JPH07501338A

JPH07501338A - 新規，ｎ−ヒドロキシアルキル−置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびピペリジン誘導体

Info

Publication number: JPH07501338A
Application number: JP50998593A
Authority: JP
Inventors: ハルシャーニュイ，カールマーン; ギズル，ティボル; アーガイ−チョンゴル，エーバ; カーライ−ショホニャイ，アンナ; カーポルナーシュ−パプ，マールタ; チゼール，エーバ; ベゲドゥシュ，ベーラ; スポルニュ，ラースロー; キシュ，ベーラ; カールパーティ，エゴン; パーロシ，エーバ; ソムバテリィ，ジョルト; シャルカディ，アダーム; ゲレ，アニコー; ボドー，ミハーリー; チョモル，カタリン; ラシィ，ユディト; センティルマイ，ジォルト; ラピシュ，エルジェーベト; サボー，シャーンドル
Original assignee: リヒター　ゲデオン　ベジェセティ　ジャール　アール　テー．
Priority date: 1991-12-02
Filing date: 1992-12-01
Publication date: 1995-02-09
Also published as: CA2123216A1; US5589486A; CN1072927A; HU913747D0; TW222266B; HUT63384A; ZA929011B; EP0642497A1; HU211019B; WO1993011107A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規　Ｎ−ヒドロキシアルキル−置換！、２．　３．　６−チトラヒドロビリジンおよびピペリジン誘導体本発明は、新規なＮ−ヒドロキシアルキル置換１．　２．　３．　６−チトラヒドロビリジンおよびピペリジン誘導体、それらの製法およびそれらを製造するための中間体、それらを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途に関する。

国際特許出願ＰＣＴ／Ｈ［Ｊ９０１０００７６は、抗健忘症作用を有すると言われている本発明の化合物に構造的に関連したテトラヒドロピリミジン誘導体を開示する。しかし、本発明の化合物に反し、該化合物はβ−又はγ−アミノケトン化合物として考えられその窒素原子は環員として該置換テトラヒドロピリジン環内に閉ざされている。

本発明は次式Ｉ：で表わされる新規な、治療的に活性なＮ−ヒドロキシアルキル−置換１．　２．　３．　６−チトラヒドロピリジンおよびピペリジン誘導体並びにそれらの酸付加塩に関する：前記式■中、Ａは水素又はハロゲン；アルコキシ；シアノ；フェニル；ハロゲンにより置換されたフェニル：ベンジル：ハロゲンにより置換されたベンジル：フェニル部分上でハロゲンｉこより置換された２−フェニルエチル；又は２−ピコリル基を表わし；Ｂは水素；アルコキシ又はニトロ基を表わし：Ｄは水素又はハロゲン：又はアルコキシ基を表わすか、又はＢおよびＤは一緒になって−Ｃ）Ｉ＝　ＣＨ−ＣＩ＝　ＣＨ−基を表わし：Ｒは水素；アルキル又はフェニル基を表わし；Ｇは水素であり： ■は水素又はヒドロキシ基を表わすか、又はＧおよびＩは一緒になって単一の化学結合を表わし；Ｅは水素又はハロゲン：アルコキシ又はトリフルオロメチル基を表わし、そしてｍは０．１又は２である、但し、Ａがベンジル又はハロゲン−モノ置換ベンジル基を表オ）すとき、ｍは０又は２であるか、又はＧおよびＩの双方は水素を表わし、モしてＡが２−ピコリル基を表わすとき、ｍはｌであることを条件とする。

それ自身又は他の基の部分として本発明で用いられているアルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−およびイソプロピル、ｎ　−。

０−１第ニーおよび第三−ブチル基並びに種々のペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル基を表わす。Ｃ３−。

アルキル基は好ましく、Ｃ１−４アルキル基はより好ましくそしてメチル基は特に好ましい。

ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

次の化合物は特に好ましい：１−　（４−（４−クロロベンジル）フェニル）　−２−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）エタノール、１−　（４−（４−クロロベンジル）フェニル）−３−（４−フェニル−１−ピペリジル）−プロパツール、１−（４−（４−クロロベンジル）フェニル）−４−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ｌ−ピリジル）ブタノール、３−　（４−（４− フルオロフェニル）−１−ピペリジル〕−１−（１，ビービフェニル−４−イル）−プロパツール、３−　（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）プロパツール。

本発明は、低酸素症および虚血から選ばれる症状の治療用の医薬組成物に関し、この組成物はそのような症状の治療における有効量の式■の化合物又はその医薬として許容し得ｇ酸付加塩並びに医薬として許容し得る担体を含んでなる。

本発明はまた式■の化合物およびその塩の製法並びにそれらの製造のための中間体に関する。

本発明はまた治療方法に関しこの方法は治療的に有効量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る酸付加塩を、低酸素性および／又は虚血性症状に対するその耐性を強化するため並びに低酸素性および虚血性障害から生じる変質体および機能性障害を治療するため唾乳動物（ヒトを含む）に投与することを含む。

驚くへきことに、次の内容が見出された：すなわち、式（１）の化合物は種々の存寄な症状、例えば低酸素症および／又は虚血の認識機能損傷作用から脳を保護できることであり；あるいは又鎖式■の化合物は低酸素性および／又は虚血性症状に対する耐性を高めるのに有効であり更に低酸素性および虚血性障害から生じる変質性および機能性障害を治療するために有用である。

本発明に係る化合物の生物学的効果を、次の試験方法を用いて以下に説明する。

各々体重２４〜２６ｇの雄ＣＦＬＰマウス（ハンガリーのストックＬＡＭ　Ｉから入手）および各々体重１６０−１８０　ｇの自発性高血圧（ＳＨ）雄ラットをそれぞれこれらの調査において用いた。被験化合物を実験開始の１時間前に１０ｍｇ／ｋｇの容量で経口投与した。

１前後予備処理、動物に５ｍｇ／ｋｇのシアン酸カリウムを静脈内投与した。シアン酸カリウムの投与から最後の呼吸運動までの持続間隔として生存時間を測定した。化合物で処理した各々１０匹の動物から成る群において、虚薬処理群の平均生存時間よりも３０％だけより長い生存時間を有する動物は保護されたものとみなした。ＨＤ、。値（すなわち動物の５０％において有効な用量）をプロビット分析を用い生存動物のパーセンテージから計算した。

２、低圧低酸素症試験１６時間の絶食および１時間の予備処理後、動物を６Ｉ！容量のデシケータに入れたか、そこでは圧力は２０秒以内で１７０ｍｍＨｇに減少せしめられた。この時間点から動物の最後の呼吸運動までを、生存時間と記録した。対照群の平均生存時間よりも３０％だけ長い生存時間を有する動物を保護されたものとみなした。プロビット分析を用い保護された動物のパーセンテージからＥＤｓｏ値を計算した。得られた結果を表１に示す。

表１Ｂ　１９．８　１１．５ＣＩ８，８　７．３Ｄ　５０゜０３．７Ｅ８．３＞　５０．０ビンカミン　２７．０　２７．９ピラセタム　＋３１．５２９３．０表１に示される化合物の化学名は次の如くである：ｒＡＪ　：　１−　（４−（４−クロロベンジル）フェニル〕−２−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）エタノール；ｒＢＪ　：　ｌ−（４−（４−クロロベンジル）フェニル〕−３−（４−フェニル−１−ピペリジル）−プロパツール：ｒｃ」　：　１−　［：４−　（４−クロロベンジル）フェニル〕−４−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）ブタノール；ｒＤＪ　：　３−　（４−（４−−フルオロフェニル）−１−ピペリジル〕−１ −（！、、ビービフェニル−４−イル）−プロパツール：およびｒＥ」　：　３−　（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）プロパツール。

種々の形態の低酸素症が、化合物を調べるため用いられた。細胞の機能的組織悪化および破壊並びにさもなければ健康なマウスにおける死亡は、低圧低酸素症におけるヘモグロビンの酸素−飽和の減少並びに細胞毒性低酸素症におけるミトコンドリアの呼吸酵素の抑制によってもたらされる。自発性高血圧（ＳＨ）ラットは正常血圧動物よりも低酸素性症状に対しより感受性であり：同様に高血圧を患らう患者は低酸素性障害後の生残の機会がより少ない。

ビンカミン（化学的には、（＋）　−１４β−ヒドロキシ−１４α−メトキシカルボニル−１４，１５−ジヒドロエブルナメニン）およびビラセタム（化学的には、２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸アミド）が、対照薬として用いられた。

ビンカミンは酸素供給（血管拡張作用）を増加しそして脳の代謝過程を調節する（大脳保護作用）、一方ピラセタムは病的状態の脳の適応能力を主に改善する。

本発明に係る化合物は、対照薬と比較して両方の試験においてより活性である。

以下の内容は特に有利である：すなわち抗低酸素症作用は自発性高血圧動物において最も強力であり、これは病気症状下で実質的に治療的に有利である。

化合物「Ａ」の抗低酸素症効果は最も好ましい、何故ならその作用は低酸素症の種々の試験において同等でありそしてビンカミンの２倍又は倍より有効である。

マウスにおける急性毒性研究体重１９−２１ｇのいずれかの性のＯＦ−１マウスを用いた。被験化合物を胃に挿入したカテーテルを介して投与した。一連の溶液を調製したが、濃度は一定容量の０．１ｍｌ／ｍｇを得るように選ばれた。処置後の観察時間は７２時間であった。リッチフィールドおよびウルコクソンニ従い６回用量応答（最大用量１０００ｍｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ、　、　ｎ　＝１０）からＬＤｏ値を計算した。

化合物　ＬＤ、。（ｍｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ、　）Ａ　＞　１０００Ｅ　＞　１０００Ｂ　６９７式（１）の活性剤は、それらを非経口又は経腸投与に対し治療において通常用いられる非毒性の不活性、固体又は液体担体および／又は補助薬と混合することによって製剤化できる。有用な担体は、例えば水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油例えばビーナツツ油、オリーブ油等である。活性剤は通称の医薬組成物、特に固体組成物、例えば丸形錠剤又はへりのついた錠剤、粘剤又はカプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、ピル、坐剤等において製剤化できる。固体活性剤の量は組成物（錠剤、カプセル、処方溶液の１単位等〕の用量単位において広範囲で変化でき、好ましくはそれは約２５ｍｇ−１ｇである３゜所望により、これらの組成物は他の通常用いられる医薬補助薬、例えば安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤等を含存できる。組成物は公知方法で、例えば篩別、混合、造粒および固体組成物の場合組成の圧縮によって製造できる。組成物は製薬技術の他の有用な操作、例えば滅菌に委ねることができる。

使用すべき用量は、治療すべきピト又は動物の体重および応答性、並びに影響される状態の程度、投与方法および回数に応じて１欠く制限された範囲で変り得る。かしかし、適当な用量は医者によ−って容易に決定され得る。

前記症状の治療のため患者に経口又は経腸投与に対する本発明の活性化合物の提案日用量は、体重１ｋｇ当たり０．１−５０ｍｇの活性成分である：しかじ、この制限は治療すべき病気状態の程度に応じて超えることかできる：何故なら本発明の化合物の毒性は低いからである。活性化合物の日用量は治療すべき患者に対して一度に又は幾つかに分けて投与できる。

本発明の他の面によれば、前記式（１）の化合物の製法が提供され、この方法は次式■：（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ，Ｇ、１．　Ｅおよびｍは先に定義された意味である）で表わされるオキソ誘導体、又はその酸付加塩を有機溶剤中で還元剤で処理し、次いで所望により得られた式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ。

Ｄ、　Ｒ，Ｇ、１．　Ｅおよびｍは先に定義された意味である）のＮ−ヒドロキシアルキル−置換１．　２．　３．　６−チトラヒドロピリジン又はピペリジン誘導体を無機又は有機■を反応させてその酸付加塩に変換する。ことを含んでなる。

この目的に対する有用な還元剤は錯体金属水素化物であり、好ましくは水素ホウ素ナトリウムであるが、しかしこの還元はまた例えパノール媒質中アルミニウムアルコキシドを用いて行うこともできる。

水素化ホウ素ナトリウムによる式（■）のすキソ誘導体の還元は、好ましくは式（Ｉｆ）の化合物の酸付加塩を出発物質として用いそして塩基か反応媒質中間− 反応系中に遊離化されるような方法で行なわれる。還元は、低級アルコール中又は該アルコールと水の混合物中で達成される。反応を完結させるため、還元剤を過剰用いるか、又は反応温度を最終時において沸点まで上昇させる。

得られた生成物を濾過又は抽出により単離する。生成物の沈殿を完結させるため反応媒質を水で希釈するのが好ましい。抽出を用いるとき、アルコールの一部を蒸発させ、次いで反応混合物を水で希釈しそして生成物を水−不混和性炭化水素、塩素化炭化水素、酢酸エチル又はエーテルに抽出する。最終生成物を再結晶により精製する。所望により塩基形で得られた式（１）の化合物は、それを公知の方法で塩形成に対し有機又は無機酸と反応させることによりその酸付加塩に変換できる。塩酸塩は好ましい。

式（ＩＩ）のすキソ化合物およびそれらの付加塩も新規である。これらの化合物は出発物質として次式（■）：（式中、Ｇ、！およびＥは先に定義した意味である）で表わされる水素化ピリジンから次の二つの方法ａ）およびｂ）のいずれかによって好都合に製造でき、その二つの方法はａ）式（Ｉ）の化合物を次式■：（式中、Ａ、Ｂ、　ＤおよびＲは先に定義した意味でありそしてＸはハロゲン、好ましくは塩素又は臭素を表わす）で表わされるハロゲン化ケトンでアルキル化して式（■）（式中、ｍは０又は２である）の化合物を得るか、又は（１９１２））の条件下ホルムアルデヒドの存在下、次式■：（式中、Ａ、Ｂ、　ＤおよびＲは先に定義した意味でありそしてＲ１は水素又はメチル基である）で表わされるアセトフェノン又はプロピオフェンと反応させ式（ｎ）（式中、ｍは１である）の化合物を得ることを含んでなる。

多数の式（ＩＶ）の物質、例えばハロゲン化フェナシル、α−ブロモプロピオフェニン（Ｊ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１２５．２３４３　（１９２４））、臭化デシル又は２−ブロモアセトフェノン（Ａｎｎ、　１５５．６８　（１８７０））は公献公知である。後者の化合物は双方とも適当なケトンを臭素化することにより製造できニ一方式（■）（式中、ｍは２である）の化合物は次式（■）：（式中、Ａは先に定義した意味であり、ＢおよびＤは好ましくは水素である）で表わされる化合物をフリーデルタラフト条件下、塩化４−クロロブチリルと反応させることによって主に得られる。

式（Ｖ）の出発化合物は商業的入手可能生成物である。

式（■）の化合物は、フリーデルクラフト条件下式（Ｖ）の化合物を適当な酸塩化物と反応させることによって製造できる。ケトン合成は式（ＶＩ）の化合物を製造するための最終工程では必ずしもない；芳香環上の置換形成はまた最終工程となりうる。

本発明を非制限的実施例により詳細に説明する。

例１ｌ−（４−クロロフェニル’）−３−（４−ヒドロキシ−（４−クロロフェニル）−１−ピペリジルコプロパツールの製造５０ｍ１の５０容量％エタノール／水混合物中に溶解した］、２ｇ　（０，０３モル）の水酸化ナトリウムを含有する溶液に、１２．４１ｇ　（０，０３モル）の１−（４−クロロフェニル）−３− （４−ヒドロキシ−（４−クロロフェニル）−１−ピペリジルコプロパノン塩酸塩次いで、１時間中、１．１７ｇの水素ホウ素ナトリウムを加えた。懸濁液を５０°Ｃの温度で２時間加熱する。冷却後、反応混合物を濾過し次いて水で洗い１１．４５　ｇの生成物を得た：　ｍ、　ｐ、　：　１２９−１３２°Ｃ０２１５ｍｇのアセトニトリルから後者の生成物を再結晶後、９．１ｇの表題化合物を得る。

Ｃ２゜Ｈ２ｓＣ１ｚＮ０２に対する分析（分子量３８０．３０　）理論値　Ｃ６３，Ｉ６＋　Ｈ６，１０；　Ｃ１１８，６５；　Ｎ　３．６８％；測定値：　Ｃ６２，９４，Ｈ６，１７；　Ｃ１１８，４１；　Ｎ　３．４８％。

例２３−　Ｃ４−（４−クロロフェニル）−］、２．　３．　６−テトラヒドロ−１ −ピリジル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）プロパツールの製造１２．９３　ｇ　（０，０３モル）の３−　（４−（４−クロロフェニル）−１゜２．３．６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン塩酸塩を、５０ｍ１のメタノールに溶解した１、２　ｇ　（０，０３モル）の水酸化ナトリウムの溶液に添加した後、１．１７ｇの水素化ホウ素ナトリウムを１時間にわたって前記混合物に一部ずつ加える。添加終了後、反応混合物を３時間加熱還流し、次いで反応混合物を１５０ｍ１の水中に注ぐ。メタノールの主部分をこのようにして得られた油状沈殿物から留去し、次いで各々５０ｍ１の酢酸エチルで２回抽出する。溶剤を蒸発後、１２．３　ｇの蒸発残留物を得、５０ｍ１のジイソプロパツールエーテルを加えて結晶性生成物を得る。このようにして、８．３２　ｇの表題化合物を得、これを２８ｍ１のイソプロパツールから再結晶し６．３ｇの表題化合物を得た、ｍ、ｐ、：９６〜９８℃。

Ｃ７゜Ｒ７゜Ｃｌ２ＮＯに対する分析（分子量３９６．７４　）理論値：　Ｃ６０，５４，Ｈ５，０８，Ｃ１２６，８１；　Ｎ　３．５３％；測定値：　Ｃ６０，８０：　Ｈ５，０３，Ｃ１２６，６２，Ｎ　３．６０％。

以下に記載する化合物は、出発物質として式（Ｉｔ）の適当なプロパノン誘導体を用い前述の如（製造される。塩酸塩は、対応する塩基にエタノール性塩化水素溶液を加えることにより得られる。

１）　Ｉ−（４−（４−クロロベンジル）フェニル）　−２−（４−フェニル− １，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）エタノール、収率９３．２％、　ｍ、ｐ、　：　１３５−１３７℃；２）　１−（４−（４− クロロベンジル）フェニル）　−３−（４−フェニル−１−ピペリジル）−プロパツール、収率９３．８％、　ｍ、ｐ、　：　９８−１０１℃；３）　Ｉ−（４ −（４−クロロベンジル）フェニル）−４−（４−フェニル−１，２，３，６− テトラヒドロ−１−フェニル）ブタノール、収率７８．５％、　ｍ、ｐ、　：　１０８−１１１　’Ｃ；４）　３−（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジル〕＝１−（１，１’−ビフェニル−４ −イル）プロパツール、収率９０．７％、　ｍ、ｐ、　：　１２９−１３２°Ｃ；５）　ｌ−フェニル−２−［，４−（３−トリフルオロメチルフェニル）’− １．２，３．６−チトラヒドロー１−ピリジルコエタノール、収率８０．５％、　ｍ、ｐ、：　１８８−１９０℃；６）　３−（４−（４−クロロフェニル）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕−２−メチル−１−フェニル−プロパツール、収率８０．９％、　ｍ、ｐ、　：　１０３−１０５°Ｃ；７）　１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−クロロフェニル）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕プロパツール、収率８２．８％、　ｍ、ｐ、：　１５４−１５５°Ｃ：８）　１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕−２−メチルプロパツール、収率８４．０％、　ｍ、ｐ、　：　１１０−１１２℃：９）　Ｉ−（４−クロロフェニル）−２−Ｃ４−（４−クロロフェニル’）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕エタノール、収率６０．４％、　ｍ、ｐ、　：　１５２−１５３℃；１０）　３−（４−（４ −クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１−（３−メトキシフェニル）プロパツール、収率８７．４％、　ｍ、ｐ、　：　１００−１０２°Ｃ；１１）　］−（］４− クロロフェニル−３−（４−（４−クロロフェニル）−１−ピペリジルコ−プロパツール、収率８４．７％、　ｍ、ｌ］、　：　１５２−１５４℃；１２）　１ −（４−クロロフェニル）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジルコ−プロパツール、収率７０．５％、　ｍ、９．　：　１０８−１１０℃；１３）　１−（４−クロロフェニル）　−３−（４−フェニル−１，２゜３．６ −チトラヒドローｌ−ピリジル〕プロパツール、収率７４．１％、　ｌ’１１．ｌ）、　：　１４１”Ｃ。

１４）　Ｉ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−（４−クロロフェニル）−１−ピペリジル）プロパツール、収率９３．４％、　ｍ、ｐ、　：　１１６−１１８°Ｃ：１５）　１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４ −ヒドロキシ−（４−クロロフェニル）−１−ピペリジルコプロパツール、収率７８．８％、　ｍ、ｐ、　：　１４６−１４８℃：１６）　１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−（４−クロロフェニル）−１−ピペリジル）プロパツール、収率６９．２％、　ｍ、ｐ、　：　１２９−１３０℃；１７）　４−（４−（４ −クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）ブタノール、収率９０．１％、　ｍ、ｐ、　：　１０３−１０５°Ｃ；１８）　１−（４−（４−クロロベンジル）フェニル）−４−（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−チトラヒドロー１−ピリジル〕ブタノール、収率９０，７％、　ｍ、ｐ、：　１０４−１０５°Ｃ；１９）　１−（４−クロロフェニル）　−３−（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕プロパツール、収率７６．５％、　ｍ、ｐ、　：　１１７−１１８°Ｃ：２０）　１−　（４− （２−（４−クロロフェニル）エチル〕フェニル）−３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）プロパツール、収率８３．１％、　ｍ、ｐ、：　１５８−１６０°Ｃ；２１）　１−（４−シアノフェニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）　−１，２，３，６−チトラヒドローｌ−ピリジル〕プロパツール、収率７４．７％、　ｍ、ｐ、　：　１４４−１４５°Ｃ；２２）　１−２−ジフェニル−３−〔４−ヒドロキシ−（４−クロロフェニル）−１−ピペリジルコプロパツール、収率６８．７％、　ｍ、ｐ、　：　１５０−１５１　’Ｃ；２３）　３−（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１−（４−（２−ピコリル）フェニル〕プロパツール、収率４０．４％、　ｍ、ｐ、　：　１２９−１３１″Ｃ：２４）　３−（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−チトラヒドロー■−ピリジル）−１，２−ジフェニルプロパツール、収率８２．７％、　ｍ、ｐ、　：　１３５−１３７℃：２５）　３−（４−（４ −クロロフェニル）−１，２，、３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１− （４−メトキシフェニル）プロパツール、収率８２．９％、　ｍ、ｐ、：　１１６−１１８℃；２６）　１−（１−ナフチル）−３−（４−フェニル−１，２，３゜６−テトラヒドロ−１−ピリジル）プロパツール、収率８８．８％、　ｍ、ｐ、　：　９３−９４°Ｃ：２７）　３− （４−（４−クロロフェニル）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕−（ｌ−ナフチル）プロパツール、収率７５．４％、　ｍ、ｐ、：　１２２ −１２３℃；２８）　３−（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）プロパツール、収率５４．７％、　ｍ、＋１．　：　１１２−１１４℃；２９）　３−（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１− （４−フルオロ−３−ニトロフェニル）プロパツール、収率３０．０％、　ｍ、ｐ、　：　１５４−１５６°Ｃ；３０）　１−（４−（４−クロロベンジル）フェニル）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１− ピペリジルコプロパツール、収率８３．４％、　ｍ、ｐ、　：　９４−９５℃；３１）　１−（１，ビービフエーニルー４−イル）−ａ−（４−フェニル−■− ピペリジル）プロパツール、収率８７．７％、　ｍ、ｐ、：　９９−ｆｏｌ　” Ｃ：３２）　３−（４−（４−クロロフェニル）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパツール、収率９０．５％、　ｍ、ｐ、　：　１３０−１３２℃；３３）　１−（４−（４ −クロロベンジル）フェニル）−２−（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕エタノール、収率８７．３％、　ｍ、ｐ、：　１４９−１５２℃；３４）　１−（２，４−ジクロロフェニル’）−３−（４−フェニル−１、２，３，６−テトラヒドロ−１ −ピリジル）プロパツール、収率５７．３％、　ｍ、ｐ、　＋　１０３−１０４℃；３５）　１−（１，１’ −ビフェニル−４−イル）−２−（４−）ユニルー１．　２．　３．　６−テトラヒドロ−１−ピリジル）エタノール、収率６８．８％、　ｍ、ｐ、　：　１９３−１９７℃；３６）　１−（１，１’ −ビフェニル−４−イル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）エタノール、収率７６．９％、　ｍ、ｐ、　：　２０２−２０７℃；３７）　２−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ｌ−ピリジル）−１−（４’−フルオロ −１，１′−ビフェニル−４−イル）エタノール、収率９６．６％、　ｍ、ｐ、　：　２０７−２１０°Ｃ；および３８）　２−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ｌ−ビリジル）−１−（４−（４−フルオロ−ベンジル）フェニル〕ブタノール、収率７６．２％、　ｍ、ｐ、　：　１６４−１６７℃。

例３錠剤の製造ａ）各々５ｍｇの有効成分を含有する１５０ｍｇの重量の錠剤有効成分　５ゼラチン　３ステアリン酸マグネシウム　２タルク　５ジヤガイモデンプン　４゜ラクトース　９５ｂ）各々有効成分５０ｍｇを含有する重量３００ｍｇの錠剤有効成分　５゜ボリビドン　６ステアリン酸マグネシウム　３タルク　９ジヤガイモデンプン　８４ラクトース　１４８湿造粒後、上記ａ）又はｂ）で与えられた成分を含有する粉末混合物をそれぞれ錠剤に圧縮する。各々１５０ｍｇ又は３０ｍｇの錠剤はそれぞれ５又は５０ｍｇの有効成分を含有する。

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２１１／１８　９１６５−４Ｃ２１１／２２　９１６５−４Ｃ２１１１５２９１６５−４Ｃ２１１／７０　９１６５−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、−ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、　ＳＥ）、　ＡＵ、　ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、ＪＰ、ＫＲ，ＬＫ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＵＡ、　ＵＳ（７２）発明者　アーガイーチョンゴル、エーバハンガリー国、バー−１０３１ブダペスト。

ロザーリア　ウッツァ　３５（７２）発明者　カーライーショホニャイ、アンナハンガリー国、バー−１１４４ブダペスト。

チェルトエー　ウッツア　１８−２０（７２）発明者　カーボルナ−シューパブ、マールタハンガリー国、バー−１１７３ブダペスト。

５２５−テール　３３（７２）発明者　チゼール、エーバハンガリー国、バー−１０２５ブダペスト。

ナジバーニャイ　ウート　５１ＦＩ（７２）発明者　ベゲドウシュ、ベーラハンガリー国、バー−１１１３ブダペスト。

パルトーク　ベーラ　ウッツア　８２（７２）発明者　スポルニュ、ラースローハンガリー国、バー−１１１４ブダペスト。

ザボルチュカ　エム、ウッツア　７（７２）発明者　キシュ、ベーラハンガリー国、バー−１１０３ブダペスト。

ゲルゲリイ　ウッツア　４８（７２）発明者　カール六−テイ、エゴンハンガリー国、バー−１０２２ブダペスト。

ミハーリュフィ　エルノエー　ウッツア７／べ一（７２）発明者　パーロシ、エーバハンガリー国、バー−１０２５ブダペスト。

ペンド　ウッツァ　２１フロントページの続き（７２）発明者　ソムバテリイ、ジョルトハンガリー国、バー−１１３４ブダペスト。

カシャーク　エフ、ウッツア　９（７２）発明者　シャルカディ、アダームハンガリー国、バー−１１４６ブダペスト。

トエコエリイ　ウッツア　８５（７２）発明者　ゲレ、アニコーハンガリー国、バー−１１１１ブダペスト。

エグリー　イエ−、ウッツァ　４０（７２）発明者　ボドー、ミハーリーハンガリー国、バー−１１２６ブダペスト。

キシュ　イエ−、ウッツァ　４７（７２）発明者　チョモル、カタリンハンガリー国、バー−１０４５ブダペスト。

ニャール　ウッツア　９９（７２）発明者　ラシイ、ユディトハンガリー国、バー−１１１２ブダペスト。

ベレグサース　ウッツァ　４０（７２）発明者　センチイルマイ、ジオルトハンガリー国、バー−１１５８ブダペスト。

モショリイゴー　ア、ウッツア　２６／ア（７２）発明者　ラピシュ、エルジェーベトハンガリー国、バー−１１７２ブダペスト。

アバリゲト　ウッツア　８６（７２）発明者　サポー、シャーノドルハンガリー国、バー−１０６１ブダペスト。

リスト　フェレンツ　テール　９（７２）発明者　ボド、ペーテルハンガリー国、バー−２２３０ジョムロエベケルレ　ウッツァ　４６（７２）発明者　チェヒ、アティラハンガリー国、バー−２１３１ゴエド、ラーンチド　ウッツァ　７

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式Ｉ： ▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｉ）（式Ｉ中、Ａは水素又はハロゲン；アルコキシ；シアノ；フェニル；ハロゲンにより置換されたフェニル；ペンジル；ハロゲンにより置換されたペンジル；フェニル部分上でハロゲンにより置換された２−フェニルエチル；又は２−ピコリル基を表わし；Ｂは水素：アルコキシ又はニトロ基を表わし；Ｄは水素又はハロゲン；又はアルコキシ基を表わすか、又はＢおよびＤは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わし；Ｒは水素；アルキル又はフェニル基を表わし；Ｇは水素であり；Ｉは水素又はヒドロキシ基を表わすか、又はＧおよびＩは一緒になって単一の化学結合を表わし；Ｅは水素又はハロゲン；アルコキシ又はトリフルオロメチル基を表わし；そしてｍは０，１又は２である、但し、Ａがペンジル又はハロゲン−モノ置換ペンジル基を表わすとき、ｍは０又は２であるか、又はＧおよびＩの双方は水素を表わし；そしてＡが２−ピコリル基を表わすとき、ｍは１であることを条件とする）で表わされる新規なＮ−ヒドロキシアルキル−置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびピペリジンの誘導体並びにそれらの酸付加塩。
２．１−〔４−（４−クロロペンジル）フェニル〕−２−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）エタノールまたはその酸付加塩である、請求項１記載の誘導体またはその塩。
３．１−〔４−（４−クロロペンジル）フェニル〕−３−（４−フェニル−１− ピペリジル）プロパノールまたはその酸付加塩である、請求項１記載の誘導体またはその塩。
４．１−〔４−（４−クロロペンジル）フェニル〕−４−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）ブタノールまたはその酸付加塩である、請求項１記載の誘導体またはその塩。
５．３−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジル〕−１−（１，１′ −ピフェニル−４−イル）プロパノールまたはその酸付加塩である、請求項１記載の誘導体またはその塩。
６．３−〔４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１− ピリジル〕−１−（２，４−ジクロロフェニル）プロパノールまたはその酸付加塩である、請求項１記載の誘導体またはその塩。
７．低酸素症および／または虚血から生じる疾患の治療用医薬組成物であって、有効な成分として治療的に有効量の式（Ｉ）（式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ，Ｇ，Ｉ，Ｅおよびｍは請求項１で定義された意味である）のＮ−ヒドロキシアルキル置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジンまたはピペリジン誘導体、又はその医薬として許容し得る酸付加塩並びに製薬産業において通常用いられる１種又はそれ以上の担体および／又は添加剤を含んでなる、前記医薬組成物。
８．次式Ｉ： ▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｉ）（式Ｉ中、Ａは水素又はハロゲン；アルコキシ；シアノ；フェニル；ハロゲンにより置換されたフェニル；ペンジル；ハロゲンにより置換されたペンジル；フェニル部分上でハロゲンにより置換された２−フェニルエチル；又は２−ピコリル基を表わし；Ｂは水素；アルコキシ又はニトロ基を表わし；Ｄは水素又はハロゲン；又はアルコキシ基を表わすか、又はＢおよびＤは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わし；Ｒは水素；アルキル又はフェニル基を表わし；Ｇは水素であり：Ｉは水素又はヒドロキシ基を表わすか、又はＧおよびＩは一緒になって単一の化学結合を表わし；Ｅは水素又はハロゲン；アルコキシ又はトリフルオロメチル基を表わし；そしてｍは０，１又は２である、但し、Ａがペンジル又はハロゲン−モノ置換ペンジル基を表わすとき、ｍは０又は２であるか、又はＧおよびＩの双方は水素を表わし；そしてＡが２−ピコリル基を表わすとき、ｍは１であることを条件とする）で表わされる新規なＮ−ヒドロキシアルキル−置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジンまたはピペリジンの誘導体並びにそれらの酸付加塩の製造方法であって次式ＩＩ： ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩ）（式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ，Ｇ，Ｉ，Ｅおよびｍは先に定義された意味である）で表わされるオキソ誘導体、又はその酸付加塩を有機溶剤中で還元剤で処理し、次いで所望により得られた式（Ｉ）（式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ，Ｇ，Ｉ，Ｅおよびｍは先に定義された意味である）のＮ−ヒドロキシアルキル−置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はピペリジン誘導を無機酸又は有機酸と反応させてその酸付加塩に変換することを含んでなる、前記製造方法。
９．還元剤として錯体金属水素化物を用いることを含んでなる、請求項８記載の方法。
１０．錯体金属水素化物として水素化ホウ素ナトリウムを用いることを含んでなる、請求項９記載の方法。
１１．有機溶剤としてＣ１−４アルカノール又はＣ１−４アルカノールと水の混合物を用いることを含んでなる、請求項９記載の方法。
１２．還元剤としてイソプロパノール媒質中アルミニウムアルコキシドを用いることを含んでなる、請求項８記載の方法。
１３．医薬組成物の製造方法であって、有効成分として、有効量の式（Ｉ）（式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ，Ｇ，Ｉ，Ｅおよびｍは請求項１で定義された意味である）の新規Ｎ−ヒドロキシアルキル−置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はピペリジン誘導体、又はその医薬として許容し得る酸付加塩を、製薬産業で通常用いられる１種又はそれ以上の担体および／又は添加剤と混合し次いで混合物を医薬組成物に製剤化する、前記製造方法。
１４．低酸素性および／又は虚血性症状に対する哺乳動物（ヒトを含む）の耐性を強化するため並びに低酸素性および虚血性障害から生じる変質体及び機能性障害を治療する方法であって、治療すべき患者に対し、治療的に有効量の式（Ｉ）（式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ，Ｇ，Ｉ，Ｅおよびｍは請求項１で定義された意味である）のＮ−ヒドロキシアルキル−置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はピペリジン誘導体又はその医薬として許容し得る酸付加塩を、単独で又は医薬組成物の形態で投与することを含んでなる、前記方法。
１５．次式ＩＩ： ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩ）（式中、Ａは水素又はハロゲン；アルコキシ；シアノ；フェニル；ハロゲンにより置換されたフェニル；ペンジル；ハロゲンにより置換されたペンジル；フェニル部分上でハロゲンにより置換された２−フェニルエチル；又は２−ピコリル基を表わし；Ｂは水素；アルコキシ又はニトロ基を表わし；Ｄは水素又はハロゲン；又はアルコキシ基を表わすか、又はＢおよびＤは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わし；Ｒは水素；アルキル又はフェニル基を表わし；Ｇは水素であり；Ｉは水素又はヒドロキシ基を表わすか、又はＧおよびＩは一緒になって単一の化学結合を表わし；Ｅは水素又はハロゲン；アルコキシ又はトリフルオロメチル基を表わし；そしてｍは０，１又は２である、但し、Ａがペンジル又はハロゲン−モノ置換ペンジル基を表わすとき、ｍは０又は２であるか、又はＧおよび１の双方は水素を表わし；そしてＡが２−ピコリル基を表わすとき、ｍは１であることを条件とする）で表わされる化合物並びにそれらの酸付加塩。
１６．次式ＩＩ： ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩ）（式中、Ａは水素又はハロゲン；アルコキシ；シアノ；フェニル；ハロゲンにより置換されたフェニル；ペンジル；ハロゲンにより置換されたペンジル；フェニル部分上でハロゲンにより置換された２−フェニルエチル；又は２−ピコリル基を表わし；Ｂは水素；アルコキシ又はニトロ基を表わし；Ｄは水素又はハロゲン；又はアルコキシ基を表わすか、又はＢおよびＤは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わし；Ｒは水素；アルキル又はフェニル基を表わし；Ｇは水素であり；Ｉは水素又はヒドロキシ基を表わすか、又はＧおよびＩは一緒になって単一の化学結合を表わし；Ｅは水素又はハロゲン；アルコキシ又はトリフルオロメチル基を表わし；そしてｍは０，１又は２である、但し、Ａがペンジル又はハロゲン−モノ置換ペンジル基を表わすとき、ｍは０又は２であるか、又はＧおよびＩの双方は水素を表わし；そしてＡが２−ピコリル基を表わすとき、ｍは１であることを条件とする）で表わされる新規化合物並びにそれらの酸付加塩の製造方法であって、ａ）次式ＩＩＩ：▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩＩ）で表わされる化合物を、次式ＩＶ：▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＶ）（式中、Ａ，Ｂ，ＤおよびＲは先に定義した意味でありそしてＸはハロゲン、好ましくは塩素又は臭素を表わす）で表わされるハロゲン化ケトンでアルキル化して式（ＩＩ）（式中、ｍは０又は２である）の化合物を得るか、又はｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、マンニッヒ反応の条件下ホルムアルデヒドの存在下、次式ＶＩ：▲数式、化学式、表などがあります▼（ＶＩ）（式中、Ａ，Ｂ，ＤおよびＲは先に定義した意味でありそしてＲ１は水素又はメチル基である）で表わされるアセトフェノン又はプロピオフェンと反応させ式（ＩＩ）（式中、ｍは１である）の化合物を得ることを含んでなる、前記方法。