．７５　（ＩＶ２Ｈ，ｄ）　 、２．８０　３．３２　（３Ｈ，ｍ）　、３゜５５　Ｃ％Ｈ，ｔ）　、３．７２ 　（８Ｈ，ｍ）　、３．８４　（％Ｈ，ｍ）　、４．６０　（３４Ｈ。

ｑ）　、４．７５　（ＺＨ，ｍ）　、６．２２　（！／ＧＨ，ｄ）　、７．２２ 　（５！４Ｈ，ｍ）　、７゜５３　（ＩＨ，ｔ）　、７．７４　（３Ｈ，ｍ）　 、７．８５　（２Ｈ，ｍ）。

実測［：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　５８７゜　ＣｔｏＨｕＮ４０ｔＰとして、計 算値：Ｍ２Ｂ５゜ 標記化合物をまた、記載例１９に記載の操作により酸（Ｄ２４Ａ）（０，１ｇ） および（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（０，０５ｇ）から単一の ジアステレオマー（Ｄ９Ａ）として製造した。

δ（ＣＤＣＩり：　０．８８　（６Ｈ，ｄ）、１．２８　（２Ｈ，ｍ）　、１． ６０　（２Ｈ。

ｍ）　、１．８４　（ＩＨ，ｍ）　、２．０８　（ＩＨ，ｍ）　、２．６７　（ ３Ｈ，ｄ）　、３．１４　（２Ｈ，ｍ）　、３．５５　（ＩＨ，ｔ）　、３．７ ５　（８Ｈ，ｍ）　、３．８４　（ＩＨ，ｍ）、４．６０　（ＩＨ，ｑ）　、６ ．２６　（ＩＨ，ｄ）　、７．２３　（５Ｈ，ｍ）　、７．５１　（ＬＨ，ｄ） 　、７．７３　（２Ｈ，ｍ）　、７．８５　（２Ｈ，ｍ）記載例１０ ４−（］、、］８−ナフタレンジカルボキノイミドブタノール（ＤＩＯ）記載例 ４に記載の操作により、４−アミノ−１−ブタノール（４，４５ｇ）より標記化 合物（４，５ｇ）を製造した。

記載例１１ ４−（１，，８−ナフタレンジカルボキシイミド）ブタナール（Ｄｌ、１）記載 例５に記載の操作により、４−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）ブタ ノール（ＤＩＯ）（４，３８ｇ）から標記化合物（３，９６ｇ）を製造した。

δ（ＣＤＣ１３）：　２．１０　（２８，２重複ｔ）　、２．６０　（２Ｈ，Ｄ 　、４．２０（２Ｈ，ｔ）、７．７０　（２Ｈ，ｔ）、８．１７　（２Ｈ，ｄ） 、８．５８　（２Ｈ，ａ）、９、８３　（］、　Ｈ，ｓ）。

記載例１２ Ｎ−［Ｎ−（１−（ノベンジルオキシホスフィニル）−４−（１，８−ナフタレ ンジカルボキシイミド）ブチル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラ ニン−Ｎ−メチルアミド（Ｄｌ２） 記載例６に記載の操作により、４−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド） ブタナール（Ｄｌｌ）（３，９６ｇ）　、（Ｓ）−ロインルー（Ｓ）−フェニル アラニン−Ｎ−メチルアミド（４，３２ｇ）およびトリメチルノリルホスホン酸 ジベンノル（４，９９ｇ）から、２種のノアステレオマ−の混合物として標記化 合物（３，３３ｇ）を製造した。

δ（ＣＤＣＩ３）：　０．６７　（３Ｈ，ｄｄ）　、０．７９　（３Ｈ，ｄｄ） 　、０．９９−２．０３　（８Ｈ，ｍ）　、２．５６　（１１ＡＨ，ｄ）　、２ ．７４　（ＩＶ２Ｈ，ｄ）　、２．７０−３．６９（４Ｈ，ｍ）、４．１．２（ ２ν４Ｈ，ｍ）、４．５０（ｚｌ］、ｑ）、４．９３（４Ｈ，ｍ）　、６．２３ 　（！ｚｆＩ（、ｄ）　、７．２３　（１５Ｈ，ｍ）　、７．７４　（３Ｈ，ｍ ）、８．２２　（２Ｈ，ｍ）、８．６１　（２Ｈ，ｄ）実測値　ＦＡＢ　（〜１ −ｔ−Ｈ）”　８０３　Ｃ１６ＨＩＩＮ１０７Ｐとして、計算値記載例１３ ２−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）エタノール（Ｄｌ３）記載例４ に記載の操作により、エタノールアミン（３，０５ｇ）から標記化合物（７ｇ） を製造した。

記載例１４ ２−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）エタナール（Ｄｌ４）記載例５ に記載の操作により、２−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）エタノー ル（Ｄｌ３）（３，２］、ｇ）がら標記化合物（３，１５ｇ）を製造した。

δ（ＣＤＣＩり　：　５．０５　（２Ｈ，ｓ）　、７．７３　（２Ｈ，ｔ）　、 ８．２４　（２Ｈ。

ｄ）　、８．６０　（２Ｈ，ｄ）　、９．７４　（ＩＨ，ｓ）。

記載例１５ Ｎ−［Ｎ−（１，−（ジベンジルオキシホスフィニル）−２−（１，８−ナフタ レンジカルボキシイミド）エチル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルア ラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｄｌ、５） 記載例６に記載の操作により、２−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド） エタナール（Ｄ　］、　４　）　（３，１３ｇ）　、（Ｓ）−ｏイノルーＣ３） −−）　エニｆｉｖ７う、：＝シーＮ−メチルアミド（３，８］、ｇ）および［ ・リメチルノリルポスポン酸ジベンノル（４，４ｇ）から、２種のノアステレオ マ−の混合物として標記化合物（３゜０ｇ）を製造した。

６　（ＣＤＣ１３）　＋０．１９　（ＩＫＨ，ｄ）、０３９　（］ＺＨ，ｄ）、 ０．７０　（３Ｈ，ｄｄ）　、０．７０　１．４８　（３Ｈ，ｍ）　、２．２２ 　（ｌＡＨ，ｄｄ）　、２．６８（１ｚＨ，ｄ）　、２．７４　（１各Ｈ，ｄ） 　、２，７４　３．６５　（３＋ＡＨ，ｍ）　、４３０　（ＩＨ，ｍ）　、４． ４９　（１ｚＨ，ｍ）　、４．７４　（１！＝’ｚＨ，ｍ）　、４．９８　（４ Ｈ，ｍ）　、　６．２０　（！４Ｈ，ｍ）　、６．７８　（ＩＨ，ｄｄ）　、６ ．８６　（％Ｈ，ｄ）、７．２２　（１５Ｈ，ｍ）　、７．７６　（２Ｈ，ｔ） 　、８．２２　（２Ｈ，ｄ）　、８．５７　（２実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）” ７７５゜　Ｃａ　４　Ｈ４７Ｎ　ａ　Ｏ７Ｐとして、計算値・記載例１６ Ｎ−［Ｎ−（１−（ンベンジルオキシホスフィニル）−３−（１，８−ナフタレ ンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルア ラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｄｌ６） 記載例６に記載の操作により、３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド） プロパナール（Ｄ５）（３，５ｇ）　、（Ｓ）−ロイツルー（Ｓ）−フェニルア ラニン−Ｎ−メチルアミド（４，０３ｇ）およびトリメチルノリルホスホン酸ジ ベンンル（４，６５ｇ）から標記化合物（２，５ｇ）を製造した。

０〜５％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のカラムクロマ トグラフィーにより精製し、単一のノアステレオマ−を得た。

異性体Ｄ１６Ａ ６　（ＣＤＣＩ３）　：　０．７７　（６Ｈ，ｄｄ）　、０．８３−２．０３　 （５Ｈ，ｍ）　、２１７　（ＬＨ，ｍ）　、２．７７　（３Ｈ，ｄ）　、２．７ ７−３．３７　（３Ｈ，ｍ）　、４．２１　（２）（、ｔ）　、４．７８　（Ｉ Ｈ，ｍ）　、４．９６　（４１１，ｍ）　、７．２４　（１５Ｈ。

ｍ）　、７．６２　（１，Ｈ，ｄ）　、７．７６　（２Ｈ，ｔ）　、８．２３　 （２）（、ｄ）　、８．５７（２Ｈ，ｄ）。

実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　７８９゜　Ｃ４５Ｈ１９Ｎ４０７Ｐとして、計 算値Ｍ７８８゜ 元素分析　Ｃ４５ＨＩ　Ｉ　Ｎ　＋　０７　Ｐとして、　計算値（％）：　Ｃ， ６８，５１：Ｈ，６，２６：Ｎ、７．１０、測定値（％）　Ｃ４６８，４４：８ ．６．１７＋Ｎ、７．５５゜さらに溶出してより遅い流動性のノアステレオマ− を得た。

異性体Ｄ１６Ｂ δ（ＣＤＣ１３）　：　０．７９　（６Ｈ，ｄｄ）　、１，０５　２．２８　（ ５Ｈ，ｍ）　、２６６　（３Ｈ，ｄ）　、２．７８　（ＩＨ，ｍ）　、３．１． ７　（２Ｈ，ｍ）　、３．５８　（ＩＨ。

３　（ＬＨ，ｄ）　、７．２１　（１５Ｈ，ｍ）　、７．６５　（ＩＨ，ｄ）　 、７．７５　（２Ｈ。

ｔ）　、８．２１　（２Ｈ，ｄ）　、８．５８　（２Ｈ，ｄ）。

実測Ｌａ　：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　７８９゜　Ｃｎ５Ｈ４ｅＮｔＯｔＰとし て、計算値。

Ｍ　７８８゜ 元素分析・Ｃ＋　ｓ　Ｈ４ｅ　Ｎ　４０７　Ｐとして、　計算値（％）：　Ｃ， ６８，５１：Ｈ，６，２６；Ｎ、７．］、Ｏ１測定値（％）Ｃ１６８，８３；Ｈ ，６，１８；Ｎ、７．４０゜記載例１７ Ｎ　［１−（／ベンノルオキシホスフィニル）−３−フェニルプロピル］−（Ｓ ）−ロイノン・メチルエステル（Ｄｌ７） ジクロロメタン（５０１１１）中のヒドロソンナムアルデヒド（４，６２ｇ）を 、０℃で（Ｓ）−ロイノン・メチルエステル中溶液に加えた。硫酸マグネシウム を加え、反応混合物を０℃で１５分間、ついで室温で１５分間攪拌した。

ノエイ・アイ・ノー・カドガン（Ｊ．　１．　Ｇ．　Ｃａｄｏｇａｎ）らの方法 ［テトラヘドロン（丁ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　１　９　９　０．　４　６．　 ７　１　７　５３により製造したトリメチルシリルホスホン酸ノベンノル（１１ ．６ｇ）を、窒素下、０℃でシリジンを介して前記の反応混合物に加えた。該溶 液を室温に加温し、１８時間攪拌し、水、１０％クエン酸溶液および塩化すｉ・ リウム飽和溶液で洗浄した。該溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、 真空下で溶媒を蒸発させて黄急曲を得た。

ペンタン　エーテル　アセトン（１０：９：１）の混合物で溶出するノリカゲル 上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、単一のノアステレオマ−を得た。

異性体Ｄｉ　７Ａ　（１．　４　７　ｇ）δ（ＣＤＣ１３）　：　０．８８　（ ６Ｈ．ｄｄ）　、１．４０　（ＬＨ．ｍ）　、１，６１　１。

９０　（２Ｈ．ｍ）　、２．１０　（ＬＨ．ｍ）　、２．５６−２．９２　（５ Ｈ．ｍ）　、３．６３　（３Ｈ．ｓ）、３．７５　（ＬＨ．ｔ）、４．９７　（ ４Ｈ．ｍ）、７．２５　（１５Ｈ。

ｍ）。

実測値：ＥＩＭ”５２４゜ さらに溶出して、より遅い流動性の単一のジアステレオマーを得た。

異性体Ｄ１７Ｂ　（０，６１ｇ）。

δ（ＣＤＣ１ｘ）　：　０．８７　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．４０　（２Ｈ，ｍ） 　、１．７５　（２Ｈ，ｍ）　、２．０５　（ＩＨ，！１１）　、２．６６　（ ＩＨ，ｍ）　、２．８４　（２Ｈ，ｍ）　、３゜４２　（ＩＨ，ｔ）、３．５８ 　（３Ｈ，ｓ）、４．９３　（４Ｈ，ｍ）、７．２６　（１５Ｈ。

ｍ）。

実測値：ＥＩＭ’５２４゜ 元素分析：Ｃｓ＊ＨｓａＮＯｓＰとして、　計算値（％）：　Ｃ，６８，８２； Ｈ，７，７３；Ｎ、２．６８、測定値（％）：Ｃ，６８，８７；Ｈ，７，２３； Ｎ、２．３７゜記載例１８ Ｎ−［１−（ジベンジルオキシホスフィニル）−３−フェニルプロピル］−（Ｓ ）−ロイシン（Ｄ１８） メチルエステル（Ｄ１？Ａ）（１，３５ｇ）をジオキサン（３０■１）および水 （１５議１）に溶かした。水酸化ナトリウム（０，１２ｇ）を加え、溶液を室温 で２４時間攪拌した。ジオキサンを真空下で蒸発させ、水溶液をエーテルで洗浄 し、２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。有機抽出液を硫酸ナ トリウムで乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させ、単一のジアステレオマー（Ｄ１ ８Ａ）として白色固体の標記化合物（０，６５ｇ）を得た。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．８７　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．４８　（２Ｈ，ｍ） 　、１．７７　（２Ｈ，ｍ）　、２．１３　（ＩＨ，ｍ）　、２．８６　（２Ｈ ，ｍ）　、３．７６　（ＩＨ，ｔ）　、５゜０２　（４Ｈ，ｍ）　、７．１６　 （５Ｈ，ｍ）　、７．３３　（１０Ｈ，ｓ）。

実測値：ＥＩＭ”５１０゜ ［α］　ｏ２２＝　１２．０８″（ｃ＝１％、メタノール）。

元素分析、Ｃ□Ｈ３＠Ｎ０５Ｐ・１／２Ｈ，Ｏとして、　計算値（％）：Ｃ，６ ７，１７；Ｈ，７，１９；Ｎ、２．７０、測定値（％）：Ｃ，６７，１３；Ｈ， ６，９３；Ｎ、２゜７９゜ 同様に、メチルエステル（Ｄ１７Ｂ）（０，５２ｇ）から、単一のジアステレオ マー（Ｄ　１８　Ｂ）として淡黄色油の標記化合物（０，２２ｇ）を製造した。

δ（ＣＤＣＩｓ）：　０．８８　（６Ｈ，ｔ）　、１．３８　（ＩＨ，ｍ）、１ ．６２　（２Ｈ。

ｍ）　、１．８５　（ＩＨ，ｍ）　、２．１０　（ＩＨ，ｍ）　、２．７５　（ ３Ｈ，ｍ）　、３．３７　（ＩＨ，ｔ）　、５．０３　（４Ｈ，ｍ）　、７．１ ６　（５Ｈ，ｍ）　、７．３３（ＩＯＨ。

Ｓ）。

実測値：ＥＩＭ”５１０゜ 記載例１９ Ｎ−［Ｎ−［１−（ジベンジルオキシホスフィニル）−３−フェニルプロピル］ −（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｄ１９ ）酸（Ｄ１８Ａ）（０，６ｇ）をジクロロメタン（２０■ｌ）に溶かし、０℃に 冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，２３ｇ）および１−エチル− ３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０，３３ｇ）を 加えた。溶液を０℃で１５分間、ついで室温で１５分間攪拌し、０℃に冷却し、 ジクロロメタン（２０■１）中の（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド （０，２４ｇ）を加えた。溶液を室温で２４時間攪拌し、水、１０％クエン酸溶 液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。該有機溶液を無水硫酸ナトリウム で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させて灰白色固体（０，６９ｇ）を得た。

酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し 、単一のジアステレオマー（Ｄ１９Ａ）として白色固体の標記化合物（０，５２ ｇ）を得た。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．８０　（６Ｈ，ｄ）　、１．２０　（２Ｈ，ｍ）　 、１．５０　（ＩＨ。

ｍ）、１．７３　（２Ｈ，ｍ）　、２．００　（ＬＨ，ｍ）　、２．５４　（Ｉ Ｈ，ｍ）　、２．６５　（３Ｈ，ｄ）　、２．７３　（２Ｈ，ｍ）　、３．０２ 　（２Ｈ，ｍ）　、３．５７　（ＩＨ，ｔ）、４．５４　（ＩＨ，ｑ）　、４． ９７　（４Ｈ，ｍ）　、６．０５　（ＩＨ，ブロードｓ）、７゜１９　（１０Ｈ ，ｍ）、７．３３　（１０Ｈ，ｓ）。

実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　６７０゜　Ｃｓ　＊　Ｈａ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ ｓ　Ｐとして、計算値：Ｍ２Ｏ３゜ ［ａｌ　Ｄ”＝−３０，８５’　（ｃ＝０．９８％、メタノール）。

元素分析：　Ｃｓ　＊　Ｈａ　＠Ｎ　ｓ　Ｏｓ　Ｐとして、　計算値（％）　： 　Ｃ，６９，９４；　Ｈ，７，２２；Ｎ、６．２７、測定値（％）：Ｃ，７０， ０５；Ｈ，７，２８；Ｎ、６．３８゜同様に、酸（Ｄ１８Ｂ）（０，２０ｇ）か ら単一のジアステレオマー（Ｄ１９Ｂ）として淡黄色油（０，２３ｇ）の標記化 合物を製造した。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．７８　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．０２　１．３２　（ ３Ｈ，ｍ）　、１．６５−２．１４　（３Ｈ，ｍ）　、２．６０　（３Ｈ，ｍ） 　、２．７６　（３Ｈ，ｄ）　、２．９２　（ＩＨ，ｄｄ）　、３．１４　（Ｉ Ｈ，ｄｄ）　、３．３２　（ＩＨ，ｄｄ）　、４．８０　（ＩＨ，ｍ）　、５． ００　（４Ｈ，ｍ）　、７．００　（ＩＨ，ｄ）　、７．２０　（ＩＯＨ，ｍ） 、７．３３　（１０Ｈ，ｍ）　、７．６３　（ＩＨ，ブロードｄ）。

実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）”　６７０゜　Ｃｓ　＊　Ｈｓ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ ｓ　Ｐとして、計算値二Ｍ６６９゜ 記載例２Ｏ Ｎ−［１−（ジメトキンホスフィニル）−３−（１，８−ナフタレンジカルボキ シイミド）プロピル］−（Ｓ）−ロイシンベンジルエステル（Ｄ２０）３−（１ ，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロパナール（Ｄ５）（９，５ｇ）を、 （Ｓ）−ロイシンベンジルエステルｐ−）ルエンスルホナート塩（１４，７５ｇ ）およびトリエチルアミン（５，８■１）のジクロロメタン（１００＋ｅｌ）中 溶液に加えた。モレキュラーンーブおよび硫酸マグネシウムを加え、混合物を窒 素下で１８時間攪拌した。溶液を濾過し、窒素下、０℃にてジェイ・アイ・ジー ・カドガンらの方法［テトラヘドロン１９９０，４６．７１７５］により製造し たトリメチルノリルホスホン酸ジメチル（７，５ｇ）に加えた。該溶液を室温に 加温し、１８時間攪拌し、水、１０％クエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶 液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。該溶液を無水硫酸ナトリウムで乾 燥させ、Ｉ！ｉ：Ａシ、真空下で溶媒を蒸発させて黄急曲を得た。

エーテル　酢酸エチル（１：　１）の混合物で溶出するシリカゲル上のカラムク ロマトグラフィーに付して−製し、単一のジアステレオマー（Ｄ２０Ａ）（５゜ ５１ｇ）を得た。

δ（ＣＤＣＩ、）　・０．９５　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．５３　（２Ｈ，ｔ）　 、１．７５−２゜００　（３Ｈ，ｍ）　、２．２７　（ＩＨ，ｍ）　、２．９８ 　（ＬＨ，ｍ）　、３．７２　（３Ｈ。

ｄ）　、３．８０　（３Ｈ，ｄ）　、　３．９０　（ＩＨ，ｔ）　、４．２０　 （ＩＨ，ｍ）　、４．４６　（ＩＨ，ｍ）　、５．６５　（２）（、ｍ）　、７ ．３５　（５Ｈ，ｍ）　、７．７７（２Ｈ，ｔ）、８．２３　（２Ｈ，ｄ）、８ ．６２　（２Ｈ，ｄ）。

”Ｐ：６　（ＣＤＣ１＊）：２８．７３゜実測値＋　ＣＩ　（Ｍ＋Ｈ）”　５６ ７、Ｃ５ａＨｓｓＮ＊ＯｔＰとして、計算値二Ｍ［（２１ｏ”＝　１４．９４　 （ｃ＝０．３８、ＭｅＯＨ）。

元素分析：Ｃｓ５ＨｓｓＮ＊ＯｖＰとして、　計算値（％）：Ｃ，６３，６０； Ｈ，６，２３；Ｎ、４．９４、測定値（％）：Ｃ，６３，２８：Ｈ，６，２０； Ｎ、４．８３゜さらに溶出して、より遅い流動性の単一のジアステレオマーを得 た。

異性体Ｄ２ＯＢ　（５，２３ｇ）。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．９３　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．５３　（２Ｈ，ｔ） 、ｉ、ｓｏ　（２Ｈ，ｍ）、２．１７　（ＩＨ，ｍ）、３．１０　（ＬＨ，ｍ） 、３．６３　（ＩＨ，ｔ）、　３゜７１　（３Ｈ，ｄ）　、３．７７　（３Ｈ， ｄ）　、４．２９　（ＩＨ，ｍ）　、４．４４　（ＩＨ。

ｍ）、５．１５　（２Ｈ，ｍ）　、７．３６　（５Ｈ，ｍ）　、７．７５　（２ Ｈ，ｔ）　、８．２１　（２Ｈ，ｄ）　、８．５９　（２Ｈ，ｄ）。

Ｕｐ、δ（ＣＤＣＩｓ）　・２９６５゜実測値：　ＣＩ　（Ｍ十Ｈ）”５６７　 ｃ、。ＨｓｓＮｚＯ７Ｐとして、計算値二Ｍ［ａｌ　。”＝−１３，２０（ｃ＝ ０．４４、ＭｅＯＨ）。

元素分析：Ｃ１゜ＨｓｓＮｚＯｔＰ−Ｈ２Ｏとして、　計算値（％）：Ｃ，６１ ，６４；Ｈ，６，３８；Ｎ、４．７９、　測定値（％）：Ｃ，６１，５６：Ｈ， ６，３５；Ｎ、４．６２゜ 記載例２１ Ｎ−［１−（ジメトキシホスフィニル）−３−（１，８−ナフタレンジカルボキ シイミド）プロピル］−（Ｓ）−ロイシン（Ｄ２１）ベンジルエステル し、大気圧で３時間、１０％パラジウム／チャコール上で水素添加した。溶液を 濾過し、真空下で溶媒を蒸発させ、単一のジアステレオマー（Ｄ２１）として標 記化合物（２．　７　ｇ）を得た。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．　９６　（６Ｈ．　ｔ）　、１．　５８　（２Ｈ． ｍ）　、１．　８９　（２Ｈ。

ｍ）　、２．２６　（ＩＨ．ｍ）　、３．１２　（ＬＨ．ｍ）　、３．７６　（ ３Ｈ，ｄ）　、３．８３　（３Ｈ．ｄ）　、４．２９　（ＬＨ．ｍ）　、４．４ ７　（ＬＨ．ｍ）　、７．６７　（２Ｈ．　ｔ）、８、　１４　（２Ｈ，　ｄ） 　、８．　４　９　（２Ｈ．　ｄ）。

！ｌＰ　δ（ＣＤＣＩり：２９．２２。

実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　４７７　ＣｚｓＨｚｅＮｚＯ□Ｐとして、計 算値，Ｍ［α］　ｏ”−−１．５０　（ｃ＝１．、００、ＭｅＯＨ）。

元素分析’ＣｚｓＨｔ＊ＮｚＯ□Ｐ−Ｈ２Ｏとして、　計算値（％）：Ｃ．５５ ．８７；Ｈ．６．３１　＋Ｎ．５．６６、　測定値（％）：Ｃ．５５．６７：Ｈ ．５．８４；Ｎ．５．６６。

記載例２２ Ｎ−４Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−（１．８−ナツタレンジカ ルボキノイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニン −Ｎ−メチルアミド（Ｄ２２） 記載例１９に記載の操作により、酸（Ｄ２１）（０．９５ｇ）および（Ｓ）−フ ェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（０．　２　４　ｇ）から標記化合物（１． ２ｇ）を製造した。

δ（ＣＤＣＩｇ）　＋　０．８９　（６Ｈ．ｄｄ）　、１．２６　（２Ｈ．ｍ） 　、１．６２　（ＩＨ．ｍ）　、１．８４　（２Ｈ．ｍ）　、２．１１　（］、 Ｈ．ブロードＳ）、２．６０　（３Ｈ。

ｄ）　、２．８５　（ＩＨ．ｍ）　、３．２０　（２Ｈ．ｍ）　、３．５５　（ ＬＨ．　ｔ）　、３．７１　（３Ｈ．ｄ）、３．７８　（３Ｈ，ｄ）、４．１９ 　（ＩＨ．ｍ）、４．３３　（ＬＨ．ｍ）、４、６５　（ＩＨ．ｑ）　、６．５ ６　（ＬＨ，ｄ）　、７．２３　（５Ｈ，ｍ）　、７．７１　（ＩＨ，ｄ）、７ ．７６　（２Ｈ．　ｔ）、８．２３　（２Ｈ．ｄ）、８．６０　（２Ｈ．ｄ）。

記載例２３ Ｎ−［１−（ジメトキシホスフィニル）−３−フタルイミドプロピル］−（Ｓ） −ロイノン・ベンジルエステル（Ｄ２３） 記載例２０に記載の操作により、３−（フタルイミドプロピル）プロパナール（ ３．　３　６　ｇ）および（Ｓ）−ロイシンベンノルエステルｐ−トルエンスル ホナート塩（６．　５　１　ｇ）から標記化合物を製造した。

エーテル　酢酸エチル（１　１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラ フィーに付して精製し、単一のジアステレオマーを得た。

異性体Ｄ２３Ａ　（１．６２ｇ）。

δ（ＣＤＣ１３）　＋　０．９２　（６Ｈ．ｍ）　、１．３８−１．９２　（５ Ｈ．ｍ）　、２．１３　（ＩＨ．ｍ）　、２．９３　（ＬＨ．ｍ）　、　３．４ ７−４．０６　（３Ｈ．ｍ）　、３．７３（３Ｈ．ｄ）　、３．７９　（３Ｈ． ｄ）　、５．１３　（２Ｈ．ｍ）　、７．３３　（５Ｈ．ｍ）、７、７０　（２ Ｈ．ｍ）　、７．８３　（２Ｈ．ｍ）。

さらに溶出して、より遅い流動性の単一のジアステレオマーを得た。

異性体Ｄ２３Ｂ　（１．５２ｇ）。

δ（ＣＤＣ１３）：　０．９０　（６Ｈ．ｄｄ）　、１．、５０　（２Ｈ．ｔ） 　、１．７０−２。

２０　（４Ｈ．ｍ）　、２．９５　（ＬＨ．ｍ）　、３．５３　（ＩＨ．　ｔ） 　、３．　７０　（３Ｈ。

ｄ）　、３．７５　（３Ｈ．ｄ）　、３．７５−４．０３　（３Ｈ．ｍ）　、５ ．１４　（２Ｈ．ｍ）、７、３５　（５Ｈ．ｍ）　、７．　７０　（２Ｈ．ｍ） 　、７．８３　（２Ｈ，ｍ）。

記載例２４ Ｎ−［１−（ジメトキシホスフィニル）−３−フタルイミドプロピル］−（Ｓ） −ロイノン（Ｄ２４） 記載例２１に記載の操作により、ベンジルエステル（Ｄ２３Ａ）（１．５２ｇ） から単一のジアステレオマーとして標記化合物（Ｄ２４Ａ）（０．９７ｇ）を製 造した。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．９６　（６Ｈ．ｄｄ）　、１．５５　（２Ｈ，ｍ） 　、１．８５　（２Ｈ．ｍ）　、２．２０　（ＩＨ．ｍ）　、３．０３　（ＩＨ ，ｄｔ）　、３．７８　（８Ｈ，ｍ）、３、９８　（ＩＨ，ｍ）　、７．７０　 （２Ｈ，ｍ）　、７．８３　（２Ｈ．ｍ）。

同様に、ベンジルエステル（Ｄ２３Ｂ）（１．４ｇ）から単一のジアステレオマ ー（Ｄ　２　４　Ｂ）として標記化合物（０．　８　３　ｇ）を製造した。

δ（ＣＤＣＩ，）：　０．９６　（６Ｈ．ｄ）　、１　５５　（２Ｈ．ｍ）　、 １．８５　（２Ｈ。

ｍ）　、２．１５　（ＩＨ．ｍ）　、２．９８　（ＬＨ．ｍ）　、３．４４　（ ＩＨ．ｍ）　、３．７８　（８Ｈ．ｍ）　、７．７３　（２Ｈ．ｍ）　、７．８ ５　（２Ｈ．ｍ）。

！＋ｐ　δ（ＣＤＣ１３）：　２９．０１。

記載例２５ ３−（４−ブロモ−１．８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロパツール（Ｄ ２４−ブロモフタル酸無水物および３−アミノ−１−プロパツール（１２ｇ）の エタノール（２００ｍｌ）中温合物を３０分間加熱還流した。溶液を室温に冷却 し、真空下で溶媒を蒸発させて固体を得、それをエステルで洗浄し、標記化合物 （１２、２ｇ）（Ｄ２５）を得た。

δ（ＣＤＣ１．、）　：　２．００　（２Ｈ．ｄ　ｔ）　、　３．６０　（２Ｈ ，　ｔ）　、４．３５　（２Ｈ．ｔ）、７．８８　（ＩＨ．ｔ）、８．０７　（ ＩＨ．ｄ）、８．４４　（ＩＨ．ｄ）、８。

６０　（ＩＨ．ｄ）、８．７０　（ＩＨ．ｄ）。

記載例２６ ３−（４−ブロモ−１．８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロパナール（Ｄ ２記載例５に記載の操作により、アルコール（１２．２ｇ）（Ｄ２５）から標記 化合物（１０．３ｇ）（Ｄ２６）を製造した。

６　（ＣＤＣＩｓ）　：　２．９０　（２Ｈ．ｄ　ｔ）　、４．５４　（２Ｈ． 　ｔ）　、７．８５　（ＬＨ．　ｔ）　、８．０４　（ＩＨ．ｄ）　、８．４０ 　（ＩＨ．ｄ）　、８．５９　（ＩＨ．ｄｄ）、８、６６　（ＩＨ．ｄｄ）、９ ．９０　（ＬＨ．ｓ）。

記載例２７ Ｎ−［１−（ジメトキシホスフィニル）−３−（４−ブロモ−１．８−ナフタレ ンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイシントリメチルシリルエチル エステル（Ｄ２７） 記載例２０に記載の操作により、３−（４−ブロモ−１．８−ナフタレンジカル ボキシイミド）プロパナール（Ｄ２６）（３．０ｇ）および（Ｓ）〜ロイシント リメチルシリルエチルエステル（２．　１７　ｇ）から標記化合物（Ｄ２７）を 製造した。

４０−６０°ベトロールから２０％酢酸エチル／４０−６０’ベトロールの勾配 で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、単一のジ アステレオマーを得た。

異性体Ｄ２７Ａ　（１．０ｇ）。

δ（ＣＤＣＩり　：　０．９６　（８Ｈ，ｍ）　、１．４８　（２Ｈ．　ｔ）　 、１．８２　（２Ｈ。

ｍ）　、２．２５　（ＩＨ．ｍ）　、２．９４　（ＩＨ．ｍ）　、３．７５　（ ８Ｈ，ｍ）　、４．１５　（２Ｈ．ｍ）　、４．２４　（ＩＨ．ｍ）　、４．５ ２　（ＩＨ，ｄ　ｔ）　、７．８１　（ＩＨ。

ｔ）　、８．０２　（ＩＨ．ｄ）　、８．３９　（ＩＨ．ｄ）　、　８．５６　 （ＩＨ．ｄ）　、８．６３（ＩＨ．ｄ）。

さらに溶出に付し、より遅い流動性の単一のジアステレオマーを得た。

異性体Ｄ２７Ｂ　（０．９５ｇ）。

δ（ＣＤＣＩ３）　：　０．　９　１　（８Ｈ．ｍ）　、１．　４　７　（２Ｈ ，　ｔ）　、１．８　（２Ｈ。

ｍＬ　２．１３　（ＩＨ．ｍ）、３．０６　（ＬＨ．ｍ）、３．５１　（ＩＨ， ｔ）、３．７３　（３Ｈ．ｄ）　、３．　７９　（３Ｈ，ｄ）　、４．　１２　 （３Ｈ，ｍ）　、４．２６　（ＩＨ。

ｍ）　、４．４１　（ＩＨ．ｍ）　、７．８０　（ＩＨ，　ｔ）　、８．００　 （ＩＨ．ｄ）　、８．３８　（ＬＨ．ｄ）　、８．５４　（ＬＨ．ｄ）　、８． ６２　（ＩＨ．ｄ）。

記載例２８ Ｎ−［１−（ジメトキシホスフィニル）−３−（４−ブロモ−１，８−ナフタレ ンジカルボキシイミド）プロピル］−（Ｓ）−ロイシン（Ｄ２８）トリチルシリ ルエチルエステル（１，０ｇ）（Ｄ２７Ａ）をテトラヒドロフラン（５０■１） に溶がし、該溶液を０℃に冷却した。１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（１ ，５■ｌ）のテトラヒドロフラン（１０■１）中溶液を窒素下で滴下し、該溶液 を室温で２４時間攪拌した。水（２０■ｌ）を加え、溶液を０℃に冷却し、２Ｎ 塩酸で酸性化した。溶液を酢酸エチル（３Ｘ）で抽出し、合した有機抽出液を水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させ、単一のジ アステレオマー（Ｄ　２８　Ａ）として標記化合物（０，８ｇ）を得た。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　１．０４　（６Ｈ，ｍ）　、１．７３　（２Ｈ，ｍ）　 、２．００−２．６０　（３Ｈ，ｍ）　、３．８８　（７Ｈ，ｍ）　、４．２１ 　（２Ｈ，ｍ）　、４．４０　（２Ｈ，ｍ）、７．５５　（ＩＨ，ｔ）　、７． ８２　（ＩＨ，ｔ）　、８．０５　（ＬＨ，ｄ）　、８．３２　（２Ｈ，ｔ）。

同様に、トリチルシリルエチルエステル（０，３３ｇ）（Ｄ２７Ｂ）から単一の ジアステレオマー（０２８Ｂ）として標記化合物（０，２８ｇ）を製造した。

６　（ＣＤＣ１３）　：　０．９８　（６Ｈ，ｄ）　、１，２０　２．２０　（ ５Ｈ，ｍ）　、３．０７　（ＩＨ，ｍ）　、３．３４　（ＬＨ，ｍ）　、３．５ ０　（ＩＨ，ｔ）　、３．８２　（ＩＨ，ｄ）、４．３４　（２Ｈ，ｔ）　、７ ．８７　（ＩＨ，ｔ）　、８．０６　（ＩＨ，ｔ）、８．４０　（ＩＨ，ｄ）、 ８．６０　（ＩＨ，ｄ）、８．６６　（ＩＨ，ｄ）。

記載例２９ Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−（４−ブロモ−１，８−ナ ツタレンジカルボキノイミド）プロピル］−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェ 二ノげラニンーＮ−メチルアミド（Ｄ２９） 記［例１９１：記載（’）方法Ｌ：　ヨ”）、酸（１，０ｇ）（Ｄ２８Ａ）およ び（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（０，６５ｇ）がら標記化合物 を製造した。

５％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ ーに付して精製し、単一のジアステレオマー（Ｄ２９Ａ）として標記化合物（０ ゜３ｇ）を得た。

δ（ＣＤＣ１ｘ）　：　０．８９　（６Ｈ，ｄ）　、１．２７　（２Ｈ，ｍ）　 、１．６２　（ＩＨ。

ｍ）　、１．６９　（２Ｈ，ｍ）　、２．２６　（ＩＨ，ｍ）　、２．７０　（ ３Ｈ，ｄ）　、２．８４　（ＩＨ，ｍ）　、２．９３−３．２５　（ＩＨ，ｍ） 　、３．５６　（ＬＨ，Ｄ　、３．７２（３Ｈ，ｔ）　、３．７９　（３Ｈ，ｄ ）　、４．１７　（ＩＨ，ｍ）　、４．３１　（ＩＨ，ｍ）、４．５８　（ＩＨ ，ｍ）　、　６．４８　（ＩＨ，ｄ）　、７’、２３　（５Ｈ，ｍ）　、７．６ ８　（ＩＨ，ｄ）、７．８７　（ＬＨ，ｔＬ　８．０６　（ＬＨ，ｄ）、８．４ ２　（ＩＨ，ｄ）、８゜６０　（ＬＨ，ｄ）、８．６８　（ＬＨ，ｄ）。

同様に、酸（０，２８ｇ）（Ｄ２８Ｂ）および（ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ− メチルアミド（０，１８ｇ）から単一のジアステレオマー（Ｄ　２９　Ｂ）とし て標記化合物（０，１ｇ）を製造した。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．８５　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．１３　（２Ｈ，ｍ） 　、１．５７　（２Ｈ，ｍ）　、１．９０−２．２４　（２Ｈ，ｍ）　、２．８ ０　（３Ｈ，ｄ）　、３．００　（２Ｈ。

ｍ）　、３．２８　（２Ｈ，ｍ）　、３．７０　（３Ｈ，ｄ）　、７．５０　（ ３Ｈ，ｄ）　、４．２７　（２Ｈ，ｔ）　、４．７７　（ＩＨ，ｍ）　、７．２ ３　（５Ｈ，ｍ）　、７．５０　（ＩＨ，ｄ）、７．６２　（ＩＨ，ｄ）　、７ ．８７　（ＩＨ，ｔ）　、８．０５　（ＩＨ，ｄ）　、８．４０　（ＩＨ，ｄ） 　、８．６０　（ＩＨ，ｄ）、８．６５　（ＩＨ，ｄ）。

記載例３Ｏ Ｎ−［Ｎ−（１−（ジベンノルオキシホスフィニル）−３−（２−ベンジルオキ シフェニル）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ −メチルアミド（Ｄ３０） 記載例６に記載の操作により、３−（２−ベンジルオキシフェニル）プロパツー ル（４，８ｇ）、（Ｓ）−口イシル−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルア ミド（５，８２ｇ）およびトリメチルシリルホスホン酸ジメチル（６，７ｇ）か ら標記化合物（４，０ｇ）を製造した。

実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）“７７６　Ｃ＋ａＨｓ４ＮｓＯｓＰとして、計算 値１Ｍ記載例３１ Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−（メチルメルカプト）プロ ピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（ Ｄ３１）記載例９に記載の操作により、３−（メチルメルカプト）プロパナール （２，０８ｇ）、（Ｓ）−ロイツルー（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルア ミド（５，８２ｇ）およびトリメチルシリルホスホン酸ジメチル（３，３ｇ）か ら標記化合物（４，１ｇ）（Ｄ３１）を製造した。

３％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ ーにより精製し、２種のノアステレオマ−の混合物（Ｄ３１）として標記化合物 （４，１ｇ）を得た。

δ（ＣＤＣＩり　：　０．９０　（６Ｈ，ｍ）　、０．９０　１．９５　（６Ｈ ，ｍ）　、２．０８　（１′ＡＨ，ｓ）　、２．１０　（１！４Ｈ，ｓ）　、２ ．６０　（２Ｈ，ｔ）　、２．７３　（１各Ｈ，ｄ）　、２．７６　（１各Ｈ， ｄ）　、２．８２　３．１２　（２Ｈ，ｍ）　、３．２６（１！４Ｈ，ｍ）　、 ３．５７　（％Ｈ，ｍ）　、３．７４　（３Ｈ，ｄ）　、３．７８　（３Ｈ，ｄ ）、４．５５　（各Ｈ，Ｑ）、４．７６　（ｙ２Ｈ，ｍ）　、６．１４　（！／ ｄ（、ブロードｓＬ７゜２２　（５Ｈ，ｍ）　、７．３８　（ｙ２Ｈ，ブロード ｓ）　、７．５３　（！Ｊ（、ｄ）　、７．６４（各Ｈ，ｄ）。

実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　４８８　Ｃｚ２ＨｓａＮ３０ｓｐｓとして、 計算値。

記載例３２ Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−（メチルスルフィニル）プ ロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド （Ｄ３２）水（５ｌｌ１）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０，８６ｇ）を、Ｎ−［ Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−（メチルメルカプト）プロピル） −（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（０，９ ８ｇ）（Ｄ３１）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液に加えた。該溶液を室温で２ 時間攪拌し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶かし、水、塩 化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過 し、真空下で溶媒を蒸発させて標記化合物を得た。

５％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフ ィーにより精製し、２種のジアステレオマーの混合物（Ｄ　３２）として標記化 合物（０，６３ｇ）を得た。

δ（ＣＤＣＩり　：　０．８７　（６Ｈ，ｍ）　、１．０３　２．３５　（６Ｈ ，ｍ）　、２．６０　（１！４Ｈ，ｄ）　、２．６６　（１％Ｈ，ｄ）　、２． ７０　（１４Ｈ，ｄ）　、２．７３（１％）１．ｄ）　、２，７７　３．１０　 （４％Ｈ，ｍ）　、　３．２２　（ＬＨ，ｄｄ）　、３゜６０　（各Ｈ，ｍ）　 、３．７７　（３Ｈ，ｄ）　、３．８０　（３Ｈ，ｄ）　、４．５３　４．７７ 　（Ｉ　Ｈ，ｍ）　、６．１４　（！／ｉＨ，ブロードｓ）　、７．１０　（％ Ｈ，ブロードＳ）、７．２２　（５Ｈ，ｍ）　、７．５０　（！／ＳＨ，ｄ）　 、７．５７　（各Ｈ，ｄ）。

実測値・ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　５０４　ＣｚｔＨｓａＮｓＯｓＰＳとして、計 算値二記載例３３ Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−（メチルスルホニル）プロ ピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（ Ｄ３３）過ヨウ素酸ナトリウム（４，２６ｇ）の水（２０ｍｌ）中溶液を、メタ ノール（５０ｍｌ）中のＮ−［Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル’）−３− （メチルメルカプト）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラ ニン−Ｎ−メチルアミド（０゜９８ｇ）（Ｄ３１）に加えた。該溶液を室温で７ ２時間攪拌し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶かし、水、 塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾 過し、真空下で溶媒を蒸発させて標記化合物を得た。

１０％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフ ィーにより精製し、２種のジアステレオマーの混合物（Ｄ３３）として標記化金 物（０，５２ｇ）を得た。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．８４　（６Ｈ，ｍ）　、１，０２　２．４０　（７ Ｈ，ｍ）　、２．７０　（ＩＶ２Ｈ，ｄ）　、２．７４　（１ｋＪ１．ｄ）　、 ２．９３　（１！Ｊ（、ｓ）　、３．０１（を各Ｈ，ｓ）　、３．０３　（２Ｈ ，ｍ）　、３．２０　（２Ｈ，ｍ）　、３．４０（各Ｈ，ｍ）、３、５８　（Ａ Ｈ，ｍ）　、３．７８　（６Ｈ，ｍ）　、４．５６　（ＡＨ，ｑ）　、４．６６ 　（！４Ｈ，ｍ）　、５．７３　（ｙ２Ｈ，ｄ）　、６．８０　（ＡＨ，ｄ）　 、７．２３　（５Ｈ，ｍ）　、７゜４４（ＩＨ，ｔ）。

実測値：ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）’５２０　Ｃ！ｘＨｓｍＮｓ０７ＰＳとして、計算値 ・記載例３４ Ｎ−［Ｎ−（１−（ノメトキンホスフィニル）−３−（１，８−ナフタレンジカ ルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニン −Ｎ−メチルアミド（Ｄ３４） 記載例１９に記載の操作により、酸（０，６ｇ）（Ｄ２１）および（Ｓ）−１リ ブトファンーＮ−メチルアミド（０，３１ｇ）から、単一のノアステレオマ−（ Ｄ３４）として標記化合物（０，５３ｇ）を製造した。

δ（ＣＤＣＩ３）　：　０．８９　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．３５　（２Ｈ，ｍ） 　、１．７２　（３＋（、ｍ）　、１．．９６　（ＩＨ，ｍ）　、２．７１　（ ３Ｈ，ｄ）　、２．７８　（ＩＨ，ｍ）　、３゜２７　（ＩＨ，ｃｌｄ）　、３ ．４４　（ＩＨ，ｄｄ）　、３．５５　（ＩＨ，ｍ）　、３．６２　（３Ｈ，ｄ ）　、３．７５　（３Ｈ，ｄ）　、３．９４　（ＩＨ，ｍ）　、４．１７　（Ｉ Ｈ，ｍ）　、４゜７４　（ＩＨ，ｑ）　、６．４２　（ＩＨ，ｄ）　、６．９７ 　（２Ｈ，ｍ）　、７．１４　（ＬＨ。

ｄ）　、７．２７　（］Ｈ，ｓ）　、７．６２　（２Ｈ，ｄｄ）　、７．７７　 （２Ｈ，ｔ）　、８゜２４　（２Ｈ，ｃｌ）、８．４３　（ＩＨ，ブロードｓ） 　、８．５９　（２Ｈ，ｄ）記載例３５ Ｎ−［Ｎ−（］　−（ノメトキンホスフィニル）−３−（１，８−ナフタレンジ カルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ：）−Ｎ、−ベンジルオキシ力ルポニルリ ンンーＮ−メチルアミド（Ｄ３５） 記載例１９に記載の操作により、酸（０，９５ｇ）（Ｄ２１）および（Ｓ）−Ｎ 、−ベンジルオキシ力ルポニルリシンーＮ−メチルアミド（０，４２ｇ）から単 一のジアステレオマー（Ｄ３５）として標記化合物（１，４ｇ）を製造した。

δ（ＣＤＣＩｇ）　：　０．９９　（６Ｈ，ｔ）　、１．３２−２．０４　（１ １Ｈ，ｍ）　、２゜２３　（ＩＨ，ｍ）　、２．７４　（３Ｈ，ｄ）　、３．’ ００　（ＩＨ，ｍ）　、３．７３　（３Ｈ。

ｄ）　、４．２２−４．５５　（３Ｈ，ｍ）　、５．０９　（２Ｈ，ｓ）　、５ ．１８　（ＩＨ，ｍ）、６．５０　（ＩＨ，ｄ）　、７．３３　（５Ｈ，ｍ）　 、７．５７　（Ｈ（、ｄ）　、７．７５　（２Ｈ，Ｄ　、８．２３　（２Ｈ，ｄ ）　、８．６０　（２Ｈ，ａ）３ＩＰ　δ（ＣＤＣＩり：２９．９６ 融点　１２８−１３２℃ 実測（ＩＩ：ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）’７４２　Ｃ５ａＨｓｏＮｓＯ＊Ｐとして、計算 値・［αコ　Ｄ”＝−２２，４９（ｃ＝０．９８％、　ＭｅＯＨ）元素分析　ｃ ｘｓｌ（ｓ。Ｎ６０＠Ｐとして、　計算値（％）　：　Ｃ，６０，７１；　Ｈ， ６，７Ｑ：Ｎ、９．３２、測定値（％）：Ｃ，６０，３７；Ｈ，６，４７；Ｎ、 ９．１２記載例３６ Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキノホスフィニル）−３−（１，８−ナフタレンジカ ルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（−）−アミノアサンクロ トリデカン−２−オン（Ｄ３６） 記載例１９に記載の操作により、酸（０，６ｇ）　（Ｄ２１）および（−）−３ −アミノアサンクロトリデカン−２−オン（０，３ｇ）（［α］　Ｄ！０＝−６ ３，６（６２１％、メタノール））から、単一のジアステレオマー（Ｄ　３６） として標記化合物（０，７５ｇ）を製造した。

δ（ＣＤＣ１３）　：　０．９５　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．２８　（１６Ｈ，ｍ ）　、１．５２　（２Ｈ，ｍ）　、１．６５−２．１１　（５Ｈ，ｍ）　、２． ２５　（ＩＨ，ｍ）　、２．８５　（ＩＨ。

ｍ）、３．０４　（ＩＨ，ブロードｓ）　、３．６２　（２Ｈ，ｍ）　、３．７ １　（３Ｈ，ｄ）、３．７９　（３Ｈ，ｄ）　、４．３６　（２Ｈ，ｍ）　、４ ．５４　（ＩＨ，ｍ）　、６．４３　（ＩＨ，ｍ）　、７．６３　（ＩＨ，ｄ） 　、７．７６　（２Ｈ，ｔ）　、８．２２　（２Ｈ，ｄ）　、８゜６０　（２Ｈ ，ｄ） 実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　６７１　Ｃｓ５Ｈｓ＋Ｎｓ○、Ｐとして、計算 値二記載例３７ （Ｓ）−Ｎ、−ｔ−ブチルオキソカルボニル−Ｎ、−ベンジルオキシ力ルポニル リノン−Ｎ−（ベンジルオキ／カルボニルアミノエチル）アミド（Ｄ３７）記載 例】９に記載の操作により、Ｎ、−ｔ−ブチルオキソカルボニル−Ｎ、−ベンジ ルオキシカルボニルリシン（５，３ｇ）および２−（ペンジルオキシカルボニル アミノ）エチルアミン（２，７２ｇ）から標記化合物（７，２ｇ）を製造した。

δ（ＣＤＣ１３）　：　０．９０　（１５Ｈ，ｍ）　、１．７５　（ＬＨ，ｍ） 　、３．１７　（２Ｈ，ｑ）　、３．３２　（４Ｈ，ブロードｓ）　、４．００ 　（ＩＨ，ｑ）　、５．１０　（４Ｈ。

ｓＬ　５．３９　（ＬＨ，ｄ）、５．５６　（ＩＨ，ｔ）、６．７６　（ＩＨ， ブロードＳ）、７、３３　（１０Ｈ，ｓ） 記載例３８ Ｎ−ＦＮ−（］−（ノメトキノホスフィニル）−３−（１，８−ナフタレンジカ ルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−（Ｎ、−ベンジル オキシカルボニル）’ＪンンーＮ−（ベンジルオキ／カルボニルアミノエチル） アミド（Ｄ３８）Ｎ、−１−プチルオキシカルボニルーＮ、−ベンジルオキシカ ルボニルリンン＝Ｎ−（ベンジルオキ／カルボニルアミノエチル）アミド（１， ２２ｇ）（Ｄ３７）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸 （１５＋＋１）を加えた。

溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン （２５ｍ１．）に溶かし、トリエチルアミンをｐＨ１０まで加え、Ｎ、−ベンジ ルオキシカルボニルリノン−Ｎ−（ベンジルオキ／カルボニルアミノエチル）ア ミドを得た。

記載例１９に記載の操作により、前記のアミン（１，０ｇ）および酸（０，９５ ｇ）（Ｄ２１）から標記化合物を製造した。

５％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ ーに付して精製し、単一のジアステレオマー（Ｄ３８）として標記化合物（１゜ ０ｇ）を得た。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．９３　（３Ｈ，ｄ）　、０．９７　（３Ｈ，ｄ）　 、１．３０　２．１０　（１１Ｈ，ｍ）　、２．２０　（ＩＨ，ｍ）　、３．１ ５　（２Ｈ，ｍ）　、３．３０　（４Ｈ。

ブロードｓ）　、３．６４　（３Ｈ，ｄ）　、３．７４　（３Ｈ，ｄ）　、４． ３２　（４Ｈ，ｍ）、５．０４　（４Ｈ，ｓ）、５．１５　（ＩＨ，ブロードＳ ）、５．７８　（ＬＨ，ブロードＳ）、７．０８　（ＩＨ，ブロードｓ）、７． ２８　（１０Ｈ，ｍ）　、７．６５　（ＩＨ，ｄ）　、７゜７４（２Ｈ，ｔ）、 ８．２２（２Ｈ，ｄ）、８．５９（２Ｈ，ｄ）。

実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）’　９１５　Ｃｓ５Ｈｓ・Ｎ６０．、Ｐとして、 計算値記載例３９ Ｎ−［Ｎ−（１〜（ンメトキンホスフィニル）−３−（１，８−ナフタレンジカ ルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−（Ｎ、−ベンジル オキシカルボニル）リシン−Ｎ−（エチルピロリジン）アミド（Ｄ３９）記載例 １９に記載の操作により、（Ｓ）−（Ｎ、−ベンジルオキシカルボニル）リンン ーＮ−（エチルピロリノン）アミド（０，７３ｇ）および酸（０，８３ｇ）　（ Ｄ２１）から標記化合物を製造した。

１０％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラ フィーにより精製し、単一のジアステレオマー（Ｄ３９）として標記化合物（１ ，２ｇ）を得た。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．９７　（６Ｈ，ｔ）　、１，３４　１．６６　（６ Ｈ，ｍ）　、１．６６−２．０８　（９Ｈ，ｍ）　、２．２５　（ＩＨ，ｍ）　 、２．５８　（６Ｈ，ｍ）　、３．０３（ＩＨ，ｍ）　、３．２０　（２Ｈ，Ｑ ）　、３．３０　（２Ｈ，ｑ）　、３．６９　（ＬＨ，ｍ）、３．７２　（３Ｈ ，ｄ）　、３．８０　（３Ｈ，ｄ）　、４．２１−４．４４　（２Ｈ，ｍ）　、 ４゜５０　（ＩＨ，ｍ）　、５．０９　（２Ｈ，ｓ）　、５．３１　（ＩＨ，ｔ ）　、６．７８　（ＩＨ。

ブロードｓ）　、７．３２　（５Ｈ，ｍ）　、７．５４　（ＩＨ，ｄ）　、７． ７４　（２Ｈ，ｔ）、８．２２　（２Ｈ，ｄ）　、８．６０　（２Ｈ，ｄ）。

３ＩＰδ（ＣＤＣＩｍ）：３０．０５ 実測値　ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）”８３５　Ｃ４５ＨｉｅＮｓＯ＊Ｐとして、計算値 二［（１１］　Ｄ”＝−１７，２１（ｃ＝１．ｏｏ、ＭｅＯＨ）記載例４０ （Ｓ）−Ｎ、−ｔ−プチルオキシ力ルボニルーＮ、−ベンジルオキシカルポニル リソンーＮ−（エチル−Ｎ−メチルビペラジン）アミド（Ｄ４０）記載例１９に 記載の操作により、Ｎ、−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ、−ベンジルオキシ 力ルポニルリノン（３，８ｇ）および１−アミノエチル−４−メチルビペラジン （１，４３ｇ）から標記化合物（４，２ｇ）を製造した。

δ　（ＣＤＣ１３）：　１．４２　（９Ｈ，ｓ）　、１．５０　（７Ｈ，ｍ）　 、１．８０　（ＬＨ。

ｍ）　、２．３０　（３Ｈ，ｓ）　、２．５０　（１０Ｈ，ｍ）　、３．１９　 （２Ｈ，ｑ）　、３゜２３　（２Ｈ，ｑ）　、４．０５　（ＩＨ，ｍ）　、４． ９５　（ＩＨ，ｍ）　、５．０８　（２Ｈ。

ｓ）　、５．１７　（ＩＨ，ｍ）　、６．５５　（］、Ｈ，ｍ）　、７．３６　 （５Ｈ，ｓ）。

実測値　ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）’　５０６　ＣｚａＨｔｘＮｓＯｓとして、計算値 二Ｍ記載例４１ Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキノホスフィニル）−３−（１，８−ナツタレンジカ ルボキンイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］　−（Ｓ）−（Ｎ、−ベンジ ルオキシ力ルポニル）リンンーＮ−（エチル−Ｎ−メチルビペラジン）アミド（ Ｄ４１）記載例３８に記載の操作により、Ｄ４０　（］、、　１　ｇ）および酸 （０，９２ｇ）（Ｄ２１）から標記化合物を製造した。

１０％メタノール／酢酸エチルで溶出するノリ力ゲル上のカラムクロマトグラフ ィーに付して精製し、単一のジアステレオマー（Ｄ４１）として標記化合物（］ 、、２２ｇを得た。

δ（ＣＤＣ１ａ）　：　０．９３　（６Ｈ，ｔ）　、１．３０　２．０５　（１ ２Ｈ，ｍ）　、２゜２６　（３Ｈ，ｓ）　、２．４０　（ＩＯＨ，ｍ）　、３． ００　（ＬＨ，ｍ）　、３．２２　（４Ｈ。

ｍ）　、３．６７　（ＬＨ，ｍ）　、３．７３　（３Ｈ，ｄ）　、３．８０　（ ３Ｈ，ｄ）　、４．２０−４．４２　（２Ｈ，ｍ）　、４．５０　（ＩＨ，ｍ） 　、５．０６　（２Ｈ，ｓ）　、５．２５（ＩＨ，ｍ）　、６．５２　（ＩＨ， ブロードｔ）、７．３０　（５Ｈ，ｓ）、７．５０　（ＩＨ，ｄ）　、７．７０ 　（２Ｈ，ｔ）　、８．２０　（２Ｈ，ｄ）　、８．５８　（２Ｈ，ｄ）。

３■Ｐ　δ（ＣＤＣＩｓ）　：　２９．９９実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　８ ６４　Ｃ＋４Ｈｓ２ＮｙＯｅＰとして、計算値二［α］　ｏ”＝−１８，８０（ ｃ＝０．７４、ＭｅＯＨ）記載例４２ ３−［８−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５コデシル）コブロバノ ール（Ｄ３．３−テトラメチレングルタル酸無水物（８，４ｇ）をトルエン（２ ００８１）に溶かし、トルエン（５０１１，）中の３−アミノプロパン−１−オ ール（４，５ｇ）を５分間にわたって加えた。該溶液を室温で２時間攪拌し、つ いで３時間加熱還流した。溶液を冷却し、真空下で溶媒を蒸発させ、淡黄急曲（ Ｄ４２）として標記化合物（１３，８ｇ）を得た。

δ（ＣＤＣ１３）　：　１．５３　（４Ｈ，ｍ）　、］、、　７２　（６Ｈ，ｍ ）　、２．６５　（４Ｈ。

ｓ）　、３．５１　（２Ｈ，ｔ）　、３．９２　（２Ｈ，ｔ）記載例４３ ３−［８−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５］デンル）コブロバナ ール（Ｄ記載例５に記載の操作により、アルコール（３，４ｇ）（Ｄ４２）から 標記化合物（３，３ｇ）（Ｄ４３）を製造した。

６　（ＣＤＣ１り　：　１．５０　（４Ｈ，ｍ）　、１．７１　（４Ｈ，ｍ）　 、２．６０　（４Ｈ。

ｓ）　、２．６４　（２Ｈ，ｄ　ｔ）　、４．１２　（２Ｈ，ｔ）　、９．７５ 　（ＬＨ，ｓ）実測値　ＣＩ　Ｍ＋８２２４ 記載例４４ Ｎ−［１，−（ジメトキンホスフィニル）−３−［８−（７，９−ジオキソ−８ −アザスピロ［４，５］デンル）コブロビル］−（Ｓ）−ロインンベンジルエス テル（Ｄ４４）記載例２０に記載の操作により、アルデヒド（３，２ｇ）（Ｄ４ ３）、（Ｓ）−ロイシンベンジルエステルｐ−４ルエンスルホナート塩（５，７ ｇ）およびトリメチルノリルホスポン酸ジメチル（２，６ｇ）から標記化合物を 製造した。

エーテル　酢酸エチル（２１）の混合液からエーテル・酢酸エチル（１：　１） の勾配で溶出するノリ力ゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、単 一のノアステレオマ−を得た。

異性体Ｄ４４Ａ、（２，１４ｇ） δ（ＣＤＣｈ）：　０．９２　（６Ｈ，ｔ）　、１．３７　１．８７　（１３Ｈ ，ｍ）　、１９６　（］、Ｈ，ｍ）　、２．５７　（４Ｈ，ｓ）　、２．８２　 （ＬＨ，ｍ）　、３．７１　（３Ｈ。

ｄＬ　３．７８　（３Ｈ，ｄ）、３．８３　（２Ｈ，ｍ）、４．００　（ＩＨ， ｍ）、５．１３　（２Ｈ，ｍ）　、７．３４　（５Ｈ，ｍ）ｌｉｐ　δ（ＣＤＣ Ｉり：２８．７４ 実ｉ！ＩＩ値　ＥＩ　ＭＨ’　５３７ ［ａ３　［、”＝−１３，３３（ｃ＝　１．００．　ＭｅＯＨ）元素分析　Ｃｌ 　＋　Ｈイ＋　Ｎ　ｔ　Ｏｔ　Ｐ・１／２Ｈ，Ｏとして、計算値（％）：Ｃ，５ ９，４４：Ｈ，７，７６；Ｎ、５．１３、測定値（％）：Ｃ，５９，４２：Ｈ， ７，６５；Ｎ、４．９９さらに溶出を行い、２種のノアステレオマ−の混合物（ ３，１２ｇ）を得た。

さらなる溶出で、より遅い流動性の単一のジアステレオマーを得た。

異性体Ｄ４４Ｂ　（０，７０ｇ） δ（ＣＤＣ１３）：　０．９１　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．５０　（６Ｈ，ブロー ドｔ）、１７０　（７Ｈ，ｍ）　、１．９４　（ＩＨ，ｍ）　、２．５９　（４ Ｈ，ｓ）　、２．９３　（ＩＨ。

ｍ）　、３．５３　（ＩＨ，ｔ）　、３．７４　（６Ｈ，ｄ）　、３．８４　（ ＬＨ，ｍ＞　、４．００　（１，Ｈ，ｍ）　、５．１６　（２Ｈ，ｓ）　、７． ３４　（５Ｈ，ｍ）。

３１ｐ　δ（ＣＤＣ１３）＋２９．５５実測値　ＥＩ　ＭＨ’　５３７ ［α］　。”＝−１１，４７（ｃ＝ｏ、　７訳ＭｅＯＨ）元素分析　Ｃ１７Ｈ４ 五Ｎ！ＯフＰ・１／２Ｈ，Ｏとして、計算値（９６）・Ｃ，５９，４４゜Ｈ，７ ，７６；Ｎ、５．１３、測定値（％）：Ｃ，５９，２７：Ｈ，７゜５８；Ｎ、４ ．８７記載例４５ Ｎ−［コ−−（ジメトキンホスフィニル）−３−［８−（７，９−ジオキソ−８ −アザスピロ［４，５コデノル）コブロビル］−（Ｓ）−ロイシン（Ｄ４５）記 載例２１に記載の操作により、ベンジルエステル（Ｄ４４Ａ）（２，１ｇ）から 単一のシアステＩノオマー（Ｄ４５Ａ）として標記化合物（１，７ｇ）を製造し た。

δ　（ＣＤＣ１３）：　０．９６　（６Ｈ，ｄｄ）　、］、、５０　（６Ｈ，ｍ ）　、１．７０　（６Ｈ，ｍ）　、１．７４　（ＩＨ，ｍ）　、２．０６　（Ｉ Ｈ、ブロードｓ）　、２．６０　（４Ｈ１ｓ）　、２．９８　（ＩＨ，ｍ）　、 ３．７６　（３Ｈ，ｄ）　、３．８１　（３Ｈ，ｄ）　、３．９０　（２）（、 ｍ）　、４．０３　（１，Ｈ，ｍ）。

ユＩＰ　δ　（ＣＤＣ１３）　：　２９．１　３実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ） ”　４４７　Ｃｚ。Ｈ３ｓ　Ｎ　２０７　Ｐとして、計算値［αｌ　ｏ”＝　９ ．１１−　（ｃ＝０．４８、ＭｅＯＨ）同様に、ベンジルエステル（Ｄ４４Ｂ） （０，７ｇ）から単一のジアステレオマー（Ｄ４５Ｂ）として簿記化合物（０， ５ｇ）を製造した。

６　（ＣＤＣＩ＋１）：　０．９６　（６Ｈ，ｄｄ）、１．５０　（６Ｈ，ブロ ードｓ）、１６０−１．９０　（７Ｈ，ｍ）　、２．００　（ＩＨ，ｍ）　、２ ．５９　（４Ｈ，ｓ）　、２．９２　（ＬＨ，ｍ）　、３．４１　（ＩＨ，ｔ） 　、３．７３　（ＩＨ，ｍ）　、３．８０　（３Ｈ，ｄ）、３．８４　（３Ｈ， ｄ）　、３．９２　（ＬＨ，ｍ）記載例４６ Ｎ−［１−（ジメトキシホスフィニル）−３−［８−（７，９−ジオキソ−８− アザスピロ［４，５］デシル）コブロビル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フ ェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｄ４６） 記載例１９に記載の操作により、酸（Ｄ　４５　Ａ）および（Ｓ）−フェニルア ラニン−Ｎ−メチルアミド（０，２ｇ）から単一のジアステレオマー（Ｄ４６Ａ ）として標記化合物（０，４，３ｇ）を製造した。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．８７　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．２０　（２Ｈ，ｍ） 　、１．５１　（５Ｈ，ｍ）　、１．７３　（６Ｈ，ブロードｓ）　、１．９０ 　（ＩＨ，ｍ）　、２．６１　（４Ｈ。

ｓ）　、２．７３　（３Ｈ，ｄ）　、３．１２　（２Ｈ，ｍ）　、３．４９　（ ＩＨ，ｍ）　、３．７２　（３Ｈ，ｄ）　、３．７７　（３Ｈ，ｄ）　、３．７ ４　（２Ｈ，ｍ）　、３．９０　（ＩＨ，ｍ）、４．５７　（ＩＨ，ｑ）　、６ ．３２　（ＩＨ，ブロードｄ）　、７．２５　（５Ｈ，ｍ）　、７゜４８（ＩＨ ，ｄ）。

”Ｐ　６　（ＣＤＣＩｓ）　：　３０．１０実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　 ６０７　Ｃｓ。Ｈ４□Ｎ、Ｏ，Ｐとして、計算値−（αコ　ｏ”＝−２５，３８ （ｃ＝０．７６、ＭｅＯＨ）元素分析　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０□Ｐ・Ｉ／２Ｈ，Ｏ として、計算値（％）：Ｃ，５８，５２；８．７．８６　：Ｎ、９．１０、測定 値（％）・Ｃ，５８，６７；Ｈ，７，５０；Ｎ、９．１７同様に、酸（０，５ｇ ）（Ｄ４５Ｂ）および（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（０，２２ ｇ）から単一のノアステレオマ−（Ｄ４６Ｂ）として標記化合物（０，４６ｇ） を製造した。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．８２　（６Ｈ，ｔ）　、１．００　（ＩＨ，ｍ）　 、１．１６　（ＩＨ。

ｍ）　、１．５０　（５Ｈ，ｍ）　、１．７０　（６Ｈ，ｍ）　、１．９５　（ ＩＨ，ｍ）　、２．６０　（４Ｈ，ｓ）　、２．７０　（３Ｈ，ｃｌ）　、２． ９８　（１，Ｈ，ｄｄ）　、３．１０　（ＩＨ。

ｍ）　、３．３０　（ＩＨ，ｄｄ）　、３．７３　（３Ｈ，ｄ）　、３．７８　 （３Ｈ，ｄ）　、３８５　（３Ｈ，ｍ）　、４．７７　（ＬＨ，ｍ）　、７．２ ２　（５Ｈ，ｍ）　、７．３４　（ＩＨ。

ブロードｄ）　、７．４７　（ＩＨ，ｄ）記載例４７ Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−［８−（７，９−ジオキソ −８−アザスピロ［４，５］デシル）］プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ ）−ベンジルオキシカルボニルリシンーＮ−メチルアミド（Ｄ４７）記載例１９ に記載の操作により、酸（０，４５ｇ）（Ｄ４５Ａ）および（Ｓ）−Ｎ、−ベン ジルオキシカルボニルリノンーＮ−メチルアミド（０，２９ｇ）から、単一のジ アステレオマ−（Ｄ４７）として標記化合物（０，５ｇ）を製造した。

δ（ＣＤＣｌ２）　：　０．９６　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．４７　（８Ｈ，ｍ） 　、１．７５　（１１Ｈ，ｍ）　、１．９８　（ＬＨ，ｍ）　、２．５９　（４ Ｈ，ｓ）　、２．７５　（３Ｈ，ｄ）、２．８０　（ＩＨ，ｍ）　、３．２０　 （２Ｈ，ｍ）　、３．６０　（ＩＨ，ｔ）　、３．７２　（３Ｈ，ｄ）　、３． ７９　（３Ｈ，ｄ）　、３．８５　（ＩＨ，ｍ）　、４．００　（ＩＨ，ｍ）　 、４３０　（ＬＨ，ｑ）　、５．０９　（２Ｈ，ｓ）　、５．１７　（ＩＨ，ブ ロードｓ）、６．４０（］Ｈ，ブロードｄ）　、７．３４　（５Ｈ，ｓ）　、７ ．４４　（ＩＨ，ｄ）。

！ＩＰ　δ（ＣＤＣ１，）　・３００１実測値　ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）’　７２２ 　Ｃａ５Ｈｓ６ＮｓＯ９Ｐとして、計算値・［ａコ　０”＝−２８，８７（ｃ＝ ０．９５、ＭｅＯＨ）元素分析　Ｃ３５Ｈ５６Ｎ　ｓ　Ｏｓ　Ｐ・１／２Ｈ２０ として、計算値（％）：Ｃ，５７，７２；Ｈ，７，８６；Ｎ、９．５８、測定値 （％戸Ｃ，５７，２２；Ｈ，７，３７；Ｎ、９．５４記載例４８ Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−アミノプロピル）−（Ｓ） −ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｄ４８）Ｎ−［ Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−フタルイミドプロピル）−（Ｓ） −ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｉｇ）（Ｄ９） をヒドラノン（５０ＩＩｌ）の０．２Ｍメタノール溶液に溶かし、該溶液を室温 で２４時間攪拌した。真空下で溶媒を蒸発させ、混合物をメタノールで処理し、 濾過し、真空下で溶媒を蒸発させて２種のジアステレオマーの混合物（Ｄ４８） として標記化合物（０，７ｇ）を得、それをさらに精製することなく次工程に用 いた。

記載例４９ Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−（ベンジルオキ７カルポニ ルアミノ）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ− メチルアミド（Ｄ４９） Ｎ−［Ｎ−（１−（ジメトキシホスフィニル）−３−アミノプロピル）−（Ｓ） −ロイノルコー（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（４，５ｇ）（Ｄ ４８）を水（２０ｍｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）に溶かした。クロロギ酸 ベンジル（１゜８１１）を加え、１０％水酸化ナトリウム溶液を添加することで 、そのｐＨを９〜９．５に維持した。室温で一夜攪拌した後、溶液をクロロホル ムで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過 し、真空下で溶媒を蒸発させて無電池を得た。

１０％メタノール／酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精 製し、２種のノアステレオマ−の混合物（Ｄ４９）として標記化合物（４７ｇ） を得た。

δ（ＣＤＣｌ２）　＋０．８７　（６Ｈ，ｍ）、０．９６−２．１７　（６Ｈ， ｍ）、２．５９　（１ｚＨ，ｄ）　、２．６２　（１＋ＡＨ，ｄ）　、２．８０ 　（ＩＨ，ｍ）　、３．００　（２Ｈ。

ｍ）　、３．２４　（２Ｈ，ｍ）　、３．４４　（ＩＨ，ｍ）　、３．７０　（ ６Ｈ，ｔ）　、４．６６　（ＩＨ，ｒｎ）　、５．０７　（２Ｈ，ｍ）　、５． ３６　（Ｖ２Ｈ，ブロードｔ）、６．１２　’（！／；Ｈ，ｄ）　、６．４１　 （＋ＡＨ，ブロードｔ）　、７．２４　（１１，Ｈ，ｍ）　、７．６０（！４Ｈ ，ｄ） 実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　５９］、　Ｃ２，Ｈ４，Ｎ＊ｏ７Ｐとして、 計算値実施例Ｉ Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−１−（２−ヒドロキシフェニル）メチル）ロイシル ］−Ｎ。

Ｏ−ジメチル−（Ｓ）−チロシンアミド（Ｅｌ）ジエチルエステル（Ｄ３）（０ ，２ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、ブロモトリメチルシラン（０ ，５１１１）と反応させた。溶液を室温で４日間攪拌し、メタノール（２０ＩＩ ｌ）を加え、真空下で溶媒を蒸発させて粗製生成物を得た。５％〜３０％メタノ ール／水の勾配で溶出する逆相シリカ上でカラムクロマトグラフィーに付し、ジ アステレオマーの混合物として標記化合物（０，１，６ｇ）を得た。

実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）”５０８゜　Ｃ＋ｕＨｓ４ＮｓＯ７Ｐとして、計 算値二Ｍ５０７゜ 実施例２ Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プ ロピル）−（Ｓ）−ロインル］−Ｎ、Ｏ−ジメチル−（Ｓ）−チロシンアミド（ Ｅ２）ジベンジルエステル（Ｄ６Ａ）（０，５ｇ）をエタノール（１００ｅ＋１ ）に溶かし、１０％パラジウム／チャコール上、大気圧で２４時間水素添加した 。溶液を濾過し、真空下で溶媒を蒸発させ、単一のジアステレオマー（Ｅ２Ａ） として標記化合物（０，３８ｇ）を得た。

実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　６３９゜　Ｃ５２Ｈ３ＩＮａＯｓＰとして、計 算値０Ｍ６３８゜ 同様に、ジベンジルエステル（Ｄ６Ｂ）から単一のジアステレオマー（Ｅ　２　 Ｂ）として標記化合物を得た。

実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）４６３９゜　Ｃ３１ＨＨＮ４０８Ｐとして、計算 値９Ｍ６３８゜ 実施例３ Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−フタルイミドプロピル）−（Ｓ）−ロイシル］ −（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドジメチルエステル（Ｄ９）（Ｉ ｇ）をジクロロメタン（１０■１）に溶かし、窒素下、室温でプロモトリメチル ンラン（１，５６ｇ）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、ついで１５時間還 流した。該溶液を冷却し、真空下で溶媒を蒸発させて無電池を得、それをジオキ サン（５■ｌ）および水（０５■１）に溶かし、１時間還流した。真空下で溶媒 を蒸発させ、２種のノアステレオマ−の混合物として白色結晶化合物の標記化合 物（０，７ｇ）を得た。

δ（ＣＤ、○Ｄ）　：　０．９８　（６Ｈ，ｍ）　、１．５５−２．４０　（５ Ｈ，ｍ）　、２゜６５　（３Ｈ，ｓ）　、２．８０−３．２５　（３Ｈ，ｍ）　 、３．６８　（Ｂ４Ｈ，ｍ）　、３゜８４　（１％Ｈ，ｍ）　、４．２１．　（ １１／２Ｈ，ｍ）　、４．４３　（１，ｔ）　、４．６７　（ＩＨ，ｍ）　、７ ．２７　（５Ｈ，ｍ）　、７．８４　（４Ｈ，ｍ）実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ） ’　５５９　ＣｎＨｓｓＮ＋ＣｈＰとして、計算値　Ｍジメチルエステル（Ｄ９ Ａ）（０，０６ｇ）をジクロロメタン（１０層１）に溶かし、溶液を一２０℃に 冷却した。窒素下、−２０℃でヨードトリメチルシラン（０，１１１Ｉｌ）を加 え、該溶液を３０分間攪拌した。該溶液を室温に加温し、３時間攪拌した。真空 下で溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（２０１ｍｌ）に溶かし、２時間攪拌し た。真空下で溶媒を蒸発させ、単一のジアステレオマーとして標記化合物（０， ０５ｇ）を得た。

δ（ＣＤ３０Ｄ）：　ｉ、ｏｏ　（６Ｈ，ｔ）　、１．７０　（３Ｈ，ｍ）　、 ２．０６　（ＬＨ。

ｍ＞、　２．４２（コＨ，ｍ）　、２．６９　（３Ｈ，ｓ）　、　２，８３　３ ．２０　（３Ｈ，ｍ）、３．７０　（］、、Ｈ，ｍ）　、３．８６　（ＩＨ，ｍ ）　、４．４２　（ＩＨ，ｔ）　、　４．６８　（ＩＨ，ｄｄ）、７．３０　（ ５Ｈ，ｍ）　、７．８５　（４Ｈ，ｍ）実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　５５９ 　ＣｚｔＨ３ｓｌ’ＬＯｖＰとして、計算値　Ｍ実施例４ Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−４−（１，８−ナツタレンジカルボキノイミド）ブ チル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（ Ｅ４）標記化合物（２，７ｇ）を、実施例２に記載の操作によりジベンジルエス テル（Ｄｌ２）（３，２３ｇ）から製造した。

δ（ＣＤｓＯＤ）：　０．６８　（３Ｈ，ｄｄ）　、０．８３　（３Ｈ，ｄｄ） 、１．０６−１．９０　（７Ｈ，ｍ）　、２．２５−３．１５　（４Ｈ，ｍ）　 、２．５３　（１！ｆ、ｓ）、２．６０　（１！４Ｈ，ｓ）　、３．９４　（１ 各Ｈ，ｍ）　、４．２４　（各Ｈ，ｔ）　、４．５０（ＩＨ，ｍ）　、７．０６ 　（５Ｈ，ｍ）　、７．５１　（’２Ｈ，ｔ）　、８．１４　（２Ｈ，ｄ）、８ ．２２　（２Ｈ，ｄ） 実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｎａ）”　６４５゜　Ｃ５ｚＨｓ惨Ｎ＜０□Ｐとして、 計算値・Ｍ６２２゜ 実施例５ Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−２−（１，８−ナツタレンジカルボキノイミド）エ チル−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｅ ５）標記化合物（０，６９ｇ）を、実施例２に記載の操作によりジベンジルエス テル（Ｄｌ５）（１，１４ｇ）から製造した。

６　（ＣＤ３０Ｄ）：　０．２７　（１’／；Ｈ，ｄ）　、０．４２　（１％Ｈ ，ｄ）　、０．９６（３Ｈ，ｄ）　、０．９６−１．８０　（３Ｈ，ｍ）　、２ ．４６　（１１Ｈ，ｓ）　、２．７４（ＩＶ２Ｈ，ｓ）　、２．５０　３．３０ 　（３Ｈ，ｍ）　、４．１４　（！ｚｄ（、ｔ）　、４．５０（２Ｈ，ｍ）　、 ４．６６　（ＩＨ，ｍ）　、４．８１　（！ｚｆＨ，ｍ）　、７．１７　（５Ｈ ，ｍ）、７、７６　（２Ｈ，ｔ）　、８．３２　（２Ｈ，ｔ）　、８．５０　（ ２Ｈ，ｄ）。

実測値・ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　５９５゜　Ｃ８゜Ｈｓ　ｓ　Ｎ　４０　ｔ　Ｐ として、計算値・Ｍ５９４゜ 実施例６ Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３７（１，８−ナツタレンジカルボキンイミド）プ ロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラ−ノーＮ−メチルアミド （Ｅ６）標記化合物（０，６３ｇ）を、実施例２に記載の操作によりジベンジル エステル（Ｄｌ、６Ａ）から単一のノアステレオマ−（Ｅ６Ａ）として製造した 。

標記化合物（０，４ｇ）はまた、窒素下、室温で４８時間、ジクロロメタン（５ ０ｍｌ）中、プロモトリメチルンラン（１■ｌ）と反応させることにより製造さ 第１る。

真空下で溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（２５３１）および水（５■ｌ）　 Ｃ溶力１して２時間攪拌した。真空下で溶媒を蒸発させ、白色固体として標記化 合物（Ｅ６Ａ）（０，４ｇ）を得た。

δ　（ＣＤ＋ＯＤ）　：　１．０２　（６Ｈ，ｄｄ）　、　１．７８　（４Ｈ， ｍ）　、　２．１４　（ＬＨ，ｍ）　、２．７０　（３Ｈ，ｓ）　、２．９６　 （ＩＨ，ｄｄ）　、３．１２　（ＩＨ，ｄｄ）、３．９９　（ＬＨ，ｍ）　、４ ．１０　（ＬＨ，ｍ）　、４．３４　（ＬＨ，ｍ）　、４．７８　（ＩＨ，ｄｄ ）　、７．２２　（５Ｈ，ｍ）　、７．７８　（２Ｈ，ｔ）　、８．３４　（２ Ｈ，ｄ）、８．５３　（２）（、ｄ）。

！＋ｐ・δ（ＣＤｓＯＤ）：１８．４７実測値　Ｆ　Ａ　Ｂ　（Ｍ十Ｈ）’　６ ０９　Ｃ３１Ｈ３？Ｎ１０７Ｐとして、計算値・Ｍｏ２Ｓ ［α］　Ｄ２２＝−２５，３９（ｃ＝０．８１、ＭｅＯＨ）同様に、ジベンジル エステル（Ｄ１６Ｂ）から単一のジアステレオマ−（Ｅ６Ｂ）として標記化合物 を得た。

δ（ＣＤｚＯＤ）　：　１．００　（６Ｈ，ｍ）　、１．、７６　（３Ｈ，ｍ） 　、２．０３　（ＩＨ。

ｍ’）　、、　２．４１　（ＩＨ，ｍ）　、２．６８　（３Ｈ，ｓ）　、２．９ ５　（２Ｈ，ｍ）　、３．１４　（１，Ｈ，ｄｄ）　、４．１６　（２Ｈ，ｍ） 　、４．４６　（ＩＨ，ｔ）　、４．６９　（ＩＨ。

ｄｄ）　、７．３０　（５Ｈ，ｍ）　、７．７５　（２Ｈ，ｔ）　、８．３０　 （２Ｈ，ｄ）　、８４６（２Ｈ，ｄ） 実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　６０９　Ｃ３１Ｈ３フＮ、０．Ｐとして、計算 値・Ｍｏ２Ｓ 実施例７ Ｎ−４Ｎ’−（１−ホスホノ−３−フェニルプロピル）−（Ｓ）−ロイシル］− （Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミＦ　（Ｅ７）ジベンジルエステル（ Ｄ１９Ａ）（０，４６ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶かし、大気圧で２４ 時間、１０％パラジウム／チャコール上で水素添加した。

溶液を濾過し、真空下で溶媒を蒸発させ、白色固体の単一のジアステレオマー（ Ｅ７Ａ）として標記化合物（０，３５ｇ）を得た。

δ（ＣＤ３０Ｄ）：　０．９５　（６Ｈ，ｄｄ）　、１．６６　（３Ｈ，ｍ）　 、１．８５　（ＩＨ，ｍ）　、２．１４　（ＩＨ，ｍ）　、２．３６　（ＩＨ， ｍ）　、２．５０−２．８４　（２Ｈ。

ｍＬ　２．７０　（３Ｈ，ｓ）、２．９２　（ＩＨ，ｄｄ）、３．０７　（ＩＨ ，ｄｄ）、４４０　（ＩＨ，ｔ）　、４．６３　（Ｈ（、ｄｄ）　、７．２３　 （１０Ｈ，ｍ）。

［α］ゎ’２−−２６．２４’　（ｃ＝１％、メタノール）融点＝１４７〜１５ ０℃。

実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　４９０ｏ　ＣｕＨｓｓＮ３０ｓＰとして、計 算値：Ｍ２Ｂ５゜ 元素分析　Ｃ２５ＨｓｓＮｓＯｓＰ・ｌ／２Ｈ，Ｏとして、計算値（％）：Ｃ， ６０，２３゜Ｈ，７，４８：Ｎ、８．４３、測定値（％）：Ｃ，５９，８４；Ｈ ，７，２９；Ｎ、８．４３゜同様に、標記化合物をジベンジルエステル（Ｄ　１ ９　Ｂ）　（０，１４ｇ）から白色固体の単一のジアステレオマ＝（Ｅ７Ｂ）（ ０，１０ｇ）として製造した。

δ　（ＣＤｓＯＤ）：　０．８１　（６Ｈ，ｄｄ）　、１５２　（３Ｈ，ｍ）　 、１．７８　（ＩＨ，ｍ）　、２．０７　（ＬＨ，ｍ）　、２．５２　（３Ｈ， ｓ）　、２．６０　（ＩＨ，ｍ）　、２゜６５−３．０４　（４Ｈ，ｍ）　、３ ．９１　（ＩＨ，ブロードｓ）　、４．４９　（ＬＨ，ｔ）、７、１．３　（１ ０Ｈ，ｍ）。

［αコ、”＝−１３，７１°　（ｃ−７％、メタノール）。

実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　４９０゜　ＣｚｓＨ３ｓＮ３０ｓＰとして、計 算値　Ｍ２Ｂ５゜ 実施例８ Ｎ−［Ｎ−（１−−ホスホノ−３〜（４−ブロモ−１，８−ナツタレンジカルボ キノイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイノル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ −メチルアミド（Ｅ８） 標記化合物を、実施例６に記載の操作により、ジメチルエステル（０，２ｇ）（ Ｄ　２９　Ａ）から単一のジアステレオマー（０，０８ｇ）（Ｅ８Ａ）として製 造した。

δ（ＣＤ、ＯＤ）・・１．０２　（６Ｈ，ｄｄ）、１．７６　（３Ｈ，ブロード ｄ）、２０２（ＩＨ，ブロードｓ）　、２．４０　（ＩＨ，ｍ）　、２．６８　 （３Ｈ，ｓ）　、２．８４（ＩＨ，ｍ）　、２．９４　（ＩＨ，ｄｄ）　、３． １１　（ＩＨ，ｄｄ）　、４．０４　（ＩＨ。

ｍＬ　４．１６　（ＬＨ，ｍ）、４．４７　（ＩＨ，ｔ）、４．６７　（ＩＨ， ｄｄ）、７゜３０　（５Ｈ，ｍ）　、７．７９　（ＩＨ，ｔ）、７．９８　（Ｉ Ｈ，ｄ）　、８．２０　（ＬＨ。

ｄ）　、８．４５　（２Ｈ，ｔ）。

同様に、標記化合物をジメチルエステル（Ｄ２９Ｂ）から単一のジアステレオマ ー（Ｅ　８　Ｂ）として製造した。

δ（ＣＤｓＯＤ）　：　０．９７　（６Ｈ，ｄ　ｄ）　、１．７８　（４Ｈ，ｍ ）　、２．１６　（ＬＨ，ｍ）　、２．９４　（ＩＨ，ｄｄ）　、３．０８　（ ＩＨ，ｄｄ）　、３．２０　（ＩＨ，ｍ）、３．９３　（ＩＨ，ブロードｓ）　 、４．０５　（ＬＨ，ブロードｓ）　、４．４７　（ＬＨ，ｍ）、４．７０　（ ＩＨ，ｔ）　、７．７７　（１）１．　ｔ）　、７．９５　（ＩＨ，ｄ）　、８ ．２０　（ＬＨ，ｄ）　、８．４２　（２Ｈ，ｔ） 実施例９ Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル ）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｅ９ ）実施例６の記載と同様にブロモトリメチル７ランで処理することによりジメチ ルエステル（Ｄ４９）から標記化合物を製造した。

δ（ＣＤ３０Ｄ）：　０．９６　（６Ｈ，ｍ）　、１．５５−２．３０　（５Ｈ ，ｍ）　、２７０　（３Ｈ，ｍ）　、２．８８−３．２１　（５Ｈ，ｍ）　、３ ．６５　（１）！、ｍ）　、４．０５−４．４５　（１）１．ｍ）　、５．１０ 　（２Ｈ，ｍ）　、７．３０　（１０Ｈ，ｍ）実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　 ５６３　Ｃ１？Ｈ３ＧＮ１０７Ｐとして、計算値３Ｍ実施例１Ｏ Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（２−ヒドロキソフェニル）プロピル）−（Ｓ ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｅｌｏ）標記 化合物（２，５ｇ）を、実施例２に記載の操作により、ジベンジルエステル（４ ｇ）（Ｄ３０）から２種のジアステレオマーの混合物（Ｅｌｏ）として製造した 。

実測値・ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　５０６　Ｃ□ＨｓｓＮ＊ＯｓＰとして、計算値 ：Ｍ実施例１１ Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（メチルメルカプト）プロピル）−（Ｓ）−ロ イシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｅｌｌ）実施例６の 記載と同様にブロモトリメチルシランで２４時間処理することによりジメチルエ ステル（０，１９ｇ）（１）３１）から２種のジアステレオマーの混合物（Ｅ　 １１）として標記化合物（０，１５ｇ）を製造した。

実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　４６０　Ｃ２゜Ｈ３４Ｎ　ｈ　Ｏｓ　Ｐ　Ｓ として、計算値二実施例１２ Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（メチルスルフィニル）プロピル）−（Ｓ）− ロイツル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｅ１２）実施例６ の記載に従って、ブロモトリメチル７ランと２４時間反応させることによりジメ チルエステル（０，５２ｇ）（Ｄ３２）から２種のジアステレオマーの混合物（ Ｅ１２）として標記化合物（０，４２ｇ）を製造した。

δ（ＣＤｓＯＤ）：　０．９９　（６Ｈ，ｍ）、１．６０−２．４７　（５Ｈ， ｍ）　、２゜７０　（３Ｈ，ｍ）　、　２．７７−３．５３　（８Ｈ，ｍ）　、 　４．３６　（！ｚＪ１．ｍｃ　、　４．４５　（４Ｈ，ｍ）　、４．．７０　 （ＩＨ，ｍ）　、７．３１　（５Ｈ，ｍ）実施例１３ Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（メチルスルホニル）プロピル）−（Ｓ）−ロ イシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（Ｅ１３）実施例６の 記載に従って、ブロモトリメチルシランと２４時間反応させることによりジメチ ルエステル（０，５ｇ）（Ｄ３３）から２種のジアステレオマーの混合物（Ｅ　 １３）として標記化合物（０，４ｇ）を製造した。

δ（ＤＭＳＯ）：　０．８０　（６Ｈ，ｍ）　、１．２２−１．５４　（５Ｈ， ｍ）　、２．４３　（ＩＨ，ｍ）　、２．５０　（ＩＶ２Ｈ，ｄ）　、２．５７ 　（ＩＶ２Ｈ，ｄ）　、２．８４　（ＩＨ。

ｍ）　、２．９０　（１′／２Ｈ，ｓ）　、２．９４　（１４Ｈ，ｓ）　、２． ９４−３．４０　（４Ｈ。

ｍ）　、４．５０　（ＩＨ，ｍ）　、７．２２　（５Ｈ，ｍ）　、８．０６　（ ％Ｈ，ｄ）　、８．１４　（Ｖ２Ｈ，ｄ）　、８．３３　（％Ｈ，ｄ）　、８． ４９　（各Ｈ，ｄ）実測値　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　４９２　Ｃ２゜Ｈ３４Ｎ　 ３０□ＰＳとして、計算値：実施例１４ Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナツタレンジカルボキンイミド）プ ロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド（ Ｅ１４）実施例３の記載に従って、ヨードトリメチルソランと反応させることに よりツメチルエステル（０，５２ｇ）（Ｄ３４）から単一のジアステレオマー（ Ｅ１４）として標記化合物（０，４ｇ）を製造した。

δ（ＣＤＩ○Ｄ）　：０．６５　（３Ｈ，ｄ）、０．７３　（３Ｈ，ｄ）、１． ２０　（３Ｈ。

ｍ）　、］、、５２　（ＬＨ，ｍ）　、１．７２　（ＩＨ，ｍ）　、２．００　 （ＬＨ，ｍ）　、２．４５　（ＩＨ，ｍ）　、２．５０　（３Ｈ，ｓ）　、２． ５８　（ＩＨ，ｍ）　、３．４５　（ＩＨ，ｔ）、４．０６　（２Ｈ，ｍ）　、 ４．０５　（１）１．ｄｄ）　、６．７７　（２Ｈ，ｍ）　、７．０７　（ＩＨ ，ｓ）、７．１０　（ｉＨ，ｔ）、７．４５　（ＩＨ，ｄ）、７．７０　（２Ｈ ，ｔ）、８゜２３　（２Ｈ，ｃｎ　、８．４２　（２Ｈ１ｄ）！＋ｐ　δ（ＣＤ ３０Ｄ）：２４．５８実ｆｆ１ｌ値：ＦＡＢ（Ｍ＋Ｎａ）’６７０　Ｃ３３Ｈ３ ，Ｎ、Ｏ，Ｐとして、計算値実施例１５ Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プ ロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−リノンーＮ−メチルアミド・塩酸塩（ Ｅ１５）実施例６の記載に従って、ブロモトリメチルシランと４８時間反応させ ることにより、ジメチルエステル（１，０ｇ）（Ｄ３５）から単一のジアステレ オマー（Ｅ１５）として標記化合物（０，６２ｇ）を製造した。該生成物をメタ ノールに溶かし、エーテル／ＭＣＩで処理してその塩酸塩を得た。

δ（ＣＤｓＯＤ）：　０．９０　（６Ｈ，ｔ）　、１．４４　（２Ｈ，ｍ）　、 １，５４　１゜８０　（７Ｈ，ｍ）　、２．０８　（ＩＨ，ｍ）　、２．４０　 （ＬＨ，ｍ）　、２．６０　（３Ｈ。

ｓ）　、２．９２　（２Ｈ，ｍ）　、３．２６　（ＬＨ，ｍ）　、４．２４　（ ２Ｈ，ｍ）　、４．３４　（ＩＨ，ｍ）　、４．４５　（ＩＨ，ｔ）　、７．７ ３　（２Ｈ，ｔ）　、８．２７　（２Ｈ，ｄ）、８、４５　（２Ｈ，ｄ） Ｕｐ　δ（ＣＤ！ＯＤ）：１７．００ ［α］。２２＝−９，０３（ｃ＝０．８９、ＭｅＯＨ）実測値：ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ ）’５９０　Ｃ２５Ｈ４ｏＮｓｏｔＰとして、計算値０Ｍ実施例１６ Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナツタレンジカルボキンイミド）プ ロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（−）−アミノアサンクロトリデカン−２−オ ン・二ナトリウム塩（Ｅ］、６） 実施例６の記載に従って、ブロモトリメチルシランと４８時間反応させることに より、ツメチルエステル（０，７ｇ）（Ｄ３６）から単一のノアステレオマ−（ Ｅ　１６）として標記化合物（０，６ｇ）を製造した。該生成物をメタノール／ 水に溶かし、２当量の水酸化ナトリウムを添加することでその二ナトリウム塩に 変えた。

δ（ＣＤｓＯＤ）：　０５９８　（６Ｈ，ｍ）　、　１．１０−１．９８　（２ ２Ｈ，ｍ）　、２．１８（ＬＨ，ブロードｓ）、２．６８　（２Ｈ，ｍ）　、３ ．６３　（ｉＨ，ｑ）　、４．３０（３Ｈ，ｍ）　、７．７５　（２Ｈ，ｑ）　 、８．２４　（２Ｈ，ｔ）　、８．４６　（２Ｈ，ｔ）実測値　ＦＡＢ（Ｍ十Ｈ ）”６８７　ＣｓｍＨｓｔＮ＊０ｙＰＮａ１として、計算値・実施例１７ Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プ ロピル）−（Ｓ）−ロイシル１−（Ｓ）−リシン−Ｎ−（アミノエチル）アミド ・二塩酸塩（Ｅ１７） ジメチルエステル（０，４ｇ）（Ｄ３８）をジクロロメタン（４０１１）に溶か し、塩化水素の１，０Ｍエーテル溶液（１，２園１）を加えた。ブロモトリメチ ル７ラン（４■１）を加え、該溶液を室温で４８時間攪拌し、真空下で溶媒を蒸 発させた。残渣をメタノール＜２０ｍ１）に溶かし、該溶液を２時間攪拌した。

アセトンを添加して単一のノアステレオマ−（Ｅ　１７）として標記化合物（０ ，７５ｇ）を得た。

δ（ＣＤ、ＯＤ）　・１．０２　（３Ｈ，ｄ）、１．０５　（３Ｈ，ｄ）　、１ ．４７−２０３　（１０Ｈ，ｍ）　、２．２０　（ＩＨ，ｍ）　、２．５４　（ ＬＨ，ｍ）　、３．０８　（４Ｈ。

ｍ）　、３．３７−３．６３　（３Ｈ，ｍ）　、４．４０　（２Ｈ，ｍ）　、４ ．５８　（ＬＨ，ｔ）、７．８８　（２Ｈ，ｔ）、８．４１　（２Ｈ，ｄ）　、 ８．６２　（２Ｈ，ｄ）実測値：ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）”６１９　Ｃｘ５Ｈ４ｓＮｓ ｏｔＰとして、計算値　Ｍ実施例１８ Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルポキノイミドンプ ロビル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−リンンーＮ−（エチルビロリンン）ア ミド・二塩酸塩（Ｅ　１８） 実施例１７に記載の操作により、ジメチルエステル（０，６ｇ）（Ｄ３９）から 単一のジアステレオマー（Ｅ１８）として標記化合物（０，４ｇ）を製造した。

δ（ＣＤＩＯＤ）　・１．０３　（３Ｈ，ｄ）　、　１．０６　（３Ｈ，ｄ）　 、１．５０−２゜２２　（１３Ｈ，ｍ）　、２．５５　（ＩＨ，ｍ）　、３．０ ３　（２Ｈ，Ｑ）　、３．１２　（２Ｈ。

ｍ）　、３．３２　（４Ｈ，ｍ）　、３．５４　（ＩＨ，ｍ）　、３．６６　（ ＩＨ，ｍ）　、　３．７５　（２Ｈ，ｍ）　、４．３４　（２Ｈ，ｍ）　、４． ６２　（ＩＨ，ｔ）　、７．８７　（２Ｈ，ｔ）、８、４０　（２Ｈ，ｄ）　、 ８．５０　（２Ｈ，ｄ）”Ｐ　６　（ＣＤｓＯＤ）：１５．７１実測値・ＦＡＢ 　（Ｍ＋Ｈ）’　６７３　Ｃｓ５Ｈ４ｓＮｓＯｓＰとして、計算値二Ｍ実施例１ ９ Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プ ロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−リンンーＮ−（エチル−Ｎ−メチルピ ペラジン）アミド・二塩酸塩（Ｅ１９） 実施例１７に記載の操作により、ジメチルエステル（１、Ｉｇ）（Ｄ４１）から 単一のジアステレオマー（Ｅ１９）として標記化合物（０，９ｇ）を製造した。

δ（ＣＤＩＯＤ）：　１．０３　（６Ｈ，ｄｄ）　、１゜５５　（２Ｈ，ｍ）　 、１．６９−２゜０３　（７Ｈ，ｍ）　、２．２５　（ＩＨ，ｍ）　、２．５３ 　（ＩＨ，ｍ）　、３．０１　（ＩＨ。

ｔ）　、３．０５　（３Ｈ，ｓ）　、３．５０　（４Ｈ，ｍ）　、３．６５　（ ＩＨ，ｍ）　、３．７４　（ＩＨ，ｍ）　、３．８１　（８Ｈ，ブロードｓ）　 、４．３１−４．４７　（４Ｈ，ｍ）、４．５５　（ＬＨ，ｔ）　、７．８２　 （２Ｈ，ｔ）　、８．３５　（ＩＨ，ｄ）　、８．５４　（ＩＨ，ｄ） ＳＩＰδ（ＣＤｓＯＤ）：　１７．４５実測値：ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）’７０２　Ｃ ｓ５Ｈｓ！ＮｙＯｔＰとして、計算値　λ！Ｃαｌ　ｂ”＝＋１．７９　（ｃ＝ 領７８、ＭｅＯＨ）実施例２Ｏ Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−［８−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［ ４，５１デシル）コブロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニ ン−Ｎ−メチルアミド（Ｅ２０） 実施例６の記載に従って、ブロモトリメチルシランと４８時間反応させることに よりジメチルエステル（０，４ｇ）（Ｄ４６Ａ）から単一のジアステレオマー（ Ｅ　２０　Ａ）として標記化合物（０，３７ｇ）を製造した。

δ（ＣＤ、ＯＤ）　：　０．９７　（６Ｈ，ｄ）　、１．５０　（４Ｈ，ｍ）　 、１．７２　（８Ｈ。

ｍ）　、　２．１７　（ＬＨ，ｍ）　、２．６５　（４Ｈ，ｓ）　、２．６９　 （３Ｈ，ｓ）　、２．７５　（ＩＨ，ｍ）　、２．９８　（ＩＨ，ｍ）　、３． １２　（ＩＨ，ｍ）　、３．７７　（２Ｈ，ｍ）、４．３９　（ＩＨ，Ｑ）　、 ４．６８　（ＬＨ，ｑ）　、７．２８　（５Ｈ，ｍ）＄１ｐ　δ（ＣＤ、ＯＤ） 　・１８５４実測値：ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）”５７９　ＣｕＨｓｓＮｎＯｌＰとして 、計算値二Ｍ［（Ｆｌ　ｏ”＝　２３．４５　（ｃ＝０．６４、ＭｅＯＨ）同様 に、ジメチルエステル（０，４６ｇ）（Ｄ４６Ｂ）から単一のジアステレオマ＝ （Ｅ　２　ＯＢ）として標記化合物（０，４１ｇ）を製造した。

実施例２１ Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−［８−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［ ４，５］デノル）コブロビル）−ＣＳ＞−ロイシル］−（Ｓ）−リシン−Ｎ−メ チルアミド・塩酸塩（Ｅ２１） 実施例１７に記載の操作により、ジメチルエステル（０，５ｇ）（Ｄ４７）から 単一のジアステレオマー（Ｅ２１）として標記化合物（０，３ｇ）を製造した。

６　（ＣＤｓＯＤ）：　１．０２　（６Ｈ，ｔ）　、１．５５　（６Ｈ，ｍ）　 、１．６６−１゜８７　（１１Ｈ，ｍ）　、１．９５　（ＩＨ，ｍ）、２．２８ 　（ＩＨ，ｍ）、２．７２　（４Ｈ。

ｓ）　、２．７４　（３Ｈ，ｓ）　、３．００　（２Ｈ，ｔ）　、３．２３　（ ＩＨ，ｍ）　、３．９０　（ＩＨ，ｍ）　、４．０９　（ＩＨ，ｍ）　、４．４ ２　（ＩＨ，ｑ）　、４．４９　（ＩＨ，ｔ）３１ｐ　δ（ＣＤ、ＯＤ）　・１ ８．０４実測値：　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　５６０　Ｃ！暴Ｈ４＃　Ｎ　ｓ　０ ７　Ｐとして、計算値二Ｍ［ａｌ　−”＝−１６，７２（ｃ＝ｏ、６６、ＭｅＯ Ｈ）実施例２２ 経口投与用医薬組成物は、以下の成分を配合することにより製造できる＝１）固 体投与処方 ％Ｗ／Ｗ 式Ｉの化合物　１０％ ステアリン酸マグネシウム　０．５％ 澱粉　２．０％ ＨＰＭセルロース　１．０％ 微結晶セルロース　８６．５％ 該混合物は打錠してもよく、または硬ゼラチンカプセルに充填してもよい。

錠剤はフィルム形成剤（例、ＨＰＭセルロース）、ピグメント（例、二酸化チタ ン）および可塑剤（例、フタル酸ジエチル）の懸濁液で塗布し、溶媒を蒸発させ ることでフィルムを乾燥させることで被覆してもよい。フィルム被覆剤は、錠剤 全重量の２．０％〜６．０％、好ましくは約３．０％からなっていてもよい。

２）カプセル剤 Ｋｗ／ｗ 式！の化合物　２０％ ポリエチレングリコール　８０％ 医薬用化合物を液体担体に分散させるかまたは溶解させ、要すれば、増粘剤を添 加してもよい。ついで、処方を適当な技法により軟ゼラチンカプセルに充填する 。

実施例２３ 非経口投与用医薬組成物は、以下の成分を配合することで製造できる：好ましい レベル 式１の化合物　１，０％ セイライン　９９．０％ 該温溶液滅菌処理し、滅菌容器に密封する。

コラゲナーゼ抑制剤検定 基本的にカラストンおよびパレット（ＣａｗｓｔｏｎおよびＢａｒｒｅｔｔ）の アナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、）　９９． ３４０　３４５　（１９７９）に従って試験を行う。試験化合物を超音波処理に よりメタノールに溶かし、緩衝液中のコラゲナーゼ（ヒト肺繊維芽細胞株の培養 上清より精製、Ｗｌ−３８）に加える。３７℃で５分間の前インキュベー７ジン に付した後、検定管を４℃に冷却し、３Ｈ−アセチル化したラット皮膚Ｉ型コラ ーゲンを加える。該検定管を３７℃で一夜インキュベーションする。３Ｈ−コラ ーゲンは、該酵素に対する基質である、不溶性フィブリルを形成する。

検定を終えるのに、該検定管を１２００Ｏｒｐｍで１５分間遠心分離に付す。

未消化の３８−コラーゲンはベレント化するのに対して、消化された３Ｈ−コラ ーゲンはその上清中に可溶性ペプチドとして認められる。該上清の試料を液体シ ンチレーション計数用に採取する。

コラゲナーゼ抑制剤活性（ＩＣｓｏ：５０％抑制濃度）を、既知（標準）濃度の 酵素を５０％まで抑制する化合物の濃度として表す。

実施例２〜１２の化合物は、２．３ｘｌＯ”’〜］、３ｘｌＯ−”Ｍの範囲にあ る１ｃｓａ値を示した。

国際調査報告 Ｉｎ舎−ｍｍＩＩｗｍａ＋＾―−ｕ−＋＋−Ｎ−ＰＣＴ／Ｇ日９２１０１９０３ 国際調査報告 ＰＣＴ／ＧＢ　９２１０１９０３ Ｓ＾　６５４９８ フロントページの続き （５１）　ｆｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号／／　Ｃ１２Ｎ　９／ ９９ （７２）発明者　マークウェル、ロジャー・ニドワードイギリス国エセックス・ シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ レーン（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティ カルズ Ｉ （７２）発明者　ウォード、ロバート・ウィリアムイギリス国エセックス・シー エム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・レー ン（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファ一マシューティカル ズ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｗで あり、ここでｎは０〜６であり、Ｗはアミノ、所望により置換されていてもよい フェニル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２ＣＨ２Ｒ６また はＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は水素またはＣ１−６アルキルであ り、Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されていてもよいフェニル またはヘテロアリールであるか、またはＲ５およびＲ６はそれらが結合する窒素 原子と一緒になって、環中に任意の酸素あるいは硫黄原子または所望により置換 されていてもよい別の窒素原子を有する５−、６−または７−員環を形成するか ；またはＷは−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ７であり、ここでｐは０、１または２であり、Ｒ ７はＣ１−６アルキルであるか；またはＷは下位式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）また は（ｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ｄ）で示される基であり、下位式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）中、Ａは所望 により置換されていてもよい単または二環式アリールまたはヘテロアリール環で あり、下位式（ｃ）および（ｄ）中、ｑは１〜３の整数であり；Ｒ２はＣ３−６ アルキルであり； Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｚ（ここで、Ｚは所望により置換さ れていてもよいフェニルまたはヘテロアリールである）、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８ Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｒＮＲＨ１１Ｃ（＝ＮＲ１ ２）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｓＮＲ８Ｒ９または−（Ｃ Ｈ２）ｒ−Ｒ１３であり、ここでｒは１〜６であり、ｓは２〜４であり、Ｒ８お よびＲ９は、各々、独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、または８お よびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に任意の酸素または 硫黄原子または所望により置換されていてもよい別の窒素原子を有する５−、６ −または７−員環を形成し、Ｒ１０はＣ１−６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｔＮ Ｒ８Ｒ９であり、ｔは１または２であり、Ｒ８およびＲ９は前記と同意義であり 、Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ８はそ れらが結合する窒素原子と一緒になって所望により置換されていてもよい５−、 ６−または７−員環を形成し、Ｒ１２は水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ １３は所望により置換されていてもよいピペリジル環であるか、またはＲ３は ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基であり、ここで、Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキルまたは所望によ り置換されていてもよいベンジルであり、Ｒ１５は水素またはＣ１−６アルキル であり；Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｒＮ８Ｒ９であり、 ここでｒ、Ｒ８およびＲ９はＲ３の記載と同意義であるか；またはＲ３およびＲ ４は、一緒に−（ＣＨ２）ｍ−として結合し、ここでｍは４〜１２の整数である か、またはＲ３およびＲ４は−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｙ−として 結合し、ここでｘは１〜９の整数であり、ｙは２〜１０の整数であり、基−（Ｃ Ｈ２）ｘ−は、式（１）中、アステリスクで標識化したＲ３を有する炭素原子に 隣接し、Ｒ１６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ１−６ア ルコキシカルボニル、アロイル、アラルキルまたはアラルキルオキシカルボニル より選択され、その各々において、アリール基は所望により置換されていてもよ い］ で示される化合物またはその塩。
2. ２．Ｒ１が２−ヒドロキシフェニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｗであり、ここでｎが２ であり、Ｗがアミノ、フェニル、２−ヒドロキシフェニル、ＮＨＣＯ２ＣＨ２Ｐ ｈ、Ｎ−フタルイミド、４−ブロモ−１，８−ナフタレンジカルボキシアミド、 ７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５］デシル、メチルメルカプト、メチ ルスルフィニルまたはメチルスルホニルであるか、またはＲ１が−（ＣＨ２）ｎ −Ｗであり、ここでｎが１、２または３であり、Ｗが１，８−ナフタレンジカル ボキシアミド基である請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ２がｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルまたはｓｅｃ−ブチルである請求項１ま たは２記載の化合物。
4. ４．Ｒ３がベンジル、Ｃ１−６アルキルアミノ、４−メトキシベンジル、−（Ｃ Ｈ２）４ＮＨ２または３−インドリルメチルであり、Ｒ４がメチルまたは−（Ｃ Ｈ２）２ＮＲ８Ｒ９であり、ここでＲ８およびＲ９が共に水素であるか、または それらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジンまたはＮ−メチルピペラジ ン基を形成し、またはＲ３およびＲ４が合して基−（ＣＨ２）１０−を形成する 請求項１〜３記載のいずれか１つの化合物。
5. ５．Ｒ３が水素以外の基である場合、式（Ｉ）中、アステリスクで標識化された キラル中心が（Ｓ）−配置を有する請求項１〜４記載のいずれか１つの化合物。
6. ６．Ｎ−［Ｎ−（Ｉ−ホスホノ−１−（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−ロ イシル］−Ｎ．Ｏ−ジメチル−（Ｓ）−チロシンアミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホス ホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロ イシル］−Ｎ，Ｏ−ジメチル−（Ｓ）−チロシンアミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホス ホノ−３−フタルイミドプロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルア ラニン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−４−（１，８−ナフタ レンジカルボキシイミド）ブチル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルア ラニン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−２−（１，８−ナフタ レンジカルボキシイミド）エチル−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラ ニン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレ ンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルア ラニン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−フェニルプロピル ）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ− ［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（４−ブロモ−１，８−ナフタレンジカルボキシイ ミド）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルアミ ド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロ ピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルアミド、Ｎ−［ Ｎ−（１−ホスホノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）−（Ｓ）−ロ イシル］−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルアミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ −３−（メチルメルカプト）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニ ルアラニン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（メチルスル フィニル）プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎメ チルアミド、Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（メチルスルホニル）プロピル） −（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［ Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル ）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［ Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル ）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−リシン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［Ｎ−（１ −ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）−（Ｓ ）−ロイシル］−（−）−アミノアザシクロトリデカン−２−オン、Ｎ−［Ｎ− （１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル）− （Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−リシン−Ｎ−（アミノエチル）アミド、Ｎ−［Ｎ −（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロピル） −（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−リシン−Ｎ−（エチルピロリジン）アミド、Ｎ −［Ｎ−（１−ホスホノ−３−（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）プロ ピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−リシン−Ｎ−（エチル−Ｎ−メチルピペ ラジン）アミド、 Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−［８−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［ ４，５］デシル）］プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニ ン−Ｎ−メチルアミド、または Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノ−３−［８−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［ ４，５］デシル）］プロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−リシン−Ｎ−メ チルアミドおよびその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
7. ７．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ２０はＣ１−６アルキル 、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていても よいベンジルであり、Ｒ２１は水素またはＣ１−６アルキルまたは所望により置 換されていてもよいベンジルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の 記載と同意義である］で示される化合物から基Ｒ２０を開裂させ、要すれば、さ らなる開裂反応によりＲ２１を水素に変えることを特徴とする請求項１に記載の 化合物の製法。
8. ８．請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される担体とか らなることを特徴とする医薬組成物。
9. ９．活性治療物質として用いるための請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合 物またはその医薬上許容される塩。
10. １０．体の結合組織および他の蛋白質性成分の減成が生じる症状の治療における 用途としての請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容 される塩。