PT101010A - Derivados de fosforo, processo para a sua preparacao e seu uso em medicina - Google Patents
Derivados de fosforo, processo para a sua preparacao e seu uso em medicina Download PDFInfo
- Publication number
- PT101010A PT101010A PT101010A PT10101092A PT101010A PT 101010 A PT101010 A PT 101010A PT 101010 A PT101010 A PT 101010A PT 10101092 A PT10101092 A PT 10101092A PT 101010 A PT101010 A PT 101010A
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- leucyl
- phosphono
- methylamide
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 202
- -1 2-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 73
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrolidine Chemical compound CCN1CCCC1 ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(=O)NC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWZLXVAPLHUDSY-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-methylpiperazine Chemical compound CCC1CNCCN1C AWZLXVAPLHUDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims 2
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N N(4)-hydroxycytidine Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=NO)C=C1 XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N 0.000 claims 1
- JJXQJRXVCKXJRM-NTZARQNWSA-N [1-[[(2s)-4-methyl-1-[[(2s)-1-(methylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]phosphonic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(CCNC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)P(O)(O)=O)C1=CC=CC=C1 JJXQJRXVCKXJRM-NTZARQNWSA-N 0.000 claims 1
- LDPMUHRCTWJLHO-FETUBVHVSA-N [1-[[(2s)-4-methyl-1-[[(2s)-1-(methylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methylsulfinylpropyl]phosphonic acid Chemical compound CS(=O)CCC(P(O)(O)=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)NC)CC1=CC=CC=C1 LDPMUHRCTWJLHO-FETUBVHVSA-N 0.000 claims 1
- OAIQBGDLDUXZHH-ZDOMSUIMSA-N [[[(2s)-1-[[(2s)-2-amino-3-(4-methoxyphenyl)propanoyl]-methylamino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-(2-hydroxyphenyl)methyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(P(O)(O)=O)C1=CC=CC=C1O OAIQBGDLDUXZHH-ZDOMSUIMSA-N 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 92
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MYTAFXBNPKBRNX-KBPBESRZSA-N (2s)-2-amino-4-methyl-n-[(2s)-1-(methylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]pentanamide Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NC)CC1=CC=CC=C1 MYTAFXBNPKBRNX-KBPBESRZSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 14
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BVRKOQJETMBIDK-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-n-methyl-3-phenylpropanamide Chemical compound CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BVRKOQJETMBIDK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 7
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- UHIGSEVDTDSXTM-UHFFFAOYSA-N dibenzyl trimethylsilyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(O[Si](C)(C)C)OCC1=CC=CC=C1 UHIGSEVDTDSXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSMILTTURCQDGJ-UHFFFAOYSA-N N-(3-Hydroxypropyl)phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCO)C(=O)C2=C1 BSMILTTURCQDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 4
- QMMFTRJQCCVPCE-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound NCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QMMFTRJQCCVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- HWMXPTIFAGBDIK-UHFFFAOYSA-N dimethyl trimethylsilyl phosphite Chemical compound COP(OC)O[Si](C)(C)C HWMXPTIFAGBDIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 3
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBRRYUQWSOODEO-LBPRGKRZSA-N benzyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MBRRYUQWSOODEO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003366 colagenolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(phenylmethoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1CO[P+](=O)OCC1=CC=CC=C1 RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- DLRGPIZMZGGDCT-RGMNGODLSA-N (2S)-2,6-diamino-N-methylhexanamide hydrochloride Chemical compound Cl.CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN DLRGPIZMZGGDCT-RGMNGODLSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 2
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220481919 Probable rRNA-processing protein EBP2_D17A_mutation Human genes 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QTQGHKVYLQBJLO-YDALLXLXSA-N benzyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QTQGHKVYLQBJLO-YDALLXLXSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108010054626 proteoglycan-degrading metalloendopeptidases Proteins 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 102220106481 rs879255340 Human genes 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical group FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOGJMSPWNAYIEJ-GJZGRUSLSA-N (2s)-2-amino-n-[(2s)-2-amino-3-(4-methoxyphenyl)propanoyl]-n,4-dimethylpentanamide Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](N)C(=O)N(C)C(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C=C1 XOGJMSPWNAYIEJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- YXGMZBUOYWYJAH-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-phenylmethoxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YXGMZBUOYWYJAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBVIXQSXUDTKHH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanamine Chemical compound CC(N)N1CCN(C)CC1 YBVIXQSXUDTKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(N2CCC(F)(F)CC2)N=C2C=C(OCCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1CCN(C(C)C)CC1 RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUKQGWLSQDZOFS-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound CCC1CCCN1C(N)=O YUKQGWLSQDZOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSDSIHTMABATG-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanal Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCC=O)C(=O)C2=C1 IBSDSIHTMABATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIZIRFBMCDNBGA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylmethoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZIZIRFBMCDNBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZLEYBEPASILI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-azacyclotridecan-2-one Chemical compound NC1CCCCCCCCCCNC1=O CQZLEYBEPASILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLUWOWRTHNNBBU-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiopropanal Chemical compound CSCCC=O CLUWOWRTHNNBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BCKVHOUUJMYIAN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 BCKVHOUUJMYIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIYKNXRSZKPGG-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)hexanal Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCCC=O)C(=O)C2=C1 AGIYKNXRSZKPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 8-oxaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CC11CCCC1 GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710170181 Metalloproteinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N N-(trimethylsilyl)diethylamine Chemical compound CCN(CC)[Si](C)(C)C JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-RNFDNDRNSA-N Sulfur-36 Chemical compound [36S] NINIDFKCEFEMDL-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- KUMNEOGIHFCNQW-UHFFFAOYSA-N diphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP([O-])OC1=CC=CC=C1 KUMNEOGIHFCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126170 metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N methyl L-leucinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HRRDCWDFRIJIQZ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,8-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 HRRDCWDFRIJIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 102220262620 rs1478918808 Human genes 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000036555 skin type Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Ρ30181
MEMÓRIA DESCRITIVA O presente invento refere-se a novos derivados de fósforo, processos para a sua preparação e o seu uso em medicina. Em particular, o presente invento refere-se ao seu uso como inibidores dos enzimas metaloproteases neutras da família da colagenase, para tratamento de doenças artríticas e outras. A família de enzimas colagenase dos mamíferos, compreende um certo número de proteases, exemplificadas pela própria colagenase intersticial (tipo I), pelas estromelisinas (também conhecidas por proteoglicanases ou transinas), pelas gelatinases de leucócito polimorfonuclear e fibroblasto (também conhecidas por colagen-IV-ases) e pela "pump-l" ("metaloprotease putativa I, metaloprotease uterina”) [Goldberg et al, J. Biol. Chem. 2610, 6600, 1986; Whitham et al, Biochem. J. 240, 913, 1986; Breathnach et al, Nucleic Acids Res., 15, 1139, 1987; Muller et al, Biochem. J., 253, 187, 1988; Collier et al, J. Biol. Chem., 263, 6579, 1988; Murphy et al, Biochem. J., 258, 463, 1989; Quantin et al, Biochem. (N.Y.), 28, 5327, 1989; Birkedal-Hansen, J. Oral Pathol., 17, 445, 1988; P. Basset et al, Nature 348, 699, 1990]. A inclusão da família das colagenases de mamífero nas proteases é evidente pela posse de um certo número de propriedades altamente características e experimentalmente verificáveis, descritas em EPA 401963 (Beecham Group), que podem ser adoptadas como critério de alocação nesta família de enzimas.
Como exemplo particular do valor terapêutico dos inibidores da família de enzimas colagenase, tal como são descritos no presente invento, as doenças artríticas crónicas que conduzem a uma grande perda dos componentes de cartilagens, colagéneo, pro-teoglicano e elastina, dos ossos e dos tendões nas articulações, são passíveis de tratamento com os inibidores das colagenases, proteoglicanases (estromelisinas) e gelatinases que se pensa correntemente serem os principais enzimas envolvidos. Estes enzimas foram detectados em extractos de tecidos sinovial e cartilaginoso e têm sido estudados extensivamente em culturas de 74 483 Ρ30181 /" / / /
jSjN»;--· ' &¥' -2- tecidos de uma vasta gama de tecidos conjuntivos. Para além do controlo da biossíntese, secreção e activação dos enzimas, considera-se que a regulação natural mais importante destes enzimas nos estados normais e de doença é a produção endógena de inibi-dores tal como o mibidor das Metaloproteinases dos tecidos e a macroglobulina alfa-2. Um desequilíbrio entre os níveis locais dos enzimas proteolíticos e os seus inibidores naturais permitirá que ocorra a destruição dos componentes dos tecidos conjuntivos.
Os compostos descritos no presente invento, sendo inibidores sintéticos e de baixa massa molecular desta família de enzimas, oferecem um meio terapêutico útil, pelo qual um equilíbrio normal ou não patológico entre a actividade enzimática e a inibição pode ser restaurado: actuam assim como complemento e suplemento dos inibidores de enzimas endógenos. De facto, como estes enzimas normalmente actuam apenas dentro de domínios pericelulares restritos, antes de serem inactivados pelos inibidores que circulam no sangue e que estão presentes na maioria dos exsudados inflamatórios, os inibidores de baixa massa molecular aqui descritos podem ser mais eficazes do que os inibidores proteináceos endógenos que são excluídos, pelo seu tamanho, das regiões localizadas de destruição do tecido conjuntivo. Δ EPA-320118 (Grupo Beecham) descreve uma classe de derivados de fósforo com actividade como inibidores da colagenase e com utilidade no tratamento da artrite reumatoide e de doenças correlacionadas onde a actividade colagenolítica constitui um factor de contribuição.
Encontraram-se agora novos derivados de fósforo que são inibidores da colagenase e são portanto potencialmente úteis no tratamento de doenças em que esteja implicada a actividade colagenolítica e a reconformação de tecidos.
De acordo com o presente invento, proporciona-se um composto de fórmula geral (I), ou um seu sal: tr -3- -3- /. 74 483 Ρ30181
onde % é -(CH2)n-W onde n é 0-6 e W é amino, fenilo opcionalmente substituído, -CONRgRg, -NRgCORg, NR5C02CH2Rg OU NRgCONRgRg onde R5 é hidrogénio ou alquilo C1-C6 e R6 é hidrogénio, alquilo C-L-Cg, heteroarilo ou fenilo opcionalmente substituído, ou R5 e Rg, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 5, 6 ou 7 membros, com um átomo opcional de oxigénio ou de enxofre ou um segundo átomo de azoto opcionalmente substituído no anel, ou W é -S(0)p-R7 onde péO, 1 ou 2 e R7 é alquilo C^-Cg? ou W é um grupo de sub-fórmula (a), (b), (c) ou (d): O o 0 —Nv . A ' V-' W,''· V"-V 0 0 (a) (b) 0 -< / V py' - - Vy. VQ. 0 (c) (d) fórmula (a), (b) e (c), A representa α anel de arilo ou heteroarilo mono- ou bi-cíclico opcionalmente substituído e, na sub-fórmula (c) e (d), q é um número inteiro de 1 a 3; R2 é alquilo C3-Cg; 74 483 Ρ30181
R3 é hidrogénio, alquilo C^-Cg, -CH2-Z onde Z é heteroa-rilo ou fenilo opcionalmente substituído, -(CH2)rNR8R9, -(CH2)rNHCOR10, -(CH2)rNRi;LC(=NR12 )NRgRg, -(CH2)rCONH(CH2)gNRgRg ou -(CH2)r-R13, onde r é 1 a 6, sé2a4, cada Rg e R9 é, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo C^-Cg, ou Rg e R9, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 5, 6 ou 7 membros com um átomo opcional de oxigénio ou de enxofre ou um segundo átomo de azoto opcionalmente substituído no anel, R10 © alquilo C^-Cg ou -(CH2)^NRgRg onde t é 1 ou 2 e R8 e R9 são como acima definidos, RX1 é hidrogénio ou alquilo C^-Cg ou R-q © Rg, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 5, 6 ou 7 membros, opcionalmente substituído, R12 é hidrogénio ou alquilo Ci-C6 e R3 é um anel piperidilo opcionalmente substituído ou R3 é um grupo: -ch-o-r14
I R15 onde R«l4 é hidrogénio, alquilo C-^-Cg ou benzilo opcionalmente substituído e R15 é hidrogénio ou alquilo Cj-C6í e R4 é hidrogénio, alquilo C^-Cg ou -(CH2)rNRgR9 onde r, Rg e R9 são definidos como para R3? ou R3 e R4 estão juntos um ao outro como _(CH2)m- onde m é um número inteiro de 4 a 12, ou R3 e R4 estão juntos como -(CH2)x-NR16-(CH2)y- onde x é um número inteiro de 1 a 9, y é um número inteiro de 2 a 10 e a porção -(CH2)x- está adjacente ao átomo de carbono que suporta R3 assinalado com um asterisco na fórmula (I), e R16 é escolhido entre hidrogénio, alquilo C-^-Cg, alcanoílo C2-Cg, alcoxicarbo-nilo C^-Cg, aroílo, aralquilo ou aralquiloxicarbonilo, onde em cada um destes a porção arilo está opcionalmente substituída.
Os grupos alquilo C-L-Cg (quer sozinhos quer como parte de um outro grupo) podem ser de cadeia linear ou ramificada.
Os substituintes opcionais para os grupos arilo e heteroa-rilo podem ser escolhidos entre OH, alquilo ci”c6/ alcoxi Cj^-Cg, halogéneo, -NHC0( alquilo C^-Cg), -NHCOPh e -CONR5R6, onde Ph é fenilo opcionalmente substituído e Rg e Rg são defini- -5- / / , 74 483 Ρ30181 dos como acima. 0 termo arilo inclui fenilo e naftilo.
Deverá entender-se que o termo heteroarilo inclui grupos heterocíclicos aromáticos contendo um ou mais heteroátomos e inclui grupos heteroarilo, de 5 ou 6 membros monociclicos e de 9 ou 10 membros bicíclicos que de preferência contêm um ou dois heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio e enxofre. Quando Z for heteroarilo bicíclico de 9 ou 10 membros, os dois anéis estarão fundidos com um anel de 5 ou 6 membros de preferência contendo um único heteroátomo, por exemplo, indolilo.
Quando os grupos Rg e Rg ou Rg e Rg se combinam com o seu átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um anel hetero-cíclico, constituem exemplos de estruturas de anel adequadas a piperidina ou a pirrolidina, piperazina e a morfolina. Quando estes grupos contiverem um segundo heteroátomo de azoto, este poderá estar opcionalmente substituído, por exemplo, por um grupo alquilo Cj^-Cg. R-l é, adequadamente, -(CH2)n-W onde n é 0, 1, 2 ou 3. W é, adequadamente, amino, fenilo, N-ftalimido ou 1,8-naf-talenodicarboxamido, podendo cada um destes estar opcionalmente substituído, NHCO2CH2R5 onde Rg é fenilo opcionalmente substituído ou S(0)pCH3 onde p é 0, l ou 2.
De preferência, é 2-hidroxifenilo, -(CH2)n-W onde n é 2 e W é amino, fenilo, 2-hidroxifenilo, NHCC^CI^Ph, N-ftalimido, 4-bromo-l,8-naftalenodicarboxamido, 7,9-dioxo-8-azaspiro[4,5]de-cilo, metilmercapto, metilsulfinilo ou metilsulfonilo, ou R·^ é -(CH2)n-W onde nél, 2 ou 3 e W é um grupo 1,8-naf talenodicarboxamido . R2 é, adequadamente, um grupo alquilo C4, como o n-butilo, iso-butilo ou sec-butilo. De preferência R2 é iso-butilo. λ / 74 483 Ρ30181 ·' /
-6- V_P- r , R3 é, adequadamente, benzilo, alquilamino Cj-Cg, 4-hidroxi-benzilo, (alcoxi C-^-Cg) benzilo como o 4-metoxibenzilo ou um heteroarilmetilo bicíclico fundido de 9 ou 10 membros como o 3-indolilmetilo. De preferência R3 é benzilo, 4-metoxibenzilo, —(CH2)4NH4 ou 3-indolilmetilo. R4 é, adequadamente, metilo, etilo ou - (CH2) rNRgRg. De preferência R4 é metilo ou -(CH2)2NRgR9 onde Rg e Rg são ambos hidrogénio ou Rg e Rg, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel de pirrolidina ou de N-metilpipe-razina.
Adequadamente, quando os grupos R3 e R4 estão combinados como -(CH2)m- então m=10, do que resulta uma estrutura lactâmica baseada num anel de 13 membros.
Adequadamente quando os grupos R3 e R4 se combinam como - (CH2) χ-NR^g - (CH2) y— então x e y terão valores tais que R3 e R4 formam parte de uma estrutura azalactâmica de 11 a 16 membros e Rlg será hidrogénio, metilo, benzilo, t-butoxicarbonilo ou ben-ziloxicarbonilo.
De preferência, quando os grupos R3 e R4 estão combinados, formam um grupo -(CH2)10-.
Os compostos particulares deste invento incluem: N- [N-(1—fosfono-1—(2-hidroxifenil)metil)-leucil]-N,O-dime-til-(S)-tirosinamida, N-[N-(1-fosfono-3-(1,8-naftalenodicarboximida)propil)-(S)--leucil]-N-O-dimetil-(S)-tirosinamida, N-[N-(l-fosfono-3-ftalimidopropil)-(S)-leucil]-(s)-fenila-lanina-N-metilamida, N-[N-(l-fosfono-4-(1,8-naftalenodicarboximido)butil)-(S)--leucil]-(S)-fenilalanina-N-metilamida, N-[N-(l-fosfono-2-(1,8-naftalenodicarboximido)etil-(S)-leucil ]-(S)-fenilalanina-N-metilamida, N-[N-(l-fosfono-3-(1,8-naftalenodicarboximido)propil-(S)--leucil]-(S)-fenilalanina-N-metilamida, , !>' 4* -7- 74 483 Ρ30181 Ν-[Ν- (1-fosfοηο-3-fenilpropil)-(S)-leucil]-(S)-fenilalani-na-N-metilamida, Ν-[N—(1—fosfono—3—(4—bromo—1,8-naftalenodicarboximido)pro-pil)-(S)-leucil]-(S)-fenilalanina-metilamida, N-[N-(1-fosfono-3-(benziloxicarbonilamina)propil)-(S)-leucil ]-(S)-fenilalanina-metilamida, Ν-[N-(1-fosfono-3-(2-hidroxifenil)propil)-(S)-leucil]-(S)--fenilalanina-metilamida, Ν-[N-(1-fosfono-3-(metilmercapto)propil-(s)-leucil]-(S)-fe-nilalanina-N-metilamida, N- [N-( 1-f osf ono-3-(metilsulf inil )propil-(S) -leucil] - (S) -fe-nilalanina-N-metilamida, Ν-[N-(1-fosfono-3-(metilsulfonil)propil-(S)-leucil]-(S)-fe-nilalanina-N-metilamida, Ν-[N-(1-fosfono-3-(1,8-naftalenodicarboximido)propil)-(S)--leucil]-(S)-triptofano-N-metilamida, Ν-[N-(1-fosfono-3-(1,8-naftalenodicarboximido)propil)-(S)--leucil]-(S)-lisina-N-metilamida, Ν-[N-(1-fosfono-3-(1,8-naftalenodicarboximido)propil)-(S)--leucil]-(-)-aminoazaciclotridecan-2-ona, Ν-[N-(1-fosfono-3-(1,8-naftalenodicarboximido)propil)-(S)--leucil]-(S)-lisina-N-(aminoetil)amida, Ν-[N-(1-fosfono-3-(1,8-naftalenodicarboximido)propil)-(S)--leucil]-(S)-lisina-N-(etilpirrolidina)amida, Ν-[N-(1-fosfono-3-(1,8-naftalenodicarboximido)propil)-(S)--leucil]-(S)-lisina-N-(etil-N-metilpiperazina)amida, Ν-[N-(l-fosfono-3-[8-(7,9-dioxo-8-azaspiro[4,5]decil)]propil- (S)-leucil]-(S)-fenilalanina-N-metilamida, ou Ν-[N-(1-fosfono-3-[8-(7,9-dioxo-8-azaspiro[4,5]decil)]-propil-(S)-leucil]-(S)-lisina-N-metilamida, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula (I) podem formar sais com bases como p. ex. o hidróxido de sódio. Os compostos de fórmula (I) têm um átomo de azoto básico e podem formar sais de adição de ácidos, p. ex., hidrocloretos, hidrobrometos, sulfatos, fosfatos, acetatos, fumaratos, maleatos, citratos, lactatos, tartaratos, oxalatos e outros sais de adição de ácidos / / / 74 483
Ρ30181 -8- semelhantes. Estes compostos fazem parte do presente invento.
Os compostos de fórmula (I) têm pelo menos dois e podem ter três ou mais centros assimétricos e existir, assim, em mais de uma forma estereoisomérica. 0 invento abrange todas essas formas e suas misturas, incluindo racematos e misturas de
I diastereoisómeros.
Os isómeros preferidos são aqueles que têm a configuração (S)— ou (-)- no centro quiral que suporta R3 quando R3 for diferente de hidrogénio, e aqueles que têm a configuração (S)— rio centro quiral que suporta R2, ambos marcados com um asterisco na fórmula (I). O presente invento também proporciona um processo de preparação de um composto de fórmula (I) que compreende a clivagem de um grupo R20 d® um composto de fórmula (II):
(II) onde R2q é um alquilo c±~cQr fenilo opcionalmente substituído ou benzilo opcionalmente substituído e R21 é hidrogénio, alquilo Ci-C6 ou benzilo opcionalmente substituído e R1# R2, R3 e R4 são definidos como para a fórmula (I), e, quando necessária, a conversão de R21 em hidrogénio por uma reacção de clivagem adicional. A clivagem de R2q e, quando necessário, a de R21, podem ser conduzidas em meio aquoso ácido ou alcalino ou usando um halogeneto de trimetilsililo, de preferência o bromotrimetilsilano, num solvente inerte, p. ex., o diclorometano. Os ésteres benzilicos podem, em alternativa, ser removidos por hidrogenólise ou por outros processos comuns de desbenzilação.
Quando ambos R20 e R2i f°rem alquilo C^-Cg, a clivagem de 74 483 / Ρ30181
-9- apenas R20 para dar um composto de fórmula (II) onde R2q seja hidrogénio e R21 seja alquilo C^Cg, pode ser realizada por tratamento com base em excesso, em condições suaves, por exemplo, com hidróxido de sódio aquoso num solvente alcoólico à temperatura ambiente.
Analogamente, quando R20 for benzilo opcionalmente substituído e R2i for alquilo C^-Cg, o grupo benzilo só poderá ser clivado por hidrogenólise para se obter um composto de fórmula (II) onde R20 seja hidrogénio e R21 seja alquilo C^-Cg. A clivagem de um R21/ como grupo alquilo C1-Cg, pode depois ser realizada como acima se descreveu para se obter o composto de fórmula (I).
Quando R21 não for hidrogénio, então a clivagem tanto de R2i como de R20 realiza-se convenientemente numa única reacção. De preferência R20 e R2i são ambos alquilo C^-Cg, tais como metilo ou etilo, ou r2q e R2i/ são ambos benzilo.
Crê-se que os compostos de fórmula (II) são novos e constituem um outro aspecto do invento.
Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados tratando um composto de fórmula (III):
(III) onde R1# R2, r20 e R21 são definidos como para a fórmula (II) (com a excepção de R21 não ser H), com um composto de fórmula
O
(IV) (IV) -10- 74 483 Ρ30181 ΟΦ*’’' onde R3 e R4 são definidos como para a fórmula (I) A reacção realiza-se de preferência na presença de um agente de acoplamento, como a diciclo-hexilcarbodiimida ou o hidrocloreto de l-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida, na presença de 1-hidroxibenzotriazolo ou usando 1,1'-carbonildi-imidazolo, num solvente inerte como o diclorometano ou o acetonitrilo. A clivagem selectiva do grupo R21 pode realizar-se ulteriormente usando os processos àçima descritos para a preparação dos compostos de fórmula (I) para se obterem compostos de fórmula (II) onde R21 é hidrogénio.
Em alternativa, os compostos de fórmula (II) onde R2q e R21 são alquilo C^-Cg ou benzilo opcionálmente substituído, podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (V):
(V) onde R2, R3 e R4 são definidos como para a fórmula (I), com um composto de fórmula (VI):
onde Rx é definido como para a fórmula (I), R20 e R21 são alquilo C^-Cg ou benzilo opcionalmente substituído e R17 é um grupo que se despede, como halogéneo, metanossulfoniloxi ou tri-fluorometanossulfoniloxi, na presença de uma base como a trie-tilamina ou uma Esponja de Protões (1,8-bis(dime-tilamino)naftaleno), ou usando carbonato de potássio anidro num solvente alcoólico. 74 483 Ρ30181 -11
Quando R17 for um grupo que se despede com base em oxigénio, p. ex. o trifluorometanossulfoniloxi, o qual é preferido, o deslocamento do grupo que se despede é convenientemente realizado na presença da Esponja de Protões num solvente inerte, como o acetonitrilo ou o diclorometano, ao longo de um período de vários dias, na ausência de luz.
Numa outra alternativa, os compostos de fórmula (II) onde R2q e R2^ são alquilo C-^-Cg, arilo opcionalmente substituído ou benzilo opcionalmente substituído, podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula VII:
(VII) O r3 onde R·^, R2, R3 e R4 são definidos como para a fórmula (I) com um composto de fórmula (VIII): OSí(R18)3
(VIII) onde R«Lg é alquilo C-^-Cg e R20 e R21 são definidos como para a fórmula (II), com a condição de que R21 não seja hidrogénio, e removendo depois o grupo protector do ácido fosfónico. A reacção é adequadamente realizada num solvente orgânico como o diclorometano, a temperatura reduzida, p. ex., -10 a 5°C.
Os compostos intermediários de fórmula (III) podem ser preparados tratando um composto de fórmula (IX) ou um seu sal:
R
/
(IX)
74 483 Ρ30181 -12- onde Rlf R2q e R21 s^° definidos como para a fórmula (III), com um composto de fórmula (XA) ou (XB) ou um seu sal:
O CO2R19 (XB) onde R2 é definido como para a fórmula (I), R17 é definido como para a fórmula (VI) e R19 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxilo, e removendo depois o grupo protector de carboxilo R19 *
Quando se usa um composto de fórmula (XB), a aminação redu-tiva pode realizar-se por hidrogenação com um catalisador de metal nobre, tal como o paládio sobre carbono, ou por reacção com cianoboro-hidreto de sódio a pH 6-7. Para ambas as reacções são adequados os solventes de álcoois de alquilos inferiores, como o metanol e o etanol. Estas reacções podem realizar-se na presença de peneiros moleculares.
Prefere-se uma reacção de hidrogenação mas este processo exclui o uso dos compostos de fórmulas (IX) e (XB) onde qualquer dos grupos R20, R21 ou R19 ® benzilo. De preferência o grupo protector de carboxilo é um éster metílico ou etílico. Os grupos protectores ésteres podem ser removidos sob condições comuns de hidrólise básica, usando uma base diluída como o hidróxido de sódio aquoso IN em metanol.
Quando o composto de fórmula (IX) se encontra sob a forma de base livre, o composto de fórmula (XB) é adequadamente um a--cetoéster (R19 = alquilo C^-Cg).
Quando o composto de fórmula (IX) é um sal, p. ex. como o sal hidrocloreto, o composto de fórmula (XB) será adequadamente um sal de um α-ceto-ácido (R19=H), p. ex. o sal de sódio. A preparação de compostos de fórmula (III), usando um com- 74 483 Ρ30181 posto de fórmula (XA), pode realizar-se nas condições clássicas da alquilação. Um grupo que se despede halogéneo é de preferência o bromo e um grupo de substituição baseado em oxigénio é de preferência o trifluorometanossulfoniloxi.
Os compostos de fórmula (III) podem, em alternativa, ser preparados condensando um composto dê fórmula (XI) ou um seu sal:
onde R2 é definido como para a fórmula (I) e Rig é um grupo pro-tector de carboxilo com um aldeído R^^-CHO, onde R-l é definido como para a fórmula (I) e tratando o produto da condensação com um fosfito apropriado, p. ex. o dimetilfosfito, difenilfosfito ou dibenzilfosfito, removendo depois o grupo protector de carboxilo. 0 grupo carboxilo está convenientemente protegido sob a forma de um éster alquílico ou benzílico que pode ser removido usando condições comuns de hidrólise ou hidrogenação.
Tal como acima se descreveu em relação à aminação redutiva de compostos de fórmula (XB) onde o grupo protector benzilo R19 é removido por hidrogenação, também R20 e R2-j_ estão restritos a serem alquilo C^-Cq.
Numa outra alternativa, os compostos de fórmula (III) podem ser preparados tratando um composto de fórmula (XII):
Ro (XII)
RtCH=N X02R19 onde R-l e R2 são definidos como para a fórmula (I) e R^g é um grupo protector de carboxilo definido como para a fórmula (XI) com um composto de fórmula (VIII), como atrás se definiu, usando as condições descritas para a reacção dos compostos de fórmulas Ρ30181 -14-
(VII) e (VIII).
Uma outra preparação alternativa de compostos de fórmula (III) pode ser realizada fazendo reagir um composto de fórmula (VI), como atrás se definiu, com um composto de fórmula (XI), como atrás se definiu, usando as condições descritas para a reacção dos compostos de fórmula (V) com compostos de fórmula (VI), e removendo depois o grupo protector Rig.
Os grupos adequados de protecção de carboxilo incluem grupos alquilo, benzilo e trialquilsililo. Um grupo protector tri-alquilsililo, p. ex. trimetilsililo, é especialmente útil pois pode ser facilmente incorporado "in situ", p. ex., por adição de hexametildissilazano aos reagentes em acetonitrilo, na presença de trietilamina, e pode ser removido selectivamente em metanol aquoso, sem impor quaisquer limitações aos valores de R20 e 1*21* Outros agentes de sililação incluem o cloreto de trimetilsililo e a N,N-dietiltrimetilsililamina.
Um grupo alquilo R19, protector de carboxilo, pode ser removido por hidrólise básica, por exemplo usando hidróxido de sódio em metanol aquoso.
Note-se que quando o grupo protector de carboxilo Rig for alquilo, R2q e R21 podem ser derivados de alquilo ou benzilo, mas quando Rig for um grupo benzilo, R20 e R21 estarão limitados a ser alquilo.
Quando se preparam por esta via compostos de fórmula (III), prefere-se que R2q e R21 seÍam benzilo e R17 seja trifluorometanossulfoniloxi no composto de fórmula (VI) e R19 seja trimetilsililo ou metilo no composto de fórmula (XI).
Os compostos de fórmula (V) podem ser preparados tratando um composto de fórmula (XIII);
(XIII) -15- 74 483 Ρ30181 onde R2 é definido como para a fórmula (I) e onde o grupo amino está opcionalmente protegido, com um composto de fórmula (IV), como atrás se definiu, na presença de um agente de acoplamento, como atrás se descreveu para a preparação de compostos de fórmula (II) a partir de compostos de fórmulas (III) e (IV).
Os compostos de fórmula (VII) podem ser preparados por reacção de um aldeído ^-CHO, onde é definido como para a fórmula (I), com uma amina de fórmula (V), como atrás se definiu, num solvente orgânico como o diclorometano, a temperatura reduzida (p. ex. -io a 5°C), na presença de sulfato de magnésio.
Os compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados por reacção do fosfito correspondente, p. ex. o dimetilfosfito ou o dibenzilfosfito com um halogeneto de trialquilsililo, p. ex. o cloreto de trimetilsililo, num solvente inerte como o diclorometano, a pressão reduzida (p. ex. -10 a 5eC) na presença de uma base como uma trialquilamina.
Os compostos de fórmula (VI) podem ser preparados a partir de derivados de hidroxialquilfosfonatos por conversão do grupo hidroxilo no grupo que se despede R17 pelos métodos convencionais. Por exemplo, quando R17 é trifluorometanossulfoniloxi, pode juntar-se anidrido trifluorometanossulfónico a uma solução do hidroxialquilfosfonato, num solvente inerte como o diclorometano, realizando-se a reacção a temperatura reduzida, sob atmosfera inerte, de acordo com o método geral de E. Vedejs et al., Journal of Organic Chemistry 50, 2165 (1985).
Os compostos hidroxialquilfosfonato podem por seu turno ser preparados por reacção do fosfito correspondente, p. ex. o dibenzilfosfito, com um aldeído R^^-CHO onde R-l é definido como para a fórmula (I), de acordo com o método geral de F. Texier--Boullet e A. Foucaud, Synthesis, 916 (1982). Os benzil- e al-quil-fosfitos estão ambos disponíveis no comércio ou podem ser preparados a partir de materiais iniciais disponíveis, por métodos comuns. -16- -16- rv_- ?V/ 74 483 Ρ30181
Os compostos intermediários de fórmula (IX) ou são já conhecidos ou podem ser preparados a partir de derivados de ácidos aminoalquilfosfónicos, usando procedimentos comuns para introduzir R2o e R2i» conforme pretendido. Pode ser necessária a protecção da função amina durante estas reacções. A introdução de um grupo metilo R20 ou R2l Pode efectuar-se por reacção com diazoraetano num solvente inerte adequado.
Os compostos de fórmula (IX) de uma configuração fixa podem ser preparados pelo método geral de R. Jacquier et al., Phopho-rus and Sulfur 36, 73, 1983.
Os compostos de fórmulas (IV) e (XIII) são derivados de aminoácidos já conhecidos ou podem ser preparados a partir destes derivados por métodos já conhecidos. Os compostos de fórmula (XA) e (XB) são compostos já conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos por métodos também conhecidos.
Os compostos de fórmula (XII) podem ser preparados a partir de um aldeído Rj^-CHO, atrás definido, e de um composto de fórmula (XI), atrás definido, por um processo análogo ao descrito para a preparação de compostos de fórmula (VII).
Os intermediários de fórmulas (II), (III) e certos intermediários de fórmula (IX) aqui descritos, são compostos novos e constituem um aspecto do presente invento bem como os processos descritos para a sua preparação.
Quando se devam obter, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados do modo convencional, por reacção com o ácido ou base adequados.
Como anteriormente se mencionou, os compostos de fórmula (I) existem em mais do que uma forma diastereoisomérica. Quando os processos do invento produzirem as suas misturas, os isómeros individuais podem ser separados uns dos outros por cromatogra-fia, p. ex. cromatografia em coluna ou HPLC. 74 483
P30181 c Τ·-
17 C'
Em alternativa, os compostos diastereoisoméricos de fórmula (I) separados, podem ser obtidos utilizando materiais de partida estereoisomericamente puros ou por separação dos isómeros pretendidos dos compostos intermediários em qualquer fase do processo sintético global, e convertendo esses intermediários em compostos de fórmula (I).
Note-se que quando se prepara um único distereoisómero de um composto de fórmula (I) por mais de uma das variantes do processo atrás descritas, onde cada uma das quais permite que seja definido um centro quiral diferente, pode ser possível deduzir a configuração num centro quiral que não seja o predeterminado usando uma variante em particular do processo.
Além disso, note-se que ainda que a configuração com vim dado centro quiral possa não ser conhecida, é possível caracteri-zar um dado diastereoisómero em relação ao seu epímero ou em relação a outro diastereoisómero, recorrendo à espectroscopia de RMN ou à rotação óptica.
Num outro aspecto, o presente invento proporciona compostos de fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso como agentes terapêuticos activos, particularmente como agentes para tratamento de estados em que ocorra degradação do tecido conjuntivo e de outros componentes proteicos do corpo, tais como distúrbios músculo-esqueléticos resultantes da actividade colagenolítica, particularmente o reumatismo e/ou estados artríticos, e a remodelação de tecidos.
Os compostos de fórmula (I) têm também utilidade potencial no tratamento do cancro; na prevenção da degradação da mielina no sistema nervoso central e periférico; no tratamento ou prevenção de danos no cólon p. ex. a doença do intestino irritável; e noutros estados em que os membros da família da colagenase das metaloproteases neutras desempenhem papéis patológicos ou outros. 0 presente invento proporciona ainda uma composição -18- -18- V" 'Wi 74 483 Ρ30181 farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
Uma composição deste invento é útil no tratamento de distúrbios músculo-esqueléticos, em particular doenças artríticas e para a modulação da remodelação de tecidos, tendo também utilidade potencial no tratamento das doenças acima descritas.
Uma composição do invento, que pode ser preparada por mistura, poderá conter um diluente, ligante, carga, desintegrante, agente saborizante, agente corante, lubrificante ou conservante, do modo habitual. Estes excipientes convencionais podem ser utilizados de modo convencional, p. ex. na preparação de composições de inibidores relacionados com enzimas peptídicos, como o inibidor de ACE enalapril.
Uma composição do invento pode ser adaptada à administração oral, tópica, rectal ou parentérica, mas prefere-se a administração oral. As composições parentéricas podem ser administradas por via intravenosa, intramuscular, intra-articular, intradérmi-ca, subcutânea ou no fluido cérebro-espinal.
De preferência, uma composição farmacêutica do invento encontra-se na forma de dosagem unitária e sob uma forma adaptada ao uso nos campos da medicina ou da veterinária. Por exemplo, estas preparações podem estar em embalagem acompanhada por instruções escritas ou impressas para uso como agentes no tratamento ou profilaxia de qualquer dos distúrbios acima mencionados . A gama de dosagem adequada dos compostos do invento pode variar de composto para composto e pode depender do estado a ser tratado. Dependerá também, inter alia, da relação entre a sua potência e o seu grau de absorção e do modo de administração escolhido. 0 composto ou composição do invento pode ser formulado para / / Δ. 74 483 Ρ30181 .....r, -:— 1¾¾ -19- ser administrado por qualquer via, estando a via preferida dependente do distúrbio para o qual é necessário tratamento, e en-contra-se de preferência sob a forma de dosagem unitária ou sob uma forma que um paciente humano possa administrar a si próprio numa única dosagem.
As composições podem, por exemplo, encontrar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas, saquetas, pequenos frascos, pós, grânulos, trociscos, pós reconstituíveis ou preparações líquidas, por exemplo soluções ou suspensões, ou supositórios.
As composições, por exemplo aquelas que sejam adequadas a administração oral, podem conter excipientes convencionais como agentes de ligação, p. ex. xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona; cargas, p. ex. lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes de comprimidos, p. ex. estearato de magnésio; de-sintegrantes, p. ex. amido, polivinilpirrolidona, amido--glicolato de sódio ou celulose microcristalina? ou agentes molhantes farmaceuticamente aceitáveis como o laurilsulfato de sódio.
As composições sólidas podem ser obtidas pelos métodos convencionais de mistura, enchimento, produção de comprimidos ou semelhantes. Podem usar-se operações repetidas de mistura para distribuir o princípio activo pelas composições que utilizam grande quantidade de cargas. Quando a composição se encontra sob a forma de comprimido, pó ou trocisco, pode usar-se qualquer veículo adequado para formular composições farmacêuticas sólidas, sendo disso exemplo o estearato de magnésio, amido, glucose, lactose, sacarose, farinha de arroz e cré. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos já bem conhecidos na prática normal farmacêutica, em particular com um revestimento entérico. A composição pode também encontrar-se sob a forma de uma cápsula ingestível, por exemplo, de gelatina contendo o composto e, se tal for pretendido, com um veículo ou outros excipientes. Por exemplo, numa cápsula de gelatina dura, contendo a quantidade pretendida de um composto do invento sob a 74 483 Ρ30181
Ψ -20- forma de pó ou de granulado em mistura íntima com um lubrificante, como o estearato de magnésio, uma carga, como a celulose microcristalina, e um desintegrante, como o amido-glicolato de sódio.
As composições para administração oral como líquidos podem encontrar-se sob a forma de , p. ex., emulsões, xaropes ou elixires, ou podem apresentar-se como um produto seco para ser reconstituído com água ou com outro veículo adequado, antes de ser usado. Estas composições líquidas podem conter aditivos convencionais como os agentes de suspensão, p. ex. sorbitol, xarope, metilcelulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio, gorduras edíveis hidrogenadas; agentes emulsionantes, p. ex. lecitina, monooleato de sorbitano ou acácia; veículos aquosos ou não aquosos que incluem óleos edíveis, p. ex. óleo de amêndoas, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos, p. ex. ésteres de glicerina, ou propilenoglicol, ou álcool etílico, glicerina, água ou solução salina normal; conservantes p. ex. p-hidroxibenzoato de metilo ou de propilo ou ácido sórbico e, se tal for pretendido, agentes saborizantes ou corantes, convencionais.
Os compostos deste invento podem também ser administrados por via não oral. De acordo com a rotina farmacêutica, as composições podem ser formuladas p. ex. para administração rectal como supositório, ou para administração parentérica sob forma injectável. Para injecção, p. ex. por injecção intra-articular ou por injecção no fluido cérebro-espinal ou por outras vias que deem acesso aos locais de desmielinação, como a injecção intramuscular, intradérmica ou subcutânea, como soluções livremente solúveis ou como depósitos fracamente dispersos, os compostos do invento podem apresentar-se em solução aquosa ou não aquosa, suspensão ou emulsão num líquido farmaceuticamente aceitável, p. ex. em água estéril isenta de pirogéneos ou num óleo parentericamente aceitável ou numa mistura de líquidos, que pode conter agentes bacteriostáticos, anti-oxidantes ou outros conservantes, tampões ou solutos para tornarem a solução -21- 74 483 Ρ30181
(W
U isotónica com o sangue, agentes espessantes, agentes de suspensão ou outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Estas formas deverão apresentar-se sob a forma de dose unitária estéril, como as ampolas ou dispositivos de injecção descartáveis ou em formas de doses múltiplas como num frasco a partir do qual se retira a dose apropriada ou em forma sólida ou em concentrado que possa ser usada na preparação de uma formulação injectável.
Para administração tópica e percutânea, as preparações podem também apresentar-se como unguento, creme, loção, gel, pulverização, aerossol, lavagem, pintura da pele ou penso.
Uma dose unitária para tratar doenças em que estejam envolvidos enzimas da família das colagenases, conterá geralmente de 10 a 1000 mg e de preferência conterá de 10 a 500 mg, em particular 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 OU 500 mg. A composição pode ser administrada uma ou mais vezes por dia, por exemplo 2, 3 ou 4 vezes por dia, de modo a que a dose total diária para um adulto de 70 kg esteja normalmente na gama de 10 a 3000 mg. Esta dosagem corresponde a aproximadamente 0,15 a 50 mg/kg por dia. Em alternativa, em particular para o caso da injecção, a dose unitária conterá 2 a 200 mg de um composto do invento e, se tal for desejado, poderá ser administrada em múltiplos para se obter a dose diária pretendida. 0 presente invento proporciona ainda um método para tratar casos em que ocorre degradação do tecido conjuntivo e de outros componentes proteicos do corpo, que compreende a administração ao mamífero necessitado de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento proporciona também a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para uso no tratamento de casos em que ocorre a degradação do tecido conjuntivo e de outros componentes proteicos do corpo. /ψ '' ' / 74 483 , Ρ30181 .'V "· f·-/// -22- ^
As seguintes Descrições e Exemplos ilustram a preparação dos compostos do invento. Todas as temperaturas se expressam em °C.
Descrição 1 N-ri-(dietoxifosfinil)-l-(2-hidroxifenil)metil1-leucina. éster benzilico (Dl)
Aqueceram-se em refluxo durante 2 h num aparelho de Dean-Stark salicilaldeído (1,83 g), sal p-toluenossulfonato de éster benzilico de leucina (5,9 g) e trietilamina (2,1 ml) em tolueno (100 ml). Arrefeceu-se a solução e removeu-se o solvente no vácuo. Juntou-se dietilfosfito (3,2 g) e aqueceu-se a solução a 120°C durante 24 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional e a cromatografia em coluna em silica-gel, eluindo com acetato de etilo, originou o composto do título como um óleo amarelo (2,8 g) ·
Descrição 2 N-ri-fdietoxifosfinil)-1-(2-hidroxifenilimetil1-leucina (D2)
Preparou-se o composto do título (1,0 g) a partir de (Dl) (1,4 g) por hidrogenação à pressão atmosférica sobre 10% de paládio em carvão vegetal, em etanol.
Descrição 3 N-ΓΝ-(1-dietoxifosfinil-1-(2-hidroxifenil^metil)leucil1-N.0-di-metil-L-tirosinamida (D3)
Uma solução de N-[l-(dietoxifosfinil)-1-(2-hidroxifenil)me-til]-leucina (D2) (0,5 g) em acetonitrilo seco, foi arrefecido a 0eC em banho de gelo e juntou-se l,l#-carbonildiimidazolo. Manteve-se a mistura a 0°C durante lhe depois juntou-se gota a gota, com agitação, 0-metil-(S)-tirosina-N-metilamida, no volume mínimo de acetonitrilo. Deixou-se a mistura aquecer até temperatura ambiente, agitou-se por mais 2 dias e depois evaporou-se até à secura. Retomou-se o resíduo em clorofórmio e lavou-se com ácido cítrico diluído e com água. Secou-se a camada orgânica com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura, obtendo-se o produto em bruto. Por purificação por cromatografia em coluna em sílica-gel, inicialmente com clorofórmio e subindo / /
74 483 Ρ30181 -23 até 10% de metanol/clorofórmio como eluente, obteve-se o composto do título (0,43 g).
Observou-se EI M+563.
Descrição 4 3-(1.8-naftalenodicarboximido)propanol (D4)
Dissolveu-se 3-amino-l-propanol (3,75 g) em diclorometano (500 ml) e dimetilformamida (50 ml) e juntou-se anidrido naftá-lico (9,9 g) seguido de trietilamina (6,9 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 h, juntou-se 1-hidroxi-benzotriazolo (8,75 g) e hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida (13,4 g) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 24 h. Filtrou-se a solução, lavou-se com água, ácido clorídrico IN, solução saturada de bicarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Filtrou-se a solução e evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo-se o composto do título como um sólido, amarelo-claro (7,5 g).
Descrição 5 3-(1r 8-naftalenodicarboximido)propanal (D5)
Uma solução de cloreto de oxalilo (3,5 ml) em diclorometano (100 ml) foi arrefecida até -60°C e juntou-se lentamente, ao longo de 15 min, dimetilsulfóxido (5,95 ml) em diclorometano (10 ml). Juntou-se gota a gota, ao longo de 30 min, o álcool (D4) (9 g) em diclorometano (100 ml) e agitou-se a solução a -60°C durante 15 min. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até -15°C, arrefeceu-se até -60°C e juntou-se trietilamina (24,5 ml). Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente, lavou-se com água, ácido clorídrico diluído, solução de carbonato de sódio a 10% e secou-se com sulfato de sódio anidro. Filtrou-se a solução e evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo-se o composto do título como um sólido branco (8,3 g). δ (CDC13): 2,86 (2H, dt), 4,53 (2H, t), 7,75 (2H, t), 8,22 (2H, d), 8,56 (2H, d), 9,90 (1H, s). 0 74 483 Ρ30181 -24-
r «V fàr y
Descricão 6 N-ΓΝ-f1-dibenziloxifosfinil)-3-f 1.8-naftalenodicarboximido^pro-pil-(S)-leucil1-N.O-dimetil-(S)-tirosinamida (D6)
Juntou-se 3-(1,8-naftalenodicarboximidoJpropanal (3,2 g) (D5) em diclorometano (50 ml) a uma solução de N-((S)-leucil)-N,0-dimetil-(S)-tirosinamida (4,04 g) em diclorometano (50 ml) a 0o C. Juntou-se sulfato de magnésio e agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 min e depois à temperatura ambiente durante 15 min.
Por meio de uma seringa juntou-se trimetilsililfosfito de dibenzilo (4,25 g), preparado pelo método J.I.6. Cadogan et al [Tetrahedron 1990, 46, 7175], à mistura reaccional acima referida, sob atmosfera de azoto a 0eC. Deixou-se a solução aquecer até temperatura ambiente e agitou-se durante 18 h, lavou-se com água, com solução a 10% de ácido cítrico e com solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo-se um óleo cor de laranja.
Por purificação por coluna cromatográfica, eluindo com acetato de etilo, obteve-se um único diastereoisómero.
Isómero D6A (0,9 g) S (CDC13): 0,81 (6H, dd), 0,90-2,35 (6H, m), 2,77 (3H, d), 2,87 (2H, rn), 3,22 (2H, m), 3,67 (3H, S), 4,12 (2H, t), 4,74 (1H, m), 4,95 (4H, m), 6,78 (2H, d), 7,10 (2H, d), 7,31 (10H, S), 7,60 (1H, d), 7,74 (3H, t), 8,22 (2H, d), 8,58 (2H, d).
Observou-se FAB (M+H)+ 819. C4gH51N40gP exige M 818.
Nova eluição fez correr um só diastereoisómero mais lento.
Isómero D6B (1,8 g). δ (CDC13): 0,82 (6H, dd), 1,12-2,24 (6H, m), 2,69 (3H, d), 2,83 (1H, m), 3,13 (2H, m), 3,62 (1H, m), 3,68 (3H, S), 4,15 (1H, m), 4,27 (1H, m), 4,60 (1H, t), 4,95 (4H, m), 6,59 (1H, d), c
7,62 (1H, d), 7,76 74 483 Ρ30181 -25- 6,76 (2Η, d), 7 # 15 (2H, d), 7,30 (10H, m) , (2H, t), 8,23 (2H, d), 8,60 (2H, d).
Observou-se FAB (M+H)+ 819. C46H51N4°8P exige M 818.
Descrição 7 3 - í Ftalimido)propanol (D7\
Dissolveu-se 3-amino-l-propanol (7,5 g) em etanol (200 ml), juntou-se N-carbetoxiftalimida (21,9 g) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 24 h. Evaporou-se o solvente no vácuo, dissolveu-se o resíduo em clorofórmio e lavou-se com água (2x). Secou-se a solução de clorofórmio com sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo-se o composto do título (12,7 g).
Descrição 8 3-ftalimido)propanal (D8)
Preparou-se o composto do título (11,5 g) a partir de 3--(ftalimido)propanol (D7) (12,7 g) pelo processo descrito na Descrição 5. S (CDC13): 2.89 (2H, dt), 4,05 (2H, t), 7,74 (2H, m), 7,86 (2H, m), 9,83 (1H, S).
Descrição 9 N-ΓΝ-(1-dimetoxi-fosfinil1-3-ftalimidooropil)-(S)-leucill-(S\--fenilalanina-N-metilamida (D9)
Juntou-se 3-(ftalimido)propanal (4,06 g) (D8) em diclorome-tano (50 ml) a uma solução de (S)-leucil-(S)-fenilalanina-N-metilamida (5,82 g) em diclorometano (50 ml) a 0eC. Juntou-se sulfato de magnésio, agitou-se a mistura reaccional a 0°c diirante 15 min e depois à temperatura ambiente durante 15 min.
Juntou-se trimetilsililfosfito de dimetilo (3,3 g), preparado pelo método de J.I.G. Cadogan et al [Tetrahedron 1990, 46, 7175], por meio de uma seringa, à mistura reaccional acima citada, sob azoto a 0eC. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 h, lavou-se com -26- Ρ30181 água, com solução a 10% de ácido cítrico e com solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo-se um óleo cor de laranja.
Por purificação por cromatografia em coluna com sílica-gel, eluindo com acetato de etilo seguido de 10% metano1/acetato de etilo, obteve-se o composto do título como mistura de 2 diastereoisómeros (8 g) (D9). δ (CDC13): 0,85 (6H, m), 0,95-2,18 (5H, m), 2,67 (l^H, d), 2.75 (1%H, d), 2,80-3,32 (3H, m), 3,55 (kE, t), 3,72 (8H, m) , 3,84 {kE, m) , 4,60 (kE, q) , 4,75 {kE, m) , 6,22 ^H, d), 7,22 (5kE, m), 7,53 (1H, t), 7,74 (3H, m), 7,85 (2H, m).
Observou-se FAB (M+H)+ 587 C2gH39N407P exige M 586 O composto do título foi também preparado como um só dias-tereoisómero (D9A) (0,09 g) a partir do ácido (D24A) (0,1 g) e da (S)-fenilalanina-N-metilamida (0,05 g) pelo processo referido na Descrição 19. 5 (CDC13): 0,88 (6H, d), 1,28 (2H, m), 1,60 (2H, m) , 1,84 (1H, m), 2,08 (1H, m), 2,67 (3H, d), 3,14 (2H, m), 3,55 (1H, t), 3.75 (8H, m), 3,84 (1H, m), 4,60 (1H, q), 6,26 (1H, d), 7,23 (5H, m), 7,51 (1H, d), 7,73 (2H, m), 7,85 (2H, m).
Descrição 10 4—f1.8-naftalenodicarboximido)butanol (D10) O composto do título (4,5 g) foi preparado a partir do 4--amino-l-butanol (4,45 g) pelo processo referido na Descrição 4.
Descricão 11 4-(1.8-naftalenodicarboximido)butanal (Dll) O composto do título (3,96 g) foi preparado a partir de 4--(1,8-naftalenodicarboximido)butanol (D10) (4,38 g) pelo processo referido na Descrição 5. 74 483 Ρ30181
-27- δ (CDCI3): 2,10 (2Η, 2 t sobrepostos), 2,60 (2H, t) , 4,20 (2H, t), 7,70 (2H, t), 8,17 (2H, d), 8,58 (2H, d), 9,83(1H, s).
Descrição 12 N-rN-(l-dibenziloxifosfinil)-4-fl.8-naftalenodicarboximido^bu-til^-fS^-leucin-fS^-fenilalanina-N-metilamida (D12) 0 composto do título (3,33 g) foi preparado como uma mistura de 2 diastereoisómeros, a partir de 4-(1,8-naftalenodicarboximido ) butanal (Dll) (3,96 g), da (S)-leucil-(S)--fenilalanina-N-metilamida (4,32 g) e do trimetilsililfosfito de dibenzilo (4,99 g) pelo processo referido na Descrição 6. δ (CDC13): 0,67 (3H, dd), 0,79 (3H, dd), 0,99-2,03 (8H, m), 2,56 (1%H, d), 2,74 (1%H, d), 2,70-3,69 (4H, m), 4,12 (2%H, m), 4,50 (%H, q), 4,93 (4H, m), 6,23 (kK, d), 7,23 (15H, m), 7,74 (3H, m), 8,22 (2H, m), 8,61 (2H, d).
Observou-se FAB (M+H)+ 803. C46H51N407P exige M 802.
Descricão 13 2-{lr8-naftalenodicarboximido)etanol (D13) O composto do título (7 g) foi preparado a partir da etano-lamina (3,05 g) pelo processo referido na Descrição 4.
Descricão 14 2-(1,8-naftalenodicarboximido)etanol (D14) 0 composto do título (3,15 g) foi preparado a partir do 2--(1,8-naftalenodicarboximido)etanol (D13) (3,21 g) pelo processo referido na Descrição 5. δ (CDC13): 5,05 (2H, s), 7,73 (2H, t), 8,24 (2H, d), 8,60 (2H, d), 9,74 (1H, s).
Descrição 15 N-ΓΝ-(l-dibenziloxifosfinil)-2-(1.8-naftalenodicarboximido)-etil)-(S)-leucill-(S)-fenilalanina-N-metilamida (D15) 0 composto do título (3,0 g) foi preparado como uma mistura de 2 diastereoisómeros, a partir do 2-(l,8-naftalenodicar- 74 483 c P30181 //.,---------', o' (Λ u -28- boximido)etanal (D14) (3,13 g), da (S)-leucil-(S)-fenilala- nina-N-metilamida (3,81 g) e do trimetilsililfosfito de dibenzilo (4,4 g) pelo processo referido na Descrição 6. δ (CDC13): 0,19 (ihU, d), 0,39 (^H, d), 0,70 (3H, dd), 0,70-1,48 (3H, m), 2,22 (hH, dd), 2,68 (^H, d), 2,74 (lha, d), 2,74-3,65 (3%H, m) , 4,30 (1H, m), 4,49 (ikH, m), 4,74 (%H, m) , 4,98 (4H, m), 6,20 (%H, m) , 6,78 (1H, dd), 6,86 (%H, d), 7,22 (15H, m), 7,76 (2H, t), 8,22 (2H, d), 8,57 (2H, d).
Observou-se FAB (M+H)+ 775. C44H47N407P exige M 774.
Descrição 16 N— ΓΝ—(1—(dibenziloxifosfinil)-3-(1.8-naftalenodicarboximidoloro-pil)-(S)-leucil1-(S\-fenilalanina-N-metilamida (D16) 0 composto do título (2,5 g) foi preparado a partir do 3--(l,8-naftalenodicarboximido)propanal (D5) (3,5 g), da (S)-leu-cil-(S)-fenilalanino-N-metilamida (4,03 g) e do trimetilsilil-fosfito de dibenzilo (4,65 g) pelo processo referido na Descrição 6.
Por purificação por cromatografia em coluna com sílica-gel, eluindo com um gradiente de 0-5% metanol/acetato de etilo, obteve-se um só diastereoisómero.
Isómero D16A δ (CDC13): 0,77 (6H, dd), 0,83-2,03 (5H, Itt), 2,17 (1H, m), 2,77 (3H, d), 2,77-3,37 (3H, m), 4,21 (2H, t), 4,78 (1H, Itt), 4,96 (4H, m), 7,24 (15H, m), 7,62 (1H, d), 7,76 (2H, t), 8,23 (2H, d), 8,57 (2H, d).
Observou-se FAB (M+H)+ 789. C45H49N407P exige M 788.
Análise: C45H49N407P exige C, 68,51; H, 6,26; N, 7,10%. Obteve-se C, 68,44; H, 6,17; N, 7,55%.
Nova eluição deu um diastereoisómero mais lento. /· /· /
74 483 Ρ30181
Isómero D16B δ (CDC13): 0,79 (6H, dd)f 1,05-2,28 (5H, m), 2,66 (3H, d), 2,78 (1H, m), 3,17 (2H, m), 3,58 (1H, t), 4,20 (2H, m), 4,63 (1H, m), 4,93 (4H, m), 6,63 (1H, d), 7,21 (15H, m), 7,65 (1H, d), 7,75 (2H, t), 8,21 (2H, d), 8,58 (2H, d).
Observou-se FAB (M+H)+ 789. C45H49N407P exige M 788.
Análise: C45H49N407P exige C, 68,51; H, 6,26; N, 7,10%. Obteve-se C, 68,83; H, 6,18; N, 7,40%.
Descricão 17 éster metílico da Ν-ΓΙ-fdibenziloxifosfinil)-3-fenilpropin-(S)--leucina fD17^
Juntou-se hidrocinamaldeído (4,62 g) em diclorometano (50 ml) a uma solução de éster metílico da (S)-leucina (5,0 g) em diclorometano (50 ml) a 0°C. Juntou-se sulfato de magnésio e agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 min e depois à temperatura ambiente durante 15 min.
Com uma seringa juntou-se trimetilsililfosfito de dibenzilo (11,6 g), preparado pelo método J.I.G Cadogan et al (Tetrahedron 1990, 46, 7175] à referida mistura reaccional, sob atmosfera de azoto, a 0°c. Deixou-se a solução aquecer até temperatura ambiente, agitou-se durante 18 h, lavou-se com água, com solução a 10% de ácido cítrico e com solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo-se um óleo amarelo.
Por purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com uma mistura de pentano/éter/acetona (10:9:1), obteve-se um só diastereoisómero.
Isómero D17A (1,47 g) S (CDCI3): 0,88 (6H, dd), 1,40 (1H, m), 1,61-1,90 (2H, m), 2,10 (1H, m), 2,56-2,92 (5H, m), 3,63 (3H, s), 3,75 (1H, t),
74 483 Ρ30181 -30- 4/97 (4Η, m)f 7,25 (15H, m).
Observou-se EI M+ 524.
Nova eluição deu um só diastereoisómero mais lento.
Isómero D17B (0,61 g) δ (CDC13): 0,87 (6H, dd), 1,40 (2H, m), 1,75 (2H, m), 2,05 (1H, m), 2,66 (1H, m), 2,84 (2H, m), 3,42 (1H, t), 3,58 (3H, s), 4,93 (4H, m), 7,26 (15H, m).
Observou-se EI M+ 524.
Análise: C30H38NO5p exige C, 68,82; H, 7,73; N, 2,68%. Obteve-se C, 68,87; H, 7,23; N, 2,37%.
Descricão 18 N-fl-(dibenziloxifosfinil)-3-fenilpropill-(S)-leucina (D18) O éster metílico (D17A) (1,35 g) foi dissolvido em dioxano (30 ml) e água (15 ml). Juntou-se hidróxido de sódio (0,12 g) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 24 h. Evaporou-se o dioxano no vácuo, lavou-se a solução aquosa com éter, acidificou-se com ácido clorídrico 2N e extractou-se com acetato de etilo (2x). Os extractos orgânicos foram secos com sulfato de sódio e evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo-se o composto do título como um sólido branco, (0,65 g), como um só diastereoisómero (D18A). δ (CDC13)í 0,87 (6H, dd), 1,48 (2H, m) , 1,77 (2H, m) , 2,13 (1H, m), 2,86 (2H, m), 3,76 (1H, t), 5,02 (4H, m), 7,16 (5H, m), 7,33 (10H, s).
Observou-se EI M"*· 510 [a]d22 = -12,08° (c=l% em metanol)
Análise: C29H36N05P.1/2H20 exige C, 67,17; H, 7,19; N, Λ \ Λ \
74 483 Ρ30181 -31- 2,70%. Obteve-se C, 67,13; Η, 6,93; Ν, 2,79%.
Preparou-se analogamente ο composto do título, como um óleo amarelo claro (0,22 g), como um diastereoisómero único (D18B), a partir do éster metílico (D17B) (0,52 g). 8 (CDd3): 0,88 (6H, t), 1,38 (1H, m), 1,62 (2H, m) , 1,85 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,75 (3H, m), 3,37 (1H, t), 5,03 (4H, m), 7,16 (5H, m), 7,33 (10H, s).
Observou-se EI M+ 510 Descricão 19 Ν- ΓΝ- (1-dibenziloxif osf inil) -3-f enilprooil) - (S) -leucil ~) - (S) --fenilalanina-N-metilamida lD19)
Dissolveu-se o ácido (D18A) (0,6 g) em diclorometano (20 ml), arrefeceu-se até 0°C e juntou-se 1-hidroxibenzotriazolo (0,23 g) e hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbo-diimida (0,33 g). Agitou-se a solução a 0°C durante 15 min e depois à temperatura ambiente durante 15 min, arrefeceu-se a 0°C e juntou-se (S)-fenilalanina-N-metilamida (0,24 g) em diclorometano (20 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 24 h, lavou-se com água, com solução a 10% de ácido cítrico e com solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução orgânica com sulfato de sódio anidro e evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo-se um sólido "beige" (0,69 g).
Por purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluindo com acetato de etilo, obteve-se o composto do título, como um sólido branco (0,52 g) como um diastereoisómero único (D19A). δ (CDC13): 0,80 (6H, d), 1,20 (2H, m), 1,50 (1H, m), 1,73 (2H, m), 2,00 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,65 (3H, d), 2,73 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,57 (1H, t), 4,54 (1H, q), 4,97 (4H, m), 6,05 (1H, s largo), 7,19 (10H, m), 7,33 (10H, s).
Observou-se FAB (M+H)+ 670. C39H48N305P exige M 669. 74 483 < Ρ30181 - -32- . . " i/ t [α]ρ22 = -30,85° (c=0,98% em metanol)
Análise: C39H48N305P exige C, 69,94; H, 7,22; N, 6,27%. Obteve-se C, 70,05; H, 7,28; N, 6,38%.
Preparou-se de modo análogo o composto do título a partir do ácido (D18B) (0,20 g), como um óleo amarelo claro (0,23 g), como um diastereoisómero único (D19B). 6 (CDC13): 0,78 (6H, dd), 1,02-1,32 (3H, m), 1,65-2,14 (3H, m), 2,60 (3H, m), 2,76 (3H, d), 2,92 (1H, dd), 3,14 (1H, dd), 3,32 (1H, dd), 4,80 (1H, m), 5,00 (4H, m) , 7,00 (1H, d), 7,20 (10H, m), 7,33 (10H, m), 7,63 (1H, d largo).
Observou-se FAB (M+H)+ 670. C3gH4gN30jjP exige M 669. Descricão 20
Ester benzilico da N-Γ1-(dimetoxifosfinil)-3-(1.8-naftalenodi-carboximido)propil1-(S)-leucina (D20)
Juntou-se 3-(l,8-naftalenodicarboximido)propanal (D5) (9,5 g) a uma solução de éster benzilico da (S)-leucina (sal p-tolue-nossulfonato) (14,75 g) e de trietilamina (5,8 ml) em diclorome-tano (100 ml). Juntaram-se peneiros moleculares e sulfato de magnésio e agitou-se a mistura durante 18 h sob azoto. Filtrou-se a solução e juntou-se gota a gota a trimetilsi-lilfosfito de dimetilo (7,5 g), preparado pelo método de J.I.G. Cadogan et al [Tetrahedron 1990, 46, 7175], sob azoto, a 0°C. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 h, lavou-se com água, com solução a 10% de ácido cítrico, com solução saturada de bicarbonato de sódio e com solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo-se um óleo amarelo.
Por purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluindo com uma mistura de éter/acetato de etilo (1:1), obteve--se um diastereoisómero único (D20A) (5,51 g). /
r.-. ;· / · 74 483 Ρ30181 -33- δ (CDC13): 0,95 (6Η, dd), 1#53 (2Η, t) , 1,75-2,00 (3Η, m), 2,27 (1Η, m), 2,98 (1H, m) , 3,72 (3H, d), 3,80 (3H, d), 3,90 (1H, t), 4,20 (1H, m), 4,46 (1H, m), 5,65 (2H, m) , 7,35 (5H, m) , 7,77 (2H, t), 8,23 (2H, d), 8,62 (2H, d). 31P: δ (CDC13): 28,73
Observou-se CX (M+H)+ 567, c3oH35N2°7p exige M 566 [a]D22 = -14,94 (c=0,38, MeOH)
Análise: C3oH35N207P exige C, 63,60; H, 6,23; N, 4,94%. Obteve-se C, 63,28; H, 6,20; N, 4,83%
Nova eluição deu um diastereoisómero único, mais lento. Isómero D20B (5,23 g) 5 (CDC13): 0,93 (6H, dd), 1,53 (2H, t), 1,80 (2H, m), 2,17 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,63 (1H, t), 3,71 (3H, d), 3,77 (3H, d), 4,29 (1H, m), 4,44 (1H, m), 5,15 (2H, m), 7,36 (5H, m), 7,75 (2H, t), 8,21 (2H, d), 8,59 (2H, d). 31P: 6 (CDC13); 29,65
Observou-se Cl (M+H)+ 567 C30H35N2O7P exige M 566.
[a]D22 = -13,20 (c=0,44, MeOH)
Análise: C30H35N207P.H20 exige C, 61,64; H, 6,38; N, 4,79%. Obteve-se C, 61,56; H, 6,35; N, 4,62%.
Descrição 21 Ν-ΓΙ-fdimetoxifosfinil)-3-(1,8-naftalenodicarboximido)oropil1--fS^-leucina ΓΡ21) 0 éster benzílico (D20A) (3,7 g) foi dissolvido em metanol (100 ml) e hidrogenado sobre 10% de paládio sobre carvão, à pressão atmosférica, durante 3 h. Filtrou-se a solução e evapo- 74 483 c' P30181 ·ί'\ -34- rou-se o solvente no vácuo, obtendo-se o composto do título como um só diastereoisómero (2,7 g) (D21). δ (CDC13): 0,96 (6H, t), 1,58 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,26 (1H, m), 3,12 (1H, m), 3,76 (3H, d), 3,83 (3H, d), 4,29 (1H, m) , 4,47 (1H, m), 7,67 (2H, t), 8,14 (2H, d), 8,49 (2H, d). 31P: δ (CDC13)í 29,22.
Observou-se FAB (M+H)+ 477 C23H29N207P ex;i-9e M 476.
[a]D22 = -1,50 (c = 1,00, MeOH).
Análise: exige C, 55,87; H, 6,31; N, 5,66%.
Obteve-se C, 55,67; H, 5,84; N, 5,66%.
Descrição 22 N-ΓΝ-(1-(dimetoxifosfinil)-3-(1.8-naftalenodicarboximido)propila -(S^-leucin-(S)-fenilalanina-N-metilamida (Ό22)
Preparou-se o composto do título (1,2 g) a partir do ácido (D21) (0,95 g) e da (S)-fenilalanina-N-metilamida (0,24 g) pelo processo referido na Descrição 19. δ (CDC13): 0,89 (6H, dd), 1,26 (2H, m), 1,62 (1H, m), 1,84 (2H, m), 2,11 (1H, s largo), 2,60 (3H, d), 2,85 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,55 (1H, t), 3,71 (3H, d), 3,78 (3H, d), 4,19 (1H, Itt), 4,33 (1H, m), 4,65 (1H, q), 6,56 (1H, d), 7,23 (5H, m), 7,71 (1H, d), 7,76 (2H, t), 8,23 (2H, d), 8,60 (2H, d).
Descricão 23
Ester benzílico da N-ΓΙ-fdimetoxifosfinil)-3-ftalimidopropill--fSWeucina ΓΡ23Ϊ
Preparou-se o composto do título a partir do 3-(ftalimido-propil)propanal (3,36 g) e do éster benzílico da (S)-leucina (sal p-toluenossulfonato) (6,51 g) pelo processo referido na Descrição 20.
Por purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel, 74 483 Ρ30181 a#'
-35- eluindo com uma mistura de éter/acetato de etilo (1:1), obteve--se um só diastereoisómero.
Isómero D23A (1,62 g) δ (CDC13): 0,92 (6H, m), 1,38-1,92 (5H, m), 2,13 (1H, m), 2,93 (1H, m), 3,47-4,06 (3H, m) , 3,73 (3H, d), 3,79 (3H, d), 5,13 (2H, m), 7,33 (5H, m), 7,70 (2H, m), 7,83 (2H, m).
Nova eluição deu um só diastereoisómero mais lento.
Isómero D23B (1,52 g) δ (CDC13): 0,90 (6H, dd), 1,50 (2H, t), 1,70-2,20 (4H, m) , 2,95 (1H, m), 3,53 (1H, t), 3,70 (3H, d), 3,75 (3H, d), 3,75--4,03 (3H, m), 5,14 (2H, m), 7,35 (5H, m), 7,70 (2H, m) , 7,83 (2H, m).
Descricão 24 N-ri-rdimetoxifosfinil)-3-ftalimidoprooil1-(S)-leucina (D24)
Preparou-se o composto do título, como um diastereoisómero único (D24A) (0,97 g) a partir do éster benzílico (D23A) (1/52 g) pelo processo referido na Descrição 21. δ (CDC13): 0,96 (6H, dd), 1,55 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,20 (1H, m), 3,03 (1H, dt), 3,78 (8H, m), 3,98 (1H, m), 7,70 (2H, m), 7,83 (2H, m). 0 composto do título foi preparado de modo análogo como um diastereoisómero único (D24B) (0,83 g) a partir do éster benzílico (D23B) (1,4 g). δ (CDC13): 0,96 (6H, d), 1,55 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,15 (1H, m), 2,98 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,78 (8H, m), 7,73 (2H, m), 7,85 (2H, m). P: δ (CDC13): 29,01 31 -36- 74 483 Ρ30181
Descrição 25 3-f4-bromo-1.8-naftalenodicarboximido)propanol (D25)
Aqueceu-se em refluxo, durante 30 min, uma mistura de ani-drido 4-bromoftálico e 3-amino-l-propanol (12 g) em etanol (200 ml). Deixou-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente e evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo-se um sólido que foi lavado com éster de que resultou o composto do titulo (12,2 g) (D25). S (CDC13): 2,00 (2H, dt), 3,60 (2H, t), 4,35 (2H, t), 7,88 (1H, t), 8,07 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,60 (1H, d), 8,70 (1H, dj.
Descricão 26 3-f4-bromo-l.8-naftalenodicarboximidoloropanal (D26)
Preparou-se o composto do título (10,3 g) (D26) a partir do álcool (12,2 g) (D25), pelo processo referido na Descrição 5. Ô (CDC13): 2,90 (2H, dt), 4,54 (2H, t), 7,85 (1H, t), 8,04 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,59 (1H, dd), 8,66 (1H, dd), 9,90 (1H, s).
Descricão 27 Éster trimetilsililetílico da N-ri-(dimetoxifosfinil)-3-(4--hromo-1.8-naftalenodicarboximido)nronil1-f S )-leucina (D27)
Preparou-se o composto do título (D27) a partir do 3-(4--bromo-1,8-naftalenodicarboximido)propanal (D26) (3,0 g) e do éster trimetilsililetílico da (S)-leucina (2,17 g), pelo processo referido na Descrição 20.
Por purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluindo com éter de petróleo 40-600, aumentando até 20% acetato de etilo/éter de petróleo 40-60°, obteve-se um diastereoisómero único.
Isómero D27A (1,0 g) δ (CDC13): 0,96 (8H, m), 1,48 (2H, t), 1,82 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,94 (1H, m), 3,75 (8H, m), 4,15 (2H, m), 4,24 (1H, m), } }
74 483 Ρ30181 -37- 4,52 (1Η, dt), 7,81 (1H, t), 8,02 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,56 (1H, d), 8,63 (1H, d).
Nova eluição deu um único diastereoisómero mais lento. Isómero D27B (0,95 g) δ (CDC13): 0,91 (8H, rn), 1,47 (2H, t), 1,8 (2H, m), 2,13 (1H, m), 3,06 (1H, m), 3,51 (1H, t), 3,73 (3H, d), 3,79 (3H, d), 4,12 (3H, m), 4,26 (1H, m), 4,41 (1H, m), 7,80 (1H, t), 8,00 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,62 (1H, d).
Descrição 28 N-fl-fdimetoxifosfinil)-3-í4-bromo-l.8-naftalenodicarboximido)-propilWS^-leucina fD28) O éster trimetilsililetílico (1,0 g) (D27A) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (50 ml) e arrefeceu-se a solução até 0°C. Juntou-se gota a gota, sob azoto, uma solução 1M de fluoreto de tetrabutilamónio (1,5 ml) em tetra-hidrofurano (10 ml) e agitou--se a solução à temperatura ambiente durante 24 h. Juntou-se água (20 ml), arrefeceu-se a solução até 0eC e acidificou-se com ácido clorídrico 2N. Extractou-se a solução com acetato de etilo (3x) e lavaram-se os extractos orgânicos juntos com água, secaram-se com sulfato de sódio anidro e evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo-se o composto do título como um só diastereoisómero (0,8 g) (D28A). δ (CDC13): 1,04 (6H, m), 1,73 (2H, m), 2,00-2,60 (3H, m) , 3,88 (7H, m), 4,21 (2H, m), 4,40 (2H, m), 7,55 (1H, t), 7,82 (1H, t), 8,05 (1H, d), 8,32 (2H, t).
Preparou-se de modo análogo o composto do título, como um só diastereoisómero, (0,28 g) (D28B) a partir do éster trimetilsililetílico (0,33 g) (D27B). δ (CDC13): 0,98 (6H, d), 1,20-2,20 (5H, m), 3,07 (1H, m), 3,34 (1H, m), 3,50 (1H, t), 3,82 (6H, t), 4,34 (2H, t), 7,87 (1H, t), 8,06 (1H, t), 8,40 (1H, d), 8,60 (1H, d), 8,66 (1H, d). 74 483 Ρ30181 -38-
$*·'_' ...à
7M
Descricão 29 N- (N-f1-dimetoxifosfinil)-3-(4-bromo-l,8-naftalenodicarboximi-do)propil1-(S Ϊ-leucil1-(S)-fenilalanina-N-metilamida (D29)
Preparou-se o composto do título a partir do ácido (1,0 g) (D28A) e da (S)-fenilalanina-N-metilamida (0,65 g) pelo método referido na Descrição 19.
Por purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluindo com 5% metanol/acetato de etilo, obteve-se o composto do título como um só diastereoisómero (0,3 g) (D29A). δ (CDC13): 0,89 (6H, d), 1,27 (2H, m), 1,62 (1H, m), 1,69 (2H, m), 2,26 (1H, m), 2,70 (3H, d), 2,84 (1H, m), 2,93-3,25 (1H, m), 3,56 (1H, t), 3,72 (3H, t), 3,79 (3H, d), 4,17 (1H, m), 4,31 (1H, m), 4,58 (1H, m), 6,48 (1H, d), 7,23 (5H, m), 7,68 (1H, d), 7,87 (1H, t), 8,06 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,60 (1H, d), 8,68 (1H, d).
Preparou-se de modo análogo o composto do título, como um só diastereoisómero, (0,1 g) (D29B) a partir do ácido (0,28 g) (D28B) e da (S)-fenilalanina-N-metilamida (0,18 g). δ (CDC13); 0,85 (6H, dd), 1,13 (2H, m), 1,57 (2H, m), 1,90--2,24 (2H, m), 2,80 (3H, d), 3,00 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,70 (3H, d), 3,75 (3H, d), 4,27 (2H, t), 4,77 (1H, m), 7,23 (5H, m), 7,50 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,87 (1H, t), 8,05 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,60 (1H, d), 8,65 (1H, d).
Descricão 30 N-ΓΝ-(1-dibenziloxifosfinil1-3-f2-benziloxifenil)pronil1-(S)--leucil1-fS)-fenilalanina-N-metilamida (D30 Ϊ
Preparou-se o composto do título (4,0 g) a partir de 3-(2--benziloxifenil)propanol (4,8 g), da (S)-leucil-(S)-fenilalani-no-N-metilamida (5,82 g) e do fosfito de dibenziltrimetilsililo (6,7 g) pelo processo referido na Descrição 6.
Observou-se FAB (M+H)+ 776 C46H54N306P exige M 775.
74 483 Ρ30181
Descricão 31 N-ΓΝ-(1-dimetoxifosfinil)-3-(metilmercapto)propil)-(S)-leucil1--ÍS)-fenilalanina-N-metilamida (D31) O composto do título (4fl g) (D31) foi preparado a partir do 3-(metilmercapto)propanal (2f08 g), da (S)-leucil-(S)-fenila-lanina-N-metilamida (5,82 g) e do fosfito de dimetiltrimetilsi-lilo (3,3 g) pelo processo referido na Descrição 9.
Por purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluindo com 3% metanol/acetato de etilo, obteve-se o composto do título como mistura de 2 diastereoisómeros (4,1 g) (D31). δ (CDC13): 0,90 (6H, m), 0,90-1,95 (6H, m), 2,08 (ikH, s), 2,10 (1 kE, s), 2,60 (2H, t), 2,73 (1^, d), 2,76 (l^H, d), 2,82--3,12 (2H, m), 3,26 (1%H, m), 3,57 (%H, m), 3,74 (3H, d), 3,78 (3H, d), 4,55 (%H, q), 4,76 (%H, m), 6,14 (kK, s largo), 7,22 (5H, m), 7,38 (%H, s largo), 7,53 (%H, d), 7,64 (kK, d).
Observou-se FAB (M+H)+ 488 C22H38N305PS exige M 487
Descricão 32 N-rN-(l-rdimetoxifosfinil)-3-fmetilsulfinil^prooil^-(,S^-leucin--(S)-fenilalanina-N-metilamida (D32)
Juntou-se periodato de sódio (0,86 g) em água (5 ml) a uma solução de N-[N-(l-dimetoxifosfinil)-3-(metilmercapto)propil)--(S)-leucil]-(S)-fenilalanina-N-metilamida (0,98 g) (D31) em metanol (50 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 h e evaporou-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio , lavou-se com água, com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de sódio anidro. Filtrou-se a solução e evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo-se o composto do título.
Por purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluindo com 5% metanol/clorofórmio, obteve-se o composto do título, como uma mistura de 2 diastereoisómeros (0,63 g) (D32). δ (CDC13): 0,87 (6H, m), 1,03-2,35 (6H, m), 2,60 (l^H, d), 2,66 (1%H, d), 2,70 (l^H, d), 2,73 (li;H, d), 2,77-3,10 (4 kH, m), 74 483 Ρ30181
íw/. - -
-40- 3/22 (1H, dd), 3760 (¾H/ m) , 3,77 (3H, d), 3,80 (3H, d), 4,53-4,77 (1H/ m), 6/14 (hE, s largo), 7,10 (hE, s largo), 7,22 (5H, m), 7,50 (hE, d), 7,57 ^H, d).
Observou-se FAB (M+H)+ 504 C^HggNgOgPS exige M 503. Descrição 33 N-ΓΝ—(1—f dimetoxifosfinil)-3-(metilsulfonil)propil)-(SΪ-leucil1--(S)-fenilalanina-N-metilamida (D3 3)
Juntou-se uma solução de periodato de sódio (4,26 g) em água (20 ml) a N-[N-(l-dimetoxifosfinil)-3-(metilmercapto)pró-pil)-(S)-leucil]-(S)-fenilalanina-N-metilamida (0,98 g) (D31) em metanol (50 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 72 h e evaporou-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio, lavou-se com água e com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de sódio anidro. Fil-trou-se a solução e evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo-se o composto do título.
Por purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluindo com 10% metanol/acetato de etilo, obteve-se o composto do título como mistura de 2 diastereoisómeros (0,52 g) (D33). 5 (CDC13): 0,84 (6H, m), 1,02-2,40 (7H, m), 2,70 (l^H, d), 2,74 (1%H, d), 2,93 (lhE, s), 3,01 {l\E, s), 3,03 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,40 (hE, m), 3,58 (\E, m), 3,78 (6H, m), 4,56 (%H, q), 4,66 (%H, m), 5,73 (hE, d), 6,80 (hE, d), 7,23 (5H, m), 7,44 (1H, t).
Observou-se FAB (M+H)+ 520 C22H38N307PS exige M 519.
Descricão 34 N-fN-f1-dimetoxifosfinil)-3-(1.8-naftalenodicarboximido)propil)--(S)-leucil1-fS)-fenilalanina-N-metilamida (D34)
Preparou-se o composto do título (0,53 g), como um só dias-tereoisómero (D34), a partir do ácido (0,6 g) (D21) e da (S)--triptofano-N-metilamida (0,31 g) pelo processo descrito na Descrição 19. 74 483 Ρ30181 -41- /
δ (CDC13): 0,89 (6Η, dd), 1,35 (2H, m), 1,72 (3H, m), 1,96 (1H, m), 2,71 (3H, d), 2,78 (1H, m) , 3,27 (1H, dd), 3,44 (1H, dd), 3,55 (1H, m), 3,62 (3H, d), 3,75 (3H, d), 3,94 (1H, m) , 4,17 (1H, m), 4,74 (1H, q), 6,42 (1H, d), 6,97 (2H, m), 7,14 (1H, d), 7,27 (1H, s), 7,62 (2H, dd), 7,77 (2H, t), 8,24 (2H, d), 8,43 (1H, s largo), 8,59 (2H, d).
Descrição 35 N-fN-f1-fdimetoxifosfinil)-3-(1.S-naftalenodicarboximido^oro-pil )-(S)-Nc-benziloxicarbonil-lisina-N-metilamida fD35 ^
Preparou-se o composto do título (1,4 g) como um só diaste-reoisómero (D35), a partir do ácido (0,95 g) (D21) e da S-N-e--benziloxicarbonil-lisina-N-metilamida (0,42 g) pelo processo referido na Descrição 19. 6 (CDC13): 0,99 (6H, t), 1,32-2,04 (11H, m), 2,23 (1H, m), 2,74 (3H, d), 3,00 (1H, m), 3,73 (3H, d), 4,22-4,55 (3H, m) , 5,09 (2H, s), 5,18 (1H, m), 6,50 (1H, d), 7,33 (5H, m), 7,57 (1H, d), 7,75 (2H, t), 8,23 (2H, d), 8,60 (2H, d).
31P 8 (CDCI3): 29,96 p.f. 128-132 °C
Observou-se FAB (M+H)+ 742 C38H50N509P exige M 751 [ce]d22 = “22,49 (c=0,98%, MeOH).
Análise: C38H50N5°9P exige C, 60,71; H, 6,70; N, 9,32%. Ob-teve-se C, 60,37; H, 6,47; N, 9,12%.
Descrição 36 Ν-ΓΝ-fl-fdimetoxifosfinilΊ-3-(1.8-naftalenodicarboximido)-propila - f s ^ -leucil1-(-^-aminoazaciclo-tridecan-2-ona fD36) 0 composto do título (0,75 g) foi preparado como um só di-astereoisómero (D36) a partir do ácido (0,6 g) (D21) e da (-)-3--aminoazaciclotridecan-2-ona (0,3 g) ([a]D20 = -63,6 (c=l% em metanol)) pelo processo referido na Descrição 19. -42- 74 483 Ρ30181 δ (CDCI3): Ο ,95 (6Η, dd) , 1,28 (16Η, m), 1,52 (2Η, m) , 1,65-2,11 (5Η, m), 2,25 (1Η, m), 2,85 (1H, m), 3,04 (1H, s largo), 3,62 (2H, m), 3,71 (3H, d), 3,79 (3H, d), 4,36 (2H, Hl) , 4,54 (1H, m), 6,43 (1H, m), 7,63 (1H, d), 7,76 (2H, t), 8,22 (2H, d), 8,60 (2H, d).
Observou-se FAB (M+H)+ 671 035Η51Ν407Ρ exige M 670.
Descricão 37 (S) -NQ.-t-butiloxicarbonil-Nc-benziloxicarbonil-lisina-N-f benzilo-xicarbonil-aminoetil Mantida (D37)
Preparou-se o composto do título (7,2 g) a partir da Na-t--butiloxicarbonil-Ne-benziloxicarbonil-lisina (5,3 g) e da 2--(benziloxicarbonilamino)etilamina (2,72 g) pelo processo referido na Descrição 19. S (CDCl3): 0,90 (15H, m), 1,75 (1H, m), 3,17 (2H, q), 3,32 (4H, s largo), 4,00 (1H, q), 5,10 (4H, s), 5,39 (1H, d), 5,56 (1H, t), 6,76 (1H, S largo), 7,33 (10H, s).
Descrição 38 Ν-ΓΝ-fl-f dimetoxifosfinil^-3-(l.S-naftalenodicarboximidolpro-piD-f Sl-leucill-f S)-(Nc-benziloxicarbonil)lisina-N-(benziloxi carbonilaminoetil)amida (D38)
Dissolveu-se Na-t-butiloxicarbonil-Ne-benziloxicarbonil-li-sina-N-(benziloxicarbonil-aminoetil)amida (1,22 g) (D37) em di-clorometano (20 ml) e juntou-se ácido trifluoroacético (15 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 h e evaporou-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (25 ml) e juntou-se trietilamina até pH 10, obtendo-se a N£--benziloxicarbonil-lisina-N- (benziloxicarbonil-aminoetil) amida.
Preparou-se o composto do título a partir da referida amina (1,0 g) e do ácido (0,95 g) (D21) pelo processo referido na Descrição 19. s
74 483 Ρ30181 -43-
Por purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluindo com 5% metanol/acetato de etilo, obteve-se o composto do título, como um só diastereoisómero (1,0 g) (D38). S (CDCI3): 0,93 (3H, d), 0,97 (3H, d), 1,30-2,10 (11H, m), 2,20 (1H, m), 3,15 (2H, m), 3,30 (4H, s largo), 3,64 (3H, d), 3,74 (3H, d), 4,32 (4H, m), 5,04 (4H, s), 5,15 (1H, s largo), 5,78 (1H, s largo), 7,08 (1H, s largo), 7,28 (10H, m), 7,65 (1H, d), 7,74 (2H, t), 8,22 (2H, d), 8,59 (2H, d).
Observou-se FAB (M+H)+ 915 C46H59N6Oi:lP exige M 914. Descrição 39 N-ΓΝ-(l-(dimetoxifosfinil)-3-(l.8-naftalenodicarboximido)propila -(Sl-leucill-f S^-fNc-benziloxicarbonil)lisina-N-(etilpirro lidinalamida fD39^
Preparou-se o composto do título a partir da (S)-(Ne-ben-ziloxicarbonil)lisina-N-(etilpirrolidina)amida (0,73 g) e do ácido (0,83 g) (D21), pelo processo referido na Descrição 19.
Por purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluindo com 10% metanol/clorofórmio, obteve-se o composto do título como um só diastereoisómero (1,2 g) (D39). S (CDCI3): 0,97 (6H, t), 1,34-1,66 (6H, m), 1,66-2,08 (9H, m), 2,25 (1H, m), 2,58 (6H, m), 3,03 (1H, m), 3,20 (2H, q), 3,30 (2H, q), 3,69 (1H, m), 3,72 (3H, d), 3,80 (3H, d), 4,21-4,44 (2H, m), 4,50 (1H, m), 5,09 (2H, s), 5,31 (1H, t), 6,78 (1H, S largo), 7,32 (5H, m), 7,54 (1H, d), 7,74 (2H, t), 8,22 (2H, d), 8,60 (2H, d). 31P S (CDCI3): 30,05
Observou-se FAB (M+H)+ 835 C43H59N60gP exige M 834 [a]D22 = -17,21 (c=l,00, MeOH) 74 483 Ρ30181
-44-
Descricão 40 (S) -NQ.-t-butiloxicarbonil-Nc-benziloxicarbonil-lisina-N-fetil-N--metilpiperazina Mantida ÍD401
Preparou-se o composto do título (.4,2 g) a partir da Na-t--butiloxicarbonil-Ne-benziloxicarbonil-lisina (3,8 g) e da l-aminoetil-4-metilpiperazina (1,43 g) pelo processo referido na Descrição 19. δ (CDC13): 1,42 (9H, S), 1,50 (7H, m), 1,80 (1H, m) , 2,30 (3H, S), 2,50 (10H, m), 3,19 (2H, q), 3,23 (2H, q), 4,05 (1H, m), 4,95 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,17 (1H, m), 6,55 (1H, m), 7,36 (5H, s). 0bservou-se FAB (M+H)+ 506 C26H43N5°5 ex;*-9e M 505.
Descrição 41 N-fN-fl-(dimetoxifosfinil>-3-(1,8-naftalenodicarboximido)propila -(S\-leucill-(S)-(Nc-benziloxicarbonil^lisina-N-(etil-N--metilpjperazina)amida (D41)
Preparou-se o composto do título a partir de (D40) (1,1 g) e do ácido (D21) (0,92 g), pelo processo referido na Descrição 38.
Por purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluindo com 10% metanol/acetato de etilo, obteve-se o composto do título como um só diastereoisómero (D41) (1,2 g). s (cdci3) : 0,93 (6H, t), 1,30- -2,05 (12H, m), 2,26 ( 3H, r s), 2,40 (10H, m), , 3,00 (1H, m), 3,22 (4H, m), 3 ,67 (1H, m), 3,73 (3H, d), 3,80 (3H, d), 4 ,20- -4,42 (2H, m), 4 j ,50 (1H, m), 5,06 (2H, S), 5,25 (1H, m), 6 ,52 (1H, t largo), 7 ,30 (5H, S) / 7,50 (1H, d), 7,70 (2H, t), 8,20 (: 2H, d) , 8,58 (2H, d). 31P δ (CDC13): 29,99
Observou-se FAB (M+H)+ 864 C44H62N709P exige M 863 [a]D22 = -18,80 (c=0,74, MeOH) -45- 74 483 Ρ30181
Descricão 42 3— Γ 8— (7.9—dioxo—8—azaspiro Γ 4.51decil)]propanol (D42)
Dissolveu-se anidrido 3,3-tetrametileno-glutárico (8,4 g) em tolueno (200 ml) e juntou-se, ao longo de 5 min, 3-aminopro-pan-l-ol (4,5 g) em tolueno (50 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 h e depois aqueceu-se em refluxo durante 3 h. Deixou-se a solução arrefecer e evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo-se o composto do título como óleo amarelo-claro (13,8 g) (D42). 8 (CDCI3): 1,53 (4H, m), 1,72 (6H, m), 2,65 (4H, s), 3,51 (2H, t), 3,92 (2H, t).
Descrição 43 3-r8-f7.9-dioxo-8-azaspiror4.51decil)lpropanal (D431
Preparou-se o composto do título (3,3 g) (D43) a partir do álcool (3,4 g) (D42) pelo processo referido na Descrição 5. 8 (CDCI3): 1,50 (4H, m), 1,71 (4H, m), 2,60 (4H, s), 2,64 (2H, dt), 4,12 (2H, t), 9,75 (1H, s).
Observou-se Cl M+H 224
Descrição 44
Ester benzílico da N-ri-(dimetoxifosfinil1-3-r8-(7.9-dioxo-8--azaspiror4.51decillpropill-fS)-leucina (D44)
Preparou-se o composto do título a partir do aldeído (3,2 g) (D43), do sal p-toluenossulfonato do éster benzílico da (S)--leucina (5,7 g) e do trimetilsililfosfito de dimetilo (2,6 g), pelo processo descrito na Descrição 20.
Por purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluindo com uma mistura (2:1) de éter/acetato de etilo e aumentando para (1:1) de éter/acetato de etilo, obteve-se um só dias-tereoisómero.
Isómero D44A (2,14 g) -46 -46 ,.·-1*'1 74 483 Ρ30181 δ (CDC13): 0,92 (6Η, t), 1,37-1,87 (13H, m), 1,96 (1H, m), 2,57 (4H, s), 2,82 (1H, m), 3,71 (3H, d), 3,78 (3H, d), 3,83 (2H, m), 4,00 (1H, m), 5,13 (2H, m), 7,34 (5H, m). 31Ρ δ (CDC13)ϊ 28,74
Observou-se EI MH+ 537 [a]D22 = -13,33 (C=1,00, MeOH)
Análise: C27H41N207P.%H20 exige C, 59,44; H, 7,76; N, 5,13%. Obteve-se C, 59,42; H, 7,65; N, 4,99%.
Nova eluição deu uma mistura de 2 diastereoisómeros (3,12 g). Nova eluição deu um único diastereoisómero mais lento.
Isómero D44B (0,70 g) δ (CDC13): 0,91 (6H, dd), 1,50 (6H, t largo), 1,70 (7H, m), 1,94 (1H, m), 2,59 (4H, s), 2,93 (1H, m), 3,53 (1H, t), 3,74 (6H, d), 3,84 (1H, m), 4,00 (1H, m), 5,16 (2H, s), 7,34 (5H, m). 31P δ (CDC13): 29,55 Observou-se EI MH+ 537 [a]D22 = -11,47 (C=0,78, MeOH)
Análise: C27H41N20yP.%H20 exige C, 59,44; H, 7,76; N, 5,13%. Obteve-se C, 59,27; H, 7,58; N, 4,87%.
Descrição 45 N-ri-(dimetoxifosfinil)-3-r8-(7,9-dioxo-8-azaspiror4.51decill1-propilT-(S^-leucina (D45)
Preparou-se o composto do título como um só diastereoisómero (D45A) (1,7 g) a partir do éster benzílico (D44A) (2,1 g) pelo processo descrito na Descrição 21. δ (CDC13): 0,96 (6H, dd), 1,50 (6H, m), 1,70 (6H, m), 1,74
74 483 J C ' P30181 < .> y ____5 -47- (1H, m) , 2,06 (1H, s largo), 2,60 (4H, s), 2,98 (1H, m), 3,76 (3H, d), 3,81 (3H, d), 3,90 (2H, m), 4,03 (1H, m). 31P δ (CDC13): 29,13
Observou-se FAB (M+H)+ 447 C2oH35N207P exige M 446 [a]D22 = -9,11 (c=0,48, MeOH)
Preparou-se de modo análogo o composto do título, como um só diastereoisómero (D45B) (0,5 g) a partir do éster benzílico (D44B) (0,7 g). δ (CDC13): 0,96 (6H, dd), 1,50 (6H, s largo), 1,60-1,90 (7H, m), 2,00 (1H, m), 2,59 (4H, s), 2,92 (1H, m), 3,41 (1H, t) , 3,73 (1H, m), 3,80 (3H, d), 3,84 (3H, d), 3,92 (1H, m).
Descrição 46 N-ri-(dimetoxifosfinil)-3-r8-(7.9-dioxo-8-azaspiror4.5]decil)]-orooil)-(S)-leucil-(S)-fenilalanina-N-metilamida (D46)
Preparou-se o composto do titulo como um só diastereoisóme-ro (0,43 g) (D46A) a partir do ácido (D45A) e da (S)-fenilalanina-N-metilamida (0,2 g) pelo processo referido na Descrição 19. δ (CDC13): 0,87 (6H, dd), 1,20 (2H, m), 1,51 (5H, m), 1,73 (6H, S largo), 1,90 (1H, m), 2,61 (4H, s), 2,73 (3H, d), 3,12 (2H, m), 3,49 (1H, m), 3,72 (3H, d), 3,77 (3H, d), 3,74 (2H, m), 3,90 (1H, m), 4,57 (1H, q), 6,32 (1H, d largo), 7,25 (5H, m), 7,48 (1H, d). 31P δ (CDC13): 30,10
Observou-se FAB (M+H)+ 607 C30H47N4O7P exige M 606 [a]D22 = -25,38 (c=0,76, MeOH)
Análise: C30H47N4O7P%H2O exige C, 58,52; H, 7,86; N, 9,10%. Obteve-se C, 58,67; H, 7,50; N, 9,17%. -48- 74 483 Ρ30181 -ijt Ο composto do título foi preparado de modo análogo, como um só diastereoisómero (D46B) (0,46 g) a partir do ácido (0,5 g) (D45B) e da (S)-fenilalanina-N-metilamida (0,22 g). S (CDCI3): 0,82 (6H, t), 1,00 (1H, m), 1,16 (1H, m), 1,50 (5H, m), 1,70 (6H, m), 1,95 (1H, m), 2,60 (4H, s), 2,70 (3H, d), 2,98 (1H, dd), 3,10 (1H, m), 3,30 (1H,. dd), 3,73 (3H, d), 3,78 (3H, d), 3,85 (3H, m), 4,77 (1H, m), 7,22 (5H, m), 7,34 (1H, d largo), 7,47 (1H, d).
Descricão 47 N-rN-(l-dimetoxifosfinil)-3-r8-(7.9-dioxo-8-azaspiroΓ4,51de-011)1propil)-(S)-leucil]-(S)-benziloxicarbonil-lisina-N-me-tilamida CD471
Preparou-se o composto do título como um só diastereoisómero (0,5 g) (D47) a partir do ácido (0,45 g) (D45A) e da (S)-Ne--benziloxicarbonil-lisina-N-metilamida (0,29 g) pelo processo referido na Descrição 19. S (CDC13): 0,96 (6H, dd), 1,47 (8H, m), 1,75 (11H, m), 1,98 (1H, m), 2,59 (4H, S), 2,75 (3H, d), 2,80 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,60 (1H, t), 3,72 (3H, d), 3,79 (3H, d), 3,85 (1H, m), 4,00 (1H, m), 4,30 (1H, q), 5,09 (2H, s), 5,17 (1H, s largo), 6,40 (1H, d largo), 7,34 (5H, s), 7,44 (1H, d). 31P δ (CDC13): 30,01
Observou-se FAB (M+H)+ 722 C35H56N509P exige M 721 [a]D22 _ -28,87 (c=0,95, MeOH)
Análise: C35H56N509P%H20 exige C, 57,72; H, 7,86; N, 9,58%. 0bteve-se C, 57,22; H, 7,37; N, 9,54
Descricão 48 N-ΓΝ-(1-(dimetoxifosfinil1-3-aminopronil)-(S)-leucilW S)-fenilalanina-N-metilamida (D48) -49- -49- Γ: 74 483 Ρ30181
Dissolveu-se Ν-[Ν-(1-dimetoxifosfinil)-3-ftalimidopropil)--(S)-leucil]-(S)-fenilalanina-N-metilamida (1 g) (D9) em solução metanólica 0,2M de hidrazina (50 ml) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 24 h. Evaporou-se o solvente no vácuo, tratou-se a mistura com metanol, filtrou-se e evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo-se o composto do título, como mistura de 2 diastereoisómeros (0,7 g) (D48) que foi usada na fase seguinte sem purificação adicional.
Descrição 49 Ν- ΓΝ- (1-dimetoxif osf inil) -3-f benziloxicarbonilaminolpropil WSV--leucill-(S)-fenilalanina-N-metilamida (D49)
Dissolveu-se Ν-[N-(1-(dimetoxifosfinil)-3-aminopropil)—(S)— -leucil]-(S)-fenilalanina-N-metilamida (4,5 g) (D48) em água (20 ml) e dioxano (20 ml). Juntou-se cloroformato de benzilo (1,8 ml) e manteve-se o pH a 9-9,5 pela adição de solução a 10% de hidróxido de sódio. Depois de agitar à temperatura ambiente durante a noite, extractou-se a solução com clorofórmio. Lavaram-se os extractos orgânicos com água, secaram-se com sulfato de sódio anidro, filtraram-se e evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo- -se um óleo incolor.
Por purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluindo com 10% metanol/acetato de etilo, obteve-se o composto do título como uma mistura de 2 diastereoisómeros (4,7 g) (D49). δ (CDC13): 0,87 (6H, m), 0,96-2,17 (6H, m), 2,59 (l^H, d), 2,62 (1%H, d), 2,62 (1%H, d), 2,80 (1H, m), 3,00 (2H, m), 3,24 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,70 (6H, t), 4,66 (1H, m), 5,07 (2H, m), 5,36 (%H, t largo), 6,12 (hE, d), 6,41 (hE, t largo), 7,24 (11H, m), 7,60 (%H, d).
Observou-se FAB (M+H)+ 591 C29H43N4°7P exige M 590
Exemplo 1 Ν-ΓΝ-(1-fosfono-1-(2-hidroxifenil)metil)leuclll-N.O-dimetil-(S) --tirosinamida fEl)
Dissolveu-se o éster dietílico (D3) (0,2 g) em diclorometa-
3
74 483 Ρ30181 -50-no (10 ml) e tratou-se com bromotrimetilsilano (0,5 ml). Agitou--se a solução à temperatura ambiente durante 4 dias, juntou-se metanol (20 ml) e evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo-se o produto em bruto. Por cromatografia em coluna com sílica de fase inversa, eluindo com um gradiente de 5% até 30% de metanol em água, obteve-se o composto do título (0,16 g) como mistura de diastereoisómeros.
Observou-se FAB (M+H)+ 508. 024Η34Ν307Ρ exige M 507.
Exemolo 2 N-rN-(l-fosfono-3-(1.8-naftalenodicarboximida)propil)-f S)-leu-cil1-N.0-dimetil-(S)-tirosinamida (E2)
Dissolveu-se o éster dibenzílico (D6A) (0,5 g) em etanol (100 ml) e hidrogenou-se com 10% de paládio sobre carvão, à pressão atmosférica, durante 24 h. Filtrou-se a solução e evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo-se o composto do título como um só diastereoisómero (E2A) (0,38 g).
Observou-se FAB (M+H)+ 639. 032Η39Ν408Ρ exige M 638.
Analogamente, o éster dibenzílico (D6B) deu o composto do título como um só diastereoisómero (E2B).
Observou-se FAB (M+H)+ 639. C32H39N408P exige M 638.
Exemplo 3 N-ΓΝ-f1-fosfono-3-ftalimidopropil)-(S)-leucill-(S)-fenilalanina--N-metilamida
Dissolveu-se o éster dimetílico (D9) (1 g) em diclorometano (10 ml) e juntou-se bromotrimetilsilano (1,56 g) sob azoto à temperatura ambiente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 h e depois sob refluxo durante 1,5 h. Deixou-se a solução arrefecer, evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo-se um óleo incolor que se dissolveu em dioxano (5 ml) e água (0,5 ml) e se submeteu a refluxo durante 1 h. Evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo-se o composto do título como um produto cristalino, branco, (0,7 g) , como mistura de 2 diastereoi- 74 483 Ρ30181 / -51- r t"
sómeros. δ (CD3OD): 0,98 (6H, m), 1,55-2,40 (5H, m), 2,65 (3H, s), 2,80-3,25 (3H, m), 3,68 (l^H, m) , 3,84 (%H, m), 4,21 (%H, m) , 4,43 (hK, t), 4,67 (1H, m), 7,27 (5H, m), 7,84 (4H, m).
Observou-se FAB (M+H)+ 559 C27H35N4O7P exige M 558
Dissolveu-se o éster dimetilico (D9A) (0,06 g) em dicloro-metano (10 ml) e arrefeceu-se a solução até -20°C. Juntou-se io-dotrimetilsilano (0,1 ml) sob azoto, a -20°C, e agitou-se a solução durante 30 min- Deixou-se a solução aquecer até temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. Evaporou-se o solvente no vácuo, dissolveu-se o resíduo em metanol (20 ml) e agitou-se durante 2 h. Evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo--se o composto do título (0,05 g) como um só diastereoisómero. δ (CD30D): 1,00 (6H, t), 1,70 (3H, m), 2,06 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,69 (3H, S), 2,83-3,20 (3H, m), 3,70 (1H, m), 3,86 (1H, m), 4,42 (1H, t), 4,68 (1H, dd), 7,30 (5H, m), 7,85 (4H, m).
Observou-se FAB (M+H)+ 559 C27H35N4°7P exige M 558 Exemolo 4 N-ΓΝ-C1-fosfono-4-(1,8-naftalenodicarboximido)butil)-(S)-leu-cil1-(S)-fenilalanina-N-metilamida (E4) 0 composto do título (2,7 g) foi preparado a partir do éster dibenzílico (D12) (3,23 g) pelo processo referido no Exemplo 2. 6 (CD30D): 0,68 (3H, dd), 0,83 (3H, dd), 1,06-1,90 (7H, m), 2,25-3,15 (4H, m), 2,53 (1%H, s), 2,60 (lhH, s), 3,94 (1%H, m) , 4,24 (%H, t), 4,50 (1H, m), 7,06 (5H, m), 7,51 (2H, t), 8,14 (2H, d), 8,22 (2H, d).
Observou-se FAB (M+Na)+ 645. C^I^gN^^P exige M 622 74 483 Ρ30181 / Λ '7 -52- ( 1
ÍJI
Exemplo 5 Ν-ΓΝ-f1-fosfono-2-(1,8-naftalenodicarboximido)etil)-f S)-leucil1--(S)-fenilalanina-N-metilamida (E5) O composto do título (0,69 g) foi preparado a partir do éster dibenzílico (D15) (1,14 g) pelo processo descrito no Exemplo 2. δ (CD30D): 0,27 (l^iH, d), 0,42 (lhE, d), 0,96 (3H, d), 0,96-1,80 (3H, m), 2,46 (1^, s), 2,74 (1^, S), 2,50-3,30 (3H, m), 4,14 (%H, t), 4,50 (2H, m), 4,66 (1H, m), 4,81 (%H, m), 7,17 (5H, m), 7,76 (2H, t), 8,32 (2H, t), 8,50 (2H, d).
Observou-se FAB (M+H)+ 595. C3oH35N407P exige M 594.
Exemplo 6 N -ΓΝ-f1-fosfono-3-(1.8-naftalenodicarboximido)propil)-(S)-leu-cill-(S)-fenilalanina-N-metilamida (E6) 0 composto do título (0,63 g) foi preparado, como um só di-astereoisómero (E6A), a partir do éster dibenzílico (D16A) pelo processo descrito no Exemplo 2. 0 composto do título (0,4 g) foi também preparado, como um só diastereoisómero (E6A) a partir do éster dimetílico (D22) por tratamento com bromotrimetilsilano (1 ml) em diclorometano (50 ml), à temperatura ambiente, sob azoto, durante 48 h. Evaporou-se o solvente no vácuo, dissolveu-se o resíduo em metanol (25 ml) e água (5 ml) e agitou-se durante 2 h. Evaporou--se o solvente no vácuo, obtendo-se o composto do título (E6A) (0,4 g) como um sólido branco. δ (CD3OD): 1,02 (6H, dd), 1,78 (4H, m), 2,14 (1H, m), 2,70 (3H, s), 2,96 (1H, dd), 3,12 (1H, dd), 3,99 (1H, m), 4,10 (1H, m), 4,34 (1H, m), 4,78 (1H, dd), 7,22 (5H, m), 7,78 (2H, t) , 8,34 (2H, d), 8,53 (2H, d). P: 5 (CD30D): 18,47 31 74 483 ,,/ P30181 -53-
Observou-se FAB (M+H)+ 609. ^3-^3 7N4O7P exige M 608 [α]022 = -25,39 (0=0,81, MeOH)
Analogamente, o éster dibenzílico (D16B) deu o composto do titulo como um só diastereoisómero (E6B). δ (CD30D): 1,00 (6H, m), 1,76 (3H, m), 2,03 (1H, m) , 2,41 (1H, m), 2,68 (3H, S), 2,95 (2H, m) , 3,14 (1H, dd) , 4,16 (2H, m), 4,46 (1H, t), 4,69 (1H, dd), 7,30 (5H, m), 7,75 (2H, t), 8,30 (2H, d), 8,46 (2H, d).
Observou-se FAB (M+H)+ 609. Cg-jHgyN^OyP exige M 608 Exemplo 7 Ν-ΓΝ-f1-fosfοηο-3-fenilorooil)-(S)-leucil1-(S)-fenilalanina-N--metilamida fE7)
Dissolveu-se o éster dibenzílico (D19A) (0,46 g) em etanol (100 ml) e hidrogenou-se com 10% de paládio sobre carvão vegetal, à pressão atmosférica, durante 24 h. Filtrou-se a solução e evaporou-se o solvente no vácuo, obtendo-se o composto do título como um sólido branco como um só diastereoisómero (E7A) (0,35 g). S (CD3OD): 0,95 (6H, dd), 1,66 (3H, m), 1,85 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,36 (1H, m), 2,50-2,84 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,92 (1H, dd), 3,07 (1H, dd), 4,40 (1H, t), 4,63 (1H, dd), 7,23 (10H, m).
[a]D22 = -26,24° (c=l% em metanol) p.f. = 147-150 °C.
Observou-se FAB (M+H)+ 490. C25H36N3°5P exige M 489.
Análise: C25H36N305P.%H20 exige C, 60,23; H, 7,48; N, 8,43%. obteve-se C, 59,84; H, 7,29; N, 8,43%.
Analogamente, preparou-se o composto do título a partir do -54- -54- f*r/ J' 74 483 Ρ30181 éster dibenzílico (D19B) (0,14 g) como um sólido branco, como um só diastereoisómero (E7B) (0,10 g). δ (CD30D): 0,81 (6H, dd), 1,52 (3H, m), 1,78 (1H, m), 2,07 (1H, m), 2,52 (3H, s), 2,60 (1H, m), 2,65-3,04 (4H, m), 3,91 (1H, s largo), 4,49 (1H, t), 7,13 (10H, m).
[a]D22 = -13,71° (c=l% em metanol).
Observou-se FAB (M+H)+ 490. C25H36N305P exige M 489.
Exemplo 8 Ν-ΓΝ-fl-fosfono-3-f 4-bromo-l.8-naftalenodicarboximido)propilΪ--fS)-leucill-fS)-fenilalanina-N-metilamida fE8)
Preparou-se o composto do título, como um só diastereoisómero (0,08 g), (E8A), a partir do éster dimetílico (0,2 g) (D29A), pelo processo descrito no Exemplo 6. 5(CD3OD): 1,02 (6H, dd), 1,76 (3H, d largo), 2,02 (1H, s largo), 2,40 (1H, m), 2,68 (3H, s), 2,84 (1H, m), 2,94 (1H, dd), 3,11 (1H, dd), 4,04 (1H, m), 4,16 (1H, m), 4,47 (1H, t), 4,67 (1H, dd), 7,30 (5H, m), 7,79 (1H, t), 7,98 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,45 (2H, t).
Analogamente, preparou-se o composto do título, como um só diastereoisómero (E8B) a partir do éster dimetílico (D29B). δ (CD3OD): 0,97 (6H, dd), 1,78 (4H, m), 2,16 (1H, m), 2,94 (1H, dd), 3,08 (1H, dd), 3,20 (1H, m), 3,93 (1H, S largo), 4,05 (1H, s largo), 4,47 (1H, m), 4,70 (1H, t), 7,77 (1H, t), 7,95 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,42 (2H, t).
Exemplo 9 Ν-ΓΝ-f 1-f osfono-3-f benziloxicarbonilamino)propil)-(S)-leucil'|--(S)-fenilalanina-N-metilamida f E9)
Preparou-se o composto do título a partir do éster dimetílico (D49) por tratamento com bromotrimetilsilano durante 3 h como se descreve no Exemplo 6. -55- 74 483 Ρ30181 δ (CD3OD): 0,96 (6Η, m), 1,55-2,30 (5H, m), 2,70 (3H, m), 2,88-3,21 (5H, m), 3,65 (1H, m), 4,05-4,45 (1H, m), 5,10 (2H, m), 7,30 (10H, m).
Observou-se FAB (M+H)+ 563. C27H39N407P exige M 562
Exemplo 10 N-ΓΝ-(l-fosfono-3-f 2-hidroxifenil)propil)-f S)-leucil1 - (S) --fenilalanina-N-metilamida (E1Q)
Preparou-se o composto do título, como mistura de 2 diastereoisómeros (2,5 g) E10), a partir do éster dibenzílico (D30) (4 g), pelo processo descrito no Exemplo 2.
Observou-se FAB (M+H)+ 506. C25H36N30gP exige M 505
Exemplo 11 N-fN-(1-fosfono-3-(metilmercapto)prooil)-(S)-leucil]-(S)-fenilalanina-N-metilamida (Eli)
Preparou-se o composto do título, como mistura de 2 diastereoisómeros (0,15 g) (Eli), a partir do éster dimetílico (0,19 g) (D31), por tratamento com bromotrimetilsilano durante 24 h, como se descreveu no Exemplo 6.
Observou-se FAB (M+H)+ 460. C20H34N3O5PS exige M 459
Exemplo 12 N- ΓΝ-f 1-f osf ono-3-(metilsulf inil)propil )-(S) -leucil-) - (S) -fenilalanina-N-metilamida (E12)
Preparou-se o composto do título, como mistura de 2 diastereoisómeros (0,42 g) (E12), a partir do éster dimetílico (D32) (0,52 g), por tratamento com bromotrimetilsilano durante 24 h, como se descreveu no Exemplo 6. δ (CD3OD): 0,99 (6H, m), 1,60-2,47 (5H, m), 2,70 (3H, m) , 2,77-3,53 (8H, m), 4,36 (hK, m), 4,45 (¾ m), 4,70 (1H, m), 7,31 (5H, m).
74 483 Ρ30181 -56-
Exemplo 13 Ν-ΓΝ-f1-fosfono-3-(metilsulfonil)propil)-(S)-leucil ~|-(S)-fenil-alanina-N-metilamida fEl3)
Preparou-se o composto do título , como mistura de 2 diaste-reoisómeros (0,4 g), (E13), a partir do éster dimetílico (D33) (0,5 g), por tratamento com bromotrimetilsilano, durante 48 h, como se descreveu no Exemplo 6. δ (DMS0): 9,80 (6H, m), 1,22-1,54 (5H, m), 2,43 (1H, m), 2,50 (^H, d), 2,57 (1^, d), 2,84 (1H, m), 2,90 (lkE, s), 2,94 (IkR , s), 2,94-3,40 (4H, m), 4,50 (1H, m), 7,22 (5H, m), 8,06 (^H, d), 8,14 (%H, d), 8,33 (%H, d), 8,49 (kE, d).
Observou-se FAB (M+H)+ 492. C20H34N3°7I>S exige M 491
Exemplo 14 N-fN-fl-fosfono-3-(l.8-naftalenodicarboximido )propil)-(S)-leucil 1 — (S)-triptofano-N-metilamida (E14)
Preparou-se o composto do título, como um só diastereoisó-mero (0,4 g) (E14), a partir do éster dimetílico (D34) (0,52 g) por tratamento com iodotrimetilsilano, como se descreveu no Exemplo 3. S (CD30D): 0,65 (3H, d), 0,73 (3H, d), 1,20 (3H, m), 1,52 (1H, m), 1,72 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,58 (1H, m), 3,45 (1H, t), 4,06 (2H, m), 4,50 (1H, dd), 6,77 (2H, m), 7,07 (1H, S), 7,10 (1H, t), 7,45 (1H, d), 7,70 (2H, t), 8,23 (2H, d), 8,42 (2H, d). 31P: 6 (CD30D): 24,58
Observou-se FAB (M+Na)+ 670. C33H3gN50yP exige M 647 [a]D22 = -20,41 (c=0,8%, MeOH)
Exemplo 15
Hidrocloreto de N-ΓΝ-fl-fosfono-3-f1,8-naftalenodicarboximido )propil)-(S)-leucil1-(S)-lisina-N-metilamida (E15)
Preparou-se o composto do título como um só diastereoisóme- -57- Õ //// / 74 483 Ρ30181 ro (0,62 g) (E15) a partir do éster dimetílico (1,0 g) (D35) por tratamento com bromotrimetilsilano durante 48 h como se descreveu no Exemplo 6. Dissolveu-se o produto em metanol e tratou-se com éter/HCl, obtendo-se o sal hidrocloreto. S (CD30D): 0,90 (6H, t), 1,44 (2H, m), 1,54-1,80 (7H, m), 2,08 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,60 (3H, S), 2,92 (2H, m), 3,26 (1H, m), 4,24 (2H, m), 4,34 (1H, Itt), 4,45 (1H, t), 7,73 (2H, t), 8,27 (2H, d), 8,45 (2H, d). 31P δ (CD30D): 17,00 [a]D22 = -9,03 (c=0,89, MeOH)
Observou-se FAB (M+H)+ 590. C28H40N5°7P exige M 589
Exemolo 16
Sal dissódico da N-rN-(l-fosfono-3-(1.8-naftalenodicarboximido)-propil WS^-leucin-(-^-aminoazaciclotridecan-2-ona (E16)
Preparou-se o composto do título como um só diastereoisóme-ro (0,6 g) (E16) a partir do éster dimetílico (0,7 g) (D36) por tratamento com bromotrimetilsilano durante 48 h como se descreveu no Exemplo 6. Dissolveu-se o produto em metanol/água e converteu-se no sal dissódico pela adição de dois equivalentes de hidróxido de sódio. δ (CD3OD): 0.98 (6H, m), 1,10-1,98 (22H, m), 2,18 (1H, s largo), 2,68 (2H, m), 3,63 (1H, q), 4,30 (3H, m), 7,75 (2H, q), 8,24 (2H, t), 8,46 (2H, t).
Observou-se FAB (M+H)+ 687. c33H47N4°7PNa2 exige M 686
Exemplo 17
Di-hidrocloreto de Ν-ΓΝ-f1-fosfοηο-3-f1.8-naftalenodicarboxi-mido)propil-(S)-leucil1-(S)-lisina-N-f aminoetil)amida (E17)
Dissolveu-se o éster dimetílico (D38) (0,4 g) em diclorome-tano (40 ml) e juntou-se uma solução etérea 1,0M de cloreto de hidrogénio (1,2 ml). Juntou-se bromotrimetilsilano (4 ml), agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 48 h e evaporou- -58- -58- / e" 74 483 Ρ30181 -se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em metanol (20 ml) e agitou-se a solução durante 2 h. Pela adição de acetona obteve-se o composto do título (0,75 g) como um só diastereoisó-mero (E17). δ (CD30D): 1,02 (3H, d), 1,05 (3H, d), 1,47-2,03 (ioh, m), 2,20 (1H, m), 2,54 (1H, m), 3,08 (4H, m), 3,37-3,63 (3H, m), 4,40 (2H, m), 4,58 (1H, t), 7,88 (2H, t), 8,41 (2H, d), 8,62 (2H, d). Observou-se FAB (M+H)+ 619. C29H43 n6o7 P exige M 618
Exemplo 18
Di-hidrocloreto de Ν-ΓΝ-ίl-fosfono-3-(l,8-naftalenodicarboxi-mido)propil)-(S)-leucil) -(S)-lisina-N-(etilpirrolidina)amida f E18 ^
Preparou-se o composto do título como um só diastereoisóme-ro (0,4 g) (E18) a partir do éster dimetílico (D39) (0,6 g) pelo processo descrito no Exemplo 17. δ (CD30D): 1,03 (3H, d), 1,06 (3H, d), 1,50-2,22 (13H, m), 2,55 (1H, m), 3,03 (2H, q), 3,12 (2H, m) , 3,32 (4H, m), 3,54 (1H, m), 3,66 (1H, m), 3,75 (2H, m), 4,34 (2H, m), 4,62 (1H, t), 7,87 (2H, t), 8,40 (2H, d), 8,50 (2H, d). 31P δ (CD30D): 15,71
Observou-se FAB (M+H)+ 673. C33H49N6°9P exige M 672
Exemplo 19
Tri-hidrocloreto de N-ΓΝ-f1-fosfono-3-(1,8-naftalenodicar-boximido)prooil)-(S)-leucil]-(S)-lisina-N-(etil-N-metilpjpera-zina^amida fE19^
Preparou-se o composto do título como um só diastereoisóme-ro (E19) (0,9 g) a partir do éster dimetílico (D41) (1,1 g) pelo processo descrito no Exemplo 17. δ (CD30D): 1,03 (6H, dd), 1,55 (2H, m), 1,69-2,03 (7H, m), 2,25 (1H, Hl), 2,53 (1H, m), 3,01 (1H, t), 3,05 (3H, S), 3,50 74 483 / Ρ30181 -59- (4H, m), 3,65 (1H, m), 3,74 (1H, m), 3,81 (8H, s largo), 4,31-4,47 (4H, m), 4,55 (1H, t), 7,82 (2H, t), 8,35 (1H, d), 8,54 (1H, d). 31P S (CD3OD): 17,45
Observou-se FAB (M+H)+ 702. C34H52N7°7P exige M 701 [a]D22 = +1,79 (C=0,78, MeOH)
Exemplo 20 N— ÇN-(1—fosfono-3-f 8-f 7.9-dioxo-8-azaspiro[4,51decil)Ipropil)--(S)-leucil1-(S)-fenilalanina-N-metilamida (E20)
Preparou-se o composto do título como um só diastereoisóme-ro (E20A) (0,37 g) a partir do éster dimetílico (D46A) (0,4 g) por tratamento com bromotrimetilsilano durante 48 h como se descreve no Exemplo 6. S (CD3OD): 0,97 (6H, d), 1,50 (4H, m), 1,72 (8H, m), 2,17 (1H, m), 2,65 (4H, s), 2,69 (3H, s), 2,75 (1H, m), 2,98 (1H, m), 3,12 (1H, m), 3,77 (2H, m), 4,39 (1H, q), 4,68 (1H, q), 7,28 (5H, m). 31P S (CD3OD): 18,54
Observou-se FAB (M+H)+ 579. C28H43N4°7P 14 578 [a]D22 = -23,45 (c=0,64, MeOH)
Analogamente, preparou-se o composto do título como um só diastereoisómero (E20B) (0,41 g) a partir do éster dimetílico (D46B) (0,46 g).
Exemplo 21
Hidrocloreto de N-ΓΝ-(1-fosfono-3-Γ 8-(7.9-dioxo-8-azaspiro Γ4.51-decil)lpropil)-fS)-leucil1-fS)-lisina-N-metilamida (Ε21Ϊ
Preparou-se o composto do título como um só diastereoisómero (E21) (0,3 g) a partir do éster dimetílico (D47) (0,5 g) pelo processo descrito no Exemplo 17. -60- & 74 483 P30181 -- η. δ (CD3OD): 1,02 (6Η, t), 1,55 (6H, m), 1,66-1,87 (11H, m) , 1,95 (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,72 (4H, s), 2,74 (3H, s), 3,00 (2H, t), 3,23 (1H, m), 3,90 (1H, m), 4,09 (1H, m), 4,42 (1H, q), 4,49 (1H, t) 31P δ (CD3OD): 18,04
Observou-se FAB (M+H)+ 560. C25H46N507P exige M 559 [a]D22 = -16,72 (C=0,66, MeOH)
Exemplo 22
Prepararam-se composições para administração oral combinando o seguinte: 1) Formulação de Dosaaem Sólida
Composto de Fórmula 1 10
Estearato de magnésio 0,5
Amido 2,0
Celulose HPM 1,0
Celulose microcristalina 86,5 A mistura pode ser sujeita a pressão para dar comprimidos ou pode encher cápsulas de gelatina dura. 0 comprimido pode ser revestido pela aplicação de uma suspensão de um formador de película (p. ex. celulose HPM), pigmentos (p. ex. dióxido de titânio) e plastificante (p. ex. fta-lato de dietilo), secando a película por evaporação do solvente. A película de revestimento pode constituir 2,0% a 6,0% do peso do comprimido, dé preferência cerca de 3,0%. 2) Cápsula %-P/fí. 20
Composto de Fórmula 1 Polietilenoglicol 80 Ρ30181 -βί ο composto é disperso ou dissolvido no veículo líquido, adicionando, se necessário, um agente espessante. A formulação é depois fechada numa cápsula de gelatina mole por tecnologia adequada.
Exemplo 23
Pode-se preparar uma composição farmacêutica para administração parentérica combinando o seguinte: Nível Preferido
Composto de Fórmula 1 Solução salina A solução é esterilizada e selada em recipientes estéreis.
Ensaio dos Inibidores da Colaoenase 0 ensaio é essencialmente conduzido como em Cawston e Bar-rett, Anal. Biochem. 99, 340-345 (1979). Os compostos de ensaio são dissolvidos em metanol por sonicação e adicionados à cola-genase (purificada a partir de sobrenadantes de culturas de linhas de células de fibroblastos do pulmão humano, WI-38) em tampão. Após 5 min de pré-incubação a 37“C, os tubos de ensaio são arrefecidos até 4°C e junta-se-lhe colagéneo tipo I de pele de ratazana 3H-acetilado. Incubam-se os tubos de ensaio a 37°C durante a noite. 0 3H-colagéneo forma fibrilas insolúveis que são o substrato para o enzima.
Para terminar o ensaio, os tubos de ensaio são centrifu-gados a 12 000 rpm durante 15 min. O 3H-colagéneo não digerido é pelotizado, enquanto que o 3H-colagéneo digerido é obtido sob a forma de péptidos solúveis no sobrenadante. Retira-se uma amostra do sobrenadante para contagem por cintilação líquida. A actividade dos inibidores da colagenase (IC50: 50% da concentração inibitória) é expressa como a concentração do composto que inibe uma concentração conhecida (padrão) do enzima, em 50%.
Os compostos dos Exemplos 2-12 tinham valores IC50 na gama -62- 74 483 Ρ30181 2,3 X ΙΟ"6 Lisboa, - 1,3 χ ΙΟ”8 Μ. ,j‘ UUT Por SMITHKLINE BEECHAM plc =0 AGENTE OFICIAL=
Claims (10)
- 74 483 Ρ30181 -1-*íj£. REIVINDICAÇÕES 1 - Composto caracterizado por ter a fórmula (I) ou um seu sal:na qual, é -(CH2)n-W onde n é 0-6 e W é amino, fenilo opcionalmente substituído, -CONRgRg, -NR5C0Rg, NR5C02CH2Rg ou NRgCONR5Rg onde R5 é hidrogénio ou alquilo C-^g e Rg é hidrogénio, alquilo C1_6, fenilo ou heteroarilo opcionalmente substituído, ou R5 e Rg em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel com 5, 6 ou 7 membros, com um átomo opcional de oxigénio ou enxofre ou um segundo átomo de azoto opcionalmente substituído no anel; ou W é -S(0)p-R7 onde péO, 1 ou 2 e R7 é alquilo cl-6; ou W é um grupo de sub-fórmula (a), (b), (c) ou (d):(a) (b) O 0onde, na sub-fórmula (a), (b) e (c) A representa um anel arilo ou heteroarilo, mono ou bicíclico, opcionalmente substituído, e na sub-fórmula (c) e (d) q é um número inteiro entre 1 e 3; R2 é alquilo C3_6 ; -CH2-Z onde Z é fenilo ou R3 é hidrogénio, alquilo 01-6, 74 483 Ρ30181-2- heteroarilo opcionalmente substituído, -(CH2)rNR8Rg, “(CH2)rNHCOR10, -(CH2)rNR11C(=NR12)NR8R9, -(CH2)rCONH(CH2)gNRgRg ou (CH2)r-R13 onde r é 1 a 6, sé2a4, sendo cada ui de Rg e Rg, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo C-^-g, ou R8 e Rg em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel com 5, 6 ou 7 membros, com um átomo opcional de oxigénio ou enxofre ou um segundo átomo de azoto opcionalmente substituído no anel, R10 é alquilo ou -(CH2)tNR8R9f onde t é 1 ou 2 e Rg e Rg são definidos como anteriormente, Ri:l é hidrogénio ou alquilo C-^g ou Ri:l e R8 em conjunto com os átomos de azoto aos quais estão ligados formam um anel com 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído, R12 é hidrogénio ou alquilo C-^_g e R^3 é um anel piperidilo opcionalmente substituído ou R3 é um grupo: -ch-o-r14 I R15 onde R*l4 é hidrogénio, alquilo C^_g ou benzilo opcionalmente substituído e R15 é hidrogénio ou alquilo 01-6; e R4 é hidrogénio, alquilo 01-6 ou -(CH2)rNRgR9 na qual r, Rg e Rg são definidos tal como para R3; ou R3 e R4 são ligados conjuntamente como -(CH2)m- onde m é um número inteiro entre 4 e 12, ou R3 e R^ são ligados como -(CH2)x-NR1g-(CH2)y- onde x é um número inteiro entre 1 e 9, y é um número inteiro entre 2 e 10, e a porção -(CH2)X- está adjacente ao átomo de carbono que suporta R3 assinalado com um asterisco na fórmula (I), e R16 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo C-^g, alcanoílo C2_g, alcoxicarbonilo C-^.g, aroílo, aralquilo ou aralquiloxicarbonilo, estando em cada um deles a porção arilo opcionalmente substituída.
- 2 - Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por R<l ser 2-hidroxifenilo, -(CH2)n-W, onde n é 2 e W é amino, fenilo, 2-hidroxifenilo, NHC02CH2Ph, N-ftalimido, 4-bromo-l,8--naftalenodicarboxamido, 7,9-dioxo-8-azaspiro[4,5]decilo, metil-mercapto, metilsulfinilo ou metilsulfonilo, ou R-l ser -(CH2)n-W,74 483 Ρ30181 -3- -v onde nél# 2 ou 3 e W é um grupo 1,8-naftalenodicarboxamido.
- 3 - Composto de acordo com as reivindicaçães 1 ou 2, caracterizado por R2 ser n-butilo, iso-butilo ou sec-butilo.
- 4 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R3 ser benzilo, alquilamino C^_5, 4-metoxibenzilo, -(CH2)4NH2 ou 3-indolilmetilo e R4 ser metilo ou -(CH2)2NR8R9 onde R8 e R9 são ambos hidrogénio ou em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo pirrolidina ou N-metilpiperazina, ou R3 e R4 serem combinados para formarem um grupo -(CH2)iq-.
- 5 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por os centros quirais marcados com um asterisco na fórmula (I) terem a configuração (S) quando R3 não é hidrogénio.
- 6 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser: N-[N-(1-fosfono-1-(2-hidroxifenil)metil)-leucil]-N,0-dime-til-(S)-tirosinamida, N-[N-(1-fosfono-3-(1,8-naftalenodicarboximida)propil) - (S ) --leucil]-N,O-dimetil-(S)-tirosinamida, N-[N-(1-fosfοηο-3-ftalimidopropil)-(S)-leucil]-(S)-fenilala-nina-N-metilamida, N-[N-(1-fosfono-4-(1,8-naftalenodicarboximido)butil)-(S)--leucil]-(S)-fenilalanina-N-metilamida, N- [N-(1-fosfono-2-(1,8-naftalenodicarboximido)etil) — (S) — -leucil]-(S)-fenilalanina-N-metilamida, N-[N-(1-fosfono-3-(1,8-naftalenodicarboximido Jpropil) — (S) — -leucil]-(S)-fenilalanina-N-metilamida, N-[N-(1-fosfοηο-3-fenilpropil)-(S)-leucil]-(S)-fenilalanina--N-metilamida, N-[N-(1-fosfono-3-(4-bromo-l,8-naftalenodicarboximido)pro-pil)-(S)-leucil]-(S)-fenilalanina-metilamida, N-[N-(1-fosfono-3-(benziloxicarbonilamino)propil)-(S)-leucil]--(S)-fenilalanina-metilamida, -4- Ρ30181 Ν-[Ν-(1-fosfοηο-3-(2-hidroxifenil)propil)-(S)-leucil]-(S)-feni-lalanina-metilamida, Ν-[N-(l-fosfono-3-(metilmercapto)propil)-(S)-leucil]-(S)-feni-lalanina-N-metilamida, N-[N-(l-fosfono-3-(metilsulfinil)propil)—(S)-leucil]-(S)-feni-lalanina-N-metilamida, Ν-[N-(l-fosfono-3-(metilsulfonil)propil)-(S)-leucil]-(S)-feni-lalanina-N-metilamida, Ν-[N-(l-fosfono-3-(1,8-naftalenodicarboximido)propil)-(S)--leucil]-(S) triptofan-N-metilamida, Ν-[N-(l-fosfono-3-(1,8-naftalenodicarboximido)propil)-(S)--leucil]-(S)-lisina-N-metilamida, Ν-[N-(l-fosfono-3-(1,8-naftalenodicarboximido)propil)—(S)— -leucil]-(-)-aminoazaciclotridecan-2-ona, Ν-[N-(l-fosfono-3-(1,8-naftalenodicarboximido)propil)—(S)— -leucil]-(S)-lisina-N-(aminoetil)-amida, Ν-[N-(l-fosfono-3-(1,8-naftalenodicarboximido)propil)-(S)--leucil]-(S)-lisina-N-(etilpirrolidina)-amida, Ν-[N-(l-fosfono-3-(1,8-naftalenodicarboximido)propil)-(S)--leucil]-(S)-lisina-N-(etil-N-metilpiperazina)-amida, N-[N-(l-fosfono-3-[8-(7,9-dioxo-8-azaspiro[4,5]decil)]propil )-(S)-leucil}-(S)-fenilalanina-N-metilamida, ou N-[N-(l-fosfono-3-[8-(7/9-dioxo-8-azaspiro[4,5]decil)]pro-pil)-(S)-leucil]-(S)-lisina-N-metilamida, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 7 - Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o processo compreender a clivagem de um grupo R20 de um composto de fórmula (II):(II) na qual, R2q é alquilo fenilo opcionalmente substituído ou -5- 74 483 Ρ30181 benzilo opcionalmente substituído e R21 © hidrogénio ou alquilo cl-6 ou benzilo opcionalmente substituído e Rlr R2, R3 e R4 são como definidos na fórmula (I) e, quando necessário, a conversão de R2i em hidrogénio através de uma reacção de clivagem adicional.
- 8 - Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
- 9 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por o composto ser utilizado como substância terapêutica activa.
- 10 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por o composto ser utilizado no tratamento de condições nas quais ocorre a degradação de tecido conjuntivo e de outros componentes proteicos do corpo. Lisboa, 27 QUT Por SMITHKLINE BEECHAM plc =0 AGENTE 0FICIAL=
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919122859A GB9122859D0 (en) | 1991-10-28 | 1991-10-28 | Novel compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT101010A true PT101010A (pt) | 1994-01-31 |
Family
ID=10703654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT101010A PT101010A (pt) | 1991-10-28 | 1992-10-27 | Derivados de fosforo, processo para a sua preparacao e seu uso em medicina |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0612324A1 (pt) |
| JP (1) | JPH07500600A (pt) |
| AU (1) | AU2783492A (pt) |
| CA (1) | CA2122147A1 (pt) |
| GB (1) | GB9122859D0 (pt) |
| MX (1) | MX9206191A (pt) |
| PT (1) | PT101010A (pt) |
| TW (1) | TW234127B (pt) |
| WO (1) | WO1993009136A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA928258B (pt) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5773428A (en) * | 1993-08-05 | 1998-06-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Matrix metalloprotease inhibitors |
| US6013792A (en) * | 1993-08-05 | 2000-01-11 | Syntex (U.S.A.), Inc. | Matrix metalloprotease inhibitors |
| JPH09501430A (ja) * | 1993-08-05 | 1997-02-10 | シンテックス（ユー・エス・エイ）・インコーポレイテッド | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害因子 |
| US5831004A (en) * | 1994-10-27 | 1998-11-03 | Affymax Technologies N.V. | Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use |
| US5840698A (en) * | 1994-10-27 | 1998-11-24 | Affymax Technologies N.V. | Inhibitors of collagenase-1 and stormelysin-I metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use |
| CA2680275C (en) | 2007-03-09 | 2016-08-23 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof |
| EP2326619B1 (en) | 2008-08-01 | 2019-02-27 | Bioxiness Pharmaceuticals, Inc. | Methionine analogs and methods of using same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8726714D0 (en) * | 1987-11-14 | 1987-12-16 | Beecham Group Plc | Compounds |
| EP0401963A1 (en) * | 1989-04-13 | 1990-12-12 | Beecham Group p.l.c. | Phosphonopeptides with collagenase inhibiting activity |
| GB9008078D0 (en) * | 1990-04-10 | 1990-06-06 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB9008065D0 (en) * | 1990-04-10 | 1990-06-06 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
-
1991
- 1991-10-28 GB GB919122859A patent/GB9122859D0/en active Pending
-
1992
- 1992-10-16 JP JP5508226A patent/JPH07500600A/ja active Pending
- 1992-10-16 WO PCT/GB1992/001903 patent/WO1993009136A1/en not_active Ceased
- 1992-10-16 CA CA002122147A patent/CA2122147A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-16 AU AU27834/92A patent/AU2783492A/en not_active Abandoned
- 1992-10-16 EP EP92922116A patent/EP0612324A1/en not_active Withdrawn
- 1992-10-26 ZA ZA928258A patent/ZA928258B/xx unknown
- 1992-10-27 PT PT101010A patent/PT101010A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-10-27 TW TW081108523A patent/TW234127B/zh active
- 1992-10-27 MX MX9206191A patent/MX9206191A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA928258B (en) | 1994-04-26 |
| EP0612324A1 (en) | 1994-08-31 |
| TW234127B (pt) | 1994-11-11 |
| JPH07500600A (ja) | 1995-01-19 |
| MX9206191A (es) | 1993-06-01 |
| GB9122859D0 (en) | 1991-12-11 |
| WO1993009136A1 (en) | 1993-05-13 |
| CA2122147A1 (en) | 1993-05-13 |
| AU2783492A (en) | 1993-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT88992B (pt) | Processo para a preparacao de compostos contendo fosforo uteis como inibidores de colagenase | |
| US5380713A (en) | Peptide aldehydes as antithrombotic agents | |
| AU723658B2 (en) | Reversible cysteine protease inhibitors | |
| US5061806A (en) | Phosphinic acid derivatives | |
| US5041644A (en) | Peptide derivatives of β-chloro-L(Z)-dehydro-glutamic acid | |
| WO2023088418A1 (en) | Compounds as sars-cov-2 inhibitors | |
| PT96473A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de acidos tiol-carboxilicos, contendo um anel azacicloalquilo | |
| CA2014375A1 (en) | Compounds | |
| EP0322184B1 (en) | N-(2-alkyl-3-mercapto-1,5-di-oxoalkyl)glycinamide derivatives and their use as collagenase inhibitors | |
| PT101010A (pt) | Derivados de fosforo, processo para a sua preparacao e seu uso em medicina | |
| AU634383B2 (en) | Phosphonopeptides with collagenase inhibiting activity | |
| US5298499A (en) | S-2-(substituted ethylamino)ethyl phosphorothioates | |
| SK47796A3 (en) | Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides | |
| AU637903B2 (en) | Phosphonopeptides with collagenase inhibiting activity | |
| PT100865A (pt) | Isosteros de peptido contendo um heterociclo, processo de preparacao dos mesmos seus intermediarios, uso e composicoes farmaceuticas | |
| GB2212158A (en) | Trialkylsilymethyl-substituted peptides; renin inhibitors | |
| EP0372818A2 (en) | Imidazole-containing peptide and preparation thereof | |
| JPH02243674A (ja) | アミノ酸誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| IE921100A1 (en) | Novel compounds | |
| JPH01125397A (ja) | トリペプチド誘導体 | |
| JPH01110695A (ja) | アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤 | |
| PT100557A (pt) | Derivados de peptidilo, composicoes farmaceuticas que os contem e processo para a preparacao desses derivados |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19930708 |
|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19990520 |